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Laboratorios Lilly Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas (Madrid) www.lilly.es Dossier de enfermedad: Cáncer

Laboratorios Lilly Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas (Madrid) www.lilly.es

Dossier de enfermedad: Cáncer

1. Introducción Los términos tumor, cáncer, neoplasia y proceso maligno se usan con frecuencia indis- tintamente para hacer referencia a los cánceres. Sin embargo, los términos cáncer y proceso maligno se refieren de forma específica a las neoplasias malignas. El término tumor describe crecimientos que pueden ser tanto benignos como malignos. El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un ex- ceso de células malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y división más allá de los límites normales, con invasión del tejido circundante y, a ve- ces, formación de metástasis. La metástasis es la propagación a distancia, por vía fun- damentalmente linfática o sanguínea, de las células malignas, y el crecimiento de nue- vos tumores en los lugares de destino de dicha metástasis. Estas propiedades diferencian a los tumores malignos de los benignos, que están cir- cunscritos y no invaden tejidos y/u órganos vecinos ni producen metástasis a distan- cia. Las células normales al sentir el contacto con las células vecinas inhiben su divi- sión, a diferencia de lo que sucede con las células malignas. La característica que hace inmortales a los tumores malignos, comparativamente con los benignos, es la mencionada capacidad de invasión de otros tejidos, en donde las células cancerosas, generalmente cuando se alojan en el parénquima (tejido funda- mental en la función de un órgano), destruyen la arquitectura del mismo, siendo, a su vez, sus residuos metabólicos, tóxicos para las células sanas adyacentes, causando la eliminación de este tipo celular. Por lo tanto, la transformación maligna de las células normales consiste en la adquisi- ción progresiva de una serie de cambios genéticos específicos que actúan desobede- ciendo los fuertes mecanismos antitumorales que existen en todas las células norma- les. Según Hanahan y Weinberg, las principales características del cáncer son las que se enumeran a continuación. Ellos postularon que la mayoría, si no todos los tumores malignos adquieren las mismas características funcionales durante su desarrollo, aun- que a través de diferentes estrategias mecanísticas [Hanahan D and Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57–70]:

1. Insensibilidad frente a las señales que frenan el crecimiento celular.

2. Auto-suficiencia en las señales de crecimiento.

3. Evasión de la apoptosis (muerte celular programada).

4. Angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) mantenida.

5. Potencial de replicación ilimitado.

6. Invasión tisular y formación de metástasis.

2. Epidemiología La epidemiología es el estudio de los factor es que determinan la frecuencia

2. Epidemiología La epidemiología es el estudio de los factores que determinan la frecuencia y distribu- ción de una enfermedad y otros eventos relacionados con la salud en una población determinada. Los estudios epidemiológicos pueden evaluar tendencias a través del tiempo y advertir sobre desviaciones de los patrones normales en subpoblaciones. Los datos relativos a Europa en 2008 hablan de un número estimado de diagnósticos por cáncer (excluyendo las neoplasias de piel no melanoma) de 3,2 millones, 53% en hombres y 47% en mujeres [J Ferlay, DM Parkin, E Sterliarova-Foucher. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010;46:765-781]. Las neoplasias más frecuentes en 2008 fueron el cáncer colorrectal (13,6% de todos los casos), seguido del cáncer de mama (13,1%), pulmón (12,2%) y próstata (11,9%). La ci- fra estimada de muertes por cáncer fue de 1,72 millones, 56% en hombres y 44% en mujeres. El cáncer de pulmón con una cifra estimada de 342.000 muertes (19,9% del total) fue la causa más frecuente de muerte por cáncer, seguido del cáncer colorrectal (12,3%), el cáncer de mama (7,5%9 y el cáncer gástrico (6,8%). Neoplasias más frecuentes en hombres:

Cáncer de próstata: 22,2%

Cáncer de Pulmón: 17%

Cáncer colorrectal: 13,5%

Cáncer de vejiga: 6,4%

Cáncer de estómago: 5,2%

Neoplasias más frecuentes en mujeres:

Cáncer de mama: 28,2%

Cáncer colorrectal: 13,7%

Cáncer de pulmón: 6,7%

Cáncer de endometrio: 5,5%

Cáncer de ovario: 4,5%.

Causas más frecuentes de muerte por cáncer, en hombres:

Cáncer de pulmón: 26,6%

Cáncer colorrectal: 11,5%

Cáncer de próstata: 9,3%

Causas más frecuentes de muerte por cáncer, en mujeres:

Cáncer de mama: 17%

Cáncer colorrectal: 13,4%

Cáncer de pulmón: 11,4%

El cáncer es la segunda causa de muerte en España, y por lo tanto, es un problema de salud prioritario [www.seom.org/es/prensa/el-cancer-en-espanya]. Uno de cada tres hombres y una de cada cuatro mujeres se diagnosticarán de cáncer a lo largo de su vida. La incidencia de cáncer en España aumenta cada año, pero también disminuye su mortalidad, lo que pone de manifiesto los avances en el diagnóstico precoz y el trata- miento. El envejecimiento de la población y la supervivencia cada vez mayor de los en- fermos de cáncer han supuesto un aumento significativo del número de pacientes que tienen o han tenido cáncer.

La incidencia global prevista de cáncer pa ra la población española en el año 2015

La incidencia global prevista de cáncer para la población española en el año 2015 es de 222.069 personas (136.961 hombres y 85.108 mujeres), siendo el tipo más fre- cuente el cáncer colorrectal, por delante del cáncer de pulmón y de mama [www.seom.org/es/prensa/el-cancer-en-espanya]. El cáncer más frecuente en los hombres será el de pulmón, seguido del de próstata y colorrecto; en mujeres, la neo- plasia con mayor incidencia será el cáncer de mama, seguido del de colorrecto y los tumores ginecológicos, entre los que se incluyen los cánceres ovario, trompas de Falo- pio, útero y cuello uterino. El cáncer supuso en el año 2007 la primera causa de muerte en hombres y la segunda en mujeres, constituyendo el 26% de las muertes de la población española, y de forma más específica, el 31% de las muertes en hombres y el 20% de las muertes en mujeres [www.seom.org/es/prensa/el-cancer-en-espanya]. Sin embargo, el riesgo de mortali- dad por cáncer ha ido disminuyendo de forma considerable desde 1990 hasta 2007. Estos datos de mortalidad provienen del Centro Nacional de Epidemiología, pertene- ciente al Instituto Carlos III, a partir de los datos de mortalidad por cáncer en España en el año 2007. Globalmente, la neoplasia con mayor mortalidad fue el cáncer de pulmón seguido del cáncer colorrectal. Con respecto a los hombres, el cáncer que causó más muertes fue el de pulmón, seguido del de colorrecto y de próstata. En el caso de las mujeres, el primer lugar lo ocupó el cáncer de mama seguido del de colo- rrecto. Asimismo, los datos de prevalencia (número de personas que padecen una enfermedad determinada en un periodo de tiempo concreto) obtenidos del proyecto Globocan 2002. IARC (International Agency for Research on Cancer) 2007, indican que el cáncer más prevalente es el de mama, seguido del de colorrecto. En hombres, es el de próstata seguido del de vejiga, y en mujeres, es el de mama seguido de los tumores ginecológicos.

3. Etiología La etiología es el estudio de la causa de una enfermedad. Existen importantes

3. Etiología La etiología es el estudio de la causa de una enfermedad. Existen importantes variacio- nes en la incidencia de los distintos tipos de cáncer dependiendo del sexo, área ge- ográfica, raza, edad, etc. Mediante el estudio de estas diferencias, se ha sabido que determinados factores contribuyen al desarrollo del cáncer. Estos factores son princi- palmente de dos tipos: genéticos y ambientales.

3.1. Factores genéticos En general, lo que se hereda es una determinada predisposición a padecer un tipo es- pecífico de cáncer. No obstante, con los factores genéticos se mezclan otros factores ambientales que influyen en el resultado último.

3.1.1. Alteraciones precancerígenas hereditarias

Algunas enfermedades condicionan el desarrollo de tumores. Se trata de alteraciones

hereditarias y constituyen menos del 1% de todos los cánceres.

3.1.2. Cáncer familiar

Existen familias con un riesgo relativo aumentado de presentar alguno de los siguien- tes tipos de cáncer: mama, colon, estómago, endometrio, pulmón, melanoma y ovario.

La presentación clínica de los cánceres hereditarios no difiere demasiado de la de sus homólogos esporádicos, aunque existen determinadas características clínicas, indivi- duales o familiares que permiten sospechar su carácter hereditario. Estas característi- cas generales son:

Aparición del tumor en edad temprana.

Múltiples cánceres primarios.

Varios miembros de la familia afectados, en distintas generaciones.

Bilateralidad del tumor, en el caso de órganos pares (mama, riñón).

Presencia de cánceres infrecuentes en la misma familia.

Presencia de anomalías congénitas.

Algunos ejemplos de cánceres familiares son:

a. Cáncer de mama y ovario. El cáncer de mama familiar supone entre el 5-10% de todos los cánceres de mama y un número importante de estos casos se relaciona con los genes BRCA1 y BRCA2. Los casos de cáncer de ovario familiar constituyen aproximadamente el 8% del total, debiéndose casi todos a alteraciones en los genes BRCA1 y

BRCA2.

Se estima que las mujeres portadoras tienen entre un 50% y un 85% de ries- go de desarrollar cáncer de mama antes de los 70 años y entre un 16% y un 60% de desarrollar cáncer de ovario. Además, las alteraciones del gen BRCA1 se asocian a una mayor incidencia de cáncer de próstata y colon, mientras que las familias con alteraciones del gen BRCA2 tienen mayor fre- cuencia de cáncer de mama en varones.

b. Retinoblastoma . Es el tumor intraocular más frecuente en niños. El 30% de los

b. Retinoblastoma. Es el tumor intraocular más frecuente en niños. El 30% de los casos son hereditarios.

c. Cáncer colorrectal hereditario. Los síndromes hereditarios son los responsables de al menos el 5% del to- tal. Los más importantes son:

Poliposis adenomatosa familiar. Se caracteriza por cientos o miles de póli- pos menores de 1 cm en el intestino grueso. Con una frecuencia muy ele- vada, este tipo de pólipos se suelen transformar en un cáncer de colon.

Cáncer colorrectal hereditario no polipósico (síndrome de Lynch). Algunas

familias sin pólipos adenomatosos tienen también mayor riesgo de tumores colorrectales. En ciertos casos se asocia con otros tipos de cáncer como el de mama, endometrio, gástrico y de ovario. Poliposis juvenil familiar. Presencia de múltiples pólipos en edades tempra- nas. Síndrome de Peutz-Jehers. Se caracteriza por pólipos principalmente en el intestino delgado, aunque también aparecen en el estómago y el colon, e hiperpigmentación alrededor de la nariz, labios, en la mucosa de la boca, manos y pies. El 50% de los pacientes desarrollan cáncer.

d. Neoplasia endocrina múltiple. Tipo I: tumor de paratiroides, tumores endocrinos del aparato digestivo y tumores de la hipófisis anterior. La mitad presenta sintomatología antes de los 25 años. Tipo IIa: Cáncer medular de tiroides, feocromacitoma e hiperparatiroidismo. Tipo IIb: Cáncer medular de tiroides, hiperparatiroidismo y alteraciones fa- ciales.

e. Otros:

Síndrome de Von Hippel-Lindau (cáncer renal, hemangioblastoma cerebelo- so, angiomas de retina), síndrome del nevus basocelular (piel, cerebro, me- duloblastoma), etc.

3.1.3. Incidencia racial La frecuencia y la distribución del cáncer varían según las razas, aunque resulte difícil precisar en qué medida influyen los factores ambientales e individuales. Un ejemplo clásico lo constituye el de los japoneses que presentan una baja incidencia de cáncer de colon mientras residen en su país, sin embargo, cuando emigran a Occidente, ad- quieren (probablemente por influencia de la dieta) una incidencia semejante a la de los habitantes del país receptor a partir de la segunda o tercera generación. No obstante, se han descrito algunos casos de resistencia o susceptibilidad genético- racial. Un ejemplo lo constituyen los individuos de raza negra, que no presentan mela- nomas, o los asiáticos entre quienes es poco frecuente la leucemia linfática crónica (hecho que no se modifica con la emigración). En el otro extremo se sitúan las mujeres asiáticas, en las que se observa una elevada incidencia de coriocarcinoma gestacional (una forma de cáncer de crecimiento rápido, en la que las células anormales empiezan a crecer en el tejido que normalmente se convertiría en placenta).

3.2. Factores ambientales 3.2.1. Tabaco Es la principal causa evitable de morbilidad y mortalidad y

3.2. Factores ambientales

3.2.1. Tabaco

Es la principal causa evitable de morbilidad y mortalidad y la primera causa de cáncer en los países occidentales. El tumor más directamente relacionado con el tabaco es el cáncer de pulmón, y se es- tima que está presente en el 90% de todos los cánceres de pulmón. La incidencia de cáncer de pulmón está en relación con el número de cigarrillos fumados al día, la edad de inicio del hábito tabáquico, el tipo de cigarrillo, la intensidad de la inhalación, la duración del hábito tabáquico y la susceptibilidad subyacente, incluyendo la historia familiar. El cáncer de pulmón en fumadores con frecuencia presenta una mutación puntual típi- ca aunque no específica, caracterizada por cambio de Guanina-Citosina a Adenina- Timina en la secuencia del gen de p53, debido con mayor probabilidad al daño del ADN secundario al benzopireno, que es uno de los carcinógenos más importantes de los cigarrillos. El hábito tabáquico también aumenta el riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer en localizaciones como: laringe, cavidad oral, faringe, esófago, vejiga y páncreas.

3.2.2. Dieta

El alcohol y el tabaco actúan de forma sinérgica como carcinógenos, especialmente en tumores del tracto aerodigestivo (cavidad bucal, faringe, esófago y laringe). Además, el

alcohol es un factor etiológico bien establecido del hepatocarcinoma (hígado). Los estudios sobre el papel protector de la fibra son contradictorios. Se acepta unáni- memente el efecto protector de frutas y verduras, siendo este efecto mayor en el caso de tumores del tubo digestivo y del aparato respiratorio. La carencia de determinadas vitaminas se ha relacionado con algunos tumores, especialmente con el cáncer de pulmón, pero no existen datos suficientes que confirmen esta hipótesis.

3.2.3. Exposición profesional

Son muchas las sustancias que se han relacionado con el cáncer. Las fibras de asbesto son el carcinógeno laboral más importante en muchos países, especialmente por el aumento del riesgo de cáncer de pulmón, sobre todo en fumadores, y de mesotelioma maligno, tanto pleural como peritoneal.

3.2.4. Fármacos

Existe un riesgo incrementado de cáncer asociado a la utilización de determinados fármacos que se siguen utilizando, dado que la relación riesgo/beneficio es favorable. Entre ellos destaca la exposición prolongada a estrógenos, que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama, ovario y endometrio; los agentes alquilantes que están relacionados con una mayor frecuencia de leucemia mieloide aguda años después del tratamiento; o los fármacos inmunosupresores empleados en los trasplantes de órga- nos, que se asocian con mayor riesgo de linfomas, sarcoma de Kaposi y cánceres cutá- neos.

3.2.5. Radiaciones Los efectos carcinogénicos de la radiació n pueden manifestarse hasta 30 – 40

3.2.5. Radiaciones

Los efectos carcinogénicos de la radiación pueden manifestarse hasta 30 – 40 años después de la exposición. Hay 2 tipos principales de radiación que se asocian con el desarrollo del cáncer, la ultravioleta (UV) y la ionizante.

Radiación ultravioleta (UV). Es un tipo de energía fuera del espectro visible del sol y es

la causa principal del cáncer de piel. Cuanto más propensa sea una persona a quemar-

se con el sol (lo cual daña el ADN), mayor será su riesgo de desarrollar cáncer de piel. Las personas de piel clara que pasan largos periodo de tiempo al aire libre sin protec- ción, tienen más probabilidades de desarrollar cáncer de piel. Radiación ionizante. Incluye los rayos X y gamma. Aunque los rayos X pueden ser al- tamente carcinogénicos, la adopción de medidas de precaución adecuadas ha reducido eficazmente la exposición y el riesgo asociado con los rayos X empleados en los méto- dos de diagnóstico. Sin embargo, las dosis de rayos X y otras formas de radiación utili- zadas en el tratamiento del cáncer, que están diseñadas para matar las células malig- nas, son mucho más elevadas que las empleadas en los métodos de diagnóstico. Por lo tanto, la radioterapia se puede asociar al desarrollo de un cáncer (se habla de tumores radioinducidos). Afortunadamente, hoy en día, con los niveles de dosificación que se utilizan y las mejores técnicas para planificar el campo de irradiación, el riesgo de se- gundas neoplasias es bajo. Una fuente importante de exposición a la radiación para la población general es el gas radón, fuente natural de radiación formada como producto de desintegración del ura- nio. Se halla en la tierra y en las rocas. El radón puede ser inhalado llegando a los pul- mones, aumentando el riesgo de desarrollar cáncer del pulmón. El hábito tabáquico incrementa significativamente el efecto carcinogénico del gas radón.

3.2.6. Virus

Los virus son agentes infecciosos que causan numerosos y diferentes tipos de enfer- medades, desde un resfriado común hasta algunos tipos de cáncer. Una vez que con- siguen entrar en la célula a la que infectan, desaparece la cubierta protectora del virus

y utilizan la maquinaria de la célula huésped, lo que permite sintetizar las proteínas

víricas y por lo tanto, su reproducción. En los casos en los que sólo hay daño mínimo de la función, como es el del virus del resfriado común, los mecanismos defensivos de nuestro organismo habitualmente son suficientes para destruir a este agente patógeno. Sin embargo, cuando el virus modifi- ca el crecimiento de la célula a la que infecta y sus herramientas reguladoras clave, los mecanismos defensivos de nuestro organismo no son eficaces en su destrucción.

Se ha establecido que algunos virus, denominados virus oncogénicos, causan cáncer. Al igual que otros virus, los virus oncogénicos necesitan de células huésped, pero además de utilizar la maquinaria bioquímica de la célula huésped para reproducirse, también pueden insertar su material genético en el de la célula huésped. Al hacerlo, el virus altera el programa genético de esta célula, pudiendo modificar o eliminar los mecanismos de control del crecimiento normal de la célula, conduciendo a la transformación de la célula huésped normal en una célula cancerosa. Afortunadamente, la mayoría de las personas infectadas por este tipo de virus no desarrollan cáncer. Los siguientes son ejemplos de virus oncogénicos:

a. Virus del papiloma humano (HPV): asocia do con el cáncer de cuello uterino. b.

a. Virus del papiloma humano (HPV): asociado con el cáncer de cuello uterino.

b. Virus de Epstein-Barr (VEB): asociado con el linfoma de Burkitt, el carcinoma nasofaríngeo (segundo cáncer en incidencia en el sudeste de China, siendo frecuente en el Magreb y Groenlandia) y otros tumores.

c. Virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC): asociados al hepatocarcinoma.

d. Retrovirus. El HTLV-I es el causante de la leucemia-linfoma del adulto y el HTLV-II se asocia con algunos casos de tricoleucemia.

4. Carcinogénesis (Los orígenes del carcinoma) Hoy se sabe que el cáncer es fundamentalmente una

4. Carcinogénesis (Los orígenes del carcinoma) Hoy se sabe que el cáncer es fundamentalmente una enfermedad de base genética, es decir, que procede de la alteración de determinados genes. Esto no significa que el cáncer sea una enfermedad hereditaria, ya que en la gran mayoría de los casos las al- teraciones genéticas que dan lugar a los diferentes tipos de cáncer se adquieren a lo largo de la vida del individuo y no por herencia. La carcinogénesis consta de múltiples pasos. En muchos casos, no se desarrolla una neoplasia inmediatamente después a la exposición a un carcinógeno. La influencia del carcinógeno puede afectar a un grupo de células o algunas estructuras dentro de este grupo de células y pueden pasar semanas, meses o años para que la neoplasia se desarrolle totalmente. Es probable que sean necesarios múltiples factores, y que no una única exposición, sino al menos dos (de ahí la Teoría de las Exposiciones Múltiples) contribuyan al desarrollo del cáncer. Este proceso mediante el cual una célula normal se convierte en maligna, es decir, ad- quiere la capacidad de multiplicarse desordenadamente de forma ilimitada, es una consecuencia de la acumulación de numerosas alteraciones, heredadas o adquiridas, en el ADN (ácido desoxirribonucleico) de las células, y en particular, en los genes (fragmentos de ADN que contienen información genética) implicados en el control del ciclo (crecimiento y división) celular, la reparación de los daños en el ADN y la unión a las células vecinas. Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerosas pueden ser de tipo mutación puntual, translocación, amplificación, deleción, y ganancia/pérdida de todo un cromosoma. Existen genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer.

Estos genes son de 3 tipos:

4.1. Oncogenes

Son genes mutados que proceden de otros llamados proto-oncogenes, encargados de la regulación del crecimiento celular. En determinados casos, la activación de un oncogen específico se correlaciona con el comportamiento biológico del tumor; este es el caso del neuroblastoma, donde la am- plificación del gen n-myc se asocia a un estadio más avanzado y un periodo libre de enfermedad más corto. En el cáncer de mama, la amplificación del oncogen HER-2/neu se correlaciona de forma negativa con la supervivencia global y el intervalo libre de en- fermedad entre el tratamiento inicial y la recaída de la enfermedad.

4.2. Genes supresores tumorales

Son los encargados de detener la división celular y de provocar la apoptosis (o muerte celular programada).

4.3. Genes de reparación del ADN

Cuando el sistema de reparación es defectuoso como resultado de una mutación adquirida o heredada, la tasa de acumulación de mutaciones en el genoma se eleva a medida que se producen divisiones celulares. Según el grado en que estas mutaciones afecten a oncogenes y genes supresores tumorales, aumentará la probabilidad de desarrollar tumores malignos.

5. Patrones de crecimiento Generalmente, el tipo de cáncer se clasific a en función del

5. Patrones de crecimiento Generalmente, el tipo de cáncer se clasifica en función del tejido de origen. Un dia- gnóstico definitivo requiere un estudio histológico (de laboratorio de anatomía patoló- gica), aunque la primera sospecha diagnóstica puede proceder de la presencia de de- terminados síntomas o signos clínicos o de hallazgos en estudios de imagen realiza- dos por otros motivos. Muchos tipos de cáncer pueden ser tratados, algunos con carácter curativo, dependiendo del tipo, la localización y el estadio de la enfermedad. Las alternativas terapéuticas disponibles incluyen: cirugía, radioterapia y tratamiento farmacológico (quimioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia, terapias dirigidas).

5.1. Crecimiento preneoplásico

El

crecimiento celular preneoplásico puede clasificarse en 3 categorías, basándose en

la

forma (o morfología) de las células y en su organización dentro de la lesión:

a. Hiperplasia.

b. Metaplasia.

c. Displasia.

La hiperplasia es el aumento de tamaño de un tejido o un órgano debido a que sus

células han aumentado en número, conservando su disposición en el tejido normal. Ocurre de forma fisiológica en las glándulas mamarias durante la lactancia o en el en- dometrio en el ciclo menstrual. Sin embargo, la hiperplasia puede ocurrir en respuesta

a estímulos carcinógenos y considerarse, en algunas situaciones, precursora del cáncer.

No hay que confundir la hiperplasia con la hipertrofia, que designa un aumento del tamaño de un órgano por el aumento en el tamaño de las células que lo forman, no por el aumento del número de células.

La metaplasia consiste en la sustitución de una célula adulta normal, totalmente dife- renciada en un determinado tejido, por otra célula que es anormal para ese tejido. En ciertas ocasiones, la metaplasia implica una regresión en la especialización o madura- ción de las células hacia formas más primitivas para madurar posteriormente hacia otro tipo de células. Esto puede ocurrir como una respuesta fisiológica frente a un determinado tipo de cambios o bien, formar parte de los fenómenos asociados al desarrollo del cáncer. Estos cambios estructurales pueden ser reversibles.

La displasia es una alteración en el aspecto o morfología de las células debido a modi-

ficaciones en el proceso de maduración de la célula. También llamada hiperplasia atí- pica, es una alteración en el desarrollo de las células epiteliales y mesenquimales, afectando a la orientación de la célula dentro del tejido, el tamaño, la forma y la orga- nización de las células. Puede indicar un paso temprano hacia el desarrollo de una neoplasia, por lo que se considera una lesión premaligna o preneoplásica. Este creci- miento anormal se localiza en la capa epitelial, no invadiendo el tejido más profundo. Algunos tipos de displasias pueden ser reversibles, y al desaparecer el factor desenca- denante, el tejido puede volver a la normalidad.

5.2. Clasificación según la tendencia a la diseminación y a la formación de metástasis Los

5.2. Clasificación según la tendencia a la diseminación y a la formación de metástasis Los tumores malignos no siempre se diseminan o metastatizan. En base al grado de

invasión del tejido circundante o del desarrollo de metástasis, se pueden distinguir las siguientes categorías:

a. El carcinoma in situ es el carcinoma que no ha roto la membrana basal del epitelio en el que se ha originado; es decir, no ha invadido otros tejidos.

b. El cáncer localmente invasivo se caracteriza por su crecimiento más allá del sitio original, habiendo invadido la membrana basal y tejidos adyacentes.

c. El cáncer metastásico se caracteriza por su diseminación fuera del sitio ori- ginal, afectando a órganos o tejidos situados en otras zonas del cuerpo, in- cluso en zonas distantes.

5.3. Propiedades de las células malignas para la formación de metástasis Las células malignas tienen varias propiedades que les permiten escapar de su lugar de origen, viajar a zonas distantes del cuerpo y dar lugar a nuevos tumores:

a. Angiogénesis o neovascularización: capacidad de formar nuevos vasos san- guíneos por medio de la secreción de factores de crecimiento, como el fac- tor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Esta característica permite al tumor tener un gran aporte de oxígeno y nutrientes, lo cual favorecerá su crecimiento y proliferación a mayor velocidad y distancia. Además, las célu- las malignas penetran fácilmente en los vasos sanguíneos nuevos, acce- diendo fácilmente al sistema circulatorio. Los nuevos vasos sanguíneos son indispensables para la nutrición de las células malignas.

b. Adherencia celular: anclaje de la célula maligna a la membrana basal y a la matriz extracelular, por medio de la adquisición de receptores específicos. Por otra parte, se produce una alteración de la adhesión célula a célula, por lo que las células malignas no pueden formar un tejido ordenado y organi- zado, a diferencia de lo que sucede en condiciones normales. De este mo- do, crecen de forma desordenada, aumentando su probabilidad de invadir los tejidos circundantes.

c. Proteólisis: destrucción de la membrana basal y la matriz extracelular me- diante la secreción de determinados tipos de enzimas, como las colagena- sas, lo que le permite invadir tejidos circundantes y, en algunos casos, in- troducirse en los vasos sanguíneos y/o linfáticos, para formar metástasis a distancia.

d. Movilidad: migración o desplazamiento de las células malignas a través de la matriz extracelular hasta llegar a un vaso sanguíneo o linfático, atravesar la pared vascular hacia el interior del vaso (intravasación), ser transportadas por la corriente sanguínea hasta áreas capilares distantes, atravesar la pa- red vascular hacia el exterior del vaso (extravasación), y migrar una cierta distancia para iniciar la formación de una nueva colonia de células malignas (= metástasis, es decir, implantes tumorales malignas con características similares).

Vías de diseminación a distancia Las 2 vías más frecuentes son: • La vía linfática.

Vías de diseminación a distancia Las 2 vías más frecuentes son:

La vía linfática.

La vía sanguínea.

Una tercera vía menos frecuente es la diseminación a través de cavidades del cuerpo, como la cavidad pleural en el tórax o la cavidad peritoneal en el abdomen. Como las principales vías de diseminación son los sistemas circulatorio y linfático, los

tejidos con una rica vascularización sanguínea (como el tejido óseo, hepático, pulmo- nar y cerebral) o linfática (como los ganglios linfáticos), son sitios frecuentes de metástasis. El patrón específico de distribución varía dependiendo del tipo y la localización del tu- mor primario. En muchos casos, el sitio más frecuente de metástasis es el órgano irri- gado por el primer lecho capilar que encuentran las células malignas que han alcanza- do el torrente sanguíneo. Adicionalmente a la localización anatómica, el patrón metastásico depende de la capa- cidad de las células malignas de crecer en un ambiente determinado, es decir, en un órgano específico. El crecimiento metastásico preferentemente en una localización y no en otra, podría estar relacionado con factores bioquímicos (como las hormonas) o factores físicos (como los receptores de la superficie celular) asociados con el órgano diana. Metástasis a través del sistema linfático Una vez que las células malignas pasan a la linfa, pueden diseminarse rápidamente por el sistema linfático y finalmente por el torrente sanguíneo. En muchos tipos de cáncer, el número de ganglios linfáticos metastásicos es un factor pronóstico relevante. Metástasis a través del sistema vascular sanguíneo La diseminación metastásica a través del sistema vascular sanguíneo, conocida como diseminación hematógena, es posible porque las células malignas pueden atravesar los capilares de paredes delgadas y entrar directamente en el torrente sanguíneo. Para que finalmente se desarrolle una metástasis en un tejido u órgano a distancia, la célula maligna debe:

1. sobrevivir al daño producido por las turbulencias del flujo sanguíneo,

2. evadir el reconocimiento y la destrucción por la células del sistema inmu- nológico presentes en la circulación sanguínea,

3. atravesar las paredes de los vasos sanguíneos y adherirse al tejido diana,

4. crecer en el tejido.

Con este número de barreras, la gran mayoría de las células malignas que alcanzan la circulación sanguínea son destruidas. Metástasis a través de las cavidades corporales (diseminación directa) Los tumores que crecen o penetran en las cavidades del cuerpo pueden “desprender” células que se distribuyen por la cavidad, sembrando focos tumorales en distintas lo- calizaciones de la misma cavidad o sobre órganos que hay dentro de ella. Cuando la cavidad afectada es la abdominal, se habla de carcinomatosis peritoneal. El peritoneo es la membrana que envuelve la mayor parte de los órganos del abdomen y se estructura en 2 capas: el peritoneo parietal que está adherido a la pared abdominal y el peritoneo visceral que envuelve los órganos situados dentro de la cavidad abdomi-

nal. El espacio entre ambas capas se denomina cavidad peritoneal , que contiene una pequeña

nal. El espacio entre ambas capas se denomina cavidad peritoneal, que contiene una pequeña cantidad de líquido (alrededor de 50 ml). En la carcinomatosis peritoneal se produce una siembra de células malignas por toda la superficie del peritoneo, fórma- dose de este modo numerosos focos tumorales que pueden conducir a la aparición de síntomas/signos clínicos específicos como dolor o distensión (hinchazón) abdominal, alteración del ritmo intestinal (pudiendo llegar a la oclusión intestinal) y la formación de ascitis (producción excesiva de líquido peritoneal secundaria a la alteración del dre- naje linfático abdominal). La carcinomatosis peritoneal es frecuente en tumores malig- nos que se originan en el ovario. Cuando la cavidad afectada es la torácica, la manifestación clínica más frecuente es la presencia de derrame pleural. La pleura es una membrana, y que al igual que el perito- neo, se estructura en 2 capas: la pleura parietal que recubre la parte interna de la pa- red torácica y la pleura visceral que envuelve ambos pulmones, el mediastino y el dia- fragma. La cavidad pleural es un espacio virtual entre la pleura parietal y la pleura vis- ceral, que contiene una capa fina de líquido pleural (0,1 a 0,2 ml/kg de peso). El de- rrame pleural se produce por una producción excesiva de líquido pleural como conse- cuencia de una alteración del drenaje linfático de la cavidad torácica, pudiendo ocasio- nar tos, dolor y sobre todo, dificultad respiratoria. Cuando la siembra de células malignas afecta a las meninges, se habla de carcinoma- tosis meníngea. Las meninges son las membranas que recubren todo el sistema ner- vioso central (SNC) que está ubicado en el cráneo (cerebro y cerebelo) y la columna vertebral (médula espinal). Las 3 meninges, duramadre (externa), aracnoides y piama- dre (interna), limitan 3 espacios, epidural, subdural y subaracnoideo. Entre cada capa circula el líquido cefalorraquídeo que es un líquido transparente que amortigua los golpes y nutre al tejido nervioso que recubre. La siembra meníngea por células malig- nas se asocia a un pronóstico muy desfavorable, y se manifiesta con cuadros neuroló- gicos variados, asociados o no a una producción excesiva de líquido cefalorraquídeo, y por tanto, a un aumento de la presión intracraneal.

6. Manifestaciones clínicas 6.1. Manifestaciones locales Dependen de la localización y del tamaño de l

6. Manifestaciones clínicas

6.1. Manifestaciones locales Dependen de la localización y del tamaño del tumor primario y/o de las metástasis, así como del grado de infiltración del tejido adyacente.

6.1.1. Aumento de volumen e invasión y destrucción de tejidos normales

Estos fenómenos condicionan que los pacientes experimenten dolor por irritación de las terminaciones nerviosas, y que aparezcan manifestaciones de insuficiencia funcio- nal de los órganos afectados (insuficiencia respiratoria, hepática, etc.).

6.1.2. Conflictos de espacio

Cuando el tumor o las metástasis se localizan en cavidades inextensibles, como suce- de en el caso del cráneo (los tumores cerebrales producen hipertensión intracraneal que se manifiesta con dolor de cabeza, náuseas y vómitos, alteración de la agudeza visual).

6.1.3. Estenosis y obstrucción de órganos huecos

Si la masa tumoral asienta en la pared de órganos huecos, o la comprime desde fuera, impide el tránsito, ya sea del aire a nivel de los bronquios, de las heces a nivel del in- testino, de la bilis a nivel de la vía biliar o de la orina a nivel de las vías urinarias (uré- teres, vejiga, uretra).

6.1.4. Ulceración del tumor

En ocasiones se producen hemorragias (del tubo digestivo en forma de sangre en el vómito o en las heces, del aparato respiratorio en forma de sangre en el esputo, de las

vías urinarias en forma de sangre en la orina).

Esto ocurre cuando la formación de vasos sanguíneos no sigue el mismo ritmo de cre- cimiento que la masa tumoral, como consecuencia de ello, no llega suficiente sangre y parte del tumor se necrosa (las células se mueren), o también si en su crecimiento el tumor afecta las paredes de un vaso sanguíneo.

6.2. Manifestaciones generales y a distancia Son el resultado del gasto producido por el tumor que crece a expensas del huésped y de la liberación de sustancias que pasan a la sangre y provocan una reacción semejan- te a la que provoca la presencia de un foco inflamatorio.

6.2.1. Manifestaciones generales habituales

Son comunes a todos los tipos de cáncer y las más características son:

Astenia. Es el síntoma más frecuente en los pacientes con cáncer avanzado (90%) y consiste en la sensación de cansancio y debilidad generalizada que padecen estos pacientes. No se dispone de tratamiento eficaz.

Anorexia (pérdida de apetito). Es el segundo síntoma más frecuente. Se de- be a la alteración en la percepción de los sabores, náuseas, disminución de

la salivación secundariamente a los tr atamientos, alteración de los meca- nismos reguladores del hambre

la salivación secundariamente a los tratamientos, alteración de los meca- nismos reguladores del hambre y la saciedad, etc.

Pérdida de peso. Es consecuencia no sólo de la disminución de la ingesta, sino de la secreción por parte del tumor de productos que alteran el meta- bolismo y de las elevadas demandas energéticas del tumor.

Náuseas. Aparecen entre el 12-68% de los pacientes. Hay muchos factores causales (obstrucción mecánica, quimioterapia, radioterapia, opiáceos, etc.).

Fiebre. Se debe a la producción de sustancias que actúan sobre el centro regulador de la temperatura corporal. No suele superar los 38ºC y responde a los antiinflamatorios habituales.

6.2.2. Síndromes paraneoplásicos Consisten en manifestaciones generales y a distancia del foco tumoral primitivo y de las metástasis, y que aparentemente no guardan ninguna relación con ellos. Son atri- buibles a la secreción ectópica (es decir, fuera del órgano o tejido habitual) de hormo- nas, factores de crecimiento, antígenos que desencadenan reacciones inmunológicas u otros productos con actividad biológica.

Algunos de ellos son:

a. Endocrinológicos. Son los más frecuentes. Algunos tumores que no asientan en las

glándulas endocrinas son capaces de liberar hormonas dando lugar a los siguientes cuadros:

Síndrome de Cushing. En la mayoría de los casos se asocia al cáncer de pulmón. Consiste en edemas, debilidad muscular, hipopotasemia (disminu- ción de los niveles de potasio en sangre), hiperglucemia (aumento de los niveles de glucosa en sangre), hipertensión arterial y pérdida de peso.

Secreción inadecuada de ADH. El tumor al que más se asocia es el cáncer de pulmón. Los síntomas más frecuentes son anorexia, náuseas, vómitos, con- fusión, somnolencia, e incluso en casos graves, coma y muerte.

Hipersecreción de hormonas sexuales. Produce pubertad precoz en niños, alteraciones menstruales en mujeres y ginecomastia (aumento del tamaño mamario) en varones.

b. Metabólicos:

Hipoglucemia (disminución de los niveles de glucosa en sangre) si el tumor segrega sustancias de acción similar a la de la insulina. Es raro.

Hipercalcemia (aumento de los niveles de calcio en sangre). Es muy fre- cuente. Aparece fundamentalmente en pacientes con cáncer de mama y con cáncer de pulmón de células pequeñas. Suele producir somnolencia, estre- ñimiento, vómitos y anorexia.

Hipocalcemia (disminución de los niveles de calcio en sangre). No suele dar síntomas.

c. Hematológicos:

Anemia (disminución de glóbulos rojos). Muy frecuente.

Policitemia (aumento de glóbulos rojos).

Leucocitosis (aumento de glóbulos blancos). No da síntomas.

• Coa gulación intravascular diseminada (alteración de la coagulación que da lugar a hemorragias y

Coagulación intravascular diseminada (alteración de la coagulación que da

lugar a hemorragias y trombosis). d. Neuromusculares. En más del 50% de los casos estos síntomas preceden al diagnóstico tumoral.

Miastenia. Se asocia a tumores originados en el timo. Se caracteriza por de- bilidad muscular generalizada, dificultad para la masticación, ptosis palpe- bral (caída de los párpados), etc.

Neuropatía periférica. Es la afectación del sistema nervioso más frecuente. Puede afectar la sensibilidad, o producir hipotensión arterial u obstrucción intestinal (por disminución de la movilidad del tubo digestivo).

Degeneración cerebelar subaguda. Poco frecuente. Se asocia a tumores gi- necológicos. Se caracteriza por inestabilidad en la marcha, alteraciones en el habla y a menudo, demencia.

Demencia-encefalomielitis. Los síntomas dependen de la zona del sistema nervioso afectada.

e. Vasculares:

Trombosis. Los tumores que más se asocian a trombosis son los de páncreas, pulmón, próstata y ovario.

f. Osteoarticulares.

Osteoartropatía hipertrófica. Es un cuadro que consiste en la deformación de los dedos que adquieren la forma de palillos de tambor y que se acom- paña de dolores articulares.

g. Cutáneos.

Dermatomiositis. Manchas de color violáceo en pómulos y región periocu- lar. Se asocia a debilidad muscular generalizada y dolorosa. Se relaciona con neoplasias de mama, pulmón, ovario y del aparato digestivo.

Acantosis nigricans. Lesiones marronáceas en zonas de pliegues del cuerpo (axilas, cuello, región perianal). Se asocia especialmente a cáncer gástrico.

Otros. Ictiosis adquirida, eritema giratum repens, eritema migratorio ne- crolítico, etc.

6.3. Dolor El dolor es un síntoma frecuente en el paciente con cáncer. Cerca del 50% de los pa- cientes en el momento del diagnóstico y más del 70% con enfermedad avanzada pre- sentan dolor durante su evolución. Es más frecuente en neoplasias de origen óseo, gástrico, genitourinario y de cabeza y cuello. Hay que tener en cuenta que en estos

pacientes la intensidad del dolor es, al menos, moderada en la mayoría de los casos y que además, suelen experimentar más de un tipo de dolor. Las causas de dolor en el paciente oncológico son básicamente de tres tipos:

Dolor por invasión directa del tumor: infiltración ósea, de vísceras, nervios, etc.

Dolor relacionado con el tratamiento: cirugía, radioterapia (úlceras orales,

quimioterapia (dolor muscular, úlceras bucales, pun-

fibrosis, enteritis

),

ciones,

),

etc.

Dolor debido a otras causas. Por debilidad, espasmos musculares, etc.

El dolor puede ser agudo o crónico, siendo és te último el más característico en

El dolor puede ser agudo o crónico, siendo éste último el más característico en estos pacientes. El dolor crónico tiene unas connotaciones psicológicas especiales, ya que en muchos casos puede ser interpretado por el paciente como una progresión de su en- fermedad, puede interferir en sus relaciones sociales favoreciendo el aislamiento, pro- vocar trastornos del sueño, etc.

Existen distintos tipos de dolor dependiendo del mecanismo que lo desencadena:

Somático. Es constante, sordo y bien localizado. Es el más frecuente en pa- cientes con cáncer. Ejemplo: metástasis óseas.

Visceral. Constante, mal localizado, a veces el paciente refiere sentirlo co- mo una presión en zonas cutáneas. Se acompaña a menudo de sudoración, malestar, náuseas y palidez.

Neuropático. Por afectación del sistema nervioso. Es como una sensación de quemazón o un latigazo. Responde mal a lo analgésicos habituales.

7. Definición de los estadios de los tumores malignos sólidos La necesidad de dividir los

7. Definición de los estadios de los tumores malignos sólidos

La necesidad de dividir los tumores en diferentes estadios surgió al comprobar que la supervivencia de los pacientes cuya enfermedad está localizada es mayor que la de aquellos en los que se ha extendido más allá del órgano de origen. De ahí, que se haya intentado crear una clasificación que ayude al clínico a planear y evaluar los resultados del tratamiento, dé información sobre el pronóstico y facilite el intercambio de infor- mación entre distintos profesionales. Existen muchos criterios para clasificar los tumores: localización anatómica, extensión de la enfermedad, sexo y edad del paciente, grado de diferenciación histológica (grado de madurez de la célula según las características que se observan al microscopio), tipo de histología, etc. La clasificación más utilizada es la del sistema TNM. Esta clasificación fue desarrollada entre 1943 y 1952 en el Instituto Gustave Roussy. Posteriormente, la UICC (Union In- ternationale Contre le Cancer) estableció un Comité Especial de Clasificación del Esta- dio Clínico. Este Comité y sus sucesores directos, el Proyecto TNM de Factores Pronós- ticos de la UICC, continuó el desarrollo de la Clasificación TNM. El libro de bolsillo pu- blicado por primera vez en 1968, está actualmente en su séptima edición. Al mismo tiempo que la UICC estaba desarrollando la Clasificación TNM, la FIGO (Inter- national Federation of Gynecology and Obstetrics) desarrolló la Clasificación FIGO para neoplasias ginecológicas. Posteriormente, el AJCC (American Joint Committee for Can- cer) comenzó a publicar por separado, definiciones de las categorías TNM. En 1987 se unificaron las clasificaciones TNM de la UICC y el AJCC. Actualmente, un acuerdo entre la UICC, el AJCC y la FIGO, asegura la compatibilidad de las distintas clasificaciones tanto para las neoplasias ginecológicas como para otro tipo de neoplasias. Durante los últimos 50 años, los avances en el diagnóstico y el tratamiento y la identi- ficación de factores pronósticos han conducido a modificaciones en la clasificación TNM, habiéndose identificado en varios tipos de tumores, factores pronósticos dife- rentes a aquellos basados en la localización anatómica; algunos de estos factores ya han sido incorporados:

Grado de diferenciación histológica en sarcomas de partes blandas, hueso y próstata.

Edad e histología en tumores de tiroides.

Marcadores tumorales séricos en tumores germinales de origen testicular y en tumores trofoblásticos gestacionales. Actualmente, un número creciente de factores pronósticos biológicos y genéticos han sido identificados para muchos tipos diferentes de tumores. No obstante, los resulta- dos de estudios en etapas iniciales con frecuencia no se han confirmado en estudios en etapas tardías, y puede ser difícil llevar a cabo la implementación de algunos tests nuevos en todos los sistemas de salud. El principal método para decidir qué cambios y cuándo deberían ser introducidos en la clasificación TNM, es el consenso de expertos. Cómo utilizar la clasificación TNM El sistema de estadificación T (=tumor) N (=ganglio linfático; node en inglés) M (=metástasis) es un sistema aceptado internacionalmente, que se utiliza para definir la extensión de la enfermedad, determinar el pronóstico y guiar el abordaje terapéutico.

La estadificación del cáncer es un proceso es encial en la atención del paciente oncoló-

La estadificación del cáncer es un proceso esencial en la atención del paciente oncoló- gico y en la investigación clínica. Este sistema, basado en la anatomía, clasifica los tumores en función de las caracterís- ticas del tumor primario (T), la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia o ausencia de metástasis a distancia (M). El es- tadio tumoral (I – IV) se determina por la combinación de los grados T, N y M. El sufijo “x” (por ejemplo, Tx, Nx) se utiliza cuando la extensión de la enfermedad no puede ser

definida por ninguna de estas características. El sistema TNM se utiliza para definir el estadio clínico y patológico de la enfermedad. El estadio clínico (definido con el prefijo c, por ejemplo, cT2N0M0) se basa en la histo- ria clínica, la exploración física, las pruebas de laboratorio, los estudios de imagen, el estudio citológico/histológico y cualquier otra evaluación llevada a cabo de forma pre- via al tratamiento. El estadio patológico (definido con el prefijo p, por ejemplo, pT3N2M0) se basa en el estadio clínico y el estudio anatomopatólogico de la pieza de resección quirúrgica. Proporciona una confirmación de la T, la N, el tipo histológico, el grado de diferenciación tumoral, los márgenes de resección quirúrgica y la presencia o ausencia de infiltración vascular o linfática. Este sistema se basa en un análisis de supervivencia retrospectivo de diferentes pobla- ciones de pacientes en las que estaban incluidas todos los estadios de la enfermedad. Se requieren revisiones periódicas debido al avance de las técnicas de imagen y los tratamientos y su impacto en la supervivencia. Cada tipo de cáncer tiene su propia estadificación según el sistema TNM, por lo tanto, las letras y los números tienen significados diferentes para los distintos tipos de cáncer. Cuanto mayor es el estadio de la enfermedad, mayor es su diseminación en el organismo. La categoría T describe el tamaño del primario. Habitualmente, el tamaño tumoral se expresa en centímetros.

Tx: El tumor no puede medirse o evaluarse.

T0: No hay evidencia del tumor primario.

Tis: Carcinoma in situ (el tumor no es invasivo).

T1 – 4: Describen el tamaño del tumor o el nivel de invasión de las estruc- turas vecinas.

La categoría N describe la afectación de los ganglios linfáticos loco-regionales.

Nx: Los ganglios linfáticos regionales no se pueden medir o evaluar.

N0: Ausencia de afectación de los ganglios linfáticos regionales.

N1 – 3: Describen el tamaño, la localización y/o el número de ganglios linfáticos afectados.

La categoría M describe la presencia o ausencia de metástasis a distancia.

M0: Ausencia de metástasis a distancia.

M1: Presencia de metástasis a distancia.

Otros aspectos importantes de la evaluación basal del paciente oncológico y de utili- dad para valoración de la respuesta al tratamiento incluyen, el estado funcional o per- formance status (PS), la objetivación de la intensidad del dolor y la calidad de vida.

8. Estadificación de las neop lasias malignas hematológicas 8.1. Leucemia La leucemia o leucosis constituye

8. Estadificación de las neoplasias malignas hematológicas

8.1. Leucemia La leucemia o leucosis constituye un grupo de neoplasias malignas que se originan en la médula ósea. Se deben a un crecimiento descontrolado de clones de leucocitos (o glóbulos blancos) que generalmente pasan a la sangre periférica. La leucemia es el tipo de neoplasia maligna más frecuente en la infancia, con 3 – 4 casos/100.000 niños me- nores de 15 años. Existen distintos tipos de leucemia, dependiendo de la presentación clínica (aguda o crónica) y de la población leucocitaria que esté alterada:

En las leucemias agudas, las células sanguíneas anómalas son células muy inmaduras (células blásticas o blastos) que no pueden llevar a cabo sus funciones normales. La cifra de blastos aumenta de forma rápida, por lo que la evolución de la enfermedad también es rápida, apareciendo múltiples síntomas. En las leucemias crónicas también se detecta la presencia de células blásticas, pero generalmente éstas suelen ser más maduras y pueden realizar algunas de sus funcio- nes normales. Asimismo, el número de blastos aumenta con menor rapidez que en las leucemias agudas, por lo que la evolución de la enfermedad es más lenta y puede permanecer asintomática durante mucho tiempo.

La leucemia puede afectar uno de los dos tipos principales de glóbulos blancos: las células mieloides o las células linfoides. Cuando son las células linfoides las afectadas, se denomina leucemia linfocítica o linfoblástica. Si las células afectadas son las mieloi- des, se denomina leucemia mieloide.

Leucemia Aguda:

o

Leucemia Mieloide Aguda (LMA).

o

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA).

Leucemia Crónica:

o

Leucemia Mieloide Crónica (LMC).

o

Leucemia Linfocítica Crónica (LLC).

La principal característica de las leucemias agudas es la presencia de un cese madura- tivo de las células de la línea mieloide o linfoide con blastosis en la médula ósea (> 20% de celularidad no eritroide según la OMS). En la leucemia aguda, los síntomas aparecen precozmente y se agravan con rapidez. El enfermo acude al médico porque se encuentra mal. En la leucemia crónica, los sínto- mas pueden estar ausentes durante largo tiempo y cuando aparecen, suelen ser leves en su inicio y empeoran progresivamente. En muchas ocasiones, el diagnóstico de una

leucemia crónica se produce de forma rutinaria, en ausencia de sintomatología. Las células leucémicas son células anormales que no pueden llevar a cabo las funcio- nes que les son propias. Según el número de células leucémicas existente y el lugar donde éstas se concentren, los pacientes pueden desarrollar diversos síntomas. El primer lugar donde se acumulan es en la médula ósea, impidiendo una producción normal de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas. Las células malignas pueden acumularse en el cerebro o en la médula espinal (denominados en su conjunto sistema nervioso central o SNC). También se pueden afectar otros órganos como testículos, piel, ojos, aparato digestivo, pulmones, hígado, bazo y otros.

8.1.1. Estadificación de: Leucemia Mieloide Aguda (LMA), Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) y Leucemia Mieloide

8.1.1. Estadificación de: Leucemia Mieloide Aguda (LMA), Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) y Leucemia Mieloide Crónica (LMC) No hay un sistema estándar de estadificación para la LMA, de LLA o de LMC. En el caso de la Leucemia Mieloide Aguda, se describe como no tratada, en remisión o en recaída. Dentro de la evolución de la LMC, se pueden distinguir distintas fases:

Fase crónica (puede durar meses o años).

Fase acelerada (el % de blastos en la médula ósea y sangre periférica oscila entre 5% y 30%).

Fase blástica (también llamada fase aguda, con más del 30% de blastos en la médula ósea y sangre periférica).

8.1.2. Estadificación de la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) Clasificación Rai

0. Linfocitosis absoluta (más de 15.000/mm 3 ) sin otras manifestaciones clínicas.

1. Linfocitosis absoluta + adenopatías (aumento de tamaño de ganglios linfáti-

cos).

2. Linfocitosis absoluta + hepatomegalia (aumento de tamaño del hígado) o es- plenomegalia (aumento de tamaño del bazo) + adenopatías.

3. Linfocitosis absoluta + anemia (hemoglobina < 11 g/dl) + adenopatías, hepa- tomegalia o esplenomegalia.

4. Linfocitosis absoluta + trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm 3 ) + adeno- patías, hepatomegalia, esplenomegalia o anemia.

Clasificación Binet

A. Ausencia de anemia o trombocitopenia y < 3 áreas linfoides afectadas.

B. Ausencia de anemia o trombocitopenia y > 3 áreas linfoides afectadas.

C. Anemia o trombocitopenia con independencia del número de áreas linfoides con aumento de tamaño.

8.2. Linfoma Al igual que la leucemia, el linfoma constituye un conjunto de neoplasias malignas que se originan en el sistema linfático. La principal clasificación de los linfomas los divide en 2 tipos según su origen celular, biología, pronóstico y tratamiento:

Linfoma o Enfermedad de Hodgkin (LH o EH): Debe su nombre en honor al médico que la describió en 1832, Thomas Hodgkin. Las variantes del linfo- ma de Hodgkin incluyen: esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocítica y rico en linfocitos.

Linfoma no Hodgkin (LNH): Representa un grupo de linfomas diferentes al linfoma de Hodgkin del que existen diferentes clasificaciones.

Otra clasificación es la REAL (Revised European-American Lymphoma Classification) de la OMS reconoce 3 categorías principales de neoplasias malignas linfoides basándose en la morfología y el linaje celular. Dentro de las categorías de células B y células T, se

incluyen 2 subdivisiones: precursores que corresponden a los estadios más tempranos de diferenciación y células

incluyen 2 subdivisiones: precursores que corresponden a los estadios más tempranos de diferenciación y células maduradas diferenciadas.

Neoplasias de células B.

Neoplasias de células T y células NK (natural killer).

Linfoma de Hodgkin.

8.2.1. Estadificación Uno de los sistemas de estadificación de los linfomas, tanto del LH como del LNH, es la estadificación de Ann Arbor. Su función se puede asemejar a la estadificación TNM en los tumores sólidos. El estadio depende de la localización anatómica del tumor (biopsia, TAC, PET) y de los síntomas sistémicos o generales secundarios al linfoma (síntomas B = sudoración noc- turna, fiebre, pérdida de peso > 10%). El estadio principal es determinado por la localización anatómica del tumor. Definición de los estadios de la clasificación de Ann Arbor:

I Afectación de una sola región ganglionar o afectación localizada de un órgano o una localización extranodal/extralinfática (E).

II Afectación de 2 ó más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma o afectación localizada de un órgano o una localización extranodal (E) + ganglio(s) regional(es) + afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.

III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma, que puede acompañarse de afectación localizada de un órgano o una localización extrano- dal, o de afectación del bazo (S) o de ambas (E+S).

IV Afectación de uno o más órganos extranodales, con o sin afectación ganglionar asociada o una afectación extranodal con afectación ganglionar a distancia. La afectación de la médula ósea implica un estadio IV.

Síntomas A y B: Cada estadio clínico debe clasificarse en A o B dependiendo de la au-

sencia (A) o de la presencia (B) de síntomas generales específicos. Los síntomas B in- cluyen los siguientes:

Pérdida de peso inexplicada de más del 10% del peso corporal en los últi- mos 6 meses.

Fiebre inexplicada con temperatura superior a 38ºC durante más de 2 se- manas.

Sudoración nocturna profusa.

Regiones linfáticas: Corresponden a las localizaciones de los ganglios linfáticos accesi- bles en la exploración física (inspección visual y palpación) como las regiones cérvico- supraclavicular, axilar e inguinal. Las regiones ganglionares visualizadas sólo mediante técnicas de imagen como la TAC son el mediastino, el retroperitoneo y la región mesentérica. Existen otras estructuras que también son consideradas como regiones linfáticas como el anillo de Waldeyer (zona anular de tejido linfática formada por las amígdalas palatina y faríngea con los folículos linfáticos adyacentes), el bazo, el apéndice, el timo y las placas de Peyer

(acúmulos de tejido linfático -folículos linfoides- agrupa dos que forman placas alar- gadas en las

(acúmulos de tejido linfático -folículos linfoides- agrupados que forman placas alar- gadas en las paredes del intestino delgado). Cuando se afecta el bazo se añade al estadio la letra S (del inglés, spleen) y basta con que esté aumentado de tamaño en la exploración física o por técnicas de imagen, sin necesidad de una biopsia. Órganos extranodales: Pulmón, pleura, hueso, hígado, cerebro, médula ósea, perito- neo, glándulas suprarrenales, piel y otros. Cuando el diámetro máximo de la lesión tumoral de mayor tamaño es de más de 10 cm (“enfermedad bulky”) o si se produce un ensanchamiento del mediastino mayor de 1/3 del tórax en una radiografía de tórax, se utiliza la letra X. El índice pronóstico internacional (IPI, del inglés International Prognostic Index) es una herramienta clínica desarrollada para predecir el pronóstico de los pacientes con LNH agresivos. Antes del año 1.993, que es cuando se desarrolló el IPI, la herramienta prin- cipal para definir el pronóstico era el sistema de estadificación de Ann Arbor, pero se observó que no era lo suficientemente adecuada para predecir la supervivencia, por lo que se evaluaron otros factores. Se llevó a cabo un análisis retrospectivo en 2.031 pacientes con LNH agresivo, de to- dos los grupos de edad y tratados entre 1.982 y 1.987 con quimioterapia de combina- ción basada en antraciclinas (adriamicina = doxorrubicina) como el esquema CHOP (ci- clofosfamida + vincristina + adrimicina + prednisona). Se analizaron varias caracterís- ticas de los pacientes para determinar si se asociaban a supervivencias diferentes, y los factores que fueron significativos incluyen, además del estadio de Ann Arbor: edad, elevación de la LDH (lactato deshidrogenasa) sérica, estado funcional o performance status y número de localizaciones tumorales extranodales. Se asigna un punto para cada uno de los siguientes factores de riesgo:

Edad mayor de 60 años.

Estadio III o IV.

Elevación de la LDH sérica.

ECOG PS 2 – 4.

Más de una localización tumoral extranodal.

La suma de todos los puntos se correlaciona con 4 grupos de riesgo:

Riesgo

IPI

Bajo

0-1

Bajo-Intermedio

2

Intermedio-Alto

3

Alto

> 4

Tasa de respuestas completas

Supervivencia Libre de Recaída a 5 años

Supervivencia Global a 5 años

87%

70%

73%

67%

50%

51%

55%

49%

43%

44%

40%

26%

En el año 2008 se ha publicado la cuarta edición de la clasificación de la OMS sobre tumores de origen hematopoyético y linfoide en la que se incluyen las alteraciones genéticas/moleculares para la definición de las diferentes entidades patológicas.

9. Estado funcional o Performance Status (PS) El estado funcional hace referencia al esta do

9. Estado funcional o Performance Status (PS) El estado funcional hace referencia al estado de salud general y las actividades diarias que un paciente puede llevar a cabo. El estado funcional del paciente proporciona in- formación sobre el pronóstico del paciente y su capacidad para tolerar el tratamiento antineoplásico. Las escalas de clasificación del estado funcional se aplican para cuantificar objetiva- mente el estado funcional del paciente. Las escalas que se enumeran a continuación son ampliamente utilizadas:

Escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Escala de Karnofsky.

La escala de Karnofsky es una escala de 100 puntos y 11 medidas para describir las habilidades del paciente para llevar a cabo sus actividades de la vida diaria. La escala del ECOG utiliza una escala de 5 puntos y se ha demostrado en un estudio comparativo que es un mejor predictor del pronóstico. Descripción de las escalas de evaluación del estado funcional (performance status), ECOG e índice de Karnofsky:

ECOG/OMS

Karnofsky

Descripción

0

90-100

Asintomático y actividad normal (OMS: actividad normal sin restric- ciones)

1

70-80

Sintomático, pero ambulatorio (OMS: restricción para la actividad físi- ca intensa)

2

50-60

Sintomático, levantado durante más del 50% de las horas de vigilia (OMS: capaz de cuidar de sí mismo, pero no de trabajar)

3

30-40

Sintomático, sentado o en cama más del 50% del día (OMS: capaz de cuidar de sí mismo con limitaciones)

4

10-20

Encamado o confinado a una silla (OMS: totalmente dependiente e

5

0

incapaz de cuidar de sí mismo) Muerte

10. Calidad de vida La calidad de vida es el bienestar, felicidad, satisfacción de la

10. Calidad de vida La calidad de vida es el bienestar, felicidad, satisfacción de la persona que le propor- ciona una capacidad de actuación en un momento dado de la vida. Es un concepto subjetivo, propio de cada individuo, que está muy influido por el entorno en el que vi- ve como la sociedad, la cultura, las escalas de valores, etc. El término se utiliza en una generalidad de contextos, tales como sociología, ciencias políticas, medicina, etc. No debe ser confundido con el concepto de estándar o nivel de vida, que se basa princi- palmente en el nivel de ingresos. Según la OMS, la calidad de vida es: "la percepción que un individuo tiene de su lugar en la existencia, en el contexto de la cultura y del sistema de valores en los que vive y en relación con sus objetivos, sus expectativas, sus normas, sus inquietudes. Se trata de un concepto muy amplio que está influido de un modo complejo por la salud física del sujeto, su estado psicológico, su nivel de independencia, sus relaciones sociales, así como su relación con los elementos esenciales de su entorno". El concepto de calidad de vida en términos subjetivos, surge cuando las necesidades primarias básicas han quedado satisfechas con un mínimo de recursos. El nivel de vida son aquellas condiciones de vida que tienen una fácil traducción cuantitativa o incluso monetaria como la renta per cápita, el nivel educativo, las condiciones de vivienda, es decir, aspectos considerados como categorías separadas y sin traducción individual de las condiciones de vida que reflejan como la salud, consumo de alimentos, seguridad social, ropa, tiempo libre, derechos humanos. Parece como si el concepto de calidad de vida apareciera cuando está establecido un bienestar social como ocurre en los paí- ses desarrollados. Los indicadores de calidad de vida incluyen no sólo elementos de riqueza y empleo sino también de ambiente físico y arquitectural, salud física y mental, educación, re- creación y pertenencia o cohesión social.

10.1. Características de la calidad de vida

Concepto subjetivo: Cada ser humano tiene su concepto propio sobre la vi- da y sobre la calidad de vida, la felicidad.

Concepto universal: Las dimensiones de la calidad de vida son valores co- munes en las diversas culturas.

Concepto holístico: La calidad de vida incluye todos los aspectos de la vida, repartidos en las tres dimensiones de la calidad de vida, según explica el modelo biopsicosocial. El ser humano es un todo.

Concepto dinámico: Dentro de cada persona, la calidad de vida cambia en periodos cortos de tiempo: unas veces somos más felices y otras menos.

Interdependencia: Los aspectos o dimensiones de la vida están interrelacio- nados, de tal manera que cuando una persona se encuentra mal físicamente o está enferma, le repercute en los aspectos afectivos o psicológicos y so- ciales. La medicina y los recursos económicos, políticos, sociales del mundo occidental ha conseguido aumentar la esperanza de vida dando años a la vida. El objetivo de la me- dicina (y de la sociedad) a partir de las últimas décadas del siglo XX es dar vida a todos y cada uno de los años, es decir, aumentar la calidad de vida.

10.2. Dimensiones de la calidad de vida La calidad de vida tiene su máxima expresión

10.2. Dimensiones de la calidad de vida

La calidad de vida tiene su máxima expresión en la calidad de vida relacionada con la salud. Las tres dimensiones que global e integralmente comprenden la calidad de vida son:

Dimensión física: Es la percepción del estado físico o la salud, entendida como ausencia de enfermedad, los síntomas producidos por la enfermedad, y los efectos adversos del tratamiento. No hay duda que estar sano es un elemento esencial para tener una vida con calidad.

Dimensión psicológica: Es la percepción del individuo de su estado cogniti- vo y afectivo como el miedo, la ansiedad, la incomunicación, la perdida de autoestima, la incertidumbre del futuro. También incluye las creencias per- sonales, espirituales y religiosas como el significado de la vida y la actitud ante el sufrimiento.

Dimensión social: Es la percepción del individuo de la relaciones interper- sonales y los roles sociales en la vida como la necesidad de apoyo familiar y social, la relación médico-paciente, el desempeño laboral.

10.3. Indicador

Un indicador general para medir la calidad de vida es el Índice de Desarrollo Humano (IDH), establecido por las Naciones Unidas para medir el grado de desarrollo de los países a través del Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo (PNUD), cuyo

cálculo se realiza a partir de las siguientes variables:

Esperanza de vida.

Educación (en todos los niveles).

PBN (Producto Bruto Nacional) per Capita.

Los países con el IDH más alto son Islandia, Noruega, Australia, Suecia, Canadá y Japón.

10.4. La medición de la calidad de vida en el paciente oncológico

Históricamente, la valoración de las terapias del cáncer se ha centrado en variables biomédicas, como la tasa de respuestas, la supervivencia libre de enfermedad, la su- pervivencia global y otras. Desde la pasada década ha habido un esfuerzo importante dirigido a medir y a mejorar la calidad de vida de los pacientes oncológicos. Este in- terés también ha aumentado en otras enfermedades crónicas, como las de origen car- diovascular, infeccioso o mental.

Hay un consenso en que la calidad de vida es un fenómeno subjetivo y debe ser el

propio paciente quien valore su calidad de vida. Las percepciones que el paciente tiene de su enfermedad son muy variables, y diversos factores entran en juego a la hora de medir la calidad de vida. Sin embargo, hay numerosos cuestionarios e índices diseña- dos para obtener una medida de la calidad de vida. Algunos ejemplos son:

Índice de Karnofsky.

Escala ECOG (Eastern Cooperative Oncologic Group): es una forma práctica

de medir la calidad de vida de un paciente exclusivamente con cáncer u on- cológico, cuyas expectativas de vida cambian en el transcurso de meses,

semanas e incluso días. Esta escala valora la evolución de las capacidades del paciente en

semanas e incluso días. Esta escala valora la evolución de las capacidades del paciente en su vida diaria manteniendo al máximo su autonomía y de este dato dependerá el protocolo terapéutico y su pronóstico de la enfer- medad.

Cuestionario de calidad de vida de la EORTC (European Organization for Re- search and Treatment of Cancer) QLQ (Quality of Life Questionnaire)-C30. Es uno de los cuestionarios más utilizados en los ensayos clínicos. La EORTC es un organismo internacional sin ánimo de lucro fundado en 1962 por especialistas europeos en cáncer para desarrollar y coordinar la investi- gación en Europa sobre las áreas clínica y experimental del tratamiento del cáncer y sus problemas relacionados. El objetivo de la EORTC es mejorar los tratamientos de cáncer a través del desarrollo de nuevos fármacos, así co- mo, el de la evaluación de esquemas terapéuticos que combinen fármacos que estén actualmente en el mercado, con cirugía o radioterapia. Todos los países de Europa Occidental y un número creciente de países del Este están representados en ella. La EORTC cuenta con el Grupo de Estudio de Calidad de Vida que fue crea-

do en 1980 para aconsejar al Centro de Datos y a los diferentes Grupos Co- operativos en el diseño, implantación y análisis de los datos de Calidad de Vida en los estudios clínicos Fase III. Desde el principio ha contado con un amplio grupo de profesionales, incluyendo oncólogos médicos y radioterá- picos, cirujanos, psicólogos, psiquiatras, trabajadores sociales y expertos en metodología de la investigación en calidad de vida provenientes de Eu- ropa, Australia, Canadá y Estados Unidos. En los últimos años este Grupo ha realizado muchos trabajos de investiga- ción para desarrollar instrumentos de medida de calidad de vida en los pa- cientes. En 1986, el Grupo se embarcó en un programa cuyo objetivo era crear estrategias de medición de Calidad de Vida para pacientes que parti- ciparan en estudios clínicos internacionales. Un aspecto importante era de- terminar el nivel de especificidad de los instrumentos, el cual podía ir desde cuestionarios diseñados para diferentes enfermedades, pasando por ins- trumentos para cáncer, para un tipo específico de cáncer, hasta instrumen- tos desarrollados para un estudio concreto. El Grupo decidió crear un cues- tionario específico para cáncer "core", que se pudiera emplear en diferentes estudios nacionales e internacionales, que se pudiera además complemen- tar con módulos específicos para cada tratamiento o tumor.

o Segunda generación del cuestionario: QLQ-C30. La segunda generación del cuestionario, el QLQ-C30, tiene la misma estructura básica de la primera versión. Incluye 30 ítems que se reparten en 5 escalas funcio- nales (física, profesional, emocional, social y cognitiva), 3 escalas de síntomas (fatiga, dolor y náuseas/vómitos), una escala global de sa- lud/calidad de vida, y un número de ítems individuales que evalúan síntomas adicionales (disnea, pérdida de apetito, insomnio, estreñi- miento y diarrea) y el impacto económico.

Al igual que con la versión anterior, el cuestionario se evaluó en un es- tudio

Al igual que con la versión anterior, el cuestionario se evaluó en un es- tudio internacional con una muestra de pacientes con cáncer de pulmón irresecable, proveniente de 12 países, entre los que no se encontraba España. A estos pacientes se les pedía que rellenaran el cuestionario general y un módulo específico de cáncer de pulmón. Los resultados apoyan que el cuestionario de la EORTC es un instrumento válido y fia- ble. El tiempo medio necesario para completar el cuestionario junto con un módulo de pulmón fue de 12 minutos. Es un documento con Copyright que ha sido traducido y validado a 81 idiomas y es utilizado en más de 3.000 estudios a nivel mundial. Se considera uno de los mejores cuestionarios de valoración de calidad de vida en cáncer. Actualmente, la versión 3.0 es la más reciente.

o Desarrollo de módulos: El cuestionario QLQ-C30 es una herramienta importante para valorar los aspectos generales de la calidad de vida, pero tiene una serie de limitaciones y por lo tanto, se han desarrollado diferentes módulos para la evaluación de aspectos específicos de de- terminados tipos de tumores. Las preguntas pueden referirse a sínto- mas relacionados con la enfermedad, los efectos secundarios y otros aspectos relacionados con el tratamiento, o dimensiones adicionales de la calidad de vida como la sexualidad, la imagen corporal o el miedo a una recaída. Módulos validados:

QLQ-LC13 – Cáncer de pulmón.

QLQ-BR23 – Cáncer de mama.

QLQ-H&N35 – Cáncer de cabeza y cuello.

QLQ-OES18 – Cáncer de esófago.

QLQ-OV28 – Cáncer de ovario.

QLQ-STO22 – Cáncer de estómago.

QLQ-MY20 – Mieloma multiple.

QLQ-CX24 – Cáncer de cuello uterino.

QLQ-OG25 – Cáncer esófago-gástrico.

QLQ-PR25 – Cáncer de próstata.

QLQ-LMC21 – Cáncer colo-rectal con metástasis hepáticas.

QLQ-CR29 – Cáncer colo-rectal.

QLQ-BN20 – Tumor cerebral.

QLQ-C15-PAL – Cuidados paliativos.

IN-PATSAT32 – Satisfacción del paciente hospitalizado.

Cuestionario Rotterdam Symptom Checklist.

Escala de calidad de vida para niños oncológicos. Escala de calidad de vida POQoLs para niños con cáncer.

11. Diagnóstico 11.1. Diagnóstico precoz El objetivo del diagnóstico precoz o screenin g consiste en

11. Diagnóstico

11.1. Diagnóstico precoz

El objetivo del diagnóstico precoz o screening consiste en detectar la enfermedad en fase preclínica, es decir, en estadios iniciales en los que no ocasiona aun sintomato- logía, de forma que una actuación terapéutica en este momento prolongue la supervi- vencia de forma significativa e incluso sea susceptible de curación. Para lograr este objetivo, este estudio diagnóstico ha de realizarse a personas sanas, para detectar en- tre ellas los portadores silentes de la enfermedad.

Para que un tipo concreto de cáncer se beneficie de un programa de diagnóstico pre- coz, debe cumplir varias características:

Alta morbimortalidad, es decir, que ocasione elevada mortalidad o sintoma- tología que limite calidad de vida de quien la padece. De no cumplirse esta propiedad, la detección de la enfermedad en estadios iniciales no supondría ninguna ventaja en cuanto a supervivencia o resolución de síntomas.

Muy frecuente en estadios precoces y que por ello, sea una elevada parte de la población la que resulte beneficiada.

Tratamiento eficaz disponible para dicha patología en estadios iniciales.

Test de diagnóstico precoz poco agresivo, de elevada sensibilidad y especi- ficidad y bajo coste económico, ya que se requiere su aplicación sobre una gran cantidad de población, la mayoría de la misma sana. En la actualidad, cumplen estas características y, por ello, son susceptibles de progra- ma de diagnóstico precoz los cánceres de mama, cuello uterino, próstata y colorrectal. Los test diagnósticos empleados en estos casos son:

Cáncer de mama: Autoexploración mamaria y mamografía.

Cáncer de cuello uterino: Citología vaginal y tinción de Papanicolau.

Cáncer de próstata: Tacto rectal, antígeno prostático específico (PSA) y eco- grafía transrectal.

Cáncer colorrectal: Tacto rectal, prueba de sangre oculta en heces, colonos- copia. El screening se aplica a toda la población susceptible en el caso del cáncer de mama, cuello uterino y próstata y en población de alto riesgo en el caso del cáncer colorrectal. En el resto de enfermedades neoplásicas se pretende un diagnóstico precoz al inicio de la sintomatología producida en cada caso.

11.2. Metodología diagnóstica de los tumores

La valoración de un paciente hasta llegar al diagnóstico de certeza de un tumor malig- no incluye:

Historia clínica y exploración física, que orienta inicialmente al tipo de pato- logía y localización. El médico debe realizar una historia clínica detallada del paciente, incluyendo los antecedentes médicos personales (alergias, hábitos tóxicos, enfermedades previas y actuales, intervenciones quirúrgicas previas, medicamentos actuales) y familiares (enfermedades clínicamente relevantes presentes en otros miembros de la familia) y el problema de salud actual. Las

preguntas tienen como objetivo la comp rensión exacta del inicio del problema, su duración y

preguntas tienen como objetivo la comprensión exacta del inicio del problema, su duración y su naturaleza. La exploración física consiste en un examen sistemático del cuerpo del pacien- te. El médico inspecciona, ausculta y palpa al paciente, prestando especial atención a las zonas donde el paciente refiere los síntomas y las que con ma- yor frecuencia se alteran como consecuencia de un tipo de cáncer con un patrón de diseminación característico (por ejemplo, los territorios ganglionares periféricos como fosas supraclaviculares, axilas e ingles).

Pruebas complementarias (técnicas de imagen, endoscopias, analítica y marca- dores tumorales, estudios de medicina nuclear, etc.), con las que se consigue un diagnóstico de sospecha.

Diagnóstico definitivo mediante estudio anatomopatológico, es decir, examen microscópico de una muestra del órgano considerado patológico. En los últi- mos años el estudio de las características inmunohistoquímicas del tejido se ha convertido en una práctica habitual. Esto es, mediante técnicas de biología y genética molecular se determinan tanto alteraciones genéticas, como la pre- sencia o no de receptores de determinadas moléculas. Esta información resulta relevante para el diagnóstico; además, alguno de éstos puede utilizarse como marcador de la respuesta a determinados tratamientos. Ciertos marcadores se correlacionan con el pronóstico de la enfermedad.

11.3. Pruebas complementarias 11.3.1. Laboratorio. a. Analítica general: Podemos objetivar alteraciones inespecíficas como anemia asocia- da a trastornos crónicos, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), hipercalcemia (elevación de los niveles de calcio en sangre) y alteraciones específicas de un determinado órgano, fundamentalmente del hígado. En las neoplasias hema- tológicas, fundamentalmente las leucemias, existen alteraciones específicas en la fórmula leucocitaria sugerentes de cada tipo de leucemia. b. Marcadores tumorales: Son sustancias presentes en nuestro organismo (fundamen- talmente se estudian en sangre y orina) y que en presencia de un tumor maligno pue- den aumentar sus niveles. En determinados casos, una enfermedad no maligna puede incrementar los niveles de ciertos marcadores tumorales, y al contrario, no todas las

personas con cáncer presentan elevación de los niveles de los marcadores tumorales. La mayoría de los marcadores tumorales son proteínas, aunque existen muchos tipos diferentes. Existen pocos marcadores tumorales realmente útiles en la práctica clínica. El principal inconveniente es su escasa especificidad, pudiendo un mismo marcador estar elevado en distintos tipos de tumor e, incluso, en enfermedades benignas. Así mismo, una misma neoplasia puede o no tener el marcador elevado. La principal utilidad clínica de los marcadores se encuentra en el seguimiento de los pacientes con cáncer ya diagnosticado y que presentaban un marcador elevado al dia- gnóstico. Así, con la determinación periódica del mismo se puede valorar respuesta al

tratamiento y las recaídas de la enfermedad . Especial atención merecen cuatro marca- dores que

tratamiento y las recaídas de la enfermedad. Especial atención merecen cuatro marca- dores que por su mayor especificidad resultan de verdadera utilidad diagnóstica:

PSA (antígeno específico prostático), cuyo valor por encima de 10 ng/ml sin manipulación prostática previa es indicativa de cáncer de próstata. Valores inferiores son controvertidos y se observan en la enfermedad benigna. Se incluye como método de diagnóstico precoz.

Beta-HCG (gonadotropina coriónica humana), hormona producida en la pla- centa, testículo, hipófisis y tubo digestivo. Es la hormona que se determina en el test de embarazo y, su elevación en el varón permite el diagnóstico de tumores germinales (testiculares), sirviendo además como factor pronósti- co. También puede elevarse en la enfermedad trofoblástica gestacional.

Alfa-FP (alfa fetoproteína), producida únicamente por tejido fetal. Su eleva- ción fuera del embarazo es prácticamente diagnóstica de tumores testicula- res o hepáticos. Igual que el marcador previo, sirve de factor pronóstico y para el seguimiento y valoración de recidivas.

Calcitonina, hormona producida en la glándula tiroides y que se eleva en el cáncer medular de tiroides. No se modifica en otras neoplasias tiroideas. Otros marcadores que, como se ha mencionado previamente, son de utilidad funda- mentalmente en el seguimiento del paciente y no en el diagnóstico por falta de especi- ficidad son, por ejemplo: CEA (antígeno carcinoembrionario), especialmente para tu- mores del tracto digestivo; Ca 15.3, en cáncer de mama; Ca 125, en cáncer de ovario; Ca 19.9, en cáncer pancreático; NSE (Enolasa neuroespecífica), en tumores neuroendo- crinos; Beta 2 microglobulina y LDH en neoplasias hematológicas.

11.3.2. Técnicas de imagen Rayos X La denominación rayos X designa una radiación electromagnética, invisible, capaz de atravesar cuerpos opacos y de impresionar las películas fotográficas. Son de la misma naturaleza que las ondas de radio, las ondas de microondas, los rayos infrarrojos, la luz visible, los rayos ultravioleta y los rayos gamma; generalmente, la energía de los rayos X se encuentra entre la radiación ultravioleta y los rayos gamma producidos na- turalmente. Los rayos X son una radiación ionizante porque al interactuar con la mate- ria produce la ionización de los átomos de la misma, es decir, origina partículas con carga (o iones). Desde que Röntgen descubrió que los rayos X permiten captar estructuras óseas, se ha desarrollado la tecnología necesaria para su uso en Medicina. Los rayos X son es- pecialmente útiles en la detección de enfermedades del esqueleto, aunque también se utilizan para diagnosticar otro tipo de enfermedades, como el cáncer de pulmón, la neumonía, el edema pulmonar, etc. En la mamografía, se utilizan dosis menores que en otras pruebas con rayos X. También se utilizan en procedimientos en tiempo real, tales como la angiografía (visualización de vasos arteriales tras la inyección de con- traste radiológico en el interior de una arteria determinada) o los estudios con con- traste radiológico. Los rayos X no son útiles para el estudio de órganos como los músculos o el cerebro.

1) Radiografía de Tórax: Permite visualiz ar el mediastino, los campos pulmo- nares y las

1) Radiografía de Tórax: Permite visualizar el mediastino, los campos pulmo- nares y las estructuras óseas torácicas.

o

A nivel pulmonar: nódulos o masas con características de malignidad (bordes mal definidos, espiculados, etc.), derrame pleural, atelectasia o pérdida de volumen en un campo pulmonar en relación con obstrucción bronquial.

o

A nivel mediastínico: ensanchamiento del mismo o adenopatías, es de- cir, ganglios linfáticos aumentados de tamaño. Valoración de la silueta cardiaca.

o A nivel óseo: fracturas costales o aplastamientos vertebrales. Otro tipo de lesiones. 2) Radiografía abdominal: Fundamentalmente valora el tracto digestivo, pu- diendo detectar signos de obstrucción intestinal. También permite valorar las siluetas renales. 3) Radiografía de cráneo, columna vertebral, pelvis o de extremidades, para

valorar las estructuras óseas de estas áreas corporales. Mamografía: Es la técnica radiológica estándar para el diagnóstico de las le-

4)

siones mamarias. Incluida en los programas de diagnóstico precoz. Capaz de detectar mínimas alteraciones del tipo de microcalcificaciones. Puede servir de guía para la obtención de muestras de tejido.

El contraste radiológico es cualquier sustancia radiopaca susceptible de ser utilizado durante un estudio con rayos X, para realzar imágenes de determinadas estructuras

que tienen una densidad radiológica similar a las estructuras vecinas. Existen diversos tipos de contraste:

El yodo forma parte de ciertos compuestos hidrosolubles que se adminis- tran por vía intravenosa o intraarterial (arteriografía), así como en el estudio de las vías urinarias (urografía intravenosa). También hay contrastes yoda- dos liposolubles cuyas indicaciones se limitan al estudio de las glándulas salivares (sialografía), ya en desuso. Para el aparato genital femenino la técnica se denomina histerosalpingografía.

El bario se utiliza en forma de polvo de sulfato de bario, que se mezcla con agua formando una suspensión. El bario se emplea por vía oral (tránsito esófagogastroduodenal) o rectal (enema opaco) para el estudio del tubo di- gestivo.

Escáner o tomografía axial computarizada (TAC) Tomografía viene del griego tomos que significa corte o sección y de grafía que signi- fica representación gráfica. Por lo tanto, la tomografía es la obtención de imágenes de cortes o secciones de algún objeto. La tomografía axial computarizada o TAC, aplicada al estudio del cuerpo humano, obtiene cortes transversales (“rodajas”) a lo largo de una región concreta del cuerpo (o de todo él). El aparato de la TAC emite un haz muy fino de rayos X. Obtiene varias fotos desde dis- tintos ángulos, desplazándose alrededor del paciente; las fotos son tratadas por un ordenador para obtener una imagen detallada de los órganos internos. Los pacientes

han de tumbarse sobre la camilla durante su realización y pueden sentirse “atrapados”. Además, algunas

han de tumbarse sobre la camilla durante su realización y pueden sentirse “atrapados”. Además, algunas personas pueden presentar reacciones alérgicas al contraste utiliza- do; si los pacientes son alérgicos al contraste, se pueden realizar estudios de imagen alternativos como la resonancia magnética. Es una exploración o prueba radiológica muy útil para la estadificación o el estudio de extensión de los tumores malignos. Otra aplicación es la simulación virtual y planifica- ción del tratamiento con radioterapia, siendo imprescindible el uso de imágenes tridi- mensionales que se obtienen con la TAC. Además, es una herramienta fundamental para la evaluación de la respuesta tumoral. También puede emplearse para guiar una punción con fines diagnósticos. Las primeras TAC fueron instaladas en España a finales de los años 70 del siglo XX. Las primeras TAC servían solamente para estudiar el cráneo, fue con posteriores genera- ciones de equipos cuando pudo estudiarse el cuerpo completo. Al principio era una exploración cara y con pocas indicaciones de uso. Actualmente es una exploración de rutina de cualquier hospital, habiéndose abaratado mucho los costes. Ahora con la TAC helicoidal, los cortes presentan mayor precisión, distinguiéndose mejor las es- tructuras anatómicas. Las nuevas TAC multicorona o multicorte incorporan varios ani- llos de detectores, lo que aumenta aún más la rapidez, obteniéndose imágenes vo- lumétricas en tiempo real. Entre las ventajas de la TAC se encuentra que es una técnica no invasiva que ofrece resultados fácilmente reproducibles y una elevada sensibilidad y especificidad para una amplia gama de enfermedades, con un relativo bajo coste y que está disponible en la mayoría de los centros. Ofrece imágenes de cortes transversales de localización torácica, abdominal, pélvica, craneal, cervical, o de cualquier estructura del organismo. Se complementa con la adi- ción de contraste oral y/o intravenoso, que permite una mejor valoración de las es- tructuras normales y de las anomalías, pudiéndose distinguir diferentes patrones de captación del mismo. Aumenta la resolución proporcionada por la radiografía simple, manteniendo el mismo inconveniente de la irradiación. Tiene mayor sensibilidad para la detección de altera- ciones, además de permitir una mejor caracterización de las lesiones en función de su morfología, localización y captación de contraste, pudiéndose hacer diagnóstico dife- rencial entre distintas lesiones que serían indistinguibles en una radiografía simple. Útil también en el estudio de extensión de la enfermedad tumoral a otras estructuras. Entre sus inconvenientes, se cita que la mayoría de veces es necesario el uso de con- traste intravenoso y que al utilizar rayos X, se reciben dosis de radiación ionizante, que

a veces no son despreciables (ver el apartado dedicado a la Oncogénesis).

Las pruebas de TAC son realizadas por personal técnico especializado denominado

técnicos en radiodiagnóstico.

TAC tórax: Técnica de elección para el diagnóstico de neoplasias de pulmón, mediastino y de metástasis en esta localización.

TAC abdomen y pelvis: Su principal inconveniente es la difícil valoración del intestino, no detectándose lesiones de la pared intestinal inferiores a dos centímetros y pudiendo confundir zonas de acumulación de contraste con lesiones patológicas. En la valoración de las vísceras sólidas (hígado, bazo,

páncreas) y del sistema génitourinario , supone la técnica diagnóstica de elección. • TAC cervical

páncreas) y del sistema génitourinario, supone la técnica diagnóstica de elección.

TAC cervical: Adecuada valoración de estructuras óseas, aunque determina- das lesiones son mejor valoradas mediante resonancia magnética.

TAC craneal: De elección en todos los casos excepto en lesiones localizadas a nivel del tronco encefálico y valoración de las meninges.

Resonancia Magnética (RM) La resonancia magnética es un fenómeno físico basado en las propiedades de los átomos. RM se refiere a la familia de métodos científicos que explotan este fenómeno para estudiar moléculas (espectroscopia de RM), macromoléculas (RM biomolecular), así como tejidos y organismos completos (imagen por resonancia magnética). La RM estudia los núcleos atómicos al alinearlos a un campo magnético constante para posteriormente perturbar este alineamiento con el uso de un campo magnético alter- no. El resultado de esta perturbación es el fenómeno que explotan las distintas técni- cas de RM. La resonancia magnética hace uso de las propiedades de resonancia aplicando radio- frecuencias a los átomos, y permite estudiar la información estructural o química de una muestra. Sus aplicaciones más frecuentes están ligadas al campo de la medicina, la bioquímica y la química orgánica. Es frecuente denominar “resonancia magnética” al aparato que obtiene imágenes por resonancia magnética. La obtención de imágenes de RM requiere más tiempo que las de la TAC y el paciente debe permanecer tumbado en un tubo de dimensiones reducidas durante el procedi- miento. Proporciona imágenes de cortes axiales, coronales y sagitales lo que aporta mayor precisión de la anatomía. Sus principales indicaciones son la valoración de:

Estructuras vasculares.

Estructuras muy artefactadas por radioterapia o cirugía previa, para distin- guir alteraciones residuales de una posible recidiva.

Lesiones intracraneales y de la médula ósea.

Lesiones en hígado, vía biliar y glándulas suprarrenales.

Lesiones en músculo y partes blandas.

Como complemento a la mamografía en el diagnóstico del cáncer de mama.

Ecografía o ultrasonografía El ultrasonido son ondas sonoras de alta frecuencia para estudiar distintos órganos y estructuras del cuerpo. La máquina de ultrasonido crea imágenes emitiendo las ondas sonoras de alta frecuencia que hacen eco en las estructuras corporales, un ordenador recibe dichas ondas reflejadas y las utiliza para crear una imagen. A diferencia de los rayos X, no se produce exposición a la radiación ionizante. Por lo tanto, la ecografía, ultrasonografía o ecosonografía es un procedimiento de ad- quisión de imágenes que utiliza los ecos de una emisión de ultrasonidos dirigida sobre un cuerpo u objeto, como fuente de datos para formar una imagen de los órganos o estructuras internas con finalidad diagnóstica. Un pequeño instrumento similar a un “micrófono” llamado transductor, emite las on- das de ultrasonido. Estas ondas sonoras de alta frecuencia se transmiten hacia el área

del cuerpo en estudio y se recibe su eco. El transductor recoge el eco de

del cuerpo en estudio y se recibe su eco. El transductor recoge el eco de las ondas so- noras y un ordenador convierte este eco en una imagen que aparece en la pantalla. Previamente a la colocación del transductor sobre la piel que se encuentra sobre la parte del cuerpo a evaluar, se aplica un gel para la correcta transmisión del ultrasoni- do. Disminuye su rentabilidad en personas obesas o con meteorismo. Es de elección inicialmente para la valoración de la patología hepática, biliar, renal, prostática y gine- cológica. Permite la diferenciación entre lesiones benignas y malignas. Puede ser externa, es decir, realizada sobre la superficie cutánea, puede servir de guía para la realización de biopsias, o interna.

Abdominal: Es una técnica de imagen muy útil en la evaluación del hígado, la vesícula biliar, la vía biliar y el páncreas.

Mamaria: Es una herramienta valiosa como complemento a la mamografía, ya que ayuda a distinguir entre lesiones quísticas (con líquido en su inter- ior) y masas sólidas, facilitando la discriminación entre lesiones benignas y malignas. Es de mayor utilidad en mujeres con tejido mamario denso (mu- jeres jóvenes).

Transrectal: Útil en el diagnóstico del cáncer de próstata. Es el método más empleado para realizar una biopsia prostática dirigida. Además, es una técnica imprescindible para la estadificación del cáncer de recto, ya que permite evaluar el grado de invasión tumoral de la pared intestinal, así co- mo los ganglios linfáticos adyacentes.

Transesofágica: Puede ser de utilidad en la estadificación del cáncer de esófago, ya que al igual que la ecografía transrectal, permite evaluar el gra- do de invasión tumoral en la pared esofágica y los ganglios linfáticos adya- centes.

Vaginal: Permite mayor sensibilidad para la detección de lesiones ováricas.

Endobronquial: útil en el diagnóstico del cáncer de pulmón.

Tomografía de Emisión de Positrones (PET) La tomografía por emisión de positrones o PET (por las siglas en inglés de Positron Emission Tomography), es una técnica propia de la especialidad de Medicina Nuclear. Es una técnica de diagnóstico por imagen no invasiva capaz de medir la actividad me- tabólica de los diferentes tejidos del cuerpo humano, especialmente del sistema ner- vioso central. Al igual que otras técnicas diagnósticas en Medicina Nuclear, la PET se basa en detectar y analizar la distribución que adopta un radioisótopo que emite posi- trones administrado de forma intravenosa. Existen varios radioisótopos emisores de positrones y de utilidad médica. El más im- portante de ellos es el Flúor18, que se une a la glucosa para obtener el trazador 2- [ 18 F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa ( 18 FDG); por lo tanto, se obtiene una glucosa detec- table mediante la emisión de una señal radiactiva. La posibilidad de poder identificar, localizar y cuantificar el consumo de glucosa por los diferentes tejidos del organismo, ofrece una herramienta diagnóstica de gran im- portancia, puesto que muestra que áreas del cuerpo tienen un metabolismo de la glu- cosa aumentado. Y precisamente, un elevado consumo de glucosa es una de las carac- terísticas de los tejidos malignos.

Por la tanto, la PET permite localizar los fo cos de crecimiento celular anormal en

Por la tanto, la PET permite localizar los focos de crecimiento celular anormal en todo el organismo, independientemente de la localización anatómica de la neoplasia (pri- maria o metastásica), ya que la PET no evalúa la morfología sino el metabolismo de los tejidos.

Gammagrafía En medicina, la gammagrafía es una prueba diagnóstica que se basa en la imagen que producen las radiaciones generadas tras la inyección o inhalación en el organismo de sustancias que contienen isótopos radiactivos. La emisión radiactiva es captada por un aparato detector llamado gammacámara, que procesa los datos recibidos y que me- diante un tratamiento informático servirán para formar una imagen tridimensional. La captación diferencial de dichas sustancias por las distintas células o tejidos permite distinguir zonas de diferente perfusión o captación. Las bases del estudio gammagrá- fico radican en la utilización de radiotrazadores (o radiofármacos) y el posterior regis- tro de la distribución de estos fármacos en el organismo mediante sistemas de detec- ción. Dado que se inyecta una mínima cantidad de trazador, son imágenes de muy baja re- solución, por lo que la información anatómica que proporcionan no suele ser muy buena, sin embargo, son excelentes para obtener imágenes que permiten evaluar el funcionamiento del órgano. En la gammagrafía ósea, se inyecta un isótopo radiactivo intravenoso que tiene prefe- rencia por depositarse en los huesos. Una gammacámara capta las radiaciones del isó- topo, que suele ser tecnecio, y se obtiene un escáner de todo el esqueleto (rastreo óseo). Este método de imagen es útil para evaluar la presencia de metástasis óseas.

Endoscopia

Es una técnica diagnóstica que consiste en la utilización de una fuente de luz en un dispositivo fibro-óptico flexible (endoscopio) que se introduce a través de un orificio natural o una incisión quirúrgica, para visualizar el interior de un órgano hueco o una cavidad corporal. Además de ser un procedimiento diagnóstico mínimamente invasivo, también permite realizar determinadas maniobras terapéuticas o la toma de biopsias. Tipos de endoscopias:

Por boca hasta duodeno: Endoscopia digestiva alta o panendoscopia oral. Vi- sualiza los siguientes órganos:

o

Esófago (esofagoscopia).

o

Estómago (gastroscopia).

o

Duodeno (duodenoscopia).

Por boca hasta bronquios: Broncoscopia. Visualiza laringe, tráquea, carina tra-

queal, bronquios principales (derecho e izquierdo) y bronquios lobares.

Por ano hasta ciego: Endoscopia digestiva baja. Visualiza los siguientes órga- nos:

o

Recto (rectoscopia).

o

Colon sigmoide (sigmoidoscopia).

o

Colon ascendente-transverso-descendente (colonoscopia).

• Por meato uretral hasta vejiga urinaria: Cistoscopia. Cuando se realiza a través de los

Por meato uretral hasta vejiga urinaria: Cistoscopia. Cuando se realiza a través de los orificios uretrales accediendo a uréteres, pelvis renal y cálices renales, se denomina uréterorrenoscopia.

Por orificio nasal:

o Endoscopia otorrinolaringológica o panendoscopia ORL (fosas nasales, faringe y laringe).

Por introito vaginal:

o

Vagina: Colposcopia.

o

Útero: Histeroscopia.

Mediante pequeñas incisiones quirúrgicas:

o

Mediastino (mediastinoscopia).

o

Cavidad torácica o pleural (toracoscopia).

o

Cavidad abdominal o peritoneal (laparoscopia).

o

Cavidad articular (artroscopia).

Laparoscopia Es una técnica de endoscopia que permite visualizar la cavidad del abdomen y de la pelvis con la ayuda de un tubo óptico (el laparoscopio se inserta a través de una inci- sión de unos 2 – 5 cm). También permite realizar cirugía mínimamente invasiva.

11.3.3. Diagnóstico de Certeza La histología (del griego histós: “tejido”) es la ciencia que estudia todo lo referente a los tejidos orgánicos (su estructura microscópica, incluyendo la morfología y la organi- zación interna de las células y su función). Las primeras evaluaciones histológicas fueron posibles a partir del año 1600, cuando se incorporó el microscopio a los estudios anatómicos. Marcello Malpighi es el funda- dor de la Histología. En 1665 se descubre la existencia de unidades pequeñas dentro de los tejidos y reciben el nombre de células. El desarrollo tecnológico moderno ha permitido un gran avance en el conocimiento histológico, pudiendo destacar la mi- croscopia electrónica, la inmunohistoquímica y la técnica de hibridación in situ. La inmunohistoquímica (IHQ) es un estudio histopatológico que se basa en la utiliza- ción de anticuerpos específicos, aplicado a una muestra de tejido correctamente fijada e incluida en parafina. Mediante la utilización de técnicas específicas se localiza el complejo antígeno-anticuerpo formado en la muestra celular o tisular en estudio, lo- grando la identificación de antígenos característicos de distintos tipos de líneas celula- res. Esta presencia se traduce en una señal de color visible al microscopio óptico. La utilidad práctica de la IHQ reside en el hecho de que la detección de la expresión de una determinada proteína por una célula o por un grupo de ellas, puede proporcionar información que permita identificar el tipo celular o bien aporte otros datos acerca de su origen, grado de actividad, ritmo de proliferación, estado del ciclo celular, etc. Toda esta información puede ser muy valiosa a la hora de establecer un diagnóstico o inclu- so un factor pronóstico o predictivo, cuando el estudio con las técnicas convencionales de hematoxilina/eosina puede dejar algún tipo de duda. Las técnicas de IHQ están basadas en la inmuno-reactividad de los anticuerpos y en las propiedades químicas de los enzimas o complejos enzimáticos que reaccionan con

cromógenos/substratos, produciendo un prec ipitado de color. En general, cualquier técnica IHQ tiene dos partes

cromógenos/substratos, produciendo un precipitado de color. En general, cualquier técnica IHQ tiene dos partes bien diferenciadas:

A – Incubación del corte de tejido con un anticuerpo dirigido contra la pro- teína que queremos detectar.

B – Proceso de visualización. La unión antígeno-anticuerpo se convierte en una señal de color que se pueda visualizar y analizar al microscopio. Como características de malignidad en las células destacan:

Morfología anormal con respecto a las células normales y heterogeneidad entre células malignas.

Alto índice de mitosis (indica proliferación celular activa).

Alteración de la organización tisular normal.

Aparición de imágenes de invasión vascular y/o linfática en la muestra de tejido estudiada. En general, las células tumorales son de mayor tamaño que las normales e incluso pueden alcanzar grandes dimensiones en forma de células gigantes, células con varios núcleos (multinucleadas), etc. De acuerdo al grado de diferenciación, es decir, de acuerdo a la capacidad de la célula tumoral de diferenciarse y parecerse lo más posible a su contrapartida no neoplásica, las células pueden no solamente tener semejanza en su forma, sino en la disposición que adoptan; en unos casos, las células tumorales con un bajo grado de diferenciación aparecen formas monstruosas, en otros casos, las células tumorales con un alto grado de diferenciación, conservan una similitud elevada con las células normales. Las modificaciones nucleares en las células tumorales son uno de los elementos más llamativos y el de mayor importancia en el diagnóstico y la identificación de este tipo de células. El tamaño nuclear es una de las características más notorias de las células tumorales; el gran aumento de tamaño en relación al citoplasma altera el índice de la relación núcleo/citoplasma. También es frecuente observar un nucléolo prominente en algunas células tumorales, que puede ser único o múltiple, frecuentemente dispuesto de forma irregular, y a veces, de gran tamaño. Además, es frecuente observar imágenes de mitosis en las células tumorales. En gene- ral, las mitosis son atípicas, es decir, presentan anomalías en la distribución y disposi- ción de cromosomas, lo que se traduce en marcadas alteraciones en la división celular. Aún cuando las mitosis atípicas son una característica inherente a los tumores malig- nos, también se pueden observar tejidos tumorales en los cuales el índice mitótico es bajo o ausente.

Existen diferentes métodos para la obtención de muestras tisulares o celulares:

Citología con cepillo La citología con cepillo es una técnica en la que un cepillo de pequeño tamaño se frota contra el tejido para extraer células para su análisis. Punción Aspiración con Aguja Fina (PAAF) Es la biopsia obtenida mediante la punción con una aguja de escaso calibre conectada a una jeringa y la realización de una aspiración enérgica. Generalmente, se obtienen células aisladas que se extienden sobre un portaobjetos. Más que una biopsia es una

citología. El inconveniente de la citología es que puede no conducir a un diagnóstico de

citología. El inconveniente de la citología es que puede no conducir a un diagnóstico de certeza. Biopsia Una biopsia es un procedimiento diagnóstico que consiste en la obtención de una muestra de tejido mediante técnicas invasivas.

1. Biopsia con sacabocados: También se llama punch. Es la biopsia de piel que se realiza con una cucharilla cilíndrica hueca que obtiene un cilindro de 2 a 4 milímetros, se realiza bajo anestesia local y un punto de sutura.

2. Biopsia por punción con aguja gruesa: También se llama core biopsia o tru-cut que se realiza mediante la obtención de la muestra de tejido con pistolas au-

tomáticas, reduciendo las molestias del paciente. Una vez que se coloca la agu- ja en posición de predisparo, guiada por palpación o prueba de imagen, se pre- siona el disparador y la parte interior de la aguja, se proyecta atravesando la lesión y saliendo de ella con la muestra muy rápidamente. Precisa de anestesia local.

a. La biopsia por punción con aguja gruesa es más segura y menos traumática que la biopsia incisional o excisional, pero la muestra de te-

jido que se obtiene es muy pequeña y en ocasiones no es suficiente pa- ra el diagnóstico.

3. Biopsia incisional: Es la biopsia en la que se corta o se extirpa quirúrgicamente sólo un trozo de tejido, masa o tumor. Este tipo de biopsia se utiliza con mayor frecuencia en los tumores de tejidos como el cerebro, el hígado o el pulmón, para distinguir la patología benigna de la maligna.

a. Por medio de la biopsia incisional se puede obtener una muestra de tejido de mayor tamaño que mediante la biopsia con aguja gruesa. Sin embargo, una de las desventajas de este tipo de biopsia es la

posibilidad de crear vías a través del tejido para la diseminación de las células malignas.

4. Biopsia excisional: También se llama exéresis. Consiste en la extirpación de un órgano o de todo el tumor, generalmente sin márgenes de seguridad (parte de tejido sano), que se realiza normalmente en quirófano bajo anestesia general o local.

a. Como este tipo de biopsia permite la evaluación de todo el tumor, es posible hacer un estudio histológico más completo que con la biopsia incisional. Asimismo, los bordes (márgenes) de la pieza de resección pueden evaluarse en busca de la presencia de células tumorales.

b. Si los márgenes no presentan células tumorales, la biopsia excisional

por sí sola puede ser curativa. En el tratamiento del cáncer de mama, la biopsia excisional se denomina "tumorectomía"; se puede asociar un tratamiento adicional como quimioterapia o radioterapia en función de determinadas características del tumor.

5. Biopsia esterotáxica: Es un tipo de biopsia obtenida y guiada mediante estudios de imagen que indican las coordenadas en el espacio de la localización de la lesión, como por ejemplo, las lesiones de mama no palpables que se marcan

con arpón en una mamografía o con ABBI (Advanced Breast Biopsy Instrumen- tation). Las biopsias

con arpón en una mamografía o con ABBI (Advanced Breast Biopsy Instrumen- tation). Las biopsias cerebrales suelen ser biopsias estereotáxicas.

6. Biopsia endoscópica: Es la biopsia obtenida por medio de un endoscopio, que consta de un sistema de luz y visualización junto con pinzas que discurren a lo largo del tubo del endoscopio y que pueden extirpar pequeños fragmentos de tejido.

7. Biopsia de médula ósea: Este tipo de biopsia la realizan los especialistas en Hematología en la pelvis o el esternón para obtener una muestra de médula

ósea. Se utiliza anestesia local. Se introduce un aguja rígida de gran calibre en el espacio medular, se fija una jeringa a la aguja y se aspira. Después de la as- piración se moviliza la aguja rígida para extraer un fragmento de tejido óseo.

a. Esta técnica es fundamental para el estudio diagnóstico de determina-

das enfermedades hematológicas, así como para estudiar la presencia de metástasis de tumores sólidos. Otros procedimientos Otros procedimientos para la obtención de muestras de tejidos o células incluyen, la aspiración de líquido de las cavidades corporales (por ejemplo: toracocentesis cuando

es en la cavidad pleural, paracentesis cuando es en la cavidad peritoneal, y punción lumbar cuando es en el espacio entre las meninges en el canal raquídeo).

11.4. Estudio de extensión Una vez realizado el diagnóstico de cáncer de cualquier localización, es fundamental hacer un estudio que permita determinar la presencia de enfermedad metastásica o por el contrario, que se trate de una enfermedad limitada al órgano de origen. Esta in- formación tiene un indudable valor pronóstico y es, por tanto, fundamental en la pro- gramación del tratamiento que se requiere en cada caso. Las pruebas habitualmente necesarias para un estudio de extensión son las siguientes:

Análisis de laboratorio.

Radiografía de tórax: En general, debe realizarse siempre como prueba ini- cial.

Ecografía abdominal: Como prueba abdominal única en muchos casos. Pue- de requerir escáner posterior de confirmación o bien sustituirse inicialmen- te por éste.

TAC toraco-abdomino-pélvica: En tumores con alta probabilidad de metás- tasis es la técnica de elección para descartar o confirmar la existencia de afectación visceral en tórax, abdomen y pelvis. Complementa la información obtenida con las pruebas previas. Imprescindible en caso de alteraciones en las otras exploraciones para confirmarlas.

RM: Raramente empleada excepto en determinadas localizaciones, como las mencionadas en el estudio diagnóstico. Importante en la valoración de le- siones intracraneales o medulares.

TAC craneal: Generalmente no se hace de forma rutinaria. Debe realizarse en personas que refieran o presenten en la exploración alteraciones neu- rológicas. También en determinados tipos de tumor con alto riesgo de san-

grado al inicio del tratamiento en caso de existir metástasis cerebrales co- mo, por ejemplo,

grado al inicio del tratamiento en caso de existir metástasis cerebrales co- mo, por ejemplo, ciertos tumores de células germinales.

Gammagrafía ósea: Es muy inespecífica y cualquier lesión previa como un traumatismo, una fractura o una infección puede dar la misma alteración. Sin embargo, en un paciente diagnosticado de una neoplasia que comience con dolores óseos es de obligada realización y su positividad es altamente sugestiva de afectación ósea. Tampoco se realiza rutinariamente, aunque sí con elevada frecuencia.

Rastreo corporal con Galio: Otra técnica de medicina nuclear que emplea también isótopos radiactivos, concretamente el galio. Utilizado en la valora- ción de linfomas para conocer su extensión a todos los niveles del orga- nismo.

11.5. Otras exploraciones útiles

Además del estudio propiamente diagnóstico, existen otras pruebas cuyo resultado puede ser muy útil en la programación del tratamiento.

FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo): Es una prueba de Medi- cina Nuclear que valora la contractilidad cardiaca. Su valor normal está por encima del 55%. Una FEVI inferior contraindica el uso, al menos a dosis ple- nas, de determinados citostáticos con cardiotoxicidad conocida, como son las antraciclinas.

PFR (pruebas de función respiratoria), miden la capacidad pulmonar. Son relevantes para determinar la tolerancia en cada caso a una posible inter- vención pulmonar o a un tratamiento simultáneo con quimioterapia y radio- terapia, con la mayor toxicidad pulmonar que esto conlleva. También son de obligada realización cuando se lleva a cabo la administración de citostá- ticos con toxicidad pulmonar, como la bleomicina.

12. Factores pronósticos 12.1. Anatómicos Son los factores pronósticos más antiguos co nocidos. Tienen en

12. Factores pronósticos

12.1. Anatómicos

Son los factores pronósticos más antiguos conocidos. Tienen en cuenta el tamaño tu- moral, la invasión local y ganglionar y la presencia de metástasis a distancia. A mayor tamaño y/o afectación metastásica o ganglionar peor pronóstico. Como ya se ha men- cionado anteriormente, se clasifica en estadios y es importante en la toma de decisión

del tratamiento especialmente en aquellos casos con posibilidad de resección quirúrgi- ca, que sólo serán realmente resecables en estadios iniciales.

12.2. Microscópicos

Definidos en el estudio anatomopatológico. Aporta información sobre el grado histoló- gico, y muy importante, la afectación o no de los bordes de la pieza quirúrgica por las células tumorales. No se considera aceptable una resección en la que queden restos de tumor, incluso microscópicos, en el mismo borde, sino que debe quedar un margen mínimo de tejido sano, normalmente, de 1 centímetro. Si ésto no ocurre, es necesario reintervenir al paciente para ampliar los márgenes o bien, si no es posible, asociar algún tratamiento posterior como quimioterapia o radioterapia, según el tipo de tu- mor. También es relevante el estudio histológico de los ganglios adyacentes si estos se ex- trajeron durante la cirugía; la invasión de alguno de los ganglios por células malignas aumenta el riesgo de diseminación posterior de la enfermedad.

12.3. Inmunohistoquímicos

La determinación de marcadores moleculares tiene demostrado valor pronóstico y se relaciona con la respuesta al tratamiento, ya que muchas de estas moléculas o altera-

ciones genéticas, sirven de diana terapéutica para algunos agentes antineoplásicos, especialmente los de nueva generación. Como ejemplo, se considera de mal pronósti- co la negatividad para receptores hormonales (receptores de estrógenos y/o de pro- gesterona) y la positividad para c-erb2 (HER2 neu) en el cáncer de mama.

12.4. Marcadores tumorales

Sólo se reconoce como factor pronóstico negativo la elevación de la βHCG y la αFP en los tumores testiculares, incluyéndose de hecho en su clasificación como alto o bajo riesgo. El resto de marcadores tumorales no tiene ningún valor pronóstico y su mayor o menor valor no se relaciona con el riesgo.

12.5. Localización

La afectación de estructuras vitales y de zonas de difícil acceso quirúrgico constituye un factor pronóstico negativo.

12.6. Individuales

Factores como la edad, otras enfermedades asociadas y la calidad de vida previa, han de tenerse en cuenta en la valoración global del enfermo oncológico.

13. Tratamiento El tratamiento frente al cáncer incluye las siguientes modalidades terapéuticas: • Cirugía. •

13. Tratamiento

El tratamiento frente al cáncer incluye las siguientes modalidades terapéuticas:

Cirugía.

Radioterapia.

Quimioterapia.

Hormonoterapia.

Inmunoterapia.

Terapias dirigidas.

Trasplante de médula ósea o de células madre (troncales).

Lo ideal sería que el tratamiento frente al cáncer destruyera las células malignas ejerciendo un mínimo efecto sobre el tejido normal. Sin embargo, en la práctica, la mayoría de las terapias frente al cáncer producen en mayor o menor medida algún grado de daño a las células normales, debido a una falta de selectividad para llevar a cabo su efecto. El tratamiento del cáncer suele abordarse desde una perspectiva multidisciplinaria, es decir, mediante diversos procedimientos llevados a cabo por distintos especialistas. Así, es muy frecuente que un mismo paciente sea tratado con diferentes modalidades terapéuticas.

Cirugía

Permite la resección (o extirpación) tumoral completa cuando la en- fermedad está localizada, por lo que podría ser, por lo tanto, un tra- tamiento curativo.

Tiene indicaciones específicas en los pacientes con enfermedad me- tastásica (por ejemplo, resección de metástasis hepáticas o pulmona- res en el cáncer de colon y recto o resección de metástasis pulmo- nares en el cáncer de mama).

También puede realizarse con carácter puramente paliativo (por ejemplo, colocación de una bolsa de colostomía para poder restaurar el tránsito intestinal en un paciente con un cáncer de colon).

Radioterapia

Debido a su capacidad para destruir las células malignas, se utiliza como tratamiento radical en determinados tipos de tumores, bien sola o bien asociada a quimioterapia (por ejemplo, a las mujeres con cáncer de mama a las que se les ha extirpado el tumor primario con- servando la mama, se les debe administrar radioterapia adyuvante posterior para evitar las recaídas locales).

Al igual que la cirugía, también puede administrarse con carácter pa- liativo (por ejemplo, manejo del dolor óseo secundario a metástasis y refractario al tratamiento farmacológico, radioterapia por un síndro- me de compresión medular, etc.).

Quimioterapia

La mayoría de los agentes quimioterápicos son citotóxicos, lo que permite la destrucción de las células malignas.

Dependiendo del momento evolutivo de la enfermedad en el que se administre, podemos hablar de varios tipos de quimioterapia:

 

o

Neoadyuvante: Se administra antes de la intervención quirúr- gica con intención citorreductora (reducir el tamaño tumoral) y permitir que la cirugía sea lo más conservadora posible.

o

Adyuvante: Se administra después de la intervención quirúr-

  gica, generalmente en un periodo de tiempo definido tras ésta, en aquellos pacientes con
 

gica, generalmente en un periodo de tiempo definido tras ésta, en aquellos pacientes con un riesgo determinado de re- caída de la enfermedad localmente o a distancia.

 

En el caso de la enfermedad avanzada, se habla de líneas de quimio- terapia (1ª, 2ª, etc.). En este grupo de pacientes, la quimioterapia tie- ne un carácter paliativo dado que no es posible la curación del pa- ciente.

Los conceptos de neoadyuvancia y adyuvancia también se pueden aplicar a la radioterapia.

Hormonoterapia

Está indicada en algunos tipos de cáncer, como el cáncer de mama o el cáncer de próstata, puesto que las hormonas están relacionadas con la biología del tumor (expresión de los receptores hormonales en las células malignas).

En esta modalidad terapéutica, también podemos aplicar los concep- tos de neoadyuvancia, adyuvancia y distintas líneas de tratamiento para la enfermedad avanzada.

Inmunoterapia

Activa el sistema inmunológico para luchar contra las células malig- nas, estimulando la respuesta inmune general o específica.

Terapias dirigi-

Se habla de terapias dirigidas cuando el mecanismo de acción se re- laciona con una alteración molecular específica presente en las célu- las malignas.

das

Trasplante MO / células madre

Permite el uso de dosis altas de quimioterapia.

Existen 2 tipos de trasplantes:

 

o

Autólogo: Cuando el donante y el receptor son la misma per- sona. Se utiliza fundamentalmente para el trasplante de teji- dos como médula ósea, vasos sanguíneos, piel o hueso.

o

Alogénico: Cuando el donante y el receptor son de la misma especie pero no idénticos genéticamente. Este es el tipo de trasplante más común de células, tejidos y órganos entre humanos.

13.1. Cirugía La cirugía es la forma de tratamiento del cáncer más antigua. La primera referencia al tratamiento quirúrgico del cáncer se encuentra en el papiro de Edwin (año 1600 a.C.). Evidentemente, la cirugía oncológica ha tenido grandes avances desde entonces de forma paralela al desarrollo de la cirugía en general (técnicas quirúrgicas, anestesia, antisepsia, tratamiento de soporte y de las complicaciones asociadas, terapia transfu- sional, etc.). En Oncología, la cirugía tiene distintas finalidades, que a veces se pueden superponer.

13.1.1. Curativa De manera intuitiva, se puede pensar que la extirpación completa del tumor conlleva su curación. Esto puede ser efectivamente así y de ahí, la gran relevancia de la cirugía en el tratamiento del cáncer. No obstante, existen varias observaciones respecto a este hecho. En primer lugar, en muchos casos no es posible extirpar completamente el tumor o porque está diseminado -en la mayoría de los tumores, cuando existen metástasis a

distancia, la resección carece de utilidad-, o porque no está diseminado, pero invade o está

distancia, la resección carece de utilidad-, o porque no está diseminado, pero invade o está adyacente a un órgano vital que hace técnicamente imposible su resección (tumor irresecable). Por último, también puede ocurrir que no haya posibilidades de que el paciente sobreviva a la operación debido a otros problemas médicos asociados. Por otro lado, a pesar de que en muchos casos la cirugía consigue extirpar completa- mente un tumor, esto es a nivel macroscópico. Se puede resecar completamente la parte visible de un tumor, pero quedar restos no apreciables, incluso microscópicos. De hecho, algunos tumores tienen una tendencia elevada a desarrollar metástasis mi- croscópicas. Si bien durante mucho tiempo se ha creído que cuanto más tejido se extirpe en la ope- ración, dejando un margen lo más amplio posible de tejido sano alrededor del tumor, mayores son las posibilidades de curación, se ha visto que esto no es así, y que, a par- tir de un margen determinado, el extirpar más tejido no aporta ningún beneficio. Últi- mamente, la tendencia de la cirugía oncológica es a realizar operaciones menos agre- sivas, resecando la menor cantidad de tejido sano posible y evitando la amputación de extremidades. La cirugía conservadora tiene especial importancia en neoplasias de mama, laringe o de extremidades. Muchas veces, la resección del tumor primario se acompaña de tratamiento comple- mentario con diferentes modalidades terapéuticas. En ocasiones, no es posible extirpar completamente un tumor, pero una resección am- plia del mismo aumenta las posibilidades de curación con un tratamiento posterior con quimioterapia y/o radioterapia. Esto se denomina cirugía citorreductora o “debulking”. Un ejemplo adecuado para explicar esto es el cáncer de ovario, en el que una cirugía citorreductora óptima (en la que no quede más de un centímetro de enfermedad resi- dual tras la cirugía), aumenta las posibilidades de curación.

13.1.2. Diagnóstica El diagnóstico de certeza de un tumor requiere una confirmación histológica (examen del tejido tumoral mediante microscopía óptica u otras técnicas más complejas, de la- boratorio de anatomía patológica). Esto es así porque existen una serie de enfermeda- des que pueden asemejarse a un cáncer (por ejemplo, la tuberculosis), y porque distin- tos tumores tienen distinto pronóstico y tratamiento, por lo que resulta fundamental estar seguro del tipo de tumor que presenta un paciente determinado. Una de las formas más frecuentes de obtener una muestra del tumor es durante la operación. En esta muestra también se pueden determinar otros aspectos del tumor relevantes para su pronóstico y tratamiento, como el grado de diferenciación, el nivel de invasión microscópica o la presencia de receptores hormonales entre otros. Por otro lado, la información sobre la extensión de un tumor que se obtiene durante la operación en muchas ocasiones es más precisa que la obtenida con métodos radioló- gicos. Así, es posible detectar visualmente lesiones que no son visibles en una TAC, o se pueden tomar biopsias de zonas que con frecuencia se afectan por el tumor, para estudiarlas posteriormente al microscopio. Cuando uno de los objetivos principales de una intervención es ver la extensión del tumor (estadificación), se habla de laparotomía exploradora (en la cavidad abdominal), toracotomía (en la cavidad torácica), lumbotomía (en la región lumbar), etc.

13.1.3. Paliativa Algunos pacientes con cáncer no susceptibles de curación pueden beneficiarse de un tratamiento

13.1.3. Paliativa

Algunos pacientes con cáncer no susceptibles de curación pueden beneficiarse de un tratamiento quirúrgico con la intención de mejorar su calidad de vida o prolongar su supervivencia. Mediante la cirugía se pueden eliminar compresiones del tumor sobre una serie de órganos como el tubo digestivo, la tráquea o la médula espinal, evitando en este últi- mo caso una compresión de la médula que puede producir una parálisis. No obstante, dado que la cirugía es una técnica agresiva, se suele reservar como última opción, tras otras alternativas menos invasivas.

13.2. Quimioterapia

13.2.1. Concepto y mecanismo de acción

Aunque el término de quimioterapia se puede aplicar a todo tratamiento farmacológi- co, se emplea casi exclusivamente para referirse a tratamientos antineoplásicos con agentes citotóxicos. Los agentes quimioterápicos se administran para inhibir el crecimiento y destruir las células malignas. Estos agentes actúan alterando fases importantes del crecimiento o de la división celular. Desafortunadamente, estos fármacos no son específicos de las células malignas, por lo que las células normales también pueden verse afectadas, lo que da lugar a los potenciales efectos adversos asociados con su administración. Los agentes quimioterápicos pueden administrarse en monoterapia (un solo fármaco) o bien en combinación. El beneficio de administrar la quimioterapia de combinación consiste en obtener un efecto sinérgico de la actividad de los distintos fármacos, al combinar diferentes mecanismos de acción contra la célula maligna. Asimismo, en el tratamiento de combinación es fundamental tener en cuenta el perfil de seguridad de cada uno de los fármacos para conseguir una adecuada tolerabilidad por parte del pa- ciente. La utilización del primer agente quimioterápico, la mecloretamina o mostaza nitroge- nada, ocurrió en el New Haven Hospital (Conneticut, Estados Unidos). Los estudios co- menzaron cuando dos jóvenes investigadores de la Universidad de Yale, Goodman y Gilman, estudiaron un agente utilizado como arma de guerra denominado HN2, averi- guando que provocaba una disminución de la cifra de glóbulos blancos y plaquetas. Goodman y Gilman sugirieron al cirujano torácico, Lindskog, que podría ser útil en el tratamiento del cáncer. Un paciente con un liposarcoma inoperable y resistente a la radioterapia fue tratado con HN2 (mecloretamina o mostaza nitrogenada), y tuvo una reducción dramática del tamaño tumoral (Gilman, 1963). Aunque la duración de la res- puesta fue corta y la enfermedad progresó poco tiempo después, se estableció el prin- cipio de que los fármacos pueden disminuir el tamaño tumoral. La investigación poste- rior ha conducido a los avances que conocemos hoy en día.

Una de las principales diferencias de las células tumorales con las células normales es su velocidad de división mucho mayor. Esta es la característica que más se ha utilizado para eliminarlas de forma potencialmente selectiva. Así pues, los agentes quimioterá- picos más utilizados alteran los procesos de división celular a distintos niveles:

Intercalándose en la estructura del ADN o ARN, alterando su funcionalidad.

• Inhibiendo enzimas (proteínas que posibilitan las reacciones bioquímicas que tienen lugar en las células)

Inhibiendo enzimas (proteínas que posibilitan las reacciones bioquímicas que tienen lugar en las células) fundamentales en el procesamiento y repa- ración del ADN y ARN.

Alterando el metabolismo (procesamiento) de sustancias que son funda- mentales para la división celular.

Interfiriendo de forma directa en la mitosis (proceso de división celular).

13.2.2. Administración Factores que influyen en la vía de administración de un fármaco Para que los agentes quimioterápicos puedan ser eficaces, deben llegar al tejido tumo- ral en una cantidad suficiente. La situación ideal consistiría que la concentración del fármaco en el tejido tumoral fuera elevada, y en los tejidos normales fuera baja. Un gran número de fármacos quimioterápicos presentan una ventana terapéutica estre- cha, lo que significa que la diferencia entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica es pe- queña. El modo en que un fármaco entra en nuestro organismo se denomina vía de adminis- tración. Los agentes quimioterápicos pueden administrarse a través de diferentes vías, siendo las más frecuentes la vía parenteral (fundamentalmente intravenosa) y la oral. Los factores que influyen en la vía de administración de un fármaco incluyen:

Estructura química (condiciona la posibilidad de formular un compuesto en un producto farmacológico que pueda ser administrado por la vía seleccio- nada). La estructura química de un fármaco determina su mecanismo de ac- ción y sus propiedades farmacocinéticas, como la hidrosolubilidad (en san- gre) o la liposolubilidad (en las membranas celulares). Así por ejemplo, cuanto mayor es la liposolubilidad de un fármaco, mayor será su capacidad para pasar al interior de las células.

Biodisponibilidad/absorción (la posibilidad del fármaco para alcanzar su objetivo en una forma activa). La farmacocinética es la rama de la Farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación. Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifican los nume- rosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aún cuando dentro de los mismos el modelo multicompartimental es el más próximo a la realidad, la complejidad que conlleva ha hecho que sean el modelo monocompartimental y en todo caso, el bicompartimental, los más utilizados. El estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el organismo, se agrupan bajo el anagrama ADME:

o

Absorción del mismo.

o

Distribución por el organismo. Típicamente, los fármacos se distri- buyen desde el plasma hacia el espacio extracelular e intracelular. En el modelo bicompartimental, el fármaco administrado pasa al compartimento plasmático, seguido de una distribución y redistri- bución al compartimento periférico. La concentración del fármaco en

el compartimento periférico es crít ica, ya que es donde se produce la interacción fármaco-tumor.

el compartimento periférico es crítica, ya que es donde se produce la interacción fármaco-tumor. El grado en el que los fármacos se distribuyen en este compartimento influye en su vida media (a ma- yor distribución, mayor vida media). Este hecho tiene implicaciones clínicas importantes para fármacos como el metotrexato, que es un ejemplo clásico de un fármaco con amplia distribución en el tercer espacio, como el derrame pleural o el líquido ascítico.

o Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo co- mo una sustancia extraña.

o Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo. Hay dos principales vías de excreción, los riñones y el tracto biliar. Los enzimas hepáticos son responsables de las reacciones de fase I (oxidación, reducción e hidrólisis) y de fase II (conjugación) para preparar la excreción del fármaco por vía renal o hepática. Tradicio- nalmente, los fármacos quimioterápicos son administrados utilizan- do dosis ajustadas al área de superficie corporal en m 2 . Las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las carac- terísticas de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario conocimiento para comprender la cinética del fármaco. Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemá- ticas que tienen su correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las características de una molécula, como el com- portamiento de un determinado fármaco conociendo algunas de sus carac- terísticas básicas. Así, el conocimiento de su biodisponibilidad o solubili- dad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución en el organis- mo. La biodisponibilidad de un fármaco es un término farmacocinético que hace referencia a la fracción de la dosis administrada del mismo que alcan- za su diana terapéutica o lo que es lo mismo, que llega hasta el tejido so- bre el que realiza su actividad. En el hombre, se considera equivalente a los niveles alcanzados en la circulación sanguínea; así pues, en la práctica, la biodisponibilidad es el porcentaje de fármaco que aparece en plasma. La forma galénica utilizada tiene una gran importancia en la biodisponibilidad del fármaco. Por definición, la biodisponibilidad de los fármacos que se administran por vía intravenosa es del 100%.

13.2.3. Vías de administración Parenteral

La administración parenteral es el transporte de fármacos por otras vías diferentes al tracto gastrointestinal (vía oral, vía rectal). Se pueden distinguir 2 formas principales de administración parenteral:

Infusión: cuando se administra un líquido de manera intravenosa utilizando el efecto de la gravedad o una bomba de baja presión. Entre los tipos de in-

fusión podemos distinguir la administra ción intravenosa (i.v.), la infusión intravenosa continua y la administración

fusión podemos distinguir la administración intravenosa (i.v.), la infusión intravenosa continua y la administración intra-arterial.

o

Intravenosa: Con la administración intravenosa se omite la necesi- dad de que el fármaco se absorba en el tracto gastrointestinal, ya que éste se administra directamente en el sistema circulatorio. La infusión i.v. es una de las vías de administración más frecuente y eficiente (biodisponibilidad del 100%) para los agentes quimioterá-

picos. La infusión i.v. puede realizarse en forma de “bolus”, en la que el fármaco se administra de forma rápida con una jeringa, o bien disuelto en un volumen de líquido determinado y se infunde en un periodo de tiempo definido (por ejemplo, pemetrexed se admi- nistra mediante infusión i.v. de 10 minutos, cisplatino mediante in- fusión i.v. de al menos 30 minutos, etc.).

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Infusión intravenosa continua: La infusion i.v. continua de agentes quimioterápicos ha sido posible gracias a la fiabilidad de las bombas de infusión y a los catéteres de acceso venoso de larga duración. Generalmente tiene una duración de 72 a 96 horas, pero puede rea- lizarse durante semanas. Uno de los ejemplos más representativo es el 5-fluorouracilo.