Teóricas 2013 - Parte I

Disciplina de Farmacognosia FCFRP/USP (2012) 1
INTRODUO

FARMACOGNOSIA

Histrico
- Materia Medica
- termo referente a colees (tratados) sobre o conhecimento mdico
e farmacutico do Ocidente

- Dioscrides (Grcia, sc. I)
- autor da compilao De Materia Medica Libre Cinque
- obra com aprox. 600 plantas medicinais, animais e minerais
- permanncia por aproximadamente 15 sculos

- sc. XIX: Matria Mdica diviso entre Farmacologia e
Farmacognosia

- sc. XIX: surge o termo Farmacognosia (pharmakon + gnosis)
- J. Adan Schmidt, Viena, 1811: Lehrbuch der Materia Medica (Livro
de Matria Mdica)
- C.A. Seydler, Alemanha, 1815: Analectica Pharmacognostica
- Farmacognosia: unio da botnica, qumica e farmacologia

- final do sc. XIX
- isolamento de vrias substncias naturais de origem vegetal
- descoberta de substncias com atividade farmacolgica
- incio da sntese orgnica (empirismo)
- descrio de drogas vegetais (qumica e botnica)
EXEMPLOS DE SUBSTNCIAS NATURAIS
DESCOBERTAS NO SCULO XIX

Ano Substncia Descobridor(es)
1817 morfina Sertner
1817 narcotina Robiquet
1818 estricnina Pelletier e Caventou
1819 brucina Pelletier e Caventou
1820 quinina Pelletier e Caventou
1820 cinchonina Pelletier e Caventou
1821 cafena Pelletier e Caventou
1824 taurina Gmelin
1827 coniina Giesecke
1828 nicotina Posselt e Riemann
1831 atropina Hesse
1832 codena Robiquet
1834 creatina Chevreul
1834 cido cinmico Dumas e Peligot
1837 amidalina Liebig e Whler
1839 salicina Piria
1841 borneol Pelouze
1845 cnfora Bouchardat
1846 tirosina Liebig
1848 papaverina Merck
1859 cocana Niemann

FARMACOGNOSIA

Histrico

- do incio metade do sc. XX
- surgimento da cromatografia
- incio da Qumica de Produtos Naturais
- estudo da biossntese de substncias naturais
- identificao de substncias orgnicas: UV, IV, EM, RMN
- sntese de produtos naturais
- ascenso e queda de pesquisas de medicamentos base de
produtos naturais (plantas e microrganismos)

- ltimas duas dcadas do sculo XX
- volta ao passado com onda verde ou onda herbal: preferncia da
populao por substncias naturais e fitopreparados
- aquecimento da pesquisa de substncias naturais como fonte de
novos frmacos e medicamentos: academia e indstria
- pesquisa acadmica de substncias naturais e de plantas
medicinais: multidisciplinaridade (qumica, farmacologia, botnica,
bioqumica, agronomia, gentica, tecnologia farmacutica, etc.)
- indstria farmacutica: investimento em pesquisas de plantas
medicinais, frmacos e desenvolvimento de fitoterpicos
- legislao: regulamentao de registro e comrcio de fitoterpicos
(USA, Europa, Brasil, etc.)
- elevado crescimento do comrcio de fitoterpicos em nvel
nacional e mundial
- pesquisas de ponta e alta tecnologia (biologia molecular,
bioensaios, enzimologia, etc.) na busca de novos frmacos
- sculo XXI
- investimento em metodologias analticas, bioensaios in vitro
- incluso de ferramentas computacionais e metodologias in silico
- conexo da farmacognosia biologia e qumica em carter
multidisciplinar

- bibliografia recomendada
W.P. Jones, Y.-W. Chin, A.D. Kinghorn. 2006. The role of pharmacognosy
in modern medicine and pharmacy. Curr. Drug Targets, vol. 7, pp. 247-64.

L. Bohlin, U. Gransson, A. Backlund. 2007. Modern pharmacognosy:
connecting biology and chemistry. Pure Appl. Chem., Vol. 79, pp. 763774.

S. Larson, A. Backlund, L. Bohlin. 2008. Reappraising a decade old
explanatory model for pharmacognosy. Phytochem. Lett., vol. 1, pp. 131-
134.

L. Bohlin, U. Gransson, C. Alsmark, C. Wedn, A. Backlund. 2010.
Natural products in modern life science. Phytochem. Rev., vol. 9, pp. 279-
301.

BREVE HISTRIA DA MEDICINA

2000 a.C. - Aqui, coma essas razes.
1000 d.C. - Razes so pags, reze.
1850 d.C. - Reza superstio, beba essa poo.
1940 d.C. - Essa poo leo de cobra, tome essa plula.
1985 d.C. - Essa plula incua, tome esse antibitico.
2000 d.C. - Antibitico artificial, coma essa raiz.

(http://www.humornaciencia.com.br/miscelanea/breme.htm)
Richard Gordon - A Assustadora Histria da Medicina
SUBSTNCIAS NATURAIS, PLANTAS MEDICINAIS E
FITOTERPICOS

Substncias naturais
- origem animal, vegetal ou de microrganismos
- tambm denominadas produtos naturais
- so na maioria metablitos secundrios
- geralmente os princpios ativos de plantas medicinais
- pesquisa focada nas substncias de origem vegetal
- utilizadas como medicamentos ou prottipos, como defensivos
agrcolas, corantes, aromatizantes, etc.

Plantas medicinais
- possuem substncias (na maioria metablitos secundrios) com
ao farmacolgica
- utilizadas para cura/controle de enfermidades agudas
- livre acesso e uso para a populao patrimnio popular
- populares no mundo todo desde a antigidade
- sade primria da maioria da populao do 3 mundo

Fitoterpicos
- obtidos de plantas medicinais
- processado por indstrias
- so medicamentos eficcia, segurana e qualidade
- h legislao para sua produo, registro e comrcio
- venda sob prescrio mdica (recomendvel)
- populares em pases desenvolvidos, em especial na U.E.
- mercado mundial promissor
- desenvolvimento crescente no Brasil
PLANTAS MEDICINAIS E FITOTERPICOS

Remdio medicamento
- remdio: qualquer substncia ou recurso utilizado para obter cura
ou alvio
- medicamento: possui eficcia, segurana, qualidade

Planta planta medicinal
- planta: qualquer planta (alimentcia, ornamental, txica, etc.)
- planta medicinal: propriedades teraputicas; tem livre acesso e uso;
um patrimnio popular; espcie vegetal, cultivada ou no, utilizada
com propsitos teraputicos;

Matria-prima vegetal
- compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado
vegetal

Droga vegetal
- planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias,
ou classes de substncias, responsveis pela ao teraputica,
aps processos de coleta, estabilizao, quando aplicvel, e
secagem, podendo estar na forma ntegra, rasurada, triturada ou
pulverizada

Derivados vegetal
- produto da extrao da planta medicinal in natura ou da droga
vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura,
leo fixo e voltil, cera, exsudato e outros
FITOTERPICOS

Fitoterpico = medicamento
- legislao que dispe sobre o registro de medicamentos
fitoterpicos no Brasil: ANVISA - Resoluo - RDC n 14, 31/03/2010

- 1 So considerados medicamentos fitoterpicos os obtidos com
emprego exclusivo de matrias-primas ativas vegetais, cuja eficcia
e segurana so validadas por meio de levantamentos
etnofarmacolgicos, de utilizao, documentaes tecnocientficas
ou evidncias clnicas

2 Os medicamentos fitoterpicos so caracterizados pelo
conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela
reprodutibilidade e constncia de sua qualidade

3 No se considera medicamento fitoterpico aquele que inclui na
sua composio substncias ativas isoladas, sintticas ou naturais,
nem as associaes dessas com extratos vegetais
FITOTERPICOS DEFINIES (RDC 14/10)

Fitocomplexo
- substncias originadas no metabolismo primrio e/ou secundrio
responsveis, em conjunto, pelos efeitos biolgicos de uma planta
medicinal ou de seus derivados

Marcador
- composto ou classe de compostos qumicos (ex: alcalides,
flavonides, cidos graxos, etc.) presentes na matria prima
vegetal, preferencialmente tendo correlao com o efeito
teraputico, que utilizado como referncia no controle da
qualidade da matria-prima vegetal e do medicamento fitoterpico

Perfil cromatogrfico
- padro cromatogrfico de constituintes caractersticos, obtido em
condies definidas, que possibilite a identificao da espcie
vegetal em estudo e a diferenciao de outras espcies

Prospeco fitoqumica
- testes de triagem, qualitativos ou semiquantitativos, que utilizam
reagentes de deteco especficos para evidenciar a presena de
grupos funcionais caractersticos na matria-prima vegetal e que
auxiliam na identificao da espcie vegetal e a diferenciao de
outras espcies
MERCADO MUNDIAL DE FITOTERPICOS

Pas US$ Milhes (2002)
Europa 6,790
sia 5,044
Japo 2,134
Amrica do Norte 4,074
Total US$ 19,4 bilhes

Comunidade Europia
- Mercado
- 39% na Alemanha e 29% na Frana: vendas no varejo

- Principais enfermidades
- resfriados, tosses, fadiga muscular, varizes e problemas
circulatrios, problemas da vescula biliar, do pncreas e do fgado
- uso como digestivos, calmantes e laxantes

- Outras caractersticas
- automedicao elevada
- emprego como suplemento alimentar
- manufatura de cosmticos, perfumes e outros produtos
- eficcia, segurana, qualidade: Diretiva Europia 2001/83 CE
MERCADO NACIONAL DE FITOTERPICOS

Brasil
- mercado ainda pequeno, porm em grande ascenso
- parque industrial: 142 empresas (58 em SP, 22 no RJ, 17 no RS e
10 em MG)
- evoluo de vendas em reais e quantidades de unidades vendidas
MERCADO
(Rr$ 1000) Unidades (Rr$ 1000) Unidades (Rr$ 1000) Unidades
TOTAL 19.228.537 1.390.526 21.684.868 1.468.714 23.528.081 1.503.228
FITOTERPICOS 504.178 33.783 559.015 34.380 660.542 37.302
2005 2006 2007

- vendas (unidades) no Brasil em 2006 (aprox. 70% das vendas
totais de fitoterpicos): laxantes (21%), hipnotizantes e sedativos
(17,5%), vasoteraputicos (13%), colerticos/colecinticos (10%) e
laxantes de incremento de bolo fecal (8,5%)
- das 11 espcies vegetais com maior nmero de derivados
registrados como fitoterpicos at 2008, apenas duas so nativas
da Amrica do Sul
- flora rica e pesquisas cientficas em crescimento: fitoqumica e
ensaios farmacolgicos
- necessidade de investimento em toxicologia, estudos clnicos,
tecnologia fitofarmacutica e maior integrao das pesquisas
- controle de qualidade e padronizao de extratos: necessidade de
modernizao e aprimoramento
- estmulo do Governo Federal atravs de legislaes, como o
Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos (PNMF)
em 2008

Fonte: compilao de dados no oficiais da ABIFISA
BIOSSNTESE DE PRODUTOS NATURAIS

Importncia do metabolismo vegetal
- quimiotaxonomia: metabolismo secundrio e taxonomia
- sntese orgnica
- elucidao estrutural por mtodos espectromtricos
- novas fontes de molculas bioativas e prottipos
- cultura de tecidos vegetais e biologia molecular
- classificao de substncias por rotas biossintticas
- ecologia qumica: interaes planta-planta, planta-insetos, planta-
animais

Conceitos
- biossntese
- identificao dos intermedirios e das enzimas de uma rota
- biognese
- proposio de uma rota biossinttica; uma suposio

Rota biossinttica

A precursor
B, C, D intermedirios (estveis ou no)
E produto final
w, x, y, z enzimas ou complexos enzimticos
A B C D E
w
x y
z

Enzimas e complexos enzimticos

- especificidade

- estereoseletividade

- regulao das reaes controlada com elevada eficcia

- reaes mais comuns:
- condensaes C-C
- oxidaes
- redues
- esterificaes
- metilaes

Condensaes (A)
- em laboratrio: Grignard, organoltio, ilidas de fsforo, etc.
- in vivo: tiosteres do cofator coenzima A (tipo Claisen e aldlica)

- exemplo de condensao C-C tipo Claisen
SCoA
O
SCoA
O
H
Enz X
Claisen
SCoA
O O
SCoA
O O
SCoA
+ CoASH

- exemplo de condensao aldlica
SCoA
O O
CoAS SCoA
O O
OH
SCoA
O
H
Enz X
H
+

Condensaes (B): via OPP ou bases de Schiff
- steres de pirofosfato ou difosfato (OPP)
Y R X
R Y X
OPP
O P P OH
O O
OHOH
+
+
X = ou OP
OPP=

- condensao via OPP
- exemplo na biossntese de terpenides
OPP
OPP
H H
PPO
S R
-OPP

- condensao via bases de Schiff
- exemplo na biossntese de alcalides piperidnicos
NH
2
N H
2
NH
2
N H
2
O N
H
R
N R
H
+
base de Schiff

Oxidaes
- em laboratrio: Cr e Mn
- in vivo:
- oxidases, oxigenases, peroxidases, catalases, O
2
1-
, O
2
2-
, O
2

- cofatores FAD/FADH
2
e citocromo P
450
- exemplo de uma seqncia de oxidao biolgica:

R R'
H O H
R R'
H H
R R'
OH O H
[O]
[O]

Redues
- em laboratrio: LiAlH
4
, NaBH
4
, ltio, etc.
- in vivo:
- desidrogenases, NADH e NADPH
- exemplo de reduo de carbonila a lcool com NADPH:
N
R
Hs
CONH
2
H
N
R
CONH
2
R R'
O
R R'
OH
H
H
+
R
NADPH
NADP
.. +
+

Esterificaes
- com cidos: actico, tglico, anglico, cinmico, etc.

Metilaes (Alquilaes)
- O-, N- e C-metilaes: S-adenosil metionina (SAM)
S
C H
3
N
N
O
OH OH
N
N
NH
2
N H
2
CO
2
H
SAM
+

- mecanismo de O-, N- e C-metilao com a SAM:
R OH
NH
R
R'
OH
R O CH
3
N
R
R'
CH
3
OH
CH
3
S
Adenosil C H
3
Metionina
S
Adenosil
Metionina
..
..
..
+
..
+
a)
b)
c)
a)
b)
c)
(SAM)

- exemplo de metilao de uma hidroxila fenlica com a SAM
O O
O H
O H O O O H
MeO
SAM

Elucidao de rotas biossintticas
- elucidao da estrutura qumica de um dado metablito
proposio da hiptese biogentica comprovao da hiptese

Como?
- experimentos com precursores enriquecidos com istopos
radioativos
- administrao isolamento do produto purificao anlise do
teor de radioatividade
- observar: a) se o precursor foi incorporado
b) como e onde foi incorporado

Precursores
- administrar em organismos intactos (plntulas), extratos cell free ou
culturas de tecidos
- usuais:
3
H (trtio) e
14
C partculas detectores de radiao
(por ex. em CLAE)
- outros:
13
C,
15
N,
18
O no radioativos anlise por RMN
- exemplo de experimento com istopo marcado:
SCoA
O
O O
O
O
OH
OH O
OH
OH O H
4x
*
*
* *
*
*
* *
*

METABOLISMO VEGETAL

Metabolismo primrio
- plantas verdes: produo de acares a partir de CO
2

- equao geral: CO
2
+ H
2
O (CH
2
)
n
+ O
2

- produo de pequenas molculas especiais: oses (trioses, tetroses,
pentoses, hexoses, etc.), aminocidos, acetil-CoA, cidos graxos,
etc.
- produo de macromolculas especiais: amido, celulose,
polipeptdeos, protenas, enzimas, DNA/RNA, etc.
- anabolismo e catabolismo
- universal e essencial, caracterstico de todas as plantas

- esquema geral:

clorofila

+

enzimas
fixao de CO
2
NADPH ATP
NADP
+
ADP
sol (CH
2
O)
n
METABOLISMO VEGETAL

Metabolismo secundrio
- origina-se a partier do metabolismo primrio
- produo de micromolculas ou metablitos secundrios
- produo controlada e catalisada por enzimas e complexos
- nmero muito baixo de caminhos ou rotas biossintticas
- ampla diversidade estrutural e inmeras classes qumicas
- no essenciais, porm com utilidade para a planta
- exemplos: alcalides, flavonides, terpenides, policetdeos,
fenilpropanides, etc.
- certas classes de substncias so tpicas de certos grupos de
vegetais

As plantas que pertencem ao mesmo gnero, possuem tambm as
mesmas propriedades; aquelas pertencentes mesma ordem natural,
tambm possuem de certo modo as mesmas foras
(Carl Linnaeus, Sucia, 1707-1778)

- exemplos
- morfina: duas espcies de Papaver (Papaveraceae)
- quinina: gnero Cinchona
- pilocarpina: gnero Pilocarpus
- alcalides tropnicos: Solanaceae e Erythroxylaceae
- lactonas sesquiterpnicas: Asteraceae

Caminhos, vias ou rotas do metabolismo secundrio
- via do acetato, via do chiquimato e via do mevalonato/metileritritol
METABOLISMO PRIMRIO VEGETAL

Temas principais

- clula vegetal, mitocndrias, cloroplastos
- enzimas, cofatores, ncleo prosttico
- ADP/ATP, NAD
+
/NADH, NADP
+
/NADPH, FAD/FADH, acetil-CoA
- fotossntese (6 H
2
O + 6 CO
2
C
6
H
12
O
6
+ 6 O
2
)
- fases clara (forma NADPH/ATP) e escura (fixa CO
2
)
- carboxilao da ribulose 1,5-difosfato (fixao de CO
2
)
- formao de 3-PGA (3-fosfoglicerato)
- formao de glicose
- ciclo das pentoses (ribose e cidos nucleicos) ou ciclo de Calvin
(ciclo C
3
)
- ciclo de Hatch-Slack (ciclo C
4
)
- gliclise
- ciclo dos cidos tricarboxlicos (Ciclo de Krebs)
- formao de acetil-CoA
- biossntese de carboidratos, heterosdeos, polissacardeos
- principais enzimas e suas funes
- principais sadas para o metabolismo secundrio

METABOLISMO VEGETAL

Integrao entre o metabolismo primrio e secundrio
- principais sadas do metabolismo primrio
- acetil-CoA
- piruvato e gliceraldedo-3P
- fosfoenolpiruvato (PEP) e eritrose-4P
- aminocidos alifticos (ornitina e lisina)
- aminocidos aromticos (fenilalanina, tirosina e triptofano)

- acetil-CoA
- forma os cidos graxos e os policetdeos via condensaes
- origina o cido mevalnico (mevalonato)

- piruvato e gliceraldedo-3P
- formam a 1-desoxi-xilulose-5P e o metileritritol (MEP)

- fosfoenolpiruvato (PEP) e eritrose 4-fosfato
- formam o cido chiqumico (chiquimato)

- aminocidos alifticos
- oriundos do ciclo de Krebs ou do piruvato
- so precursores de alcalides no aromticos

- aminocidos aromticos
- oriundos da via do chiquimato (chiquimato + PEP)
- so precursores de alcalides aromticos

As 3 principais rotas do metabolismo secundrio
- rota ou via do acetato (acetil-CoA), do chiquimato e do mevalonato
(MVA) e metileritritol (MEP)
METABOLISMO SECUNDRIO VEGETAL

1 Via: via do acetato (acetil-CoA)
a) biossntese de cidos graxos
CH
3
C
O
CoA
CO
2
ATP
Acetil-CoA
-
OOC CH
2
C CoA
O
CH
3
C
O
CoA
Acetil-CoA
Malonil-CoA
CH
3
C
O
ACP
Acetil-ACP
-
OOC CH
2
C ACP
O
Malonil-ACP
+
CH
3
C CH
2
C
O O
S ACP
Acetoaceti-ACP
CH
3
C CH
2
C
H
OH
O
S ACP
CH
3
C C C
H O
S ACP
H
CH
3
(CH
2
)
14
COOH C S
O
ACP CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
-3-Hidroxibutiril-ACP
Crotonil-ACP
Butiril-ACP
Palmitoil-ACP cido palmtico
6 ciclos (+ Malonil-CoA)
NADPH
H
2
O
NADPH
CO
2
CH
3
CH
2
CH
2
C
O
S ACP
NADP
NADP
ADP

1 Via: via do acetato
b) biossntese de policetdeos
- condensaes aldlica e de Claisen na biossntesde de
policetdeos: observar as duas possveis rotas a e b resultantes de
um mesmo precursor e as consecutivas eliminaes de molculas
H
2
O no processo de aromatizao

3
CH
3
C
O
SCoA
-
OOC CH
2
C SCoA
O
1
CH
3
C CH
2
O
C CH
2
O
C CH
2
C
O O
SCoA
C
C
O C
C
O
C
CH
3
O
CH
2
C SCoA
O
H
2
H
2
C
C
C
C
C
C
C
O
O
H
3
C O
O
SCoA
H
2
H
2
H
2
+
O
O O
O H
3
C
O O
O
SCoA
OH H
3
C
H
O O
O
SCoA
CH
3
H
H
H H
H
2
O
-
CH
3
OH
O
HO OH
CoASH
-
OH
OH HO
O H
3
C
H
2
O -3
CO
2
-3
a b
a
b
CoASH
-

2 Via: via do chiquimato (cido chiqumico)
a) formao do chiquimato a partir de PEP e eritrose 4P
Enz O
O
O
O
H
PO
O H
OH
O
H
+
OH O
O H
OH
OH
PO
O
OH O
O
OH
OH
O
H
H
+
OH
CO
2
O H
OH
O
OH
OH
O
CO
2
OH
OH
O H
CO
2
X PEP
eritrose 4P
DAHP
chiquimato

b) formao da fenilalanina e tirosina a partir do chiquimato e PEP
OH
OH
PO
CO
2
PO CO
2
O
CO
2
OH
PO CO
2
OP
CO
2
O
OH
PO CO
2
O
OH
X CO
2
H
CO
2
Enz
CO
2
O
OH
CO
2
2
OC
O
CO
2
OH
2
OC
NH
3
CO
2
OH
H
OH
H
CO
2
NH
3
H
CO
2
NH
3
CO
2
O
R
H
+
Enz X
B
chiquimato
PEP
corismato
tirosina fenilalanina
prefenato

+
..
+
+
[O]

Via do chiquimato
c) derivados do cido cinmico ou derivados C
6
C
3

- o cido cinmico oriundo da desaminao da fenilalanina pela
enzima fenilalanina amnia liase (PAL);
OH
O
OH
O
NH
2
OH
OH
O
O
O O
O
O
O
O
O O
OH
O
OH
OH
OH
PO
CO
2
c. cinmico
estilbenos
alilfenis
lcoois cinmicos
fenis
chalconas
flavonides
fenilalanina
cumarinas
xantonas
acetofenonas
cido benzico
estirenos
estirilpironas
chiquimato
+ acetil-CoA
PAL

- de forma similar, a tirosina tambm sofre desaminao formando o
cido p-cumrico
OH
O
O H
OH
O
O H
NH
2
cido p-cumrico
tirosina


Via do chiquimato
d) derivados do cido cinmico: fenilpropanides ou C
6
C
3

OH O
OH O
OH
OH O
OH
O H
OH O
OH
MeO
OH O
OH
MeO OMe
OH
OH
OH
OH
MeO
OH
OH
MeO OMe
OH O
NH
2
O H
O
OH
OH
CO
2
H
O
OH
O H
O
O
O H
O H
O
OH
O
O
O
OH
OMe
OMe
Me
3
N
fenilalanina c. cinmico
c. p-cumrico c. cafeico c. ferlico c. sinpico
lcool p-cumrico lcool coniferlico lcool sinapilico
tirosina
PAL
- lignanas (dmeros) e ligninas (polmeros)
- steres especiais
c. clorognico
sinapina
1-O-cinamoilglicose
+
H

Via do chiquimato
e) lignanas e ligninas: acoplamento oxidativo de fenis
OH
OH
OMe
O

OH
OMe
O
OH
OMe
O
OH
OMe
O
OH
OMe
.
.
.
H
+
O
OH
OMe
O
O H
MeO
H
+
H
+
O
O
O H
OH
OMe
OMe
O
OH
OMe
O
OH
OMe
O
OMe
OH
O
OH
OMe
H
O
OMe
OH
OH
OH
OMe
H
+
H
+
O H
OMe
OH
O
OH
OMe
H
+
O
OH
OMe
OH
OH
OMe
O H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
-e
-
A
B C D
..
..
D + D
A + D
B + D
8
8
8
8
8
4
5
5
1
H
2
O
..
..
lcool coniferlico
pinoresinol
lcool desidroconiferlico
guaiacil-glicerol
(ter -coniferlico)

Via do chiquimato e via do acetato
f) biossntese mista: origem dos flavonides e derivados
OH
OH
O H
CO
2
H
CO
2
H
O
O OH
O H
O
SCoA
SCoA
O
SCoA
O O
O H
O O
SCoA
O
O O
O
O
SCoA
O O
O O
H
H
H
O OH
O H OH
O
O OH
O H O
O OH
O H O
O OH
O H
OH
O
O OH
O H
O
O OH
O H
OH
c. chiqumico c. cinmico
3x acetil-CoA
flavona
+
- CoASH
- CoASH
+
chalcona
cinamoil-CoA
- CoASH
flavona flavanona
flavonol
diidroflavonol isoflavona
2x
..
(ou p-cumrico)
(ou p-cumaroil-CoA)
1. Esquema geral
2. Esquema detalhado
malonil-CoA


Via do chiquimato e alcalides
g) fenilalanina e tirosina e os alcalides aromticos derivados
NH
2
CO
2
H
O H
NH
2
CO
2
H
O H
NH
2
NH
2
NMe
O H
H
O H
H
O
OH
NMe
O
H
O
MeO
H
Me
2
N
OH
OMe
OH
NHMe
N
N H
H
H H
MeO
MeO
OMe
OMe
O H
NH
2
O H
efedrina
emetina
morfina
tubocurarina
tirosina
fenilalanina
tiramina
feniletilamina
dopamina
[O]


Via do chiquimato e alcalides
h) corismato, triptofano e os alcalides indlicos derivados

CO
2
O
OH
CO
2
-
CO
2
NH
2
CO
2
NH
OP PO
O
OP
O
O
N
H
O OH
OP
OH
N
H
OP
OH
O H
N
H
CO
2
NH
3
H
N
O
O
H
H
H
H
N
H
N
H
N
H
OH
H
H
MeO
2
C
N
O
N
H
NMe
N H
O
N
O
H
H
O H
O
N
H
NH
2
corismato antranilato
triptofano
triptamina
estricnina
ergotamina
ioimbina


3 Via: via do mevalonato (cido mevalnico ou MVA) e do
metileritritol (MEP)

- at poucos anos atrs, a nica via conhecida para a biossntese
de unidades C
5
( ) era a via do MVA
- recentemente foi descoberta a via do MEP (ou da 1-desxi-
xilulose-5P DXP)
- atravs destas duas vias gerada a unidade C
5
denominada IPP,
com qual se inicia a biossntese de todos os terpenides em
animais, plantas e microrganismos
- aparentemente os animais produzem IPP exclusivamente atravs
da via do MVA
- j as plantas possuem ambas as vias, a do MVA e a do MEP,
compartimentalizadas em locais diferentes, sendo que a via do MVA
ocorre no citossol e a do MEP nos cloroplastos
- triterpenos (C
30
) e esterides (C
28
, C
29
e C
30
) so originados no
citossol atravs da via do MVA; os mono (C
10
), sesqui (C
15
), di (C
20
)
e tetraterpenos (C
40
) so originados nos cloroplastos atravs da via
do MEP
- entretanto existem excees e h exemplos em que cada via
responsvel por originar uma parte especifica de uma dada
molcula, havendo assim uma combinao das duas vias
- um exemplo da importncia em se saber a origem de cada tipo de
terpeno o processo de seleo de inibidores enzimticos, tema
relevante na biossntese de esterides em animais

Via do MVA e do MEP

a) Formao das unidades C
5
(IPP e DMAPP) a partir do MVA (via 2x
acetil-CoA)
SCoA
O
SCoA
O
H
Enz X
Claisen SCoA
O O
O SCoA
O O
OH
SCoA
O
H
Enz X
Aldol
O OH
O
OH
O OPP
O
OH
NADPH
ATP
OPP
H H
H
+
OPP
H
+
S R
DMAPP IPP
MVA
HGM-CoA
MVA-PP
- CoASH
- CoASH
isopentenil-pirofosfato dimetilalil-pirofosfato

- ocorre em animais e importante na biossntese de esterides
- nas plantas, ocorre no citossol e forma triterpenos e esterides


Via do MVA e do MEP
b) Formao de unidades C
5
do IPP a partir do MEP
- comparao entre a via do MVA (1) e do MEP (2); observar as
posies dos carbonos marcados (
13
C) representados por (*)
SCoA
O
O
OP
OH
O H
O
O
SCoA
O O
OP
OH
OH
O
O H SCoA
O O
OH
O H OH
O
OH
O OPP
O
OH
H
OPP
OPP
citidina OPP
OH OH
O H
citidina OPP
OH OH
PO
H
+
O
O H
OH
OH
O H
O H
*
[1-
13
C]-glicose
+
*
*
piruvato
gliceraldedo-3P
(2)
acetil-CoA
AcCoA
-CO
2
acetoacetil-CoA
AcCoA
HMG-CoA
NADP
MVA
ATP
MVA-PP
-CO
2
, -H
2
O
IPP
1-desoxi-xilulose-5P (DXP)
NADPH
4-(citidina-5'-difosfo)-2-C-metil-eritritol (MEP)
2-fosfo-4-(citidina-5'-difosfo)-2-C-metil-eritritol
IPP
*
* *
*
*
*
* *
*
*
* *
*
*
* *
* *
*
*
*
*
*
(1)
ATP

Via do MVA e do MEP

c) Formao de terpenides a partir do IPP e DMAPP: ligao cabea-
cauda

OPP
H H
PPO
OPP
PPO
S R
monoterpenos (C
10
)
sesquiterpenos (C
15
)
diterpenos (C
20
)
triterpenos (C
30
) e esterides
tetraterpenos (C
40
) e carotenides
DMAPP
IPP
cabea
cauda

Precursores dos principais terpenos
OPP
OPP
OPP
geranil-PP farnesil-PP geranil,geranil-PP
esqualeno
licopeno
IPP
IPP
2 x
2 x

Esquema com as interligaes do metabolismo vegetal e as trs principais vias do metabolismo
secundrio

Metabolismo Primrio Metablitos
Secundrios
fotossntese
gliclise
fosfoenolpiruvato
piruvato
acetil-CoA (acetato)
ciclo de Krebs
CO
2

heterosdeos carboidratos
a.a. aromticos
a.a. alifticos
mevalonato
+ MEP
chiquimato
polissacardeos
alcalides
policetdeos
antraquinonas, xantonas
terpenides
esterides
oses
CO
2
O
2

Intermedirios
protenas
eritrose-4P
malonil-CoA
fenilpropanide

carotenides

malonil-CoA
flavonides
c. graxos,
eicosanides
EXEMPLOS DE METABLITOS SECUNDRIOS
ORIUNDOS DE PLANTAS MEDICINAIS EMPREGADOS
NA TERAPUTICA (DROGAS)

Substncia Classe
qumica
Planta Ao
c. saliclico fenol Salix alba L. analgsica
artemisinina terpenide Artemisia annua
L.
antimalrica
atropina alcalide Atropa
belladonna L.
anticolinrgica
cnfora terpenide Cinnamomum
camphora (L.) J.
Presl.
anestsica local
cocana alcalide Erythroxylum
coca Lam.
anestsico local
digoxina heterosdeo Digitalis
purpurea L.
cardiotnica
efedrina alcalide Ephedra L. spp simpaticomimtica
eucaliptol terpenide Eucalyptus
LHr. spp
vias respiratrias
eugenol fenil-
propanide
Eugenia
caryophyllus
(Spreng.)
Bullock &
S.G.Harrison
analgsica bucal
guaiacol fenol Pinus L. spp expectorante
mentol terpenide Mentha L. spp vasodilatadora
tpica
podofilotoxina lignana Podophyllum
peltatum L.
antimittica
quinina alcalide Cinchona L. spp antimalrica
EXEMPLOS DE SUBSTNCIAS ORIUNDAS
DE PLANTAS COM INTERESSE FARMACUTICO

Substncia Classe
qumica
Planta Usos
agar-agar polissacardeo Gelidium
cartilagineum
(L.) Gaillaird*
ag. suspensor
bixina carotenide Bixa orellana L. corante
limoneno terpenide Cymbopogon
citratus Stapf.
edulcorante
pectina polissacardeo Citrus L. spp ag. suspensor
-pineno
terpenide Pinus L. spp odorizante
vanilina fenol Vanilla
planifolia
Andrews
flavorizante

* alga vermelha
EXEMPLOS DE SUBSTNCIAS ISOLADAS DE
ANIMAIS, INSETOS E MICRORGANISMOS COM
INTERESSE FARMACUTICO

Substncia Classe
qumica
Origem Usos
almscar lipdeos Moschus
moschiferus
L. (cervo)
perfumaria
bufanolidos heterosdeos Bufo spp
(sapos)
medicamento
cardiotnico
cras mistura de
lipdeos
Apis mellifera
L. (abelha)
cosmtica
ergotamina alcalide Claviceps
purpurea (Fr.)
Tul. (fungo)
obstetrcia
estreptomicina antibitico
aminoglicosdico
Streptomyces
spp (fungos)
antibitico
lanolina lipdeos Ovis aries L.
(carneiro)
cosmtica
penicilina G antibitico
-lactmico
Penicillium
spp (fungo)
antibitico
prpolis mistura de fenis Apis mellifera
L. (abelha)
agente
antimicrobiano
EXEMPLOS DE PLANTAS COM AO TXICA E
SEUS CONSTITUINTES QUMICOS

Nome popular Nome
cientfico
Classe
qumica
Ao
antrio Anthurium
andraeanum
Linden
rafdeos
(oxalato de
Ca
2+
)
irritante de
mucosas
caapi Banisteriopsis
caapi (Spruce
ex Griseb.)
C.V.Morton
alcalides alucingena
chapu-de-
napoleo
Thevetia
peruviana K.
Schum.
cardiotnicos neurolgica,
gastrintestinal
comigo-
ningum-pode
Dieffenbachia
picta Schott
rafdeos
(oxalato de
Ca
2+
)
irritante de
mucosas
coroa-de-cristo Euphorbia milii
Desmoul.
steres do
forbol (ltex)
gastrintestinal
couve-do-mato Nicotiana
glauca Graham
alcalides neurolgica,
gastrintestinal
espirradeira Nerium
oleander L.
cardiotnicos neurolgica,
gastrintestinal
madioca-brava Manihot Mill.
spp
glicosdeos
cianogenticos
gastrintestinal
mamona Ricinus
communis L.
protena (ricina) gastrintestinal
peiote Lophophora
williamsii J.M.
Coult.
alcalides alucinao
trombeteira Datura
suaveolens
Humb. & Bonpl.
ex Willd.
alcalides anticolinrgica
CUIDADO COM NOMES POPULARES

Boldo
- Peumus boldus Molina (Monimiaceae)
- Coleus barbatus (Andrews) Benth. (Lamiaceae)
- Vernonia condensata Baker (Asteraceae)

Erva-cidreira
- Melissa officinalis L. (Lamiaceae)
- Cymbopogon citratus (DC.) Stapf. (Poaceae)
- Lippia alba (Mill.) N.E. Br. ex Britton & P. Wilson (Verbenaceae)

Arnica
- Arnica montana L. (Asteraceae)
- Lychnophora salicifolia Mart. (Asteraceae)
- Solidago microglossa DC. (Asteraceae)

Alecrim
- Rosmarinus officinalis L. (Lamiaceae)
- Lippia microphylla Cham. (Verbenaceae)
- Lippia sidoides Cham. (Verbenaceae)

Cymbopogon citratus (DC.) Stapf. (Poaceae)
- erva-cidreira, capim-limo, capim-santo, capim-cidreira, capim-
cheiroso, patchuli-falso, capim-cidrilho, capim-cidr, vacap,
vervina, capim-marinho, lemongrass, etc.
CUIDADO COM NOMES POPULARES

Atropa belladonna L. (Solanaceae)
- beladona, deadly nightshade, belladone, Tollkirsche

Cinnamomum zeylanicum Blume (Lauraceae)
- canela, cinnamon, cannelier, Zimt

Foeniculum vulgare Mill. (Apiaceae)
- erva-doce, fennel, fenoil doux, Fenchel

Hypericum perforatum L. (Hypericaceae)
- erva-de-so-joo, St. Johns wort, millepertuis perfor,
Johanniskraut

Syzygium aromaticum (L.) Merr. & L.M. Perry (Myrtaceae)
- cravo-da-ndia, clove, giroflier, Gewrznelkenbaum

Taraxacum officinale L. (Asteraceae)
- dente-de-leo, dendelion, pissenlit, Lwenzahn

???????
- taperab, envirataia, imbiriba, pocor, sucuba, tiborna,
marapuana, muamb, cicant-iu, fedegoso, mofumbo,
bacuruzinho
NORMAS DE NOMENCLATURA BOTNICA
International Code of Botanical Nomenclature (Saint Louis Code)

- desenvolvidas por Carl Linnaeus (sc. XIII, Sucia)
- Binmio em latim:
1
o
nome = Gnero (1
a
letra em maisculo)
2
o
nome = espcie (minsculo)
gnero espcie

Matricaria chamomilla L. (Asteraceae)

classificador famlia

Abreviaturas Famlias com dois nomes
Variedade = var. Brassicaceae = Cruciferae*
Subgnero = subg. Compositae = Asteraceae*
Subespcie = subsp. Gramineae = Poaceae*
Sinonmia = sin. Labiatae = Lamiaceae*
Hbrido = x Umbelliferae = Apiaceae*
*mais moderno e recomendado
Exemplos
Prunus amygdalus var. amara (Duhamel) Focke (Rosaceae)
Tanacetum parthenium (L.) Sch. Bip. (Asteraceae)
Mentha x piperita var. officinalis Sole (Lamiaceae)

Exemplos de classificadores: nomes abreviados por conveno
- L. = Lineu (Linnaeus); Mill. = Philip Miller; Benth. = George Bentham;
Schultz-Bip. = Carl Heinrich Schultz dit Bipontinus; Batsch = August
Johann Georg Karl Batsch; DC. = Augustin Pyramus de Candolle

Fonte oficial
http://www.tropicos.org; http://www.ipni.org/ipni/

OBJETIVOS
OBJETIVOS DA FARMACOGNOSIA

Estudo de frmacos de origem vegetal, animal e de
microrganismos

Finalidade
- estudo dos frmacos mais importantes de acordo com os diferentes
grupos qumicos de seus metablitos secundrios (alcalides,
terpenides, flavonides, etc.);

Importncia
- teraputica, fitoterapia, cosmetologia, farmacotcnica, indstria de
medicamentos, de alimentos e de fitoterpicos, farmcias de
dispensao e de manipulao, ecologia, etc.;

Conceitos envolvidos
- descrio de drogas, farmacobotnica, cultivo, colheita, secagem,
determinao de seus constituintes qumicos, prova de identidade,
controle de qualidade, ao farmacolgica, efeitos adversos e usos
diversos.

CULTIVO E COLHEITA DE
PLANTAS MEDICINAIS

PLANTAS MEDICINAIS FITOTERPICO

Etapas de transformaes (da planta ao medicamento)
- Cultivo
- otimizao das condies

- Colheita
- tcnicas de cultivo e determinao da poca ideal

- Seleo e desinfeco
- eliminao de microrganismos, matria estranha, etc.

- Estabilizao e secagem
- inativao de enzimas; eliminao de gua

- Conservao e estocagem
- abrigo de calor, luz, insetos, fungos

- Diviso
- moagem (pulverizao ou cominuio)

- Preparo de extratos
- extratos padronizados, macerados, percolados, etc.

- Controle de qualidade
- determinao de alteraes, adulteraes e falsificaes
- anlises qualitativa, semi-quantitativa e quantitativa

- Obteno de formas farmacuticas
- extratos secos, comprimidos, cpsulas, drgeas, etc.
LOCAIS DE MAIOR CONCENTRAO DE PRINCPIOS
ATIVOS

Alguns exemplos

- especficos para cada droga:
- folhas: beladona, jaborandi, boldo, dedaleira
- flores: camomila, calndula, arnica
- botes florais: cravo-da-ndia
- razes: ginseng, valeriana, ipeca
- rizomas: gengibre, ruibarbo
- cascas: canela, barbatimo, quina, cscara sagrada
- caules: carqueja
- frutos: papoula, erva-doce, anis, coentro
- sementes: guaran, noz moscada, noz vmica, cacau
- resinas: pinheiro, incenso, blsamo-de-tolu, copaba
- leo essencial: hortel, alfazema, rosa, tomilho

CULTIVO DE PLANTAS MEDICINAIS

Precaues
- selecionar hbito: ervas, arbustos, rvores, trepadeiras
- identificao das espcies
- selecionar fonte de sementes e/ou mudas
- contatar agrnomo
- observar peculiaridades de cada espcie
- utilizar material local
- verificar local de plantio (clima, altitude, fonte de H
2
O, luz, solo, etc.)
- transplantes
- irrigao
- adubao
- controle de pragas
- podas

Tipos de cultura
- sexuada (semeadura)
- sementeiras, bandejas
- ciclo mais longo
- pode ocorrer dormncia

- assexuada (estruturas vegetativas)
- viveiros
- estaquias, rizomas, bulbos, touceiras
CULTIVO DE PLANTAS MEDICINAIS

Vantagens

- menor custo do que extrativismo
- possibilidade de utilizar grandes reas de cultivo
- preservao de espcies nativas
- uniformidade (seleo gentica)
- controle do desenvolvimento
- facilidade de acesso
- facilidade para transporte a outros centros
- facilidade de dispor de mo-de-obra
- possibilidade de mecanizao
- estocagem pode ser feita no local
- abandono de extrativismo
- preservao da flora

SEMENTEIRAS

A - fundo inclinado com canal de drenagem
B - camada de pedras grossas
C - camada de pedras finas
D - camada de terra adubada

TRANSPLANTE

remoo de mudas destinadas ao transplante
CULTURA ASSEXUADA
- reproduo vegetativa -

pedao de rizoma destinado ao plantio (muda)

FATORES QUE EXERCEM INFLUNCIA SOBRE O
METABOLISMO SECUNDRIO

Influncia quali e quantitativa na concentrao de
metablitos secundrios

Fatores hereditrios
- hbridos, variedades, raas qumicas, mutaes

Fatores ontognicos
- poca do ano, idade da planta, estgio de desenvolvimento do
vegetal, hora do dia

Fatores ambientais
- solo, clima, temperatura, fotoperodo, altitude, latitude,
disponibilidade hbrida, flora local, interaes ecolgicas, mtodo de
cultivo

Artigo de Reviso
L. Gobbo-Neto, N.P. Lopes. 2007. Plantas medicinais: fatores de influncia
no contedo de metablitos secundrios. Qum. Nova, v. 30, pp. 374-381.
FATORES HEREDITRIOS

Hbridos
- combinao de uma variedade de caracteres desejveis dos pais
- pode ocasionalmente haver a produo de caracteres desejveis
no encontrados nos pais

Exemplos
- Mentha x piperita L. (hortel-pimenta)
- hibridizao entre M. spicata L. e M. aquatica L.
- maior contribuio de M. aquatica L.
- hbrido: elevados teores de mentofurano

- Datura ferox L. x D. stramonium L.
- D. ferox L.: elevados teores de hioscina/meteloidina
- D. stramonium L.: elevados teores de hioscina/hiosciamina
- hbrido: elevados teores de hioscina (escopolamina)

FATORES HEREDITRIOS

Raas qumicas
- populaes com composio quimicamente distinta dentro de uma
mesma espcie
- fentipo similar e gentipo diferente
- aparncia externa idntica e constituio qumica diferente

Exemplo
- espcie: Tanacetum vulgare L. (catinga-de-mulata)
- raas qumicas vs. composio do leo essencial

Raa Composio do leo essencial (%)
I acetato de trans-crisantenil (78,3); germacreno D (1,7); -
pineno (0,8); eugenol (0,7); terpinen-4-ol (0,4); p-cimeno
(0,4)
II -tuiona (71,3); germacreno D (12,6); -tuiona (2,5); 1,8-
cineol (0,8); eugenol (0,8); -copaeno (0,6)
III cnfora (25,6); -tuiona (16,4); germacreno D (5,9); -tuiona
(4,4); sabineno (3,7); canfeno (2,4); -pineno (1,3)
IV -tuiona (97,9); -tuiona (1,4); 1,8-cineol (0,5); restante =
traos
FATORES ONTOGNICOS

Estaes do ano
- variaes durante as estaes
- ex.: Vanilla planifolia Andrews (baunilha): final do vero/incio do
outono: teores elevados de vanilina

Idade da planta
- observar poca ideal para coleta
- ex.: Pfaffia paniculata Kuntze (ginseng brasileiro): 5 anos para
coleta das razes (cido pffico)

Estgio de desenvolvimento da planta
- ex. Cannabis sativa L.
- sementes jovens: altos teores de canabicromeno
- sementes adultas: altos teores de
9
-THC

Hora do dia (ciclo circadiano)
- ex.: Papaver somniferum L. (dormideira alcalides do pio) e
Conium maculatum L. (cicuta)
- variaes nos teores de alcalides

ESTABILIZAO, SECAGEM,
DIVISO, CONSERVAO E
ESTOCAGEM E PREPARO DE
EXTRATOS
ESTABILIZAO E SECAGEM

Estabilizao
- destruio/inativao enzimtica
- processos drsticos: calor mido, lcool, luz UV

Secagem
- elimina H
2
O (peculiar para cada planta/cada parte)
- facilita conservao
- diminuio de volume
- evita ao enzimticas nos metablitos
- evita proliferao de fungos (mofo)

Tipos de secagem
- lenta
- temperaturas mais baixas
- uso de calor natural
- timo em locais com clima quente e seco
- favorece ao enzimtica
- favorece hidrlise de heterosdeos
- rpida
- temperaturas mais elevadas
- emprego de estufas com controle de temperatura
- timo em locais frios e midos
- no favorece ao enzimtica
- preserva heterosdeos ntegros
ESTABILIZAO

aparelho de estabilizao (seg. Perrot e Goris)

SECAGEM

secagem em bandejas com ps (seg. Von Hertwig)

SECAGEM

secador de alvenaria (seg. Von Hertwig)

secadores solares (seg. Von Hertwig)

SECAGEM

estrutura de secagem com bandejas removveis

SECAGEM

secagem de flores (sumidades floridas)

DIVISO E REDUO

Finalidades
- reduo de volume
- facilidade de extrao com solventes

Precaues
- acelera processos oxidativos
- pode haver perda de substncias volteis
- facilita absoro de umidade

Aparelhagem: moinhos especiais
- facas: material fibroso
- martelos: mais utilizado (intermedirio)
- rolos: material mole
- atrito
- energia fluida
DIVISO E REDUO

Tipo de
moinho
Ao Granulometria
(Mesh)
Uso
facas corte 20 - 80 material fibroso
martelos impacto 4 - 325 todos os materiais
rolos presso 20 - 200 materiais moles
atrito atrito 20 - 200 materiais moles/fibr.
energia
fluida
misto
1 - 30
materiais
moles/aderentes

DIVISO E REDUO
- processo de diviso -

CONSERVAO E ESTOCAGEM

Observar o tempo de estocagem do material
- drogas resistentes: cascas, caules, rizomas, razes
- drogas no resistentes: folhas e flores

Evitar
- luz, calor, umidade, poeira
- ataques: pragas, fungos, insetos
- reabsoro de gua: favorece bolor

Cuidados
- no pressionar material
- usar embalagens adequadas: sacos, caixas, frascos, latas
- renovar embalagens periodicamente
- manter o local arejado e limpo

PREPARO DE EXTRATOS

Finalidade
- extrao dos metablitos desejados

Observar as caractersticas dos metablitos
- estado fsico (slido, lquido ou voltil)
- polaridade (alta, mdia, baixa) e carter (neutro, cido, bsico)

Tipos de extratos
- sem solvente
- espresso ou destilao

- com solvente
- arraste a vapor: p/ substncias volteis
- macerao (T.A. ou a quente): contato da droga com
solvente
- Soxhlet: extrao contnua a quente
- decoco: cozimento com gua at ebulio
- infuso: filtrao com gua quente
- percolao: uso de percoladores; controle de tempo,
massa da droga e volume de solvente
- extratos padronizados: fluidos, moles, firmes, secos,
tinturas, etc. (literatura oficial - Farmacopias)
PREPARO DE EXTRATOS

Equao de Noyes-Whitney (1897)
- a taxa de dissoluo de slidos relacionada s suas propriedades
e s do meio de dissoluo
L
C Cs DA
dt
dW ) (
=
, onde:
=
dt
dW
taxa de dissoluo
A = rea da superfcie da partcula do slido
C = concentrao do slido no meio
Cs = concentrao do slido na camada de difuso que o circunda (=
solubilidade)
D = coeficiente de difuso
L = espessura da camada de difuso

- se diminui tamanho da partcula, aumenta a rea A
- se aumenta A, aumenta a taxa de dissoluo
dt
dW

- equao empregada em tecnologia farmacutica e sistemas de
biodisponibilidade
PREPARO DE EXTRATOS

Extratos padronizados (farmacopeicos*)
- tinturas, tinturas-me, percolados, alcoolaturas, elixires, sucos, etc.
- extratos fluidos, extratos moles, extratos secos, etc.

Filtrao
- com ou sem presso reduzida (separao do lquido do p)

Concentrao
- sob presso reduzida

Secagem
- sob presso reduzida ou liofilizao

* extratos cuja metodologia de preparao encontrada em farmacopias

PREPARO DE EXTRATOS

Tipos de extratos
- alcoolatos ou alcoolaturas
- preparados de plantas frescas, excepcionalmente de plantas secas
ou de drogas, por macerao em temperatura ambiente com etanol; essa
metodologia de preparao geralmente usada para matrias-primas
vegetais em que os constituintes a se extrair podem ser perdidos ou
degradados em operao de secagem ou concentrao

- tinturas
- definidas como solues extrativas preparadas na temperatura
ambiente por macerao ou percolao; o lquido extrator pode ser lcool,
misturas hidroalcolicas, ter ou acetona; podem ser preparadas a partir
da planta ou a partir de extratos de planta (fazendo-se a diluio destes)
de modo que a proporo de droga/ lquido extrator deve ser de 1:2 at
1:10; por exemplo, em uma tintura 1:10, 10 mL de tintura devem
corresponder aos componentes solveis de 1 g de droga seca; podem ser
simples (preparada com uma matria-prima vegetal) ou compostas
(preparada com mais de uma matria-prima vegetal);

- elixires
- preparaes lquidas, lmpidas, hidroalcolicas, apresentando teor
etanlico na faixa de 20 a 50% (v/v); so preparadas por dissoluo ou
diluio simples de extratos secos ou concentrados;
PREPARO DE EXTRATOS

Tipos de extratos
- extratos aquosos
- preparados somente com gua para uso imediato;

- extratos fluidos (Extracta fluida)
- diferenciam-se das tinturas por serem mais concentrados; cada mL
de extrato fluido deve conter 1 g da droga (1:1), ou seja, uma parte do
extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em massa, da
droga seca, utilizada na sua preparao. Se necessrio, os extratos fluidos
podem ser padronizados, em termos de concentrao do solvente, teor de
constituintes ou resduo seco. Se necessrio, podem ser adicionados de
conservantes inibidores do crescimento microbiano.

- extratos moles (Extracta spissa)
- preparaes de consistncia pastosa obtidos por evaporao
parcial do solvente utilizado na sua preparao. So obtidos utilizando-se
como solvente unicamente etanol, gua ou misturas etanol/gua na
proporo adequada. Apresentam, no mnimo, 70% de resduo seco (p/p).
Os extratos moles podem ser adicionados de conservantes para inibir o
crescimento microbiano.
PREPARO DE EXTRATOS

Tipos de extratos
- extratos secos (Extracta sicca)
- preparaes slidas obtidas pela evaporao do solvente utilizado
na sua preparao. Apresentam, no mnimo, 95% de resduo seco,
calculados como percentagem de massa. Os extratos secos podem ser
adicionados de materiais inertes adequados.
- tm o teor de seus constituintes ajustado pela adio de materiais
inertes adequados ou pela adio de extratos secos obtidos com a mesma
droga utilizada na preparao.

- xaropes
solues aquosas que apresentam alta concentrao de sacarose,
normalmente superiores a 40% (m/v); podem ser obtidos de vrias maneiras:
por dissoluo de extratos lquidos ou concentrados, macerao ou
percolao, a frio ou a quente, pela reconstituio de ps ou granulados
obtidos pela secagem de extratos vegetais lquidos sobre sacarose; o lquido
extrator o xarope simples, podendo-se utilizar alguns adjuvantes como
glicose para reduzir a cristalizao de sacarose, sacarose ou derivados da
celulose como espessantes.

PREPARO DE EXTRATOS

Formulrio de Fitoterpicos da Farmacopeia Brasileira, 1
a

edio (ANVISA, 2011 )

- formulaes reconhecidas como farmacopeicas, podendo ser
manipuladas de modo a estabelecer um estoque mnimo em farmcias de
manipulao e farmcias vivas. Essas so estabelecimentos institudos
pela Portaria 886 de 20 de abril de 2010 para manipular exclusivamente
plantas medicinais e fitoterpicos;

- esto registradas informaes sobre a forma correta de preparo e
as indicaes e restries de uso de cada espcie, sendo os requisitos de
qualidade definidos nas normas especficas para farmcia de manipulao
e farmcias vivas

- inclui preparaes extemporneas, tinturas, gis, pomadas, bases
farmacuticas, cremes, um xarope, um sabonete e uma soluo auxiliar de
espcies medicinais nativas e exticas

- padro das formulaes: Nome Cientfico, Sinonmia, Nomenclatura
Popular, Frmula, Orientaes Para o Preparo, Advertncias, Indicaes e
Modo de Usar


CONTROLE DE QUALIDADE
DE DROGAS VEGETAIS,
PRODUTOS INTERMEDIRIOS
E DE FITOTERPICOS

CONTROLE DE QUALIDADE OU
ANLISE FARMACOGNSTICA

ALTERAES, ADULTERAES E FALSIFICAES

RDC 14/10: para o registro do fitoterpico, deve constar
relatrio de controle de qualidade contendo laudo de anlise
da droga vegetal, do derivado vegetal e do produto acabado

Alterao
- estado diferente de conservao da droga
- no houve manipulao artificial sobre a droga
- pode trazer ou no conseqncias para as propriedades
farmacolgicas
- geralmente deteriorao ou ataque de insetos ou microrganismos

Adulterao
- presena de material estranho (nocivo ou no sade)
- h diminuio da concentrao de princpios ativos
- geralmente ao voluntria (melhoria de aspecto)

Falsificao
- troca voluntria de uma droga por outra (imitao)

CONTROLE DE QUALIDADE

Exemplos de adulteraes

- leo essencial de limo (Citrus L. spp, Rutaceae)
- extrao por arraste a vapor: 94% de limoneno
- adulterao com leo de terebintina (pineno) e adio de leo de
capim-limo (citral)

- gengibre (Zingiber officinale Roscoe, Zingiberaceae)
- adio de gengibre usado
- compensao do sabor picante com adio de pimenta

- pio (ltex dos frutos imaturos de Papaver somniferum L.,
Papaveraceae)
- adio de cpsulas de papoula em p, gomas, frutos doces, argila

- dedaleira (Digitalis purpurea L., D. lanata Ehrh., Scrophulariaceae)
- adio de folhas de confrei (Symphytum officinale L.), muito
semelhantes

- jaborandi (Pilocarpus jaborandi Holmes, P. microphyllus Stapf,
Rutaceae)
- comercializao do extrato sem pilocarpina

FARMACOPIAS NO BRASIL

- Farmacopia Brasileira
- pgina da internet: www.anvisa.gov.br/farmacopeiabrasileira/index.htm

- cdigo oficial farmacutico do pas
- estabelece requisitos de qualidade para medicamentos
- elaborada por uma comisso nomeada pela ANVISA

Monografias de drogas vegetais
- 1
a
Ed., 1929: aprox. 200 monografias
- 2
a
Ed., 1959: 37 monografias
- 3
a
Ed., 1976: nenhuma monografia!
- 4
a
Ed., Parte I, 1988 (generalidades e mtodos de anlise)
- 4
a
Ed., Parte II, 1996-2005 (6 fascculos): 45 monografias
- 5 Ed., 2010, vol. I e vol. II

Farm. Bras. 4
a
ed., Parte II (6 fascculos e 45 monografias)
- 1 fascculo: 1996, 10 monografias

Farm. Bras. 4
a
e 5 Ed.: Mtodos de Farmacognosia
- seo especial de controle de qualidade de drogas vegetais

Farm. Bras. 5 Ed., vol II: Monografias
MTODOS DE FARMACOGNOSIA (FARM. BRAS. V)

A. EXAME VISUAL E INSPEO MICROSCPICA
1. Exame Visual, Odor e Sabor
2. Preparao do Material Para Anlise Microscpica

B. MTODOS DE ANLISE DE DROGAS VEGETAIS
1. Amostragem
2. Determinao de Matria Estranha
3. Determinao de gua em Drogas Vegetais
4. Determinao de Cinzas Totais
5. Determinao de Cinzas Insolveis em cido
6. Determinao de Cinzas Sulfatadas
7. Determinao de leos Volteis em Drogas Vegetais
8. Determinao de leos Fixos
9. Determinao de 1,8-Cineol em leos Essenciais
10. Determinao do ndice de Espuma
11. Determinao de Substncias Extraveis por lcool (Extrato Alcolico)
12. Determinao do ndice de Amargor
13. Determinao da Atividade Hemoltica
14. Determinao do ndice de Intumescncia

C. MTODOS DE PREPARAO E ANLISE DE EXTRATOS
VEGETAIS
1. Mtodos de Preparao de Extratos Vegetais
2. Mtodos de Anlise de Extratos Vegetais
MTODOS DE FARMACOGNOSIA

Amostragem
Os procedimentos de amostragem especificados levam em
considerao trs aspectos:
(a) nmero de embalagens que contm a droga;
(b) grau de diviso da droga;
(c) quantidade de droga disponvel.

Nmero de Embalagens
Examinar a integridade dos recipientes de embalagem e a natureza
da droga neles contida. Havendo homogeneidade, recolher amostras
conforme especificado.

Grau de Diviso e Quantidade de Droga
- dimenses inferiores a 1 cm ou material finamente fragmentado ou
pulverizado: empregar aparelho de amostragem
- dimenses superiores a 1 cm: proceder amostragem manual
- quantidades at 100 kg: a amostra deve constituir-se de, no
mnimo, 500 g
- mais de 100 kg: proceder amostragem seguida de seleo por
quarteamento

Quarteamento
Distribuir a droga sobre rea quadrada, em quatro partes iguais. Com
a mo distribuir a droga sobre a rea de modo homogneo e rejeitar as
pores contidas em dois quadrados opostos, em uma das diagonais do
quadrado. Juntar as duas pores restantes e repetir o processo.

Determinao de matria estranha
Os frmacos vegetais so isentos de fungos, de insetos e de outras
contaminaes de origem animal. Salvo indicao em contrrio, a
porcentagem de elementos estranhos no deve ser superior a 2% m/m.
Matria estranha droga classificada em trs tipos:
a) partes do(s) organismo(s) dos quais a droga deriva, excetuados
aqueles includos na definio e descrio da droga, acima do
limite de tolerncia especificada na monografia;
b) quaisquer organismos, pores ou produtos de organismos alm
daqueles especificados na definio e descrio da droga;
c) impurezas de natureza mineral ou orgnica, no-inerentes
droga.

Determinar a quantidade de amostra a ser submetida ao ensaio
conforme especificado a seguir.
- Razes, rizomas, cascas, planta inteira e partes areas: 500 g;
- folhas, inflorescncias, sementes e frutos: 250 g;
- materiais particulados ou fracionados (peso mdio
inferior a 0,5 g/componente): 50 g;
- ps: 25 g

Colher, por quarteamento, a quantidade de amostra especificada, a
partir da amostra obtida, segundo o procedimento descrito anteriormente,
e espalh-la em camada fina sobre a superfcie plana. Separar,
manualmente os materiais estranhos droga, inicialmente a olho nu e, em
seguida, com auxlio de lente de aumento (cinco a dez vezes). Pesar o
material separado e determinar sua porcentagem com base no peso da
amostra submetida ao ensaio.

Determinao de gua
- mtodos:
a) gravimtrico (dessecao): tecnicamente mais simples e rpido,
no aplicvel quando a droga contm substncias volteis
alm de gua. Calcula-se a porcentagem de gua em relao
droga seca ao ar, utilizando a equao:

P
u
- P
s
x 100
P
a

b) azeotrpico (destilao com tolueno)

(c) volumtrico (Karl Fischer)

(b) e (c) requerem equipamentos especiais e compreendem tcnicas
mais complexas.

P
a
= peso da amostra
P
u
= peso do pesa-filtro contendo a
amostra antes da dessecao
P
s
= peso do pesa-filtro contendo a
amosra aps a dessecao

Determinao de cinzas totais
- incluem cinzas fisiolgicas e cinzas no fisiolgicas

Determinao de cinzas insolveis em cido
- resduo obtido na fervura de cinzas totais, ou sulfatadas com
cido clordrico diludo aps filtragem; lavagem e incinerao. O
mtodo destina-se determinao de slica e constituintes
silcicos da droga

Determinao de cinzas sulfatadas
- colocar a droga em cadinho previamente tarado, umedecer com cido
sulfrico concentrado, carbonizar em bico de Bunsen e incinerar

Determinao de leos volteis em drogas vegetais
- o teor de leos essenciais em drogas determinado pelo
processo de destilao por arraste de vapor em equipamento
especial.

Determinao de leos fixos
- baseia-se na sua extrao por solvente que, depois de evaporado,
deixa como resduo o leo cuja quantidade determinada por
pesagem

Determinao de 1,8-Cineol em leos Essenciais
- a determinao de cineol compreende a determinao da
temperatura de congelamento (criometria) do composto de
combinao molecular entre cineol e o-cresol-cresineol. O mtodo
empregado na dosagem de cineol em essncias de eucalipto
(Eucalyptus spp, Myrtaceae) e niaouli (Melaleuca quinquenervia
Cav., Myrtaceae), ricos nesta substncia.

Determinao do ndice de espuma
- o ndice de espuma calculado, utilizando-se a equao:
IE = 1000
a

Determinao de substncias extraveis por lcool (extrato
alcolico)
- mtodo A: extrao por Soxhlet - determinado pelo clculo do teor
de substncias extraveis por etanol pela diferena entre o peso
da amostra e o peso do resduo seco
- mtodo B: extrao a quente determinado pela porcentagem de
materiais extrados em mg/g de material seco
- mtodo C: extrao a frio determinado pela porcentagem de
materiais extrados em mg/g de material vegetal seco
IE = ndice de espuma
a = volume (mL) do decocto usado para a
preparao da diluio no tubo onde a
espuma foi observada.

Determinao de ndice de amargor
- determinado pela comparao da concentrao limiar de amargor de
um extrato com a de uma soluo diluda de cloridrato de quinina; o
valor expresso em termos de unidades equivalentes a uma soluo
de cloridrato de quinina a 0,05% (p/v);
- para a extrao dos materiais vegetais e para a lavagem da boca
depois de cada degustao, deve-se utilizar gua potvel como
veculo. A dureza da gua raramente tem influncia significativa
sobre o amargor.
- a sensibilidade ao amargor pode variar de indivduo para indivduo ou
mesmo no indivduo em situaes diferentes (fadiga, fumo, ingesto
de alimentos); portanto, a determinao da concentrao do limiar de
amargor do deve ser feita pela mesma pessoa, dentro de um curto
espao de tempo; a sensao de amargor no percebida por toda a
superfcie da lngua, mas restrita s partes superior e lateral da
base da lngua; a determinao da concentrao limiar da soluo
requer treinamento do analista; o ndice de amargor determinado
pela equao:
V = 2000 x c
a x b

V = valor do amargor em unidades/g
a = quantidade de material, em mg/mL, na ST
(Soluo Estoque do material a ser testado)
b = volume de ST em ml/10mL da diluio da
concentrao limiar do amargor
c = quantidade de cloridrato de quinina, em
mg/10mL, da diluio da concentrao limiar de
amargor

Determinao da atividade hemoltica
- atividade hemoltica de extratos vegetais, ou de uma preparao
contendo saponinas, determinada por comparao com a
atividade de uma referncia de saponina com atividade hemoltica
de 1000 unidades por grama; uma suspenso de eritrcitos
misturada com volumes iguais de uma diluio em srie do
extrato; a menor concentrao a provocar hemlise completa
determinada aps deixar o sistema em repouso por um perodo
especfico de tempo; um teste similar feito simultaneamente com
soluo de referncia de saponina; a atividade hemoltica
calculada pela equao:

AH = 1000 x a
b

AH = atividade hemoltica
1000 = atividade hemoltica da saponina, em
relao ao sangue bovino
a = quantidade de saponina em gramas
b = quantidade de material vegetal em gramas

Determinao do ndice de intumescncia
- o ndice de intumescncia ou ndice de intumescimento a
medida do volume ocupado pelo intumescimento de 1 g da droga,
pela adio de gua ou outro agente intumescente, sob condies
definidas; o clculo do valor mdio obtido a partir das vrias
determinaes realizadas, utilizando-se a frmula:

IT = V
F
- V
I
IT = ndice de intumescncia
V
F
= volume final da droga
V
I
= volume inicial
Aquisio da matria-prima

Amostragem

Testes Qualitativos

Ensaios da Qualidade

Testes Quantitativos e
Semi-quantitativos

Autenticidade
Pureza e
Integridade
Gerais Especficos

Identificao Botnica

- Macroscpica
- Microscpica
Material estranho

- partes da planta
- pedras, areia
- sujidades

- Umidade
- Cinzas Totais
- Cinzas Insolveis
- Constituintes indesejados
- Material extravel
- Rendimento
- Agrotxicos
- Pesticidas

Doseamento de grupos
caractersticos:

- Flavonides Totais
- Alcalides Totais
- Taninos Totais
- Teor de leo essencial
- Atividade hemoltica
- ndice intumescimento

Identificao
dos constituintes
qumicos caractersticos

- CCD
- Colorimetria
- Precipitao

Doseamento do
marcador:

Exemplos:
- Cumarina em guaco
- 1,8-cineol em eucalipto
- Boldina em boldo
- Aescina em castanha-
da-ndia

Anlise organolptica

- Aspecto
- Cor
- Odor
- Sabor

Fluxograma das tcnicas analticas para o controle de qualidade de plantas
medicinais
LEGISLAO

D.O.U. - Dirio Oficial da Unio; Poder Executivo, DOU N 63, 5 de abril de 2010
MINISTRIO DA SADE
ANVISA - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Resoluo RDC n 14, de 31 de maro de 2010

Dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos

CAPTULO I
DAS DISPOSIES INICIAIS
Seo I
Objetivo
Art. 1Esta Resoluo possui o objetivo de estabel ecer os
requisitos mnimos para o registro de medicamentos fitoterpicos

LEGISLAO


Seo II
Definies
Art. 2 Para efeito desta Resoluo so adotadas as
seguintes definies:
I - algas
II - CBPFC: Certificado de Boas Prticas de Fabricao e Controle
III - derivado vegetal
IV - doena de baixa gravidade
V - droga vegetal
VI - espcie
VII - estudo etno-orientado
VIII - excipiente
IX - fitocomplexo
X - fungos multicelulares
XI - marcador
XII - matria-prima vegetal
XIII - nomenclatura botnica
XIV - nomenclatura botnica completa
XV - perfil cromatogrfico
XVI - planta medicinal
XVII - prospeco fitoqumica
XVIII - relao "droga vegetal: derivado vegetal"

LEGISLAO


CAPTULO II
DO REGISTRO DE PRODUTOS NACIONAIS
Seo I
Medidas Antecedentes
Seo II
Documentao
Seo III
Relatrio Tcnico
Seo IV
Relatrio de Produo e Controle de Qualidade
Seo V
Relatrio de Eficcia e Segurana

CAPTULO III
DO REGISTRO DE PRODUTOS IMPORTADOS

CAPTULO IV
DAS ALTERAES PS REGISTRO

CAPTULO V
DA RENOVAO DO REGISTRO

CAPTULO VI
DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS

TERPENIDES
BIOSSNTESE DE TERPENIDES

- caminho, rota ou via do mevalonato ou MVA (C
6
)
O H OH
OH
O

- rota do metileritritol (MEP, C
5
) a partir da 1-desxi-xilulose-5P
OP
OH
OH
O
OPP
OH OH
O H
1-desoxi-xilulose-5P (DXP) metileritritol (MEP)

- unio de duas unidades C
5
: IPP e DMAPP
- pirofosfato de isopentenila (IPP)
OPP

- pirofosfato de dimetilalila (DMAPP)
OPP

- formao de unidades derivadas de C
5

- C
10
(monoterpenos)
- C
15
(sesquiterpenos)
- C
20
(diterpenos)
- C
30
(triterpenos) e C
27
, C
28
e C
29
(esterides)
- C
40
(tetraterpenos)

MONOTERPENOS

Biossntese
- origem do geranil-PP (C
10
) a partir do IPP e DMAPP (ligao cabea-
cauda)
OPP
OPP
H H
PPO
S R
-OPP
IPP
DMAPP
geranil-PP

- o geranil-PP origina mais dois ismeros: linalil-PP e neril-PP:
OPP
OPP
OPP
OPP
+
+ +
+
OPP
-
OPP
-
geranil-PP linalil-PP neril-PP
+
+
ction geranil
ction neril

- o geranil-PP, o linalil-PP e o neril-PP e seus respectivos ctions originam
os vrios tipos de monoterpenos
- os monoterpenos possuem vrias funes orgnicas, incluindo os
aromticos
- estruturalmente podem ser acclicos, monocclicos ou bicclicos
- so um dos constituintes principais de leos essenciais

MONOTERPENOS

Tipos estruturais de monoterpenos
CHO
CHO
OH
OH
OH
OH
O
O OH O O
OH
OH
OH
tuiona
-pineno borneol cnfora
fenchona
limoneno -terpineol mentol
carvona
-terpineno
mirceno linalol citronelal geraniol citral
acclicos
monocclicos
aromticos
bicclicos
p-cimeno australol timol carvacrol

IRIDIDES

O
OGli
O H
CO
2
Me

- so derivados C
10
de monoterpenos com esqueleto iridano
- apresentam diferentes atividades biolgicas
- vrios ocorrem na forma glicosilada ou como seco-iridides
- atravs de biossntese mista, so inseridos na dopamina ou triptamina,
originando alcalides complexos
- grupo de ocorrncia restrita a poucas espcies

Biossntese
OPP OH
OH
O
H
O
H
O
H
O
H
H
H
O
H
O
H
H
H
H O
H H
H
H O
O
OH
H
H
O
O
OGli
O H
MeO
OPP
O
H
OH
H
H
H
H O
O
OGli
H
H
O H
MeO
2
C
O
H
H
CHO
MeO
2
C
OGli
O
OGli
H
H
O
MeO
2
C
OR
H
H
+

H
-

H
+

geranil-PP
loganina (cetal)
iridodial
enolizao
:
[O]
[O]
iridotrial
H
+

hemiacetal
esterificao
glicosilao
[O]
iridide seco-iridide
seco-loganina
IRIDIDES

Exemplos de drogas

Valeriana officinalis L. (valeriana, Valerianaceae)
- origem: Europa
- parte usada: razes secas (abaixo de 40
o
C) pulverizadas
- constituinte(s) principal(is): 0,5 1,3% de leo essencial, 0,5
1,6% de valepotriatos (steres de epoxiiridides como valtrato,
diidrovaltrato, isovaltrato e acevaltrato) e sesquiterpenos (cido
valernico e valeranona)
- ao farmacolgica: diminui degradao do GABA
- uso: droga com ao branda e moderada, utilizada como sedativo,
contra insnia, ansiedade e tenso nervosa
O
OR
1
OR
3
O
R
2
O
CO
2
H
O
O
O
O
O
O
H
O
O
O
O
O
O
O
O
O
H
O
O
valepotriatos
cido valernico valeranona
valtrato diidrovaltrato

SESQUITERPENOS

- terpenos presentes em muitas famlias vegetais e em alguns leos
essenciais

Biossntese
- unidades C
15

- derivados do farnesil-PP (adio de IPP ao geranil-PP ligao cabea-
cauda)

OPP
OPP
IPP
geranil-PP
farnesil-PP

- atravs de rearranjos, o farnesil-PP gera 3 diferentes ctions: E,E-
farnesila, nerolidila e E,Z-farnesila
ction nerolidila
+
E
E
E
ction E,Z-farnesila
+
E
Z
ction E,E-farnesila
+
E

- estes trs ctions so responsveis pela formao de 11 diferentes
ctions: farnesila, germacrila, guaila, eudesmila, humulila, cariofilila,
bisabolila, carotila, cis-germacrila, cadinila e cis-humulila

- todos estes ctions especiais originam a maioria dos diferentes tipos de
esqueletos de sesquiterpenos
SESQUITERPENOS

Ctions responsveis pela origem dos principais esqueletos
de sesquiterpenos
H
H
H
+
H
+
ction E,E-farnesila
ction E,Z-farnesila
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
ction cis-humulila
ction cis-germacrila
ction carotila
ction cadinila
ction bisabolila
ction guaila
ction eudesmila
ction cariofilila
ction humulila
ction germacrila
+
ction nerolidila
+
+
E
E
E
E
E
Z
migrao 1,3
de H
migrao 1,3
de H

SESQUITERPENOS

Tipos estruturais de sesquiterpenos

- acclicos e monocclicos
OH
H
OH
H
H
H
farneseno farnesol ()--bisabolol
()-zingibereno
()--bisaboleno
()--sesquifelandreno

- bicclicos
O H
H
CHO
CHO
H
H
H
H
H
H
-cadineno canelal -cadineno -cariofileno

- tricclicos
O
H
O H
O
O
H
H
H
H
O H
helenalina espatulenol

SESQUITERPENOS

Exemplo de droga
Cordia verbenacea DC. (erva baleeira, Boraginaceae)
- arbusto comum na Amrica do Sul; no Brasil encontrado na Mata
Atlntica, entre SP e SC
- uso popular das folhas contra artrites e reumatismo, alm da ao
antiinflamatria e cicatrizante tpica
- surgimento de parceria entre empresa e universidades
- vrios anos de pesquisa e investimentos de milhes de dlares
- comprovao da ao antiinflamatria em modelos animais
- constatao da atividade farmacolgica do leo essencial
- desenvolvimento do primeiro fitoterpico 100% nacional lanado em
2005
- pomada antiinflamatria: Acheflan (Ach Laboratrios)
- princpios ativos do leo essencial: -humuleno e seu ismero -
cariofileno, tambm conhecido como ()-trans-cariofileno
H H
-humuleno -cariofileno
LACTONAS SESQUITERPNICAS

- so sesquiterpenos especiais presentes em 90% das espcies da famlia
Asteraceae (famlia do girassol e da margarida) e de baixa ocorrncia em
outras poucas famlias como Apiaceae, Burseraceae, Lauraceae e
Magnoliaceae

- so unidades C
15
com anel lactnico de 5 membros (-lactona ou
butirolactona), raramente de 6 membros (-lactona)

- na maioria das vezes o anel lactnico , -insaturado, com dupla
exocclica ou endocclica:
O
O
O
O

- principais classes de esqueletos carbocclicos:
O
O
O
O
H O
O
H
germacrolido eudesmanolido guaianolido
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15

- o sufixo olido decorrente da funo orgnica lactona
O
O


- funcionalizaes: presena de hidroxilas, epxidos, steres, cetonas, etc.
O
O
H
O
O
O
O
O
O
O
O
H
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
O O
O
OH

- as fontes podem ser plantas ornamentais (dlia, margarida, crisntemo),
alimentcias (alface, chicria, alcachofra) e medicinais, como os exemplos
descritos a seguir

Arnica montana L. (arnica)
- inflorescncias utilizadas como antiinflamatrio tpico
O
H
O H
O
O
helenalina

Artemisia annua L. (qinghaosu)
- artemisinina e derivados semi-sintticos com ao antimalrica
O
H
O
O
O
H
H
O
H
O
O
H
H
H OR
artemisinina
R = Me (artemeter)
R = Et (arteeter)


Artemisia vulgaris L. (artemsia)
- vermfuga contendo o eudesmanolido -santonina
O
O
O
-santonina

Cichorium intybus L. (chicria)
- vrios guaianolidos nas razes com ao antiinflamatria
O
O
H
O
OH
O H
O
O
H
O
R2
R
1
O
O
O
OH
R
1
= H, R
2
= OH
R
1
= H, R
2
= H
R
1
= H, R
2
= A
R
1
= H, R
2
= OH
R
1
= H, R
2
= H
R
1
= H, R
2
= A
R
1
= Gli, R
2
= H
R
1
= Gli, R
2
= OH
A =

Lactuca sativa L. (alface)
- resina do caule e razes com ao calmante e antiinflamatria,
contendo lactucina e lactupicrina (tambm presentes na chicria)
O
O
H
O
OR
O H
O
OH
lactucina (R=H) lactopicrina
R=


Matricaria chamomilla L. (camomila)
- inflorescncias com ao antiespasmdica e antiinflamatria
O
O
H
OAc
O H
matricina

Smallanthus sonchifolius (Poepp. & Endl.) H. Robinson
(yacn)
- partes areas utilizadas popularmente como hipoglicemiante e
contem diversas lactonas sesquiterpnicas do tipo melampolido
- parte subterrnea utilizada como alimento no calrico
O
O
O
O
O
O O
O
O
MeO
O
O
O
O
O O
O
O
MeO
enidrina uvedalina

Tanacetum parthenium (L.) Sch.-Bip. (matricaria ou tanaceto)
- partes areas tm ao antiinflamatria e contra enxaqueca
O
O
O
partenolido


- as lactonas sesquiterpnicas possuem atividades biolgicas e
farmacolgicas diversas: antimicrobiana, inseticida, alergnica,
antiinflamatria, citotxica, genotxica, protetora gstrica, desestimulante
alimentar (sabor amargo), neurotxica, toxidez para herbvoros, etc.

- requisito estrutural para atividade biolgica: anel lactnico ,-insaturado
reao com grupos sulfidrila (adio do tipo Michael) aduto

- o aminocido mais comum (presente em enzimas e protenas) que possui
o grupamento SH (sulfidrila) a cistena

- mecanismo de formao do aduto na reao com cistena:

- o aduto pode ou no ser benfico ao organismo e vai depender de sua
estrutura, do local onde formado e com qual enzima ele reagiu

- devido alta reatividade e potencial toxicidade das lactonas
sesquiterpnicas em especial as que possuem ligao dupla exocclica
conjugada carbonila muitos pesquisadores defendem a indicao de
preparados (ou plantas medicinais) contendo estas substncias apenas
para uso tpico e no oral
O
O
H
OH
OAc
O
O
S
R
H
OH
OAc
S H R
aduto lactona sesquiterpnica
+
DITERPENOS

Biossntese
- unidades C
20

- precursor comum: geranilgeranilpirofosfato (GGPP), diterpeno acclico
originado da adio cabea-cauda de IPP (C
5
) ao farnesil-PP (C
15
)
OPP
OPP
OPP
IPP
farnesil-PP
geranilgeranil-PP

- aps ciclizao concertada, o GGPP forma o copalil-PP, que aps
rearranjos e ciclizaes origina a maior parte dos esqueletos de diterpenos
H
H
H
OPP
H
+
H
H
OPP
OPP
H
H
()-copalil-PP
GGPP

- o GGPP, atravs de um outro arranjo inicial, origina o enantimero do
copalil-PP, denominado labdabienil-PP
OPP
H
H
labdadienil-PP
DITERPENOS

Principais tipos de esqueletos de diterpenos
caurano abietano pimarano
traquilobano atisano beierano

- para estes esqueletos, existem a srie normal e a srie ent (de
enantimero)
H
H
H
H
(+)-caureno ()-ent-caureno

DITERPENOS

Exemplos de drogas
Coleus forskohlii Briq. (Lamiaceae)
- ao sobre a adenilatociclase: forskolina
O
OH
H
OH
OH
OAc
O

Croton tiglium L. (Euphorbiaceae)
- co-carcinognico, irritante: steres do forbol (R = steres)
O
OH
OR
H
O H
OR
H
H
OH

Gibberella fujikuroi (fungo)
- induo de crescimento vegetal: giberelinas
H
O H
H
O
OH
O
CO
2
H
c. giberlico

DITERPENOS

Ginkgo biloba L. (ginkgo, Ginkgoaceae)
- doenas vasculares: gincolidos (lactonas diterpnicas)
O
O
H
O
O
O
O
O H
R
O
R
R
R
1
R
2
R
3
A OH H H
B OH OH H
C OH OH H
J OH H OH
M H OH OH
1
2
3
gincolidos

Resinas de Pinus L. spp (pinho, Pinaceae), Copaifera
langsdorffii Desf. (copaba, Fabaceae) e Grindelia Willd. spp
- cidos diterpnicos derivados do caurano, clerodano,
labdano, abietano e pimarano
CO
2
H
H
H
CO
2
H
H
H
c. isopimrico c. abitico

Stevia rebaudiana Hemsl. (estvia, Asteraceae)
- adoante: esteviosdeo (derivado do caurano)
CO
2
Gli
H
H
O Gli Gli

DITERPENOS

Taxus brevifolia Nutt., T. baccata L. (deixo, Taxaceae)
- antitumoral: paclitaxel (Taxol); obs. o ncleo taxano
H
O
O
O
NH
OH
O
O
O O
O
O
O
OH
O
O H

- uso para quimioterapia de cncer de mamas e carcinoma
metasttico de ovrio
- mecanismo de ao: estmulo da polimerizao da protena
tubulina; ao na mitose
- nomes comerciais: Taxol (Bristol-Myers Squibb, 1
produto, 1993); Paclitax (Eurofarma); Paclitaxel (Biosinttica)
- derivados semi-sintticos: precursores presentes nas folhas
de T. baccata L. (bacatinas)
- nome Taxol: protegido contra comercializao (Bristol-
Myers Squibb); descrio em 1971; nome genrico =
paclitaxel
- sntese orgnica economicamente invivel
- aprovado para uso pelo FDA: cascas de T. brevifolia Nutt.
- rvore: 20 anos para crescer e 60 anos de idade para coleta
- 1 g taxol: 13 kg cascas = aprox. 1,3 rvores
- demanda anual: 24 kg de taxol (3/2 toneladas de cascas =
aprox. 36.000 rvores)
- necessidade nos EUA: 400 kg/ano
- cultivo difcil
- alternativas
- cultura de tecido vegetal (ESCAgenetics e Phyton Catalytic)
- biotecnologia (produo por microrganismos)
- semi-sntese a partir de precursores isolados das partes
areas de T. baccata L.: baccatina III e 10-desacetil bacatina
III
- produo do anlogo taxotre (patente da empresa Rhne-
Poulenc Rorer, Frana)
TRITERPENOS E ESTERIDES

Biossntese
- unidades C
30

- precursor comum: esqualeno (em plantas e animais), um C
30
acclico
originado por duas unidades de farnesil-PP com ligao cabea-cabea
OPP
farnesil-PP
esqualeno
ligao cabea-cabea

- o esqualeno oxidado a epoxiesqualeno, o qual origina triterpenos com
diferentes tipos de esqueletos tendo um OH com orientao no C-3
O
O H
H
H
O H
H
H
esqualeno
epoxiesqualeno
3
3
esteranos oleananos
[O]
TRITERPENOS E ESTERIDES

- os triterpenos originam os esterides, os quais compreendem unidades
C
27
, C
28
ou C
29

- alguns triterpenos e esterides esto presentes como agliconas de
saponinas; os esterides so agliconas de heterosdeos cardiotnicos ou
alcalides
- as unidades de oses (acares) so ligadas geralmente no OH do C-3

Tipos estruturais comuns de triterpenos
O H
H
H
H
H
O H
H
H
H
H
H
1
3
6
5
8
9
10
23 24
25
11
14
27
13
15
16
18
28
19 20 21
22
29 30
A
B
C
D
E
19
29
30
E
19
29
30
20
21
E
oleano
ursano lupeano

Exemplo de droga

Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek (espinheira-santa,
Celastraceae)
- origem: Amrica do Sul
- parte usada: folhas
- constituinte(s) principal(is): triterpenos - e -amirina (tipo oleano e
ursano)
- uso: anti-lcera
ESTERIDES

- originam diferentes substncias: saponinas, heterosdeos cardiotnicos,
alcalides esteroidais, vitamina D, hormnios, cidos biliares, etc.
- possuem diferentes estereoqumicas na fuso dos anis A/B e C/D
- esto presentes em animais e em plantas
- em plantas:
- unidades C
28
e C
29
(fitoesteris)
- ex.: ergosterol (C
28
), sitosterol e estigmasterol (C
29
)
- presentes nos heterosdeos cardiotnicos, saponinas esteroidais e
alcalides esteroidais
- em animais:
- unidades C
27
ou derivados com menor nmero de tomos de
carbono
- ex.: colesterol, testosterona, colecalciferol (vitamina D
3
), etc.
O H
H
H H
O H
H
H H
sitosterol estigmasterol
O H
H
H H
colesterol
20
21
22
23
24
25
26
27
17
TETRATERPENOS E CAROTENOS

- unidades C
40

- presentes em pigmentos de diversas plantas: tomate, cenoura, laranja,
ptalas de flores, urucum
- tm importncia na dieta
- compreendem algumas vitaminas e corantes naturais
- possuem elevado interesse industrial

Exemplos
- licopeno, xantofilas, - e -caroteno, retinal, retinol (lcool da
vitamina A), cido retinico, bixina (corante natural do urucum), etc.

O
OH
OH
HO
2
C
CO
2
Me
licopeno
-caroteno
-caroteno
retinal
retinol (vitamina A
1
)
desidroretinol (vitamina A
2
)
bixina (Bixa orellana)
POLITERPENOS

Borracha
- fonte: Hevea brasiliensis (Willd. ex A.Juss.) Mll.Arg. (seringueira,
Euphorbiaceae): borracha
- cadeias lineares de 1.500 a 60.000 unidades isoprnicas
- possuem ligaes duplas cis (Z) no usuais e diferente dos demais
terpenos que possuem duplas trans (E)

* *
n

n = aprox. 10
3
- 10
5

LEOS ESSENCIAIS
LEOS ESSENCIAIS

Definio
- so misturas complexas de dezenas de substncias
- so constitudos basicamente por terpenos (mono em maior e
sesquiterpenos em menor proporo) ou por fenilpropanides
(derivados de C
6
C
3
), alm de outros grupos em menor proporo
- geralmente em um leo essencial existem de uma a trs
substncias principais
- so lquidos com aspecto oleoso
- volatilidade
- aroma intenso, na maioria das vezes com odor agradvel

COMPONENTES NO TERPNICOS PRESENTES
EM LEOS ESSENCIAIS

Fenilpropanides (C
6
-C
3
)
MeO O H
MeO
O
O
CHO
O
O
OMe
anetol eugenol safrol
aldedo cinmico
miristicina

Outras classes
O H
O
OMe
O H
O
OMe
(CH
2
)nCH
3
OH
OGli
CHO
CHO
zingerona
gingerol
picrocrocina
safranal

Essncias heterosdicas
OGli
OMe
CHO
S
O H
O
O H
OH
O H
N O S
O
O
O
sinigrina vanilina (precursor)
PROPRIEDADES

Propriedades organolpticas
- aroma forte
- consistncia oleosa
- geralmente incolores ou amarelados

Propriedades fsicas
- lquidos temperatura ambiente
- lipossolveis
- geralmente menos densos que a gua
- ndice de refrao elevado

Propriedades qumicas
- depende dos componentes principais

DISTRIBUIO

- ocorrem praticamente em todo o reino vegetal
- presena pronunciada em:
- Apiaceae, Asteraceae, Lamiaceae, Lauraceae, Myristicaceae,
Myrtaceae, Piperaceae, Rosaceae e Rutaceae

LOCALIZAO NA PLANTA

- glndulas, ductos, plos, tricomas glandulares, canais secretores e
bolsas secretoras
- partes areas (folhas, flores, caules) ou partes subterrneas
EXTRAO DE LEOS ESSENCIAIS

Aspectos gerais
- depende do material (seco ou fresco, lbil ou resistente)
- observar presena e localizao de aparelhos secretores (as vezes
necessrio fragmentar e deixar a droga em contato com gua)
- calcular custos
- o rendimento ir depender de: origem do material, clima, poca de
colheita, mtodo de armazenamento
- mtodos de extrao:
- hidrodestilao
- destilao por arraste a vapor
- solventes orgnicos volteis
- gorduras a quente
- gorduras a frio
- expresso
- adsorventes

EXTRAO DE LEOS ESSENCIAIS

Mtodos
- hidrodestilao e destilao por arraste a vapor (teoria da presso
de vapor)
- mais barato e mais utilizado, em escala industrial
- obteno de duas fases: gua e leo separar
- podem haver a 2
a
ou 3
a
extraes

- solventes orgnicos volteis
- bom solvente: baixo custo, toxidez e inflamabilidade, boa
solubilidade, inerte, no formar misturas complexas, seletividade
- geralmente por Soxhlet (a quente e contnua)

- gorduras a quente
- 40 a 70
o
C, com agitao, por extrao exaustiva
- obtm-se pomadas (gordura + essncia) extrair com lcool

- gorduras a frio (enflorao ou enfleurage)
- prprio para aromas delicados de flores, perfumes caros
- saturao de placas de gordura com gotculas de essncia
- obtm-se pomadas (gordura + essncia) extrair com lcool
- mtodo muito utilizado na regio de Grasse (sul da Frana)

- espresso
- cascas de frutos, p. ex. os ctricos (laranja e limo)

- adsorventes
- uso de adsorventes slidos: slica, carvo ativo, alumina
- efetuar posterior extrao com solventes orgnicos
EMPREGO DOS LEOS ESSENCIAIS

Indstria
- alimentos: aromatizantes, flavorizantes, condimentos
- cosmtica: desodorizantes, aromatizantes, sabonetes
- perfumaria: essncias
- outras: fabrico de tintas, vernizes, inseticidas, material de partida
para semi-sntese

Farmcia
- essncias para medicamentos
- infuses

Bebidas e medicina popular
- chs, infuses, decoces

Culinria
- condimentos e especiarias

UTILIZAO DE LEOS ESSENCIAIS

Indstria de alimentos e farmcia
- aromatizantes, flavorizantes, medicamentos, condimentos:
Artemisia absinthium L. (losna), Cinnamomum zeylanicum Blume
(canela-do-ceilo), Citrus aurantium L. (laranjeira azeda), Citrus
limon (L.) Burm.f. (limoeiro), Coriandrum sativum L. (coentro),
Eugenia caryophyllus (Spreng.) Bullock & S.G.Harrison (cravo),
Mentha L. spp (hortel), Pimpinella anisum L. (anis), Syzygium
aromaticum (L.) Merr. & L.M.Perry (cravo-da-ndia), Thymus vulgaris
L. (tomilho), Vanilla fragrans Ames (vanilina)

Indstria cosmtica e perfumaria
- desodorizantes, aromatizantes, sabonetes: Citrus aurantium L.
(laranjeira azeda), Lavandula angustifolia Mill. (alfazema), Pinus L.
spp (pinheiro), Rosa L. spp (roseira)

Indstria: outras
- fabrico tintas, vernizes, inseticidas, material de partida para semi-
sntese: Cinnamomum camphora (L.) J.Presl (cnfora),
Chrysanthemum L. spp (crisntemo), Eucalyptus L. spp (eucaliptol),
Mentha L. spp (mentol), Thymus vulgaris L. (timol)
UTILIZAO DE LEOS ESSENCIAIS

Bebidas e medicina popular
- Chenopodium ambrosioides L. (quenopdio), Cymbopogon citratus
Stapf. (capim-limo), Eucalyptus globulus Labill. (eucalipto),
Foeniculum vulgare Mill. (erva-doce), Matricaria chamomilla L.
(camomila), Melissa officinalis L. (erva-cidreira), Mentha L. spp
(hortel)

Culinria
- condimentos e especiarias: Cinnamomum zeylanicum Blume
(canela-do-ceilo), Coriandrum sativum L. (coentro), Crocus sativus
L. (aafro), Eugenia caryophyllus (Spreng.) Bullock & S.G.Harrison
(cravo), Foeniculum vulgare Mill. (erva-doce), Mentha L. spp
(hortel), Myristica fragrans Houtt. (noz-moscada), Ocimum
basilicum L. (manjerico), Ocimum gratissimum L. (alfavaca),
Rosmarinus officinalis L. (alecrim) Salvia officinalis L. (slvia),
Sinapis alba L. (mostarda), Syzygium aromaticum (L.) Merr. &
L.M.Perry (cravo-da-ndia), Thymus vulgaris L. (tomilho), Zingiber
officinale Roscoe (gengibre)
COMPONENTES PRINCIPAIS DE ALGUNS LEOS
ESSENCIAIS

Nome oficial Nome popular Componente(s)
principal(is)
Artemisia absinthium L. losna tuiona
Chenopodium ambrosioides L. quenopdio ascaridol
Cinnamomum zeylanicum
Blume
canela-do-ceilo aldedo cinmico
Citrus limon (L.) Burm.f. limoeiro citral, limoneno
Coriandrum sativum L. coentro linalol
Crocus sativus L. aafro cineol
Cymbopogon citratus Stapf. capim-limo citral
Eucalyptus globulus Labill. eucalipto cineol (ou eucaliptol)
Eugenia caryophyllus
(Spreng.) Bullock &
S.G.Harrison
cravo eugenol
Foeniculum vulgare Mill. erva-doce, funcho anetol
Lavandula angustifolia Mill. alfazema steres do linalol
Matricaria chamomilla L. camomila comum bisabolol
Melissa officinalis L. melissa, erva-cidreira citral, citronelal
Mentha x piperita L. hortel-pimenta mentol
Myristica fragrans Houtt. noz-moscada safrol e derivados
Ocimum gratissimum L. alfavaca eugenol
Rosa L. spp roseira geraniol, citronelol
Rosmarinus officinalis L. alecrim borneol, linalol
Salvia officinalis L. slvia -pineno, borneol,
cineol
Sassafras albidum (Nutt.)
Nees
sassafrs safrol
Syzygium aromaticum (L.)
Merr. & L.M.Perry
cravo-da-ndia eugenol
Thymus vulgaris L. tomilho timol
Zingiber officinalis Roscoe gengibre gingerol
ADULTERAES DE ESSNCIAS

Excesso de gua
- proveniente do arraste a vapor
- teste com CS
2
ou ter de petrleo
- efetuar doseamento (titulaes)

Metais pesados
- dos locais de armazenamento da essncia (alambiques)
- sais de Cu, Fe, Pb
- efetuar doseamento

lcool etlico
- vem das extraes com lcool ou adio indiscriminada
- teste com fucsina ou com gua glicerinada

leos fixos
- vem das gorduras extrativas ou adio indiscriminada
- teste da mancha de leo no papel de filtro ou da acrolena

Essncia de terebintina
- adio indiscriminada
- efetuar caracterizao do -pineno ou caracterizar ndices fsicos
ADULTERAES DE ESSNCIAS

Derivados do petrleo e leos minerais
- adio indiscriminada
- no reagem com H
2
SO
4
.SO
3

steres de sntese
- proveniente dos produtos de sntese
- para valorizar essncias ou encobrir falsificaes
- efetuar ndice de saponificao

Halognios
- proveniente dos solventes extratores ou intermedirios de sntese
- geralmente cloro
- teste com nitrato de prata
ESSNCIA DE HORTEL-PIMENTA

Oleum menthae piperitae aethereum
A essncia de hortel-pimenta obtida pela destilao a vapor, e posterior retificao,
das folhas e das sumidades floridas de Mentha piperita Linn; Lamiaceae. Deve conter,
no mnimo, 5 por cento de steres, calculados em acetato de mentila (C
12
H
22
O
2
=
198,30) e, no mnimo, 50 por cento de mentol (C
10
H
20
O = 156,26).
CARACTERES: Lquido incolor ou levemente amarelado, de odor forte, caracterstico e
sabor ardente, seguido de sensao de frescura.
Solubilidade - Miscvel em qualquer proporo com o lcool absoluto e solvel
em 4 volumes de lcool a 70 por cento.
Densidade - Entre 0,896 e 0,908.
Poder rotatrio - A 20
o
C, no mnimo, -18
o
e, no mximo, -32
o
.
ndice de refrao - A 20
o
C, no mnimo, 1,459 e, no mximo, 1,465.
IMPUREZA:
Sulfeto de dimetila - Destile 25 cm
3
at obter 1cm
3
de destilado; junte a este,
em um tubo de ensaio, 5 cm
3
de cloreto mercrico SR: durante 1 minuto na
superfcie de contato dos dois lquidos, no deve formar-se uma zona
esbranquiada.
DOSEAMENTO:
steres - Determine o ndice de saponificao como descrito no Ensaios e
Doseamentos. O nmero indicado, multiplicado por 0,3534g (198,30:56,11:
X:0,001x100), corresponde aos steres, calculados em acetato de mentila
(CH
3
COOC
10
H
19
), contidos em 100 g da essncia doseada.
Mentol - Determine o ndice de acetila como descrito nos Ensaios e
Doseamentos. O nmero encontrado, subtrado do obtido pelo ndice de
saponificao e multiplicado por 0,2749 g (156,26:56,11:X:0,001x100),
corresponde ao mentol contido em 100 g da essncia doseada.
CONSERVAO: Em recipientes opacos, bem fechados, ao abrigo da luz e guardados
em lugar fresco.

(Farm. Bras. 2 Ed.)

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