Glúcidos PDF

Carlos Capela
GLCIDOS OU GLCIDOS
GLCIDOS OU GLCIDOS ......................................................1
A.
1.
1.a. 1.b. 1.c.
INTRODUO ........................................................................6
FUNES .................................................................................... 8
Energtica.................................................................................................. 8 Estrutural .................................................................................................. 8 Reserva Energtica ................................................................................... 8
B.
1. 2.
AS OSES OU MONOSSACRIDOS ..........................................9

NOMENCLATURA .......................................................................... 9 ISMEROS PTICOS ..................................................................... 9
Enantimeros .......................................................................................... 10 Epmeros.................................................................................................. 10
2.a. 2.b.
3.
3.a. 3.b.
ESTRUTURA E DIAGRAMAS ........................................................ 11

Projeces de Fisher ............................................................................... 11 Estruturas cclicas................................................................................... 11
ESTRUTURA CCLICA DE TOLLENS .................................................................... 12 ESTRUTURA CCLICA DE HAWORTH .................................................................. 13 3.B.I. 3.B.II.
4.
4.a. 4.b. 4.c. 4.d. 4.e.
REACES DOS MONOSSACRIDOS .......................................... 15

Muta-rotao ........................................................................................... 15 Reaces de Redx .................................................................................. 16 Isomerizao............................................................................................ 16 Esterificao............................................................................................ 17 Formao de Glicsidos ......................................................................... 17
5.
5.a. 5.b. 5.c.
MONOSSACRIDOS IMPORTANTES ............................................ 18

Glicose ..................................................................................................... 18 Fructose ................................................................................................... 18 Galactose ................................................................................................. 18
6.
6.a. 6.b. 6.c. 6.d.
DERIVADOS DAS OSES ................................................................ 19

Desoxioses ............................................................................................... 19 Osaminas ................................................................................................. 19 cidos Aldnicos ..................................................................................... 20 cidos Urnicos ...................................................................................... 20 Glcidos pgina 1 de 122
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6.e. 6.f. 6.g. 6.h. 6.i. 6.j. 6.k.
cidos Aldricos...................................................................................... 21 cidos Silicos......................................................................................... 21 Lactonas................................................................................................... 22 steres das Oses ...................................................................................... 23 Glicsidos................................................................................................. 23 Alditis ..................................................................................................... 24 Ciclitis .................................................................................................... 24
C.
1. 2.
SIDOS ................................................................................25
CLASSIFICAO.......................................................................... 25 HOLSIDOS ................................................................................. 26
Dissacridos ............................................................................................ 26
SACAROSE (GLICOSE+FRUTOSE)....................................................................... 26 LACTOSE (GALACTOSE+GLICOSE) ................................................................... 26 MALTOSE (GLICOSE+GLICOSE) ........................................................................ 27 CELOBIOSE (GLICOSE+GLICOSE) ..................................................................... 27 2.A.I. 2.A.II. 2.A.III. 2.A.IV.
2.a.
2.b. 2.c.
Oligossacridos ....................................................................................... 27 Polissacridos.......................................................................................... 27

HOMOPOLISSACRIDOS ..................................................................................... 27
Amido ........................................................................................................................... 27 Glicognio .................................................................................................................... 27 Celulose........................................................................................................................ 27 Dextrinas...................................................................................................................... 27 2.c.i.1. 2.c.i.2. 2.c.i.3. 2.c.i.4.
2.C.I.
2.C.II.
HETEROPOLISSACRIDOS .................................................................................. 27
3.
HETERSIDOS ............................................................................. 27
D.
1. 2.
METABOLISMO DOS GLCIDOS ..........................................27

HIDRLISE ENZIMTICA DIGESTO ...................................... 27 GLICLISE OU VIA DE EMBDEN-MEYERHOF ........................... 27
Introduo ............................................................................................... 27 A Gliclise propriamente dita................................................................. 27
2.B.I. REACO N 1 FOSFORILAO ....................................................................... 27 REACO N 2 E 3 DA GLICOSE-6-FOSFATO FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO .... 27 2.B.II. 2.B.III. REACO N 4 CISO DA FRUTOSE 1,6-BISFOSFATO EM TRIOSES-FOSFATO 27 2.B.IV. REACO N 5 GLICERALDEIDO-3-FOSFATO OXIDADO A CIDO 1,3BISFOSFOGLICRICO .......................................................................................................... 27 2.B.V. REACO N 6 TRANSFORMAO DO CIDO 1,3-BISFOSFOGLICRICO EM CIDO 3-FOSFOGLICRICO ................................................................................................ 27 2.B.VI. REACO N 7, 8 E 9 FORMAO DO CIDO PIRVICO ................................. 27
2.a. 2.b.
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2.c.
Regulao da gliclise ............................................................................ 27

REGULAO DA ENTRADA DE GLICOSE NA VIA: .............................................. 27
Glicognio Fosforilase: ............................................................................................... 27 Hexocinase: ................................................................................................................. 27 2.c.i.1. 2.c.i.2.
2.C.I. 2.C.II.
2.c.ii.1. 2.c.ii.2.
REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: ...................................................... 27

Fosfofrutocinase I: ..................................................................................................... 27 Piruvato-cinase: ......................................................................................................... 27
2.d. 2.e. 2.f.
Ciclo de Rapaport-Luebering ................................................................. 27 Obteno de energia no msculo ........................................................... 27 Destino da Di-hidroxiacetona-fosfato.................................................... 27
3.
3.a.
REOXIDAO DO NADH ............................................................ 27

Em Aerobiose .......................................................................................... 27
TRANSPORTE PELO GLICEROL-3-FOSFATO ....................................................... 27 TRANSPORTE PELO CIDO MLICO OU SHUTTLE DO CIDO MLICO ............ 27 RENDIMENTO ENERGTICO EM AEROBIOSE ...................................................... 27 FERMENTAO LCTICA ................................................................................... 27 FERMENTAO ALCOLICA .............................................................................. 27 REDUO DA DI-HIDROXIACETONA-FOSFATO A GLICEROL ............................ 27 BALANO ENERGTICO EM ANAEROBIOSE ........................................................ 27 3.A.I. 3.A.II. 3.A.III.
3.b.
Em Anaerobiose ...................................................................................... 27
3.B.I. 3.B.II. 3.B.III. 3.B.IV.
4.
4.a. 4.b. 4.c. 4.d. 4.e.
VIA DAS PENTOSES-FOSFATO .................................................... 27

Introduo ............................................................................................... 27 Fase oxidante .......................................................................................... 27 Fase No-oxidante .................................................................................. 27 Balano energtico.................................................................................. 27 Regulao:............................................................................................... 27
5. DESCARBOXILAO OXIDANTE DO CIDO PIRVICO A ACETIL-COA ....................................................................................... 27

5.a. 5.b. 5.c. 5.d. Introduo ............................................................................................... 27 Descarboxilao Oxidante do cido Pirvico ....................................... 27 Balano energtico.................................................................................. 27 Regulao ................................................................................................ 27
6.
6.a. 6.b.
CICLO DE KREBS ........................................................................ 27

Introduo ............................................................................................... 27 Ciclo de Krebs propriamente dito ........................................................... 27
FORMAO DO CIDO CTRICO ........................................................................ 27 FORMAO DE CIDO ISOCTRICO ................................................................... 27 FORMAO DE CIDO -CETOGLUTRICO ...................................................... 27 FORMAO DE SUCCINIL-COA.......................................................................... 27 FORMAO DE CIDO SUCCNICO .................................................................... 27 REGENERAO DO CIDO OXALOACTICO ...................................................... 27 6.B.I. 6.B.II. 6.B.III. 6.B.IV. 6.B.V. 6.B.VI.
6.c. 6.d.
Balano Energtico................................................................................. 27 Regulao ................................................................................................ 27 Glcidos pgina 3 de 122
Carlos Capela 6.D.I.

6.d.i.1. 6.d.i.2.
REGULAO DA ENTRADA DE ACETIL-COA: 2 ENZIMAS: ................................ 27

Complexo da Piruvato-Desidrogenase: ...................................................................... 27 Citrato-Sintase: ........................................................................................................... 27
6.D.II.
6.d.ii.1.
REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: 3 ENZIMAS: ................................... 27

Isocitrato-Desidrogenase: .......................................................................................... 27
6.d.ii.2.
-Cetoglutarato-Desidrogenase: ........................................................................................ 27
6.d.ii.3.
Succinato desidrogenase: .......................................................................................... 27
6.D.III.
REACES ANAPLERTICAS: ............................................................................ 27
6.e.
O ciclo de Krebs como placa giratria do metabolismo ........................ 27
7.
7.a. 7.b. 7.c.
CADEIA TRANSPORTADORA DE ELECTRES ............................ 27

Conceito:.................................................................................................. 27
EQUAO TERMODINMICA DA REOXIDAO DAS COENZIMAS: ..................... 27 7.A.I.
A Cadeia de Transportadores:................................................................ 27 Organizao Multimolecular dos Transportadores de Electres:........ 27

COMPLEXO I:...................................................................................................... 27 COMPLEXO II: .................................................................................................... 27 COMPLEXO III: .................................................................................................. 27 COMPLEXO IV: ................................................................................................... 27
7.C.I. 7.C.II. 7.C.III. 7.C.IV.
8.
8.a. 8.b. 8.c. 8.d.
FOSFORILAO OXIDATIVA ...................................................... 27

Conceito:.................................................................................................. 27 A Energia: ............................................................................................... 27 A Enzima ATPase: .................................................................................. 27
A FRACO F1:................................................................................................... 27 A FRACO FO: .................................................................................................. 27 A HIPTESE QUIMIOSMTICA: ......................................................................... 27 SUPORTE EXPERIMENTAL DA TEORIA DE MITCHELL: ...................................... 27 TRANSPORTE DE SUBSTRATOS ATRAVS DA MEMBRANA MITOCONDRIAL ............................................................................................................................. 27
Transporte de Pi:....................................................................................................... 27 Transporte de ATP/ADP: ......................................................................................... 27 Transporte de Equivalentes Redutores: ................................................................... 27
8.C.I. 8.C.II. 8.D.I. 8.D.II. 8.D.III.

INTERNA
Acoplamento Entre Cadeia Respiratria e Fosforilao Oxidativa:.... 27
8.d.iii.1. 8.d.iii.2. 8.d.iii.3.
8.e.
Rendimento da Respirao Celular: ...................................................... 27
9.
9.a. 9.b. 9.c. 9.d.
METABOLISMO DO GLICOGNIO .............................................. 27

Introduo ............................................................................................... 27 Sntese Glicognese.............................................................................. 27 Degradao Glicogenlise ................................................................... 27 Regulao do metabolismo do glicognio.............................................. 27
REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO MSCULO . 27
A Epinefrina ou Adrenalina ....................................................................................... 27 A insulina .................................................................................................................... 27 9.d.i.1. 9.d.i.2.
9.D.I. 9.D.II.
9.d.ii.1. 9.d.ii.2. 9.d.ii.3. 9.d.ii.4.
REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO FGADO ......................... 27

O Glucagn ou Glucagina ......................................................................................... 27 Clcio .......................................................................................................................... 27 A insulina ................................................................................................................... 27 Glicose ........................................................................................................................ 27
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10. NEOGLICOGNESE ..................................................................... 27

10.a. 10.b. Introduo............................................................................................ 27 Substratos da Neoglicognese............................................................. 27
10.B.I. AMINOCIDOS GLICOGNICOS OU GLICOFORMADORES................................... 27 10.B.II. LPIDOS ............................................................................................................... 27 10.B.III. OUTROS ACARES ........................................................................................... 27
10.c.
Neoglicognese ou Gliconeognese .................................................... 27
10.C.I. TRANSFORMAO DO CIDO PIRVICO EM CIDO FOSFOENOLPIRVICO ..... 27 10.C.II. CONVERSO DA FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO FRUTOSE-6-FOSFATO E HIDRLISE DA GLICOSE-6-FOSFATO ................................................................................. 27
10.d. 10.e. 10.f.

10.F.I. 10.F.II.
Balano energtico .............................................................................. 27 Regulao............................................................................................. 27 Ciclos dos Cori e de Felig.................................................................... 27

CICLO DOS CORI................................................................................................. 27 CICLO DA ALANINA OU CICLO DE FEHLIG ........................................................ 27
11. HOMEOSTASE DA GLICOSE ........................................................ 27

11.a. Regulao Hormonal .......................................................................... 27
11.A.I. O CAMP ............................................................................................................. 27 11.A.II. OS GLICOCORTICIDES O CORTISOL ............................................................. 27 11.A.III. A INSULINA ........................................................................................................ 27 11.A.IV. A GLUCAGINA E A ADRENALINA ....................................................................... 27
11.b. 11.c.
Fgado e Rim........................................................................................ 27 Outros rgos e tecidos ....................................................................... 27
11.C.I. O MSCULO........................................................................................................ 27 11.C.II. O TECIDO ADIPOSO ............................................................................................ 27 11.C.III. CREBRO ............................................................................................................ 27
12. METABOLISMO DAS OUTRAS OSES ............................................ 27

12.a. 12.b. 12.c.
12.C.I. 12.C.II.
A frutose ............................................................................................... 27 A Galactose .......................................................................................... 27 O cido Glicurnico............................................................................ 27

SNTESE ............................................................................................................... 27 CATABOLISMO .................................................................................................... 27
E.
1.
ANEXOS ...............................................................................27
PARA SABER MAIS OS TRANSPORTADORES DE GLICOSE .... 27
Introduo ............................................................................................... 27 Transportadores de Glicose .................................................................... 27 A absoro de glcidos ........................................................................... 27 1.a. 1.b. 1.c.
2.
2.a. 2.b. 2.c.
PARA SABER MAIS A DIABETES MELLITUS .......................... 27

Introduo ............................................................................................... 27 Diabetes Mellitus Insulino-Dependente................................................. 27 Diabetes Mellitus Insulino-Independente.............................................. 27 Glcidos pgina 5 de 122
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A. INTRODUO
Os carbohidratos (tambm chamados sacridos, glcidos, oses, hidratos de carbono ou acares), so definidos, quimicamente, como poli-hidroxicetonas (cetoses) ou poli-hidroxialdedos (aldoses), ou seja, compostos orgnicos com, pelo menos trs carbonos onde todos os carbonos possuem um hidroxilo, com excepo de um, que possui o carbonilo primrio (grupo aldedo) ou o carbonilo secundrio (grupo cetona). Possuem frmula emprica Cn(H2O)m, desde os mais simples (os monossacridos, onde n = m) at aos mais complexos. Mas alguns carbohidratos, possuem na sua estrutura nitrognio, fsforo ou enxofre no se adequando, portanto, frmula geral. A grande informao subjacente a esta frmula geral a origem fotossinttica dos carbohidratos nas plantas, podendo-se dizer que os carbohidratos contm na sua molcula a gua, o CO2 e a energia luminosa que foram utilizados na sua sntese. A converso da energia luminosa em energia qumica faz com que esses compostos fotossintetizados funcionem como um verdadeiro combustvel celular, libertando uma grande quantidade de energia trmica quando quebrada as ligaes dos carbonos das suas molculas, libertando, tambm, a gua e o CO2 que se encontravam ligados.
Carlos Capela A relao entre a fotossntese e a funo energtica dos carbohidratos indiscutvel. De facto, a clorofila presente nas clulas vegetais a nica molcula da natureza que no emite energia na forma de calor aps ter os seus electres excitados pela luz: ela utiliza esta energia para unir tomos de carbono do CO2 absorvido, armazenando-a nas molculas de glicose sintetizadas neste processo fotossinttico. Os animais no so capazes de sintetizar carbohidratos a partir de substratos simples no energticos, precisando obt-los atravs da alimentao, produzindo CO2 (excretado para a atmosfera), gua e energia (utilizados nas reaces intracelulares). Nos animais, h um processo chamado neoglicognese que corresponde a uma sntese de glicose a partir de percursores no glucdicos. Um outro processo de sntese endgena de glicose dse atravs da glicogenlise do glicognio sintetizado no fgado e msculos (glicognese). Esses processos, entretanto, s so possveis a partir de substratos provenientes de um prvio metabolismo glucdico, o que obriga a obteno de carbohidratos pela alimentao, facto que torna os animais dependentes das plantas em termos de obteno de energia. A energia trmica contida na molcula de glicose libertada nas mitocndrias e, por fim, convertida em ligaes altamente energticas de fosfato na molcula de ATP (adenosina tri-fosfato) durante o processo de respirao celular (fosforilao oxidativa). As duas primeiras ligaes libertam elevada energia ( 10 Kcal) quando quebradas, ao contrrio da primeira que possui baixa energia de ligao em relao s primeiras ( 6 Kcal). Note que o ATP corresponde, enfim, a um verdadeiro armazm da energia solar que foi conservada durante todo este fantstico processo biolgico.
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1.FUNES
1.a. Energtica
So os principais produtores de energia sob a forma de ATP, cujas ligaes ricas em energia (10 Kcal) so quebradas sempre que as clulas precisam de energia para as reaces bioqumicas. a principal funo dos carbohidratos. Todos os seres vivos (com excepo dos vrus) possuem um metabolismo adaptado ao consumo de glicose como substrato energtico. Algumas bactrias consumem dissacridos (p.ex.: a lactose) na ausncia de glicose, porm a maioria dos seres vivos utiliza a glicose como a principal fonte energtica.
1.b. Estrutural
A parede celular das plantas constituda por um polmero de glicose a celulose; a carapaa dos insectos contm quitina, um polmero que fornece extrema resistncia ao exo-esqueleto; as clulas animais possuem uma srie de carbohidratos na membrana plasmtica responsveis pelo reconhecimento celular, pela agregao das clulas num tecido e por alguma actividade enzimtica o glicoclice.
1.c. Reserva Energtica

Nas plantas, h o amido, polmero de glicose; nos animais, h o glicognio, tambm polmero de glicose porm com uma estrutura mais compacta e ramificada.
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B. AS OSES OU MONOSSACRIDOS
1.NOMENCLATURA
O nome genrico de um monossacrido inclui o tipo de funo, um prefixo que indica o nmero de tomos de carbono e a terminao -ose. Por exemplo: Aldohexose um aldedo de 6 carbonos; Cetopentose uma cetona de 5 carbonos.
2.ISMEROS PTICOS
Ismeros de monossacridos rodam a luz polarizada em direces diferentes. O ismero que faz rodar o plano de luz polarizada no sentido dos ponteiros do relgio designado por dextrogiro (+). Se o ismero rodar o plano de luz polarizada no sentido contrrio ao dos ponteiros do relgio designado por levrogiro (). Este dado s observado experimentalmente, atravs de um polarimetro. A aldotriose gliceraldeido usada como referncia para todas as aldoses. Um monossacrido designado por D ou L dependendo do arranjamento dos tomos rodeando o carbono assimtrico (neste caso C2). Muitos dos monossacridos possuem mais do que um carbono quiral, o que influencia a rotao da luz polarizada. Monossacridos de cadeia longa possuem grupos adicionais H-C-OH entre o carbono carbonil e o carbono quiral considerado para a designao D ou L, o que pode promover designaes opostas D/L e +/. A maioria dos monossacridos biolgicos importantes possui configurao D. Mas vejamos como se classifica um ismero em D ou L. A configurao absoluta dos monossacridos determinado pela estereoquimica do tomo de carbono quiral mais afastado do carbono carbonil (numero 1 para os aldedos e nmero mais baixo para uma cetona que geralmente sempre o carbono 2). Com base na posio do OH do carbono quiral de nmero mais alto, um monossacrido D se o OH se projectar para a direita, e L, se projectar-se para a esquerda.
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D-gliceraldeido
L-gliceraldeido
Ao aumentar o nmero de carbonos quirais, o nmero de ismeros possveis aumenta. Se n o nmero de carbonos quirais, o nmero possvel de ismeros 2n.
2.a. Enantimeros
Estereoismeros que so a imagem uma da outra num espelho plano so denominados por enantimeros. So exemplos o L e D-gliceraldeido ou a L e D-Ribose.
2.b. Epmeros
Estereoismeros que diferem na configurao em torno de apenas um carbono assimtrico so designados por epmeros. So exemplo a Glicose e Manose em C2.
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3.ESTRUTURA E DIAGRAMAS
Monossacridos so molculas tridimensionais por isso vrios mtodos de desenho em 2 dimenses foram desenvolvidos.
3.a. Projeces de Fisher

O carbohidrato desenhado com o esqueleto carbonado verticalmente e com os grupos H e OH. As linhas verticais representam ligaes para trs do plano do papel enquanto as horizontais representam ligaes acima do plano do papel.
3.b. Estruturas cclicas

Em solues aquosas (ou seja no organismo), aldedos e cetonas reagem reversivelmente com grupos hidroxilos para formar Hemiacetais. Somente 0,02% dos monossacridos em soluo aquosa esto presentes na sua forma aberta. Esta ciclizao ocorre, aps hidratao, por eliminao de uma molcula de gua entre o OH (que ficou ligado ao carbono 1 das aldoses ou geralmente o carbono 2 das cetoses) e o OH ligado ao penltimo ou antepenltimo carbono da estrutura. Conforme a posio do segundo OH envolvido, tratar-se- de uma piranose ou de uma furanose, ou seja estruturas em
Carlos Capela anel de 5 membros so denominadas furanose, enquanto estruturas em anel de 6 membros so designadas por piranose.
Furanose
Piranose
Aps ocorrer a ciclizao, gerado um novo carbono quiral (o carbono carbonil), designado por carbono anomrico. Isto possibilita a existncia de 2 formas ismeras designadas por anmeros. Na projeco de Fisher, conforme a posio do OH ligado ao carbono anomrico do mesmo lado ou do lado contrrio ao OH que determina a classificao D ou L teremos, respectivamente, o anmero ou o anmero .
3.b.i. ESTRUTURA CCLICA DE TOLLENS

Na representao cclica de Tollens, e para a srie D, os anmeros sero aqueles em que o OH ligado ao carbono anomrico est direita (isto , do mesmo lado da ponte oxdica) enquanto que os anmeros so representados com este esquerda. O prefixo anomrico ou apenas deve ser utilizado em conjugao com o prefixo configuracional e precede-o imediatamente. Ex: -D-glicose.
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3.b.ii. ESTRUTURA CCLICA DE HAWORTH

Na representao cclica de Haworth, os grupos OH que figuravam direita nas representaes de Tollens, so representados para baixo do plano e os que figuravam esquerda so representados para cima. Nesta configurao, o ismero designado por se o grupo OH e o grupo CH2OH nos 2 tomos de carbono ligados pelo oxignio estiver em trans um em relao ao outro e se estiverem em cis.
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Existe ainda a possibilidade de se dividir as estruturas em anel em 2 grupos, conforme a sua configurao espacial: Estrutura em cadeira (mais comum pois a mais estvel) Estrutura em barco
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4.REACES DOS MONOSSACRIDOS

4.a. Muta-rotao
A interconverso em soluo aquosa entre as formas e , piranose e furanose dinmica e denomina-se Muta-rotao. Exemplo: Para a molcula da glicose, em soluo aquosa, temos as seguintes propores: -D-Glicopiranose: 62% -D-Glicopiranose: 38% -D-Glicofuranose: menos de 0,5% -D-Glicofuranose: menos de 0,5% Forma aberta: menos de 0,02%
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4.b. Reaces de Redx

Os monossacridos podem sofrer uma variedade de reaces redx, na presena de Cu2+, de agentes oxidantes e de certas enzimas. cidos Aldnicos: resultam da oxidao de um grupo aldedo. cidos Aldnicos: resultam da oxidao do grupo terminal CH2OH. cidos Aldricos: resultam da combinao das duas reaces prvias. Lactonas: so steres cclicos que resultam da reaco do carbono carboxilo de um cido aldnico ou urnico com um grupo hidroxilo interno. Ex: cido L-ascrbico. Alditis: aucares lcoois resultantes da reduo de um grupo aldedo ou cetona. Ex: glicerol.
4.c. Isomerizao
Monossacridos convertem-se facilmente nos seus ismeros, quimicamente ou enzimaticamente. Muitas reaces de isomerizao requerem o rearranjo dos tomos de hidrognio e das ligaes duplas com a formao de intermedirios enediol.
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4.d. Esterificao
Os grupos hidroxilos dos monossacridos podem reagir com cidos formando steres. Esteres de fosfato e de sulfato so uns dos mais comuns na natureza. Acares fosforilados so mais reactivos do que os normais, o que releva especial importncia nas substituies nucleoflicas, pois os grupos hidroxilos so grupos de sada fracos.
4.e. Formao de Glicsidos

Hemiacetais reagem com lcoois para formar acetais. A ligao formada designada por ligao glicosdica, e o composto denominado glicsido. A formao de acetais fecha a estrutura cclica, prevenindo a oxidao reduo e a muta-rotao. Glicsidos de um ou mais monossacridos produzem carbohidratos complexos. A reaco de formao de glicsidos uma reaco de condensao, que liberta uma molcula de gua.
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5.MONOSSACRIDOS IMPORTANTES
5.a. Glicose
D-glicose um dos mais comuns monossacridos. o combustvel primrio para as clulas vivas. Os neurnios e os eritrcitos usam quase exclusivamente glucose como fonte de energia. - D-glucopiranose
5.b. Fructose
D-fructose uma cetose encontrada em grandes quantidades na fruta e no mel. Nos animais, produzido em grandes quantidades como componente do smen, sendo usado como combustvel para os espermatozides. - D-fructofuranose
5.c. Galactose
D-galactose usada como percursora de muitas macromolculas (glicolpidos, proteoglicanos, fosfolpidos e glicoprotenas) bem como da lactose (componente do leite). Uma desordem molecular denominada galactosemia devido incapacidade de metabolisar a galactose. A galactose e os seus derivados concentram-se em certas regies do organismo, provocando danos hepticos, cataratas e atraso mental. - D-galactopiranose
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6.DERIVADOS DAS OSES

Modificaes dos monossacridos resultam em compostos que so de extrema importncia no metabolismo.
6.a. Desoxioses
Quando um grupo oxidrilo (OH) de um monossacrido substitudo por um tomo de hidrognio. Em sistemas biolgicos, isto geralmente ocorre em C2. A 2-desoxi--D-ribose a aldose que intervm na estrutura dos cidos nucleicos (DNA).
2-desoxi--D-ribose
6.b. Osaminas
um monossacrido em que um grupo OH foi substitudo por um grupo amina (NH2), geralmente acetilado. Nos sistemas biolgicos, isto ocorre novamente em C2.
D-glucosamina
D-galactosamina
N-acetil-D-glucosamina
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6.c. cidos Aldnicos

Resultam da oxidao do grupo aldedo do monossacrido a COOH. So designados substituindo o sufixo ose por nico e antepondo a palavra cido.
6.d. cidos Urnicos

So formados pela oxidao do grupo terminal CH2OH das aldoses, a COOH. O respectivo nome formado por substituio do sufixo ose por urnico, antepondo a palavra cido ao nome da ose. O slaba ur tem o significado de .
cido D-glucurnico
cido L-idurnico
Carlos Capela
6.e. cidos Aldricos

Resultam da combinao das duas reaces prvias, ou seja, oxidao das aldoses nos 2 tomos de carbono terminais. So designadas substituindo o sufixo ose por rico e antepondo a palavra cido.
6.f. cidos Silicos

Os cidos silicos ou neuramnicos so derivados (em geral acetilados) do cido neuramnico, formado pela condensao de uma molcula de cido pirvico (carbonos 1, 2, 3) com uma molcula de D-manosamina (carbonos 4 a 9).
A acetilao do grupo amina do cido neuramnico origina o cido N-acetil-neuramnico. As outras acetilaes, que conduzem a diferentes cidos silicos, incidem em oxidrilos (em particular em 4 e 7). Os cidos silicos so constituintes de diversas glicoprotenas e glicolpidos.
Carlos Capela
6.g. Lactonas
So steres cclicos que resultam da reaco do carbono carboxilo de um cido aldnico ou urnico com um grupo hidroxilo interno. Ex: cido L-ascrbico. O termo vitamina C deve ser usado como termo genrico para todos os compostos que apresentam qualitativamente a actividade biolgica do cido ascrbico.
Carlos Capela
6.h. steres das Oses

Os grupos hidroxilos dos monossacridos podem reagir com cidos formando steres. Esteres de fosfato e de Sulfato so uns dos mais comuns na natureza. Acares fosforilados so mais reactivos do que os normais, o que releva de especial importncia nas substituies nucleoflicas, pois os grupos hidroxilos so grupos de sada fracos.
6.i. Glicsidos
Hemiacetais reagem com lcoois para formar acetais. A ligao formada designada por ligao glicosdica, e o composto denominado glicsido. A formao de acetais fecha a estrutura cclica, prevenindo a oxidao-reduo e a muta-rotao. Glicsidos de um ou mais monossacridos produzem carbohidratos complexos. A reaco de formao de glicsidos uma reaco de condensao, que liberta uma molcula de gua. O nome forma-se mudando o e final do nome do monossacrido pelo sufixo ido e colocando antes dessa palavra o nome do substituinte orgnico.
Carlos Capela
6.j. Alditis
So aucares lcoois resultantes da reduo de um grupo aldedo ou cetona. Ex: glicerol. O nome forma-se mudando o sufixo ose para itol.
6.k. Ciclitis
So polilcoois cclicos, existentes sobretudo nos tecidos vegetais. O seu principal representante o mioinositol, que ocorre frequentemente associado aos fosfolpidos.
Carlos Capela
C. SIDOS
1.CLASSIFICAO
Oligossacridos
(2-10)
Holsidos
Polissacridos
(>10)
Homo-polissacridos: somente oses
Homo-polissacridos: oses + derivados de oses
Hetersidos
Por hidrlise originam, alm das oses, compostos no glucdicos ou aglicanos
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2.HOLSIDOS
2.a. Dissacridos
Os dissacridos so glicsidos compostos por dois monossacridos. Em alguns dissacridos, um dos monossacridos mantm o grupo carbonil livre, podendo sofrer muta-rotao e oxidaoreduo. Estes dissacridos so redutores e como exemplo temos a maltose e a lactose. Outros no possuem carbonilos livres, e portanto esto encerrados na sua forma anomrica, sendo no reductores. Como exemplo temos sacarose.
2.a.i. SACAROSE (GLICOSE+FRUTOSE)

Resulta de uma ligao glicosdica ,(1,2) entre os dois carbonos anomricos da glicose e da frutose. Portanto um acar no redutor. o comum acar de mesa.
Sacarose
Lactose
2.a.ii. LACTOSE (GALACTOSE+GLICOSE)

Tambm conhecido como acar do leite, resulta de um ligao glicosdica (1,4) entre a galactose e a glicose. Indivduos com deficincias na enzima Lactase, possuem uma condio fisiolgica denominada por intolerncia lactose. A lactose que ingerida no hidrolisada e absorvida no intestino delgado, sendo aproveitada pelas bactrias da flora intestinal do intestino grosso que a fermentam, produzindo quantidades elevada de gs.
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2.a.iii. MALTOSE (GLICOSE+GLICOSE)

um intermedirio na hidrlise do amido. Resulta de uma ligao glicosdica (1,4) entre dois resduos de glicose. No surge geralmente livre na natureza.
Maltose
Celobiose
2.a.iv. CELOBIOSE (GLICOSE+GLICOSE)

um intermedirio na hidrlise da celulose. Resulta de uma ligao glicosdica (1,4) entre dois resduos de glicose. Tal como a Maltose, no surge geralmente livre na natureza.
2.b. Oligossacridos
So pequenos polmeros que consistem em 2 a 10 unidades de monossacridos. Muitos so encontrados como grupos prostticos de glicoprotenas e glicolpidos. N-ligao o oligossacrido encontra-se ligado ao polipptido atravs de uma ligao Nglicosdica com o grupo amida da Asparagina; O-ligao o oligossacrido encontra-se ligado ao polipptido atravs de uma ligao Oglicosdica com o grupo hidroxil da serina ou treonina; ou com um grupo hidroxilo do lpido.
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2.c. Polissacridos
So constitudos por grande nmero de molculas da mesma ose Homopolissacridos ou de oses diferentes Heteropolissacridos.
2.c.i. HOMOPOLISSACRIDOS 2.c.i.1. Amido

O Amido formado por uma cadeia -glicosdica que por hidrlise fornece sempre glicose, por isso denominado de glicosana ou glicana. a fonte alimentar mais importante de hidratos de carbono, sendo encontrado nos cereais, batatas, legumes e outros vegetais. Os 2 constituintes principais so a Amilose (15-20%) de estrutura helicoidal no ramificada, e a Amilopectina (80-85%), constituda por cadeias ramificadas formadas por 24-30 resduos de glicose unidos por ligaes (1,4) nas cadeias e por ligaes (1,6) nos pontos de ramificao. As ramificaes impossibilitam a formao de uma hlice.
Amilose
2.c.i.2. Glicognio
o homopolissacrido de armazenamento do organismo humano. Possui uma estrutura idntica da amilopectina, sendo mais ramificado, tendo ramificaes (ligaes (1,6)) a cada 11-18 resduos de glicose (ligaes (1,4)).
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Amilopectina
Glicognio
Ramo
Ligao (1,6) ponto de ramificao
Ligao (1,4)
2.c.i.3. Celulose
A celulose um dos compostos orgnicos mais abundantes da biosfera e a principal substncia responsvel pela estrutura das paredes celulares das plantas. Faz aproximadamente um tero da biomassa de uma planta. No hidrolisvel pelas enzimas presentes no aparelho digestivo do humano ou de outros mamferos, devido ausncia de uma hidrolase que actue sobre a ligao . por isso importante na formao do bolo alimentar. A celulase uma enzima microbial, portanto os ruminantes alojam no seu tracto digestivo, bactrias comensais que digerem a celulose. A celulose constituda por cadeias muito longas, formadas por resduos de -D-glicose, ligadas por ligaes glicosdicas (1,4). O monmero estrutural a celobiose.
Celobiose
Carlos Capela As cadeias de celulose podem encontrar-se estreitamente associadas atravs de ligaes de hidrognio ou de tipo Van der Walls, formando microfibrilhas. As fibras de celulose consistem em aproximadamente 40 microfibrilhas. Estas estruturas complexas formam estruturas complexas, praticamente insolveis, que constituem a base de utilizao industrial da celulose (fibras de papel, tecidos, etc.). Mas, alm das pontes de hidrognio que se vo estabelecer entre cadeias, tambm dentro de cada cadeia ocorrem estas ligaes. A ligao confere s cadeias uma linearidade e uma resistncia tnsil que as adequa ento construo de fibras e a servirem de material de construo nas plantas.
Microfibrilhas de Celulose
2.c.i.4. Dextrinas
So glucosanas resultantes das -amilases sobre a amilopectina e glicognio. Contm em mdia 8 unidades de glicose, com uma ou mais ligaes glicosdicas (1,6).
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2.c.ii. HETEROPOLISSACRIDOS
Glicsidos composto por mltiplos monossacridos de pelo menos dois tipos. Podemos tambm encontrar derivados dos monossacridos. Devido sua importncia e abundncia destaco os glicosaminoglicanos (GAGs) que consistem em cadeias de hidratos de carbono complexos caracterizados pelo seu teor em osaminas e cidos urnicos. Os GAGs so classificados tendo em ateno os resduos de acar, tipos de ligaes, presena e localizao dos grupos sulfato. A ligao glicosdica do dissacrido base pode ser do tipo (Heparina, Heparina sulfato) ou do tipo (os restantes). O carcter cido resulta da presena de grupos carboxlicos, sulfricos, ou ambos. No pH fisiolgico, esto todos carregados negativamente, o que produz repulso entre eles. Este carcter poli-aninico tambm aproveitado para atrair e reter cargas positivas, em especial o Na+, desempenhando assim um papel muito importante na hidratao do meio biolgico, pois a gua acompanha o Na+ por osmose. Os GAGs so geralmente encontrados como grupos prostticos em lpidos e protenas, formando os glicoconjugados. cido hialurnico encontrado no humor vtreo do olho, no fluido sinovial das articulaes e nas matrizes dos tecidos. Condroitina-6-sulfato um componente da cartilagem. Dermatano sulfato componente do tecido de sustentao, cuja concentrao aumenta com a idade. Heparina/Heparano sulfato anticoagulante encontrado nos mastcitos. Queratano sulfato encontrado na crnea, cartilagem e discos intervertebrais.
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cido Hialurnico
cido D-glicurnico + GlcNAc Ligao (1, 3)
Dermatano sulfato
cido L-idurnico + GalNAc-4-sulfato Ligao (1, 3)
Condroitina-4 ou 6-sulfato
cido D-glicurnico + GalNAc-6-sulfato Ligao (1, 3)
Heparina/Heparano sulfato
cido D-glicurnico-2-sulfato (ou cido Lidurnico) + N-sulfo-D-glucosamina-6-sulfato Ligao (1, 4) Heparanos tem menos sulfatos que as Heparinas
Queratano sulfato
Galactose + GlcNAc-6-sulfato Ligao (1, 4)
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3.HETERSIDOS
Os hetersidos resultam de uma ose, atravs da sua funo semi-acetlica, com um composto que no nem uma ose nem um derivado de ose. A poro no glucdica designado por aglicano, enquanto a poro glucdica denominada por glicano. Como exemplo, temos os proteoglicanos, que so hetersidos constitudos por resduos glucdicos os glicosaminoglicanos ligados a uma cadeia proteica.
Carlos Capela
D. METABOLISMO DOS GLCIDOS

As OSES, em particular a Glicose, devem a sua importncia ao facto de a sua oxidao fornecer aos organismos vivos grande parte da energia que lhes necessria. Porm, outro aspecto no menos relevante que os tomos de carbono da glicose vo encontrar-se num grande nmero de compostos aminocidos, cidos gordos, esteris, glicerol, etc. Os glcidos presentes nos alimentos so geralmente dissacridos, como a lactose e a sacarose, e polissacridos como o amido e glicognio, que tm de ser hidrolisados antes de poderem atravessar as membranas celulares.
1.HIDRLISE ENZIMTICA DIGESTO

A digesto dos glcidos inicia-se na cavidade bucal. O amido e o glicognio so parcialmente hidrolisados por amilases que catalisam a ruptura das ligaes glicosdicas -1,4. Nos animais as amilases so enzimas da saliva e do suco pancretico. No caso das cadeias lineares a amilose atinge-se a hidrlise completa em unidades de maltose e de glicose. AMILOSE -amilase MALTOSE + GLICOSE
Porm, no caso da amilopectina e do glicognio, a hidrlise das ligaes glicosdicas -1,4, realiza-se com dificuldade na proximidade dos pontos de ramificao, e as ligaes glicosdicas 1,6 a existentes no so atacadas pela -amilase. Obtm-se assim uma mistura de maltose, de maltotriose e de -dextrina (oligossacrido constitudo por unidades de glicose unidas por ligaes -1,4 e -1,6). A hidrlise, nas dextrinas residuais, das ligaes glicosdicas -1,6 entre os pontos de ligao efectuada pela oligo-1,6-glicosidase segregada pelas clulas da mucosa intestinal. A hidrlise completada por uma -glicosidase, a maltase, que quebra as unidades de maltose (provenientes da aco da -amilase e da oligo-1,6-glicosidase) originando-se 2 molculas de glicose. MALTOSE Maltase GLICOSE + GLICOSE
Carlos Capela No intestino do Homem encontra-se ainda outras enzimas que atacam os dissacridos: A -frutosidase ou Sacarase catalisa a hidrlise da Sacarose em Glicose e Frutose. SACAROSE Sacarase FRUTOSE + GLICOSE
A -galactosidase ou Lactase, catalisa a hidrlise da Lactose em Galactose e Glicose. LACTOSE Lactase GALACTOSE + GLICOSE
Portanto, a digesto dos glcidos alimentares conduz predominantemente glicose, mas tambm galactose e frutose. Porm, o metabolismo da frutose e da galactose entroca no da glicose. Nas clulas intestinais verifica-se tambm, o transporte activo de glicose que depois fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinases ou fosforilases. A glicose-6-fosfato depois hidrolisada, obtendo-se glicose livre no sangue, sendo esta reaco catalisada pela Glicose-6fosfatase. Como j referi, a maior parte da glicose passa, atravs das clulas do tracto intestinal, para o sangue portal e, depois para a circulao geral, para ser usada pelos outros tecidos. O fgado o 1 rgo a ter a oportunidade de remover glicose do sangue portal. Quando a glicemia (concentrao de glicose no sangue) alta, o fgado remove a glicose, para os processos de Glicognese e Gliclise, que consomem glicose. Quando a glicemia baixa, o fgado fornece glicose ao sangue pelos processos produtores de glicose, a Glicogenlise e a Neoglicognese. O fgado tambm, o 1 rgo exposto ao sangue que fli directamente do pncreas, e, portanto, est exposto s concentraes mais elevadas de hormonas libertadas pelo pncreas endcrino Glucagina e Insulina. Estes importantes reguladores hormonais dos nveis de glicose sangunea tm efeitos sobre as etapas catalisadas por enzimas no fgado.
Carlos Capela
2.GLICLISE OU VIA DE EMBDEN-MEYERHOF

2.a. Introduo
A Glicose o principal hidrato de carbono que absorvido no intestino e aproveitado pelas clulas do corpo que dela retiram energia, sendo a nica fonte de energia para algumas clulas (como os eritrcitos e clulas do SNC). A Glicose to importante para estas clulas que vrios outros tecidos do corpo funcionam em conjunto para assegurar a utilizao contnua desta substncia (como o fgado). uma via singular, porque pode funcionar quer na presena de oxignio se este estiver presente (gliclise aerbia), ou na ausncia deste (gliclise anaerbia). Assim a gliclise permite ao msculo-esqueltico nveis bastante elevados de actividade, mesmo no dispondo de oxignio e permite que tecidos com capacidade glicoltica significativa sobrevivam a episdios anxios. A Gliclise processa-se no citosol uma vez que as enzimas participantes tambm se encontram neste compartimento celular. Consiste em 9 reaces ou passos:
2.b. A Gliclise propriamente dita

2.b.i. REACO N 1 FOSFORILAO
A concentrao de glucose na corrente sangunea mantida a nveis sensivelmente constantes de cerca de 4-5 mM. A glucose entra nas clulas por difuso facilitada. Este processo no permite a acumulao na clula de concentraes de glucose superiores s existentes no sangue, pelo que a clula deve ter um processo para acumular glucose no seu interior. Isto feito por modificao qumica da glucose pela enzima hexocinase. No entanto, nas clulas parenquimatosas do fgado e nos ilhus de Langerhans do pncreas, este processo catalisado pelas glucoquinases ou hexocinase VI.
Carlos Capela
Hexocinase
Mg2+
A membrana celular impermevel glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na clula. A glucose-6-fosfato ser utilizada na sntese do glicognio (uma forma de armazenamento de glucose), para produzir outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para produzir energia gliclise. Nesta etapa necessria a utilizao de ATP como dador de fosfatos que transformado em ADP. A reaco acompanhada por perda significativa de energia livre sob a forma de calor, o que torna a reaco irreversvel em condies fisiolgicas. A hexocinase possui uma elevada afinidade para a glicose fosforilando toda a glicose que entra na clula, mesmo quando as suas concentraes sanguneas so baixas. Esta enzima sofre retro-inibio alostrica pelo produto desta reaco: Glicose 6-fosfato.
2.b.ii. REACO N 2 E 3 DA GLICOSE-6-FOSFATO FRUTOSE-1,6BISFOSFATO

Para poder ser utilizada na produo de energia, a glucose-6-fosfato primeiro isomerizada a frutose-6-fosfato pela fosfohexoisomerase. A frutose-6-fosfato depois fosforilada a frutose-1,6bisfosfato, com gasto de ATP pela fosfofrutocinase. Este o ponto de no-retorno desta via metablica: a partir do momento em que a glucose transformada em frutose-1,6-bisfosfato j no pode ser usada em nenhuma outra via.
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Isomerase
Fosfofrutocinase
Glucose-6-P
2.b.iii. REACO N 4 CISO DA FRUTOSE 1,6-BISFOSFATO EM TRIOSES-FOSFATO

Seguidamente, a frutose-1,6-bisfosfato clivada em duas molculas de trs carbonos cada, pela aldolase:
Aldolase
Isomerase
Estas duas molculas (dihidroxiacetona fosfato e gliceraldedo-3-fosfato) so facilmente interconvertveis por isomerizao catalisada pela fosfotriose-isomerase. Portanto, basta uma via
Carlos Capela metablica para degradar as duas. por esta razo que a glucose-6-P foi isomerizada a frutose-6-P: a clivagem da glucose daria origem a duas molculas bastante diferentes, de dois e quatro tomos de carbono, respectivamente, que exigiriam duas vias metablicas diferentes para a sua degradao. A Di-hidroxiacetona-fosfato convertida a gliceraldeido-3-fosfato, continuando a via glicoltica a partir do ltimo composto.
2.b.iv. REACO N 5 GLICERALDEIDO-3-FOSFATO OXIDADO A CIDO 1,3-BISFOSFOGLICRICO

Os aldedos tm potenciais de oxidao-reduo bastante baixos (cerca de -600 a -500 mV). A reaco de oxidao do gliceraldedo-3-fosfato pelo NAD+ (E0=-320 mV) portanto bastante espontnea. D-se a oxidao do gliceraldedo-3-fosfato cido 1,3-Bisfosfoglicrico, devido Gliceraldeido-3-fosfato-desidrogenase que NAD+ dependente, transformando-se este em NADH + H+, por transferncia dos equivalentes redutores removidos na oxidao. Por fosforlise adicionado um fosfato inorgnico (Pi). Ocorre aqui a nica reaco de oxidao da Gliclise.
2.b.v. REACO
TRANSFORMAO
DO
CIDO
1,3-
BISFOSFOGLICRICO EM CIDO 3-FOSFOGLICRICO

Os cidos fosforilados tm grupos fosfatos bastante energticos: a sada do grupo fosfato d origem a espcies muito mais estabilizadas por ressonncia. O grupo fosfato do carbono 1 do 1,3bisfosfoglicerato pode por isso ser transferido para o ADP, produzindo ATP, pela aco da fosfoglicerato-cinase, formando-se cido 3-fosfoglicrico. Visto que se formam 2 molculas de triose-fosfato por molcula de glicose, nesta etapa so formadas 2 molculas de ATP por molcula de glicose (mas recordemos que j gastamos tambm 2, ou seja, o saldo energtico nulo).
Gliceraldeido-3-P-desidrogenase
Fosfoglicerato-cinase
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2.b.vi. REACO N 7, 8 E 9 FORMAO DO CIDO PIRVICO

O cido 3-fosfoglicrico convertido a cido 2-fosfoglicerco pela fosfoglicerato-mutase, que depois de desidratado pela aco de uma enolase d origem a um fosfoenol, o cido fosfoenolpirvico.
Fosfoglicerato-mutase Enolase
Devido ao seu elevado potencial de transferncia de fosfato o cido fosfoenol-pirvico pode transferir um fosfato ao ADP atravs da enzima Piruvato-cinase. Neste estgio formam-se 2 molculas de ATP e 2 molculas de cido pirvico por glicose oxidada.
Piruvato-cinase
Carlos Capela
2.c. Regulao da gliclise

So 4 as enzimas reguladoras da via glicoltica; 2 regulam a entrada de glicose na via, e outras 2 regulam a via propriamente dita.
2.c.i.
REGULAO DA ENTRADA DE GLICOSE NA VIA:
2.c.i.1. Glicognio Fosforilase:

Enzima que catalisa a hidrlise do glicognio celular em glicose-1-fosfato. Sofre regulao covalente e alostrica: o Regulao Covalente: Fosfo e Defosforilao: Fosforilase A Activa Fosforilada Fosforilase B Inactiva Desfosforilada Fosforilase B Activa Desfosforilada (na presena de AMP) o Regulao Alostrica: A forma B, normalmente inactiva, pode ser activada pela presena do modulador alostrico positivo AMP, cuja concentrao aumenta no msculo aps a quebra do ATP.
2.c.i.2. Hexocinase:
Catalisa a fosforilao da glicose a glicose-6-fosfato Primeira reaco da via glicoltica. As hexocinase I, II e III, ao contrrio da IV, so inibidas pelo produto da reaco glicose-6fosfato. Se a metabolizao da glicose-6-fosfato menor que a sua sntese, esta acumula-se inibindo a hexocinase.
Carlos Capela
2.c.ii.
REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA:
2.c.ii.1. Fosfofrutocinase I:
Enzima muito complexa que catalisa a fosforilao da frutose-6-fosfato terceira etapa da via. unifuncional pois incapaz de catalisar a reaco inversa que se efectua na neoglicognese pela aco da frutose-1,6-bisfosfatase. alostrica: possui vrios activadores e inibidores, tais como os activadores AMP, ADP (que sinalizam a falta de energia disponvel) e fosfato, e os inibidores ATP, frutose-1,6bisfosfato e cido ctrico (que sinaliza a abundncia de intermedirios do ciclo de Krebs). tambm inibida por H+, o que importante em situaes de anaerobiose (a fermentao produz cido lctico, que faz baixar o pH). Provavelmente este mecanismo impede que nestas situaes a clula esgote toda a sua reserva de ATP na reaco da fosfofrutocinase, o que impediria a activao da glucose pela hexocinase. Dentro do sistema regulador desta enzima a frutose-2,6-bisfosfato desempenha um papel crucial pois o efector positivo mais poderoso desta enzima. sintetizada pela fosforilao da Frutose-6-fosfato pela aco da fosfofrutocinase II enzima bifuncional pois tambm possui uma actividade frutose-2-6-bisfosfatase. A cinase corresponde a um domnio Nterminal e a fosfatase a um domnio carboxi-terminal. A protena fosforilada actua como uma bisfosfatase e desfosforilada como cinase. Os mecanismos de fosforilao dependem duma protena-cinase dependente de cAMP e a desfosforilao duma fosfatase. A fosfofrutocinase II ento uma enzima bifuncional e est sob o controlo alostrico da frutose-6-fosfato, que pelo aumento da concentrao de glicose no estado bem alimentado activa a quinase e inibe a fosfatase, acelerando a gliclise. Por outro lado, quando a glicose estiver baixa, a glucagina estimula a produo de cAMP, activando a protena quinase dependente dele, que por sua vez inactiva a fosfofrutocinase II e activa a frutose-2,6bisfosfatase, atravs da fosforilao.
Carlos Capela
2.c.ii.2. Piruvato-cinase:
Catalisa a ltima reaco da via, a converso do cido PEP em cido pirvico. alostrica e inibida por ATP, Acetil-CoA e cidos Gordos.
Carlos Capela
Resumo da regulao
Carlos Capela
2.d. Ciclo de Rapaport-Luebering

Como no eritrcito no h mitocondrias, no pode haver nem ciclo de Krebs, nem cadeia respiratria. Deste modo, toda a energia ter que ser fornecida pela gliclise. Todavia, no eritrcito h uma grande concentrao de cido 2,3-bisfosfoglicrico (2,3-BPG) que se forma por um desvio da gliclise, o ciclo de Rapaport-Luebering, podendo-se formar, quer pela aco de uma mutase sobre o cido 1,3-bisfosfoglicrico, quer pela aco de uma quinase sobre o cido 3-fosfoglicrico. Mas qual o papel do cido 2, 3-bisfosfoglicrico? As suas cargas negativas unem-se a cargas positivas das duas cadeias da hemoglobina, atraindo-as e aumentando, assim, a expulso de oxignio para os tecidos (deslocamento da curva de dissociao da oxihemoglobina para a direita), o que um benefcio em situaes de falta de oxignio.
Gliceraldeido-3-fosfato
Gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase
cido 1,3Bisfosfoglicrico
cido 1,3Bisfosfoglicrico cinase
cido 1,3-Bisfosfoglicrico mutase
cido 2,3-
cido 3-Fosfoglicrico
Bisfosfoglicrico cido-3Fosfoglicrico cido 2,3-Bisfosfoglicrico cinase fosfatase
cido Pirvico
Carlos Capela
2.e. Obteno de energia no msculo1

A forma mais simples e mais directa de obteno de energia a hidrlise do ATP. De notar, que o ATP que existe normalmente no tecido muscular apenas chega para aproximadamente 1 segundo de actividade contrctil. por isso importante, ressintetiz-lo de imediato. Para este objectivo o msculo contem um outro composto com uma ligao fosfato de alta energia, a fosfocreatina ou creatina-fosfato que ir ser utilizado, nestas ocasies. A fosfocreatina pode transferir o seu grupo fosfato para o ADP, num processo catalisado pela creatina fosfocinase. No entanto, se o esforo se prolongar, os msculos podem obter ATP (a partir de substratos como a glicose e cidos gordos): Por fosforilao oxidativa, um processo energeticamente eficaz que utiliza o oxignio molecular, mas que algo lento; Por gliclise anaerbia, um processo rpido, mas que esgota facilmente as reservas de glicose. Acabado o esforo torna-se necessrio refazer as reservas. Quando o ATP no to necessrio, este vai decompor-se em ADP regenerando a fosfocreatina a partir da creatina.
Ver derivados de aminocidos: creatina
Carlos Capela
2.f. Destino da Di-hidroxiacetona-fosfato

Na gliclise, vimos que na reaco catalisada pela Frutose-1,6-bisfosfato aldolase, se formava, a partir da Frutose-1,6-bisfosfato, Gliceraldeido-3-fosfato e Di-hidroxiacetona-fosfato (2 trioses-fosfato). Esta ltima em princpio totalmente convertida em Gliceraldeido-3-fosfato pela Triose-fosfato isomerase. Assim uma molcula de glicose convertida em 2 molculas de Gliceraldeido-3-fosfato.
Aldolase
Isomerase
Quando isto no acontece, a Di-hidroxiacetona-fosfato pode ser convertida em Glicerol-3fosfato (que um percursor dos lpidos) numa reaco reversvel catalisada pela Glicerol-3-fosfato desidrogenase, em que o NADH oxidado a NAD+. O Glicerol-3-fosfato , a par da Acetil-Coenzima A, o principal ponto de contacto entre os metabolismos lipdicos e glucdicos. Por outro lado, o glicerol pode ser fosforilado pela Glicerolcinase em Glicerol-3-fosfato, e deste em Di-hidroxiacetona-fosfato.
Carlos Capela
Estas vias exprimem a relao entre o glicerol dos lpidos e o metabolismo da glicose.
Carlos Capela
3.REOXIDAO DO NADH
A reaco de oxidao do Gliceraldeido-3-fosfato requer NAD+, mas o teor deste baixo nas clulas, pelo que o NADH tem de ser reoxidado a NAD+. A reoxidao pode ser realizada em condies aerbias ou anaerbias:
3.a. Em Aerobiose
Em aerobiose, esta reoxidao processa-se atravs da Cadeia Transportadora de Electres (CTE). Porm, enquanto a gliclise um processo citoplasmtico, o transporte electrnico um processo mitocondrial. E sucede que o NADH citoplasmtico no consegue atravessar a membrana mitocondrial interna. O transporte dos electres do NADH para a mitocndria ter, portanto, de realizar-se atravs de um transportador que os transfira do citosol at membrana mitocondrial interna e a os entregue a um aceitador do CTE. Por outras palavras, tem que ser um transportador ao qual a membrana mitocondrial interna seja permevel. Existem vrios transportadores, sendo o Glicerol-3-fosfato e o cido Mlico os que intervm com mais frequncia. Este sistema conhecido como Shuttle.
3.a.i. TRANSPORTE PELO GLICEROL-3-FOSFATO

No citoplasma, o NADH vai reduzir a Di-hidroxiacetona-fosfato a Glicerol-3-fosfato, por aco de uma desidrogenase, a Glicerol-3-fosfato desidrogenase citoplasmtica. O Glicerol-3-fosfato atravessa a membrana e, j na mitocndria, reoxidado a Di-hidroxiacetona-fosfato por uma desidrogenase dependente de FAD, a Glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial. A reaco global consiste, assim, na transferncia de 2 electres do NADH, do citosol para a CTE mitocondrial. Porm, como o aceitador o FAD, a reoxidao do FADH2 formado apenas permite a sntese de 2 ATPs.
Carlos Capela
3.a.ii. TRANSPORTE PELO CIDO MLICO OU SHUTTLE DO CIDO MLICO

Neste caso o NADH citoplasmtico transfere os seus electres para o cido Oxaloactico, reduzindo-o a cido Mlico. J na mitocondria este composto reoxidado a cido Oxaloactico por uma desidrogenase dependente de NAD+ do ciclo de Krebs. Trata-se de um sistema de transporte mais eficiente, mas tambm mais complexo. utilizado pelos mamferos ao nvel dos rins, fgado e corao. Assim quando o transportador o cido Mlico no h perda no rendimento energtico da Gliclise.
Carlos Capela
3.a.iii. RENDIMENTO ENERGTICO EM AEROBIOSE

Reaces
Glicose Glicose-6-fosfato Frutose-6-fosfato Frutose-1,6-bisfosfato 2 cido-1,3-bisfosfoglicrico cido-3-fosfoglicrico 2 cido Fosfoenolpirvico 2 cido Pirvico Reoxidao de 2 NADH pela CTE Total Saldo energtico
2 3
ATP consumido 1 1
ATP formados
2 2 4 ou 62 2 6 ou 84 8 ou 103
Consoante o transporte de e- do NADH citoplasmtico seja realizado atravs do Glicerol-3-fosfato ou do cido Mlico. Idem 1 4 Idem 1
Carlos Capela
3.b. Em Anaerobiose
Quando a gliclise decorre na ausncia de oxignio, e portanto a CTE no funciona (pois o ultimo aceitador de electres o oxignio molecular), a clula tem de utilizar outras reaces para reoxidar o NADH. Veremos 3 vias, das quais as duas primeiras so as mais utilizadas.
3.b.i. FERMENTAO5 LCTICA

Nas clulas musculares (quando o oxignio utilizado mais rapidamente do que fornecido s clulas ocorrem a, muitas vezes, condies de anaerobiose) ou nas bactrias lcticas (que vivem em anaerobiose), o cido Pirvico reduzido a cido Lctico, enquanto o NADH oxidado a NAD+. Esta reaco reversvel catalisada por uma Lactato-desidrogenase.
3.b.ii. FERMENTAO ALCOLICA

Nomeadamente em leveduras, o cido Pirvico numa primeira etapa, descarboxilado a CO2 e Acetaldedo por uma Piruvato-descarboxilase que possui como coenzima o Pirofosfato de Tiamina (vit. B1) e que contm Zn2+. Em seguida, numa reaco catalisada por uma lcool-desidrogenase, o Acetaldedo reduzido a etanol, enquanto o NADH oxidado a NAD+.
Fermentao um processo em que o aceitador final dos electres provenientes da degradao um produto orgnico da prpria degradao.
Carlos Capela A reaco global da gliclise anaerbia com fermentao alcolica ser: Glicose + 2ADP + 2Pi + 2H+ 2etanol + 2ATP + 2CO2 + 2H2O
Tanto a lcool-desidrogenase como a Lactato-desidrogenase tm o NADH como coenzima e so enzimas alostricas (tetrmeros). A Piruvato-descarboxilase da fermentao alcolica no existe nos tecidos dos vertebrados ou nos organismos que realizam a fermentao lctica. No fgado humano, a lcool-desidrogenase catalisa a oxidao do etanol (ingerido ou produzido pelos microorganismos intestinais), com a reduo do NAD+ a NADH.
3.b.iii. REDUO DA DI-HIDROXIACETONA-FOSFATO A GLICEROL

A fermentao da glicose pelas leveduras sempre acompanhada pela formao de pequenas quantidades de glicerol. Uma Glicerol-3-fosfato-desidrogenase catalisa a reduo da Dihidroxiacetona-fosfato a Glicerol-3-fosfato, enquanto o NADH oxidado a NAD+. Em seguida, uma fosfatase especfica pode cindir a ligao ster e origina o glicerol.
3.b.iv. BALANO ENERGTICO EM ANAEROBIOSE

Visto que no h interveno da CTE forma-se apenas 4 ATP (tendo-se gasto 2) por molcula de glicose. O Saldo de 2 ATP.
Carlos Capela
4.VIA DAS PENTOSES-FOSFATO

Esta srie de reaces tambm conhecida Shunt Hexose-monofosfrico, ou Via do Fosfogluconato, ou Via de Dickens-Horecker.
4.a. Introduo
Importncia Biolgica: Para realizar o seu anabolismo, a clula no precisa apenas de energia (ATP): tambm precisa de poder redutor, sob a forma de NADPH. O NADPH produzido durante a oxidao da glucose-6-P por uma via distinta da gliclise, a via das pentoses-fosfato. Esta via muito activa em tecidos envolvidos na biossntese de colesterol e de cidos gordos (fgado, tecido adiposo, crtex adrenal, glndulas mamrias). Esta via tambm produz ribose-5-P, o acar constituinte dos cidos nucleicos. Permite tambm s clulas, se for caso disso metabolisar a glicose-6-fosfato com produo de ATP sem utilizar a via da gliclise. Ao contrrio do que sucede na Gliclise, no consome ATP, e um processo essencialmente aerbio, pois a reoxidao das coenzimas reduzidas s possvel atravs da CTE ou de reaces de biossntese, que utilizem o NADPH e gerem, portanto, NADP+. As enzimas envolvidas nesta via esto localizadas no citosol. Esta via divide-se em 2 etapas: 1. A glicose-6-fosfato descarboxilada a Ribulose-5-fosfato, precedida por 2 reaces de oxidao, com a formao de NADPH Fase Oxidante. 2. Interconverso das pentoses-fosfato e das hexoses-fosfato por transaldolizao e transcetolisao Fase No-oxidante.
Carlos Capela
4.b. Fase oxidante

A glucose-6-P primeiro oxidada no seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um cido carboxlico cclico). Os electres libertados so utilizados para reduzir uma molcula de NADP+. O anel ento aberto por reaco com gua:
Glicose-6-fosfato desidrogenase
6-fosfo-glucolactonase
A descarboxilao do gluconato liberta dois electres, que vo reduzir outra molcula de NADP+. Obtm-se assim um acar de 5 carbonos, a ribulose-5-fosfato, que por isomerizao transformado em ribose-5-P6.
Fosfopentose isomerase
6-fosfogluconato desidrogenase
Fosfopentose epimerase
Na figura assinalam-se a verde as diferenas entre os ismeros
Carlos Capela
4.c. Fase No-oxidante

Nesta fase ocorrem transferncias de grupos com 3 tomos de carbono Transaldolisao e com 2 tomos de carbono Transcetolisao. A enzima responsvel pela transaldolisao a Transaldolase enquanto que pela transcetolisao a Transcetolase7. Esta etapa depende das necessidades da clula: se a clula s precisar de NADPH e no precisar de ribose-5-P, esta poder ser reaproveitada. Isto feito atravs de 3 reaces. Na primeira, a ribose-5-P recebe dois carbonos da xilulose-5-P (obtida por epimerizao da ribulose-5-P):
Seguidamente, so transferidos trs carbonos da sedoeptulose-7-P para o gliceraldedo-3-P:
A Transcetolase controlada pela vitamina B1 na sua forma activa, TPP (Tiamina de Pirofosfato). A TPP essencial para a induo da sntese de transcetolase. Este facto to importante que se pode ter uma ideia do grau de carncia de vit. B1, atravs do doseamento da transcetolase dos eritrcitos.
Carlos Capela Por transferncia de dois carbonos da xilulose-5-P para a eritrose-4-P, forma-se outra molcula de frutose-6-P e uma molcula de gliceraldedo-3-P:
O balano das reaces da fase no oxidante : 2 Xilulose-5-P + Ribose-5-P 2 frutose-6-P + gliceraldedo-3-P A frutose-6-P e o gliceraldedo-3-P podem ser utilizados na gliclise para produo de energia, ou reciclados pela Neoglucognese para formar novamente glicose-6-P. Quando as necessidades de ribose-5-P so superiores s de NADPH, esta pode ser produzida por estas reaces a partir de frutose-6-P e gliceraldedo-3-P.
4.d. Balano energtico

Ocorrem 2 oxidaes, com a formao de NADPH, cujos electres podero ser transferidos para a CTE com a formao de ATP. J se esclareceu que o destino habitual do NADPH produzido pela via das pentoses-fosfato no a produo de ATP, mas sim contribuir com o seu poder redutor nas biossnteses. Numa volta de ciclo o equivalente a uma molcula de glicose em cada seis completamente oxidada. Atravs de seis ciclos da via das pentoses-fosfato e da gluconeognese, por cada molcula de glucose-6-P completamente oxidada a seis molculas de CO2 so reduzidas 12 molculas de NADP+ com a formao de 12 NADPH. 6 Glicose-6-P + 12 NADP+ 5 Glicose-6-P + 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi
Carlos Capela
4.e. Regulao:
O factor de regulao mais importante da via das pentoses ao nvel do NADP+, que o aceitador de electres na oxidao da glicose-6-fosfato a cido-6-fosfoglucnico. Devido ao efeito do teor em NADP+, no citosol, sobre a velocidade da fase oxidante da via, fica assegurada uma relao muito estreita entre a produo de NADPH e a sua utilizao nas redues metablicas e, desta forma, regulando o valor do quociente NADP+/NADPH. Assim, se o organismo requer maior quantidade de ribose-5-fosfato do que de NADPH isto , se a biossntese das protenas predomina sobre a dos lpidos, apenas funcionar a fase no oxidante da via. Nestas condies, a frutose-6-fosfato e o gliceraldedo-3-fosfato (formados pela via da gliclise a partir da glucose-6-fosfato) so transformados em ribose-5-fosfato sem formao de NADPH. No caso contrrio, e em alternativa fase inversa da via das interconverses, a ribose-5fosfato formada na fase oxidante, pode ser convertida em frutose-6-fosfato e em gliceraldedo-3fosfato, e da em cido pirvico. Por este processo gera-se ATP e NADPH, e cinco dos seis tomos de carbono da glucose-6-fosfato vo formar cido pirvico.
Carlos Capela As inter-relaes das vias da gliclise e das pentoses-fosfato permitem ajustar s necessidades celulares os teores de NADPH, de ATP e de compostos centrais como a ribose-5fosfato e o cido pirvico. O perxido de hidrognio removido pela glutatio peroxidase. O glutatio oxidado reduzido pela glutatio redutase, na presena de NADPH, cuja concentrao diminui, activando a via. A via das pentoses fosfato muito importante no eritrcito, para manter o glutatio reduzido, para que este remova o perxido de hidrognio, lesivo para o eritrcito, em especial para a membrana celular.
Carlos Capela
5.DESCARBOXILAO OXIDANTE DO CIDO PIRVICO A ACETIL-COA

5.a. Introduo
O cido pirvico formado no final da gliclise pode ter vrios destinos metablicos:
5.b. Descarboxilao Oxidante do cido Pirvico

Mas aquele que nos importa salientar a sua descarboxilao oxidante (que o elo de ligao entre a gliclise e o ciclo de Krebs). Antes que o cido pirvico possa entrar no ciclo de cido ctrico, ele deve ser transportado para dentro da mitocndria atravs de um transportador especial de cido pirvico que ajuda a sua passagem atravs da membrana mitocondrial interna, o que envolve um mecanismo de simporte no qual um proto co-transportado. J dentro da mitocndria, o cido pirvico sofre descarboxilao oxidante, formando-se acetil-CoA. Esta reaco catalisada por vrias enzimas diferentes que operam sequencialmente num complexo multienzimtico denominado por Complexo Piruvato-desidrogenase. A coenzima da
Carlos Capela reaco o Pirofosfato de Tiamina (TPP), ligado enzima por interaces no covalentes. O Mg2+ o cofactor da reaco. O cido pirvico descarboxilado a um derivado hidroxietil do anel tiazlico do difosfato de tiamina ligado enzima, o qual por sua vez reage com o cido Lipico, formando Acetil-lipoato. Na presena da Dihidrolipoil-transacetilase (uma enzima do complexo), o Acetil-lipoato reage com a Coenzima-A, formando-se Acetil-CoA e cido Lipico reduzido. O ciclo da reaco termina quando o cido Lipico reoxidado por uma flavoproteina na presena da cido Lipico-desidrogenase.
Carlos Capela
5.c. Balano energtico

A flavoproteina reduzida oxidada pelo NAD+, o qual por sua vez, transfere os equivalentes redutores para a cadeia respiratria, correspondendo-lhe a formao de 3 ATP. Deve-se ter em ateno que por cada molcula de glicose so originadas duas de cido pirvico e assim tambm 2 molculas de Acetil-CoA, formando-se 6 ATP.
5.d. Regulao
A Piruvato-desidrogenase inibida pelos seus produtos (retro-inibio): Acetil-CoA e NADH. O complexo ento regulado pelo jogo quinase/fosfatase. A quinase vai ser activada pelo aumento das razes (Acetil-CoA/CoA), (NADH/NAD+) e (ATP/ADP), fosforilando o complexo, inactivando-o. A Piruvato-desidrogenase no portanto apenas inibida por um alto potencial energtico, mas tambm nas condies de oxidao dos cidos gordos que conduzem ao aumento destas razes. Por outro lado a diminuio destas razes, inibe a cinase, estimula a fosfatase que desfosforila o Complexo Piruvato-desidrogenase, activando-o.
Carlos Capela
O Acetil-CoA o composto de partida para a sntese de todos os lpidos.
Carlos Capela
6.CICLO DE KREBS
6.a. Introduo
Tambm designado por Ciclo dos cidos Tricarboxlicos ou Ciclo do cido Ctrico. O ciclo de Krebs ocorre na mitocndria e compreende essencialmente, a combinao de uma molcula de Acetil-CoA com o cido dicarboxlico de 4 carbonos, o cido oxaloactico, resultando a formao de um cido tricarboxlico de 6 carbonos, o cido ctrico. Segue-se um conjunto de reaces atravs das quais 2 molculas de dixido de carbono se perdem, e regenerado o cido oxaloactico. Visto que no so precisas mais do que pequenas quantidades de cido oxaloactico para transformar grande nmero de unidades acetlicas a CO2, considera-se que o cido oxaloactico desempenha o papel cataltico. Este processo necessita de O2 como receptor final dos equivalentes redutores que so produzidos sob a forma de H+ e e-. Assim, a ausncia (anxia) ou a deficincia parcial (hipxia) de O2 determina a inibio total ou parcial do ciclo. As enzimas do ciclo do cido ctrico esto localizadas na matriz mitocondrial, livres ou ligadas superfcie interna da membrana mitocondrial.
Carlos Capela
6.b. Ciclo de Krebs propriamente dito

6.b.i. FORMAO DO CIDO CTRICO
A 1 reaco do ciclo consiste na condensao do Acetil-CoA com o cido Oxaloactico para formar o cido Ctrico. Esta reaco catalisada pela Citrato sintetase, que efectua uma ligao carbono-carbono entre o carbono-metlico do Acetil-CoA e o carbono carbonil do cido oxaloactico. A reaco de condensao a Citroil-SCoA, acompanhada pela hidrlise da ligao tioster da CoA, perdendo-se grande parte da energia livre como calor, o que garante que a reaco ocorra at ao fim.
cido Oxaloactico
Citroil-SCoA Ligado enzima
cido Ctrico
Acetil-CoA
Citrato Sintetase
6.b.ii. FORMAO DE CIDO ISOCTRICO

O cido ctrico isomerizado a cido Isoctrico pela aco da enzima Aconitase (aconitohidratase) que contm ferro no estado Fe2+, na forma de uma protena ferro-enxofre (Fe:S). Esta converso ocorre em 2 etapas: desidratao a cido Cis-acontico, e a rehidratao a cido Isoctrico. A reaco inibida pelo cido flor-actico, o qual, na forma de fluoracetil-CoA condensa-se com o cido oxaloactico para formar o cido fluorctrico. Este ltimo inibe a aconitase, ocasionando a acumulao de cido ctrico. possvel que o cido cis-acontico no seja um intermedirio obrigatrio entre o cido ctrico e o cido isoctrico, sendo na realidade uma ramificao lateral da via principal do ciclo. A isomerizao produz um composto de carbono ramificado mais fcil de metabolizar.
Carlos Capela
cido Ctrico cis-Aconitato cido Isoctrico
Aconitase
6.b.iii. FORMAO DE CIDO -CETOGLUTRICO

O cido isoctrico sofre desidrogenao em presena da Isocitrato-desidrogenase para formar cido Oxalosuccnico. Foram descritas 3 enzimas. Uma, que NAD+-dependente, encontrada somente nas mitocndrias. As outras 2 enzimas so NADP+-dependentes e so encontradas nas mitocondrias e no citosol. A oxidao, ligada cadeia respiratria do cido isoctrico ocorre quase exclusivamente atravs da enzima NAD+-dependente. Segue-se uma descarboxilao a cido -cetoglutrico, tambm catalisada pela Isocitratodesidrogenase. possvel que o cido Oxalosuccnico permanea ligado enzima como intermedirio na reaco global.
cido Isoctrico
cido Oxalosuccnico
cido -cetoglutrico
Isocitrato Desidrogenase
6.b.iv. FORMAO DE SUCCINIL-COA

Tal como o cido pirvico, o cido -cetoglutrico um -cetocido (isto , possui um grupo carbonilo adjacente ao grupo cido carboxlico). portanto de prever que reaja exactamente como o cido pirvico, isto , que a sua descarboxilao fornea energia suficiente para que se forme uma ligao tioster com a coenzima A. E isto que de facto ocorre. A enzima responsvel por esta
Carlos Capela reaco, a -cetoglutarato desidrogenase, alis bastante anloga piruvato desidrogenase na sua composio e cofactores: Pirofosfato de Tiamina (TPP), cido lipico, NAD+, FAD e CoA. A reaco resulta na formao de Succinil-CoA (um tioster com uma ligao de alta energia). O equilbrio desta reaco de tal modo a favor da formao de Succinil-CoA que, fisiologicamente, ela deve ser considerada unidireccional. O Arsenito inibe a reaco, causando a acumulao do substrato, o cido -cetoglutrico.
-cetoglutarato desidrogenase
cido -cetoglutrico
Succinil-CoA
6.b.v. FORMAO DE CIDO SUCCNICO

Para continuar o ciclo, o Succinil-CoA convertido a cido Succnico pela Succinil-CoA Sintetase. Esta reaco requer GDP, que convertido em GTP, em presena de fosfato inorgnico. Este o nico exemplo, no ciclo do cido ctrico, da formao de um fosfato de alta energia ao nvel do substrato, e surge em virtude da libertao oxidativa do cido -cetoglutrico. O ATP pode ser formado a partir do GTP por meio de uma nuclesido-difosfato-cinase: ADP + GTP ATP + GDP.
Succinil-CoA Sintetase
Succinil-CoA
cido Succnico
Carlos Capela
6.b.vi. REGENERAO DO CIDO OXALOACTICO

O cido succnico sofre metabolizao adicional passando, primeiro por uma desidrogenao, seguida pela adio de H2O, e subsequentemente, por uma nova desidrogenao, que regenera o cido oxaloactico. A 1 reaco de desidrogenao catalisada pela Succinato-desidrogenase, que est ligada superfcie interna da membrana mitocondrial interna, ao contrrio das outras. Esta a nica desidrogenao do ciclo de Krebs que envolve a transferncia directa de hidrognio do substrato sem a participao do NAD+, uma vez que o aceitador o FAD. Forma-se cido Fumrico como resultado da desidrogenao. A adio de cido Mlico ou Oxaloactico inibe competitivamente a Succinato-desidrogenase provocando a acumulao de cido succnico. Sobre a influncia da Fumarase, a gua adicionada ao cido fumrico para originar-se cido Mlico. O cido mlico convertido a cido oxaloactico pela Malato-desidrogenase, reaco que requer NAD+. Embora o equilbrio desta reaco seja muito favorvel ao cido mlico, o fluxo efectivo na direco do cido oxaloactico porque esse composto, juntamente com outro produto da reaco, o NADH + H+, removido nas reaces subsequentes.
Succinato Desidrogenase Fumarase
Malato Desidrogenase
cido Succnico
cido Fumrico
cido Mlico
cido Oxaloactico
As enzimas que participam no ciclo do cido ctrico podem ser tambm encontradas fora da mitocndria, excepto a -cetoglutarato desidrogenase e a Succinato-desidrogenase.
Carlos Capela
Viso geral
Carlos Capela
6.c. Balano Energtico

Os equivalentes redutores formados como resultado da aco das desidrogenases so transferidos para a cadeia respiratria na membrana interna da mitocndria. Os equivalentes redutores formados so 3 molculas de NADH + H+ e uma de FADH2 por cada molcula de Acetil-CoA catabolisada numa volta completa do ciclo. Durante a passagem, pela cadeia transportadora de electres, os equivalentes de reduo do NADH + H+ origina 3 ATPs. Contudo, o FADH2 produz somente 2 ATPs, visto que transfere o seu equivalente redutor directamente coenzima Q, o que significa que entra na cadeia respiratria depois do NADH, perdendo a 1 bomba de protes8. Um outro fosfato de alta energia formado no prprio ciclo, durante a converso do SuccinilCoA a cido succnico. Assim 12 ATPs so formados por cada ciclo de cido ctrico, e como cada molcula de glicose origina 2 ciclo, consideram-se 24 ATPs.
Equivalentes redutores
3 NADH + H+ 1 FADH2 Reaco: Succinil-CoA a cido succnico Total: 1 Molcula de glicose 2 Acetil-CoA
ATPs formados
3 ATPs 2 ATPs 1 ATP 12 ATPs 2 12 = 24 ATPs
ver fosforilao oxidativa
Carlos Capela
6.d. Regulao
O ciclo de Krebs controlado fundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibio pelos produtos e por outros intermedirios do ciclo. A actividade imediatamente dependente do fornecimento dos co-factores oxidados das desidrogenases, os quais, por sua vez, devido forte ligao entre a oxidao e a fosforilao na CTE, so dependentes da disponibilizao de ADP e, portanto, da velocidade de utilizao de ATP. Portanto, se houver suficiente fornecimento de O2, a velocidade de realizao do trabalho atravs da utilizao de ATP determina tanto a velocidade da reaco quanto a actividade do ciclo do cido ctrico. Algumas enzimas, pelas suas propriedades, indicam tambm que o controlo pode ser efectuado ao nvel do prprio ciclo. Estas so responsveis pelo estado de energia expresso pelas relaes ATP/ADP e NADH/NAD+: So 5 as enzimas que regulam a velocidade do Ciclo de Krebs, actuando na regulao do fornecimento de combustvel para a via Acetil-CoA e no ciclo propriamente dito.
6.d.i. REGULAO DA ENTRADA DE ACETIL-COA: 2 ENZIMAS: 6.d.i.1. Complexo da Piruvato-Desidrogenase:

Sofre regulao alostrica e covalente. A regulao covalente: fosfo e defosforilao:
Piruvato Desidrogenase Activa (Defosforilada) Piruvato Desidrogenase Inactiva (Fosforilada)
A regulao alostrica: Inibida por ATP, Acetil-CoA e NADH + H+ feed back negativo.
6.d.i.2. Citrato-Sintase:
Catalisa a 1 etapa do ciclo; Sofre regulao alostrica: inibida pelo cido ctrico, succinil-CoA e NADH + H+; A concentrao de cido oxaloactico tambm um factor importante de regulao da actividade desta enzima.
Carlos Capela
6.d.ii. REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: 3 ENZIMAS: 6.d.ii.1. Isocitrato-Desidrogenase:

Cataliza a 3 etapa do ciclo; Sofre regulao alostrica: activada por ADP e inibida por NADH + H+ e NADPH.
6.d.ii.2. -Cetoglutarato-Desidrogenase:
Cataliza a etapa 4 do ciclo; Tambm alostrica e inibida por succinil-CoA.
Estas desidrogenases mencionadas so estimuladas pelo io clcio.
6.d.ii.3. Succinato desidrogenase:

inibida pelo cido oxaloactico.
6.d.iii. REACES ANAPLERTICAS:

Ou reaces que completam. So reaces que completam as concentraes de intermedirios do Ciclo de Krebs, quando a concentrao de um deles diminui na clula, garantindo assim a continuidade da via. Exemplo: carboxilao do cido pirvico a cido oxaloactico: cido Pirvico + CO2 + ATP + H2O cido Oxaloactico + ADP + Pi + H+ Enzima: Piruvato-Carboxilase
Carlos Capela
6.e. O ciclo de Krebs como placa giratria do metabolismo

Importantes vias metablicas tem como produto final um constituinte do ciclo, enquanto outros se originam no ciclo. Estas vias compreendem processos como a Neoglicognese, Transaminao, Desaminao e Sntese de cidos gordos. Portanto, o ciclo do cido ctrico desempenha funes tanto nos processos catablicos quanto nos anablicos, sendo por isso designado Anfiblico. Todos os metablitos intermedirios do ciclo desde o cido ctrico at ao cido oxaloactico so potencialmente glicognicos, visto que podem originar uma produo efectiva de glicose no fgado ou no rim, uma vez que estes rgos so os nicos que possuem as enzimas necessrias neoglicognese9. A enzima chave que permite a transferncia efectiva para fora do ciclo, de um dos seus componentes, para a via da neoglicognese, a fosfoenolpiruvato-carboxicinase, que catalisa a descarboxilao do cido oxaloactico a cido fosfoenolpirvico, funcionando o GTP como fonte de energia. As reaces de transaminao produzem cido pirvico a partir da alanina, cido oxaloactico a partir do cido asprtico e cido -cetoglutrico a partir do cido glutmico. Pelo facto de estas reaces serem reversveis, o ciclo fornece tambm os esqueletos carbonados para a sntese de alguns dos aminocidos no essenciais. Outros aminocidos contribuem para a neoglicognese, porque a totalidade ou parte dos seus esqueletos carbonados so introduzidos no ciclo depois da desaminao ou transaminao.10 O acetil-CoA, formado a partir do cido pirvico, pela aco da piruvato-desidrogenase, o principal composto que inicia a sntese dos cidos gordos. No entanto, o acetil-CoA no consegue atravessar a membrana mitocondrial interna, e portanto tem que ser transformado em cido ctrico para ser transportado para fora da mitocndria, onde se refaz a acetil-CoA, uma vez que as enzimas responsveis pela sntese dos cidos gordos so extramitocondriais e a piruvato-desidrogenase exclusivamente mitocondrial.11
Ver Neoglicognese Rever Metabolismo dos Aminocidos 11 Ver sntese de cidos gordos no captulo dos Lpidos
10
Carlos Capela
Por tudo isto, o ciclo de Krebs a placa giratria do metabolismo intermedirio.
Carlos Capela
7.CADEIA TRANSPORTADORA DE ELECTRES

7.a. Conceito:
Tambm denominada por cadeia respiratria, a via de convergncia de todo o metabolismo aerbio da clula; formada por uma sequncia de compostos transportadores de electres localizados na membrana mitocondrial interna, e dirige um fluxo de pares de electres das coenzimas captadoras NADH + H+, FADH2 ao oxignio molecular, com grande libertao de energia. O oxignio, ao receber o par de electres, reduz-se a gua, e a energia libertada dirigida para a sntese do ATP, num processo acoplado ao transporte de electres chamado Fosforilao Oxidativa. O2 + 2 e- + 2H+ H2O
7.a.i. EQUAO TERMODINMICA DA REOXIDAO DAS COENZIMAS:

NADH + H+ + O2 NAD+ + H2O G = - 52,6 Kcal/Mol
FADH2 + O2 FAD + H2O G = - 43,4 Kcal/Mol
7.b. A Cadeia de Transportadores:

Os transportadores de electres da cadeia respiratria e a sua sequncia esto descritos a seguir: NADH-Desidrogenase: o primeiro transportador da sequncia; recebe os pares de electres do NADH e transfere-os para a Ubiquinona ou Coenzima Q. Possui um grupo prosttico FMN Flavina Mononucleotdeo que intermedia o processo. NADH + H+ + FMN NAD+ + FMNH2 Succinato-Desidrogenase: Actua no Ciclo de Krebs, e tem o FAD como grupo prosttico. Transfere os electres do FADH2 directamente para a Ubiquinona.
Carlos Capela Ubiquinona: Recebe os pares de electres do NADH e do FADH2 e transfere-os para uma sequncia de Hemeprotenas denominadas Citrocomos. Os Citocromos distribuem-se em 3 classes principais: Citocromos a, b e c: o Citocromo b: o primeiro citocromo da sequncia a reduzir. Transfere os electres da ubiquinona para o citocromo c1. o Citocromo c1: Recebe os electres do b e transfere-os para o citocromo c. o Citocromo c: Transfere os electres do c1 para o citocromo a. Difere dos outros citocromos por ser uma protena hidrossolvel. o Citocromo a: Transfere os electres de c para o citocromo a3. o Citocromo a3: o ltimo citocromo da sequncia, transferindo o par de electres para o oxignio, que o reduz, formando uma molcula de gua. Oxignio: o aceitador final de electres da cadeia respiratria. A sua reduo a gua a ltima etapa da respirao celular.
NADH + H+
FMN (NADH-Desidrogenase)
Ubiquinona FADH2 cido Succnico
Citocromo b
Citocrocromo c1
Citocromo c
Citocromo a
Citocromo a3
Oxignio
Carlos Capela
7.c. Organizao Multimolecular dos Transportadores de Electres:

Experincias atravs da actuao de detergentes sobre a membrana mitocondrial interna demonstraram que os transportadores de electres, com excepo da ubiquinona e do citocromo c, esto organizados em 4 grandes complexos multimoleculares, a saber: Complexo da NADH-Desidrogenase, ou Complexo I; Complexo da Succinato-Desidrogenase ou Complexo II; Complexo Citocromo bc1 ou Complexo III; Complexo da Citocromo-Oxidase ou Complexo IV.
Carlos Capela
7.c.i. COMPLEXO I:
o maior dos 4 complexos; formado por 26 cadeias polipeptdicas, incluindo 7 centros de enxofre/ferro e a flavoproteina ligada ao FMN; O stio de ligao com o NADH est voltado para a matriz mitocondrial, favorecendo a transferncia de electres. A ubiquinona reduzida pelo complexo I difunde-se pela bicamada lipdica da membrana mitocondria interna at o complexo III. A ubiquinona reduzida a mediadora da transferncia dos electres dos complexos I e II ao complexo III. Os protes que acompanham os electres so transferidos da matriz para o espao intermembranar.
7.c.ii. COMPLEXO II:

Formado principalmente pela succinato-desidrogenase, a nica enzima do ciclo de Krebs que se situa na membrana mitocondrial interna. Possui 4 sub-unidades, incluindo 2 protenas com grupos enxofre/ferro, e uma delas ligada ao FAD. Os stios de oxi-reduo do cido succnico do complexo II, esto voltados para a matriz mitocondrial.
7.c.iii. COMPLEXO III:

Formado por 2 tipos de citocromo b (bL e bH), pelo citocromo c1, uma protena enxofre/ferro e entre 4 a 6 protenas adicionais. O caminho dos electres atravs do complexo III sinuoso e complexo; o citocromo c que os recebe est localizado na camada fosfolipdica da membrana mitocondria interna do lado do espao intermembranar da mitocndria. O citocromo c, por ser hidrossolvel, tem baixa afinidade para a bicamada lipdica da membrana mitocondria interna e difunde-se atravs desta, mediando a ligao entre os complexos III e IV. O processo leva ao transporte de electres at o citocromo c, e ao bombeamento de protes da matriz mitocondrial para o espao intermembranar.
Carlos Capela
7.c.iv. COMPLEXO IV:

Contm cerca de 13 sub-unidades polipeptdicas, e 2 tomos de cobre, alm dos grupos heme caractersticos dos citocromos a e a3. Os electres doados pelo citocromo c so transportados atravs dos tomos de cobre e ferro at ao lado da matriz mitocondrial, onde vo reduzir o O2 em H2O. A reduo incompleta do O2 pode levar gerao de espcies reactivas de oxignio como o io superxido, o perxido de hidrognio e o radical hidroxilo, todos muito reactivos e txicos para as clulas.
Carlos Capela
8.FOSFORILAO OXIDATIVA
8.a. Conceito:
Processo metablico de sntese de ATP a partir da energia libertada pelo transporte de electres na cadeia respiratria. Depende de alguns factores: o Energia Livre: obtida do transporte de electres; o Uma enzima transmembranar denominada ATPase.
8.b. A Energia:
Durante o fluxo de electres ocorre a libertao de energia livre suficiente para a sntese de ATP em 3 locais da cadeia respiratria: Complexos I, III e IV. Estes locais so denominados Stios de Fosforilao Oxidativa. Nestes locais a libertao de energia livre em quantidade semelhante necessria para a sntese do ATP.
8.c. A Enzima ATPase:

Tambm denominada por ATP Sintetase, ou F1FoATPase, ou ainda, oxissoma. uma enzima de estrutura muito complexa, formada por 16 sub-unidades polipeptdicas distribudas em 2 fraces funcionais: As fraces Fo e F1.
8.c.i. A FRACO F1:

semelhante a uma maaneta cujo cabo seria a fraco Fo. Est ligada membrana mitocondrial interna, sempre voltada para o lado da matriz mitocondrial.
Carlos Capela Possui 9 unidades polipeptdicas de 5 tipos diferentes 3 , 3 , 1 , 1 e 1 e vrios stios de ligao com o ATP, ADP e fosfato. Tem actividade de sntese do ATP, mas para isso precisa estar associada fraco Fo. Quando dissociada de Fo, s capaz de hidrolisar o ATP.
8.c.ii. A FRACO FO:

Actua como um canal de protes atravs da membrana mitocondrial interna. formada por um conjunto de 9 a 12 polipptidos localizados atravs da membrana mitocondrial interna, e est ligada F1 sempre no lado da matriz mitocondrial. O o subscrito no um zero, mas sim a letra inicial da palavra oligomicina, um potente inibidor desta enzima e, por consequncia, da fosforilao oxidativa.
Carlos Capela
8.d. Acoplamento Entre Fosforilao Oxidativa:

sntese de ATP?
Cadeia
Respiratria
Como que a energia libertada no transporte de electres utilizada pela clula para a
Vrias hipteses j foram apresentadas para tentar explicar o processo; Hipteses como o acoplamento qumico, ou o acoplamento conformacional, mas foram abandonadas por falta de evidncias experimentais concretas. Actualmente, a hiptese aceita foi descrita por Peter Mitchell em 1961, e designada por Hiptese Quimiosmtica de Mitchell.
8.d.i. A HIPTESE QUIMIOSMTICA:

Segundo Mitchell, as condies necessrias para que a fosforilao oxidativa ocorra so: Uma bomba de protes na cadeia respiratria, criando um fluxo da matriz para o citosol; Uma membrana mitocondrial interna ntegra e impermevel a protes;
A partir desta situao, Mitchell prev os seguintes eventos na membrana mitocondrial interna: A Cadeia Respiratria, ao transportar os electres utiliza a energia libertada para bombear protes da matriz para o citosol; A membrana mitocondrial interna, por ser impermevel a protes, impede o retorno destes matriz; Gera-se assim um Gradiente Duplo de pH e electrosttico atravs da membrana mitocondrial interna, que gera uma situao de elevada instabilidade e, por consequncia, uma fora que atrai os protes de volta matriz; Esta fora, denominada Fora Proto-Motriz, dirige o refluxo de protes para a matriz mitocondrial atravs dos canais de protes da enzima ATPase; A passagem dos protes pela ATPase determina a sntese do ATP.
Carlos Capela
8.d.ii. SUPORTE EXPERIMENTAL DA TEORIA DE MITCHELL:

No existe nenhum intermedirio rico em energia na Cadeia Respiratria e a fosforilao oxidativa requer uma membrana mitocondrial interna intacta. A membrana mitocondrial interna impermevel a protes e outros ies como Cl-, OH- e K+. A fosforilao oxidativa pode ser inibida por agentes ionforos (transportadores de ies) e desacopladores (transportadores de H+ atravs da membrana mitocondrial interna). O fluxo de electres na cadeia respiratria ejecta protes da matriz mitocondrial para o espao intermembranar da mitocondria.
Carlos Capela
8.d.iii. TRANSPORTE
DE
SUBSTRATOS
ATRAVS
DA
MEMBRANA
MITOCONDRIAL INTERNA
Como a membrana mitocondrial interna altamente selectiva, existem atravs dela sistemas de transporte de ATP, ADP, Pi e equivalentes redutores do NADH que permitem a troca destes substratos entre a mitocondria e o citosol.
8.d.iii.1. Transporte de Pi:

Realizado por uma protena especfica que promove a troca de fosfato, que entra na matriz na forma de ies fosfrico H2PO4-, com hidroxilos OH-.
8.d.iii.2. Transporte de ATP/ADP:

A sada do ATP da matriz para o citosol est condicionada com a entrada do ADP. Este processo ocorre atravs da mesma protena transportadora.
8.d.iii.3. Transporte de Equivalentes Redutores:

Os electres do NADH que so obtidos em vias oxidativas citoslicas como a cadeia glicoltica, por exemplo, entram na mitocondria atravs de um sistema de transporte conhecido como o Shuttle cido Mlico/Acido Asprtico. Atravs deste processo, o cido oxaloactico reduzido a cido mlico no citosol, este atravessa a membrana mitocondrial interna para ser reoxidado a cido oxaloactico com a reduo do NAD+, agora na matriz mitocondrial. O processo ocorre com gasto de energia.
Carlos Capela
8.e. Rendimento da Respirao Celular:

Ao calcularmos o rendimento em ATPs da oxidao total de uma molcula de glicose, e considerando que cada par de electres do NADH rende 3 ATPs, e cada par de electres do FADH2 rende 2 ATPs na fosforilao oxidativa, temos:
Fenmeno
Gliclise Descarboxilao oxidante do cido pirvico Ciclo de Krebs Total:
Saldo Energtico (ATPs)

6 ou 8 6 24 36 ou 38
Este nmero pressupe gasto de ATP zero em processos paralelos, o que no ocorre na prtica. Aceita-se como um nmero mais realista 30 ATPs/Glicose o rendimento real, considerando-se a energia gasta durante todo o processo.
Carlos Capela
9.METABOLISMO DO GLICOGNIO
9.a. Introduo
O glicognio a principal forma de armazenamento de hidratos de carbono nos animais, correspondendo ao amido nas plantas. Localiza-se preferencialmente no fgado e msculos, sendo a quantidade superior nos msculos, uma vez que a massa muscular muito superior massa do fgado. O glicognio age como fonte rapidamente disponvel de unidades de hexose para a gliclise, no msculo. O glicognio heptico, por sua vez, encontra-se sobretudo relacionado com o armazenamento e libertao de unidades de glicose para a manuteno da glicose sangunea glicemia particularmente no intervalo das refeies.
9.b. Sntese Glicognese

A Glicognese o processo pelo qual a glicose vai ser transformada em glicognio. Logo que entra na clula, a glucose fosforilada a glucose-6-P pela enzima hexocinase:
A membrana celular impermevel glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na clula. A glucose-6-fosfato ser utilizada na sntese do glicognio (uma forma de armazenamento de glucose), na sntese de outros compostos de carbono na via das pentoses fosfato, ou degradada para produzir energia gliclise.
Carlos Capela Grandes quantidades de glucose-6-P dentro da clula provocam um aumento da presso osmtica. Nessas condies a gua ter tendncia a entrar para dentro da clula, provocando um aumento do seu volume e eventual lise. Por isso, a glucose-6-P vai ser armazenada sob a forma de um polmero: o glicognio. O glicognio um polissacrido pouco solvel (e que portanto no provoca aumento da presso osmtica), bastante ramificado e constitudo exclusivamente por monmeros de glucose unidos entre si por ligaes -1,4 e -1,6 (nas ramificaes):
Para poder ser utilizada na sntese do glicognio, a glucose-6-fosfato primeiro isomerizada a glucose-1-fosfato, pela enzima Fosfoglucomutase.
A adio de glucose-1-P ao carbono 4 de uma extremidade da cadeia de glicognio no uma reaco favorecida termodinamicamente em condies fisiolgicas, uma vez que o potencial de transferncia de fosfato das ligaes C-O-P normais bastante baixo. Por isso, a glucose-1-P vai ser activada, isto , vai ser transformada numa espcie com alto potencial de transferncia de fosfato,
Carlos Capela pela aco da UDP-Glicose pirofosforilase. Isto conseguido por reaco com uridina trifosfatada (UTP, uma molcula anloga do ATP, mas com uridina no lugar da adenina).
Esta reaco, s por si, no parece ser termodinamicamente favorvel, pelo que se poderia pensar que no teria utilidade. No entanto, o pirofosfato (PPi) que se forma nesta reaco pode ser hidrolisado, numa reaco bastante exoenergtica. A eliminao do PPi impele o equilbrio no sentido de formao da UDP-glucose, ilustrando mais uma vez o princpio da utilizao de uma reaco bastante exoenergtica para tornar espontnea uma outra reaco que de outra forma no seria favorecida termodinamicamente. A UDP-glucose tem um elevado potencial de transferncia de fosfato, o que lhe permite doar glucose extremidade 4 de uma cadeia de glicognio (ligaes -1,4), numa reaco catalizada pela Glicognio sintetase:
Carlos Capela A glicognio sintetase s consegue adicionar glucose a cadeias de glicognio pr-existentes ou primer, isto , no capaz de comear a sntese de uma nova molcula de glicognio. A sntese do glicognio iniciada pela adio de uma molcula de glucose a um resduo de tirosina de uma protena denominada glicogenina. As ramificaes (ligaes -1,6) so realizadas por uma enzima ramificadora. Esta actua sobre cadeias lineares de glicognio com pelo menos 11 glicoses. A enzima ramificadora (amilo (1,41,6)-transglicosilase) transfere segmentos terminais de glicognio de cerca de 7 resduos de glicose para o grupo OH do carbono 6 de um resduo de glucose (que pode estar na mesma ou noutra cadeia). As ramificaes devem estar a pelo menos 4 resduos de distncia uma da outra.
7 UDP-Glicose 7 UDP
Glicognio sintetase
Enzima ramificadora
Carlos Capela
9.c. Degradao Glicogenlise

A glicogenlise consiste na degradao de glicognio a glicose. O glicognio degradado pela aco conjunta de trs enzimas: Glicognio fosforilase ( uma cinase), que cliva uma ligao -1,4 com fosfato inorgnico (Pi). Esta enzima remove os resduos glicosil-1,4 das cadeias mais externas da molcula de glicognio at restarem, aproximadamente, 4 resduos de glucose por ramificao. Utiliza fosfato de piridoxal, um derivado da vitamina B6, como cofactor. o passo limitante da glicogenlise e nele forma-se glicose-1-P.
Uma molcula de glicognio com ramos de apenas 4 glicoses (o que se denomina uma dextrinalimite) no pode ser degradada apenas pela glicognio fosforilase. Necessita da aco da enzima seguinte: Enzima desramificadora do glicognio: transfere trs resduos de glicose de um ramo limite para outro ramo. O ltimo resduo da ramificao (com uma ligao -1,6) eliminado por hidrlise, dando como resultado glucose livre e glicognio desramificado. A hidrlise catalizada pela mesma enzima desramificadora.
Carlos Capela
A glicognio fosforilase bastante mais rpida do que a enzima desramificadora, pelo que os ramos exteriores do glicognio so degradados muito rapidamente no msculo em poucos segundos quando necessria muita energia. A degradao do glicognio para l deste ponto exige a enzima desramificadora e portanto mais lenta, o que explica em parte o facto do msculo s poder exercer a sua mxima fora durante poucos segundos. Fosfoglucomutase: cataliza a isomerizao de glucose-1-P a glucose-6-P, e vice-versa:
Carlos Capela A glucose 6-fosfato pode ento ser utilizada na gliclise. Ao contrrio do msculo, o fgado (e em menor extenso, o rim) possui glucose-6-fosfatase, uma enzima hidroltica que cataliza a desfosforilao da glucose 6-fosfato, o que lhe permite fornecer glucose ao resto do organismo:
9.d. Regulao do metabolismo do glicognio

A regulao do metabolismo do glicognio faz-se, essencialmente, atravs de duas enzimas fundamentais, a glicognio sintetase e a glicognio fosforilase. O cAMP ( um sinalizador de baixos nveis energticos) desempenha, um papel fundamental na regulao destas enzimas, pois medeando a fosforilao destas enzimas, inibe a sintetase e estimula a fosforilase, actuando, assim, no sentido da glicogenlise. A glicognio sintetase existe sob duas formas. A forma a, no fosforilada, activa, e a forma b, fosforilada, inactiva. A forma a fosforilada por uma quinase. A quinase tem, por sua vez, uma forma inactiva (I) e uma forma activa (A). A forma I activada pelo cAMP.
Carlos Capela A glicognio fosforilase tambm existe sob duas formas: a e b. A forma a activa e a forma b no. A forma b converte-se na forma a pela aco da quinase, na presena de ATP e Mg2+. Como vimos anteriormente, a quinase existe sob duas formas activa (A) e inactiva (I) intervindo na activao o cAMP formado pela adenilciclase. As fosforilaes geralmente do-se nos resduos de serina, originando-se fosfoserina.
A desfosforilao assegurada principalmente pela fosfoprotena fosfatase I, que pode desfosforilar a glicognio sintetase, a glicognio fosforilase e a quinase. Esta converte a glicognio fosforilase a na forma b, a glicognio sintetase b na glicognio sintetase a, e inactiva a quinase. A fosfoprotena fosfatase inibida pelo inibidor proteico I, que se forma por fosforilao da sua forma inactiva pela protena quinase formada pelo cAMP. O inibidor inactivado ao ser desfosforilado por uma fosfoprotena fosfatase I.
Carlos Capela
Podemos concluir que o principal regulador do metabolismo do glicognio o cAMP, pois estimula a glicogenlise e inibe a glicognese dependendo, portanto, o sentido do metabolismo do glicognio do balano dos mecanismos estimuladores e inibidores do cAMP.
9.d.i. REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO MSCULO 9.d.i.1. A Epinefrina ou Adrenalina

Em situaes de stress, a medula supra-renal liberta para a circulao grandes quantidades de adrenalina e alguma nor-adrenalina. Estas hormonas estimulam a produo de cAMP e consequentemente a glicogenlise. A adrenalina combina-se com uma protena especfica existente no interior da membrana, o receptor adrenrgico. O complexo adrenalina-receptor na presena de GTP combina-se com a protena G, que traduz o sinal capaz de activar a adenilciclase.
Carlos Capela
9.d.i.2. A insulina
A insulina facilita o transporte da glicose para o interior da clula, estimula a glicognio sintetase favorecendo, assim, a glicognese, uma vez activa a fosfoprotena fosfatase I. uma hormona hipoglicemiante.
9.d.ii. REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO FGADO

A regulao do metabolismo do glicognio no fgado utiliza os mesmos mecanismos gerais que descrevemos para o msculo, embora haja diferenas quanto s hormonas intervenientes.
9.d.ii.1. O Glucagn ou Glucagina

No fgado, a glucagina toma o lugar da adrenalina. Como resposta a uma descida da glicemia (hipoglicmia), as clulas do pncreas (clulas dos ilhus de Langerhans) secretam glucagina que, ao combinar-se a um receptor especfico da membrana celular, estimula a adenilciclase (por um mecanismo semelhante ao da adrenalina), favorecendo assim, a glicogenlise. A glicose-6-fosfato, formada pela glicogenlise no fgado, pode transformar-se em glicose pela aco da glicose-6fosfatase, enzima que no existe no msculo. A glicose exportada para a corrente sangunea, repondo assim os valores normais de glicemia. uma hormona hiperglicemiante.
9.d.ii.2. Clcio
O aumento do clcio citoplasmtico tem tambm um efeito regulador. O aumento dos nveis de clcio deve-se a 2 hormonas: a vasopressina ou ADH e a adrenalina. Tanto a vasopressina como a adrenalina combinam-se com receptores especficos que, no caso da adrenalina so os receptores adrenrgicos. O complexo hormona-receptor vai activar um lpido da membrana, o fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato, que se ir cindir em dois mensageiros, o inositol1,4,5-trifosfato (IP3) e o 1,2-diacilglicerol. O IP3 liberta clcio do retculo endoplasmtico, que por sua vez, ir activar a quinase. O 1,2-diacilglicerol activa directamente a quinase. Em suma, a aco destes dois mensageiros conduz glicogenlise.
Carlos Capela
9.d.ii.3. A insulina
A insulina estimula a glicognio sintetase favorecendo, assim, a glicognese, uma vez que activa a fosfoprotena fosfatase I. uma hormona hipoglicemiante.
9.d.ii.4. Glicose
A glicose tem uma aco reguladora, uma vez que se combina com a glicognio fosforilase a convertendo-a num substrato ptimo para as fosfatases. Por outro lado, activa a glicognio sintetase. Em suma, o excesso de glicose favorece a glicognese.
Carlos Capela
10. NEOGLICOGNESE
10.a. Introduo
Existem duas formas principais de manter os nveis de glucose no sangue entre as refeies: a degradao do glicognio e a Neoglicognese ou Gliconeognese. Define-se Neoglicognese como a formao de glicose a partir de material no glucdico e do cido lctico. Os rgos com elevada capacidade neoglicoltica so o Fgado e o Rim. Estes processos realizam-se em situaes de fome prolongada. As reaces irreversveis da glicose impedem que a neoglicognese seja uma simples reverso do processo. H 3 reaces que, por razes de ordens termodinmica, no so reversveis nas condies fisiolgicas: Transformao do cido Fosfoenolpirvico em cido Pirvico Piruvato-cinase
Fosforilao da Frutose-6-fosfato a Frutose-1,6-Bisfosfato Fosfofrutocinase I
Carlos Capela Fosforilao da glicose a glicose-6-fosfato Glicocinase ou Hexocinase
A estes nveis, a neoglicognese utiliza reaces catalisadas por enzimas diferentes.
Gliclise
Hexocinase Fosfofrutocinase I Piruvato cinase
Neoglicognese
Glucose-6-fosfatase Frutose-1,6-bisfosfatase Piruvato-carboxilase Fosfoenolpiruvato-carboxicinase
10.b. Substratos da Neoglicognese

10.b.i. AMINOCIDOS GLICOGNICOS OU GLICOFORMADORES
Aminocidos que por desaminao ou transaminao originam cido pirvico ou intermedirios do Ciclo de Krebs: cido -cetoglutrico: cido glutmico, glutamina, histidina, arginina e prolina; cido Oxaloactico: cido asprtico e asparagina; cido Pirvico: alanina, triptofano, serina, treonina, cistena e glicina; Succinil-CoA: treonina, valina, isoleucina e metionina; cido Fumrico: tirosina e fenilalanina.
Carlos Capela
10.b.ii. LPIDOS
GLICEROL: um dos produtos do metabolismo do tecido adiposo e s os tecidos que possuem a enzima activadora, a Glicerolcinase, podem utiliz-lo. Esta requer ATP e catalisa a converso de Glicerol a Glicerol-3-fosfato. Este vai ser oxidado a Dihidroxiacetona fosfato pelo NAD+, na presena da Glicerol-3-P-desidrogenase. Esta enzima encontrada entre outros tecidos, especialmente no fgado e nos rins. CIDOS GORDOS: os cidos gordos com um nmero par de carbonos originam AcetilCoA. Por outro lado, o Acetil-CoA activa a Piruvato-carboxilase e inibe a Piruvatodesidrogenase. Os cidos gordos com um nmero impar de carbonos, para alm de originarem Acetil-CoA, tambm originam Proprionil-CoA, que depois se transforma em Succinil-CoA.
10.b.iii. OUTROS ACARES

A frutose, a galactose e a manose podem entrar na via da neoglucognese.12
10.c. Neoglicognese ou Gliconeognese

Na gluconeognese, cada um dos passos irreversveis da gliclise, substitudo por reaces termodinamicamente favorveis.
10.c.i. TRANSFORMAO FOSFOENOLPIRVICO
DO
CIDO
PIRVICO
EM
CIDO
Dos trs passos, a sntese do cido fosfoenolpirvico a partir do cido pirvico o mais exigente em termos energticos, por ter um G bastante positivo. Para ultrapassar a barreira termodinmica, esta reaco vai ser acoplada a uma descarboxilao, uma estratgia usada frequentemente pela clula para impelir um equilbrio no sentido da formao de produtos, como se viu em vrias reaces do ciclo de Krebs. Como quer o cido pirvico quer o cido fosfoenolpirvico (PEP) so compostos com trs carbonos, isto implica uma carboxilao prvia, cuja energia provm da hidrlise do ATP. A descarboxilao do cido oxaloactico assim formado produz a energia necessria para a fosforilao do carbono 2 pelo GTP, dando origem ao PEP (numa reaco catalizada pela fosfoenolpiruvato carboxicinase PEPCK).
12
Ver o metabolismo das outras oses
Carlos Capela
cido pirvico Piruvato-carboxilase
cido Oxaloactico Malato-desidrogenase (mit.)
cido Mlico
cido Mlico
cido Oxaloactico Fosfoenolpiruvato-carboxicinase (cit.) Malato-desidrogenase (cit.)
cido Fosfoenolpirvico
A enzima responsvel pela carboxilao do cido pirvico (a piruvato carboxilase) existe na matriz mitocondrial, e contm biotina (uma coenzima transportadora de CO2 retirado ao HCO3-); ao passo que as outras enzimas da neoglicognese so citoplasmticas. Por outro lado o cido oxaloactico (OAA) formado nesta reaco incapaz de atravessar a membrana interna da mitocndria. Como resolve o organismo este problema? Pode sair da mitocndria apenas depois de transformado em cido Mlico ou Asprtico. A escolha do processo depende da disponibilidade de NADH (necessrio para a gluconeognese) no citoplasma. Se houver NADH suficiente no citoplasma (por exemplo: se se estiver a realizar gluconeognese a partir do cido lctico) o OAA transaminado a cido Asprtico. Caso contrrio,
Carlos Capela o OAA reduzido a cido mlico, que sai da mitocndria para o citoplasma, onde novamente oxidado a OAA com produo simultnea de NADH. O OAA ento descarboxilado a PEP pela PEPCK citoplasmtica. Em humanos, existe tambm uma PEPCK mitocondrial.
10.c.ii. CONVERSO
DA
FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO
FRUTOSE-6-
FOSFATO E HIDRLISE DA GLICOSE-6-FOSFATO

As reaces catalizadas pela fosfofrutocinase I e pela hexocinase so substitudas na gluconeognese por reaces hidrolticas. Neste ponto, em vez de fosforilar ADP a ATP (o inverso da gliclise, mas desfavorecido termodinamicamente em condies fisiolgicas), ocorre a libertao do fosfato por hidrlise. Esta a enzima chave, no sentido que a sua presena determina se um tecido ou no capaz de ressintetizar o glicognio ou glicose a partir do cido pirvico e das triose-fosfato. Julga-se que no existe nos msculos cardacos e liso.
A frutose 1,6-bisfosfatase existe em quase todos os tecidos, mas a glucose-6-fosfatase existe apenas no fgado e no rim, o que lhes permite fornecer glucose ao resto do organismo. A glicose s pode passar atravs da membrana celular para o meio exterior depois de desfosforilada. Esta enzima encontra-se na membrana do Retculo endoplasmtico.
Carlos Capela
10.d. Balano energtico

A sntese de glicose requer ATP. So necessrias 6 molculas de ATP para a sntese de uma molcula de glicose a partir de 2 molculas de cido lctico. O ATP de que as clulas hepticas necessitam para a sntese de glicose fornecido em grande parte pela oxidao dos cidos gordos. As condies metablicas sob as quais o fgado deve sintetizar a glicose, favorecem, geralmente, um aumento na disponibilidade de cidos gordos no sangue provenientes das reservas adiposas. Esses cidos gordos so oxidados, pelas mitocndrias hepticas a corpos cetnicos com a produo concomitante de grandes quantidades de ATP. Esse ATP utilizado para suportar as necessidades energticas da neoglicognese, independentemente do substrato usado como fonte de carbono para o processo.
10.e. Regulao
A gliclise e a neoglicognese so controladas pelos mecanismos para que seja possvel que apenas uma das vias funcione. A inibio da gliclise nos seus pontos principais, ou a represso da sntese das enzimas envolvidas nesses pontos, favorece a efectividade das enzimas neoglicognicas opostas. A fosfofrutocinase estimulada pelo AMP e inibida pelo ATP e cido ctrico. Estes tm uma aco oposta sobre a frutose-1,6-bisfosfatase. Assim, quando h um baixo nvel energtico, indicado por concentraes baixas de ATP e elevadas de AMP, a frutose-1,6-bisfosfatase inibida e a gliclise favorecida. Por outro lado, quando o nvel energtico elevado, indicado por elevadas concentraes de ATP, frutose-1,6-bisfosfatase activada enquanto a fosfofrutocinase inibida, favorecendo assim a neoglicognese. A frutose-2,6-bisfosfato tambm tem uma aco regulatria.13 A piruvato-cinase inibida pelo ATP e alanina, ao contrrio da carboxicinase, que inibida pelo ADP e estimulada pelo ATP e acetil-CoA. Aqui, tambm, os elevados nveis energticos favorecem a neoglicognese e os baixos nveis a gliclise. Para melhor explicitar esta regulao, temos como exemplo, a oxidao de cidos gordos. Esta oxidao faz mais do que simplesmente fornecer ATP para o processo. Promove a sntese de glicose, atravs do aumento da concentrao no estado estacionrio de Acetil-CoA mitocondrial, um
13
Ver regulao da gliclise: regulao da via propriamente dita.
Carlos Capela efector alostrico positivo da Piruvato-carboxilase mitocondrial. A elevao de acetil-CoA e da actividade da Piruvato-Carboxilase resulta numa maior sntese de cido ctrico, um efector negativo da fosfofrutocinase e positivo da frutose-1,6-bisfosfatase. A inibio desta enzima provoca uma diminuio na concentrao de Frutose-1,6-bisfosfato, um activador da piruvato-cinase. Assim, reduz-se o fluxo do cido fosfoenolpirvico a cido pirvico, pela aco da piruvato-cinase, aumentando por outro lado os esforos combinados da piruvato-carboxilase e da fosfoenolpiruvatocarboxicinase, na converso do cido pirvico a cido fosfoenolpirvico. Em suma, um aumento dos nveis de ATP, com o consequente decrscimo dos nveis de AMP, favorece a neoglicognese atravs da inibio da fosfofrutocinase e da piruvato-cinase, e da activao da frutose-1,6-bisfosfatase. Para terminar, de referir que esta regulao faz-se no s de um modo passivo, regulandose a actividade das enzimas, mas tambm a sua sntese, alterando-se, essencialmente, a velocidade de transcrio. Por exemplo, a insulina, estimula a sntese de fosfofrutocinase e da piruvato-cinase, enquanto a glucagina tm uma aco oposta.
Carlos Capela
Carlos Capela
10.f. Ciclos dos Cori e de Felig14

Dois ciclos importantes entre tecidos que envolvem a neoglicognese so conhecidos, o ciclo dos Cori e o ciclo de Felig ou da Alanina. Estes ciclos dependem da neoglicognese no fgado, seguida da libertao da glicose e o seu uso num tecido perifrico.
10.f.i. CICLO DOS CORI

No msculo, no decorrer de um esforo muscular intenso, forma-se cido lctico. Este tecido, no tem a capacidade de fazer a reaco inversa, para que o cido lctico se converta em cido pirvico. Por isso, o cido lctico transportado para o fgado ou para o rim, para a ser oxidado a cido pirvico.
10.f.ii. CICLO DA ALANINA OU CICLO DE FEHLIG

Como o msculo no tem enzimas neoglicognicas chave, o cido pirvico no se poder converter em cido fosfoenolpirvico. Todavia, no msculo, o cido pirvico pode sofrer uma transaminao, originando alanina (uma das formas de transporte da amnia), que pode ir para o fgado e a ser reconvertida em cido pirvico e entrar na neoglicognese.
14
Para os exemplos, utilizou-se o msculo, mas pode ser qualquer tecido que no tenha as enzimas neoglicognicas chave, ou seja, a capacidade de converter o cido lctico a cido pirvico; e/ou este ultimo a cido fosfoenolpirvico.
Carlos Capela
Em suma, como o msculo no tem enzimas neoglicognicas chave, o cido pirvico transportado ao fgado sob a forma de cido lctico (ciclo dos Cori), ou como alanina (ciclo de Fehlig).
Carlos Capela
11. HOMEOSTASE DA GLICOSE

O fgado dos mamferos o directo responsvel pela manuteno dos nveis normais da glicemia. Quando o teor em glicose do sangue portal elevado, o fgado aumenta a absoro de glicose, e quando baixo, liberta glicose. Por outras palavras, quando h excesso de glcidos, funciona a gliclise e a glicognese; quando h falta, funciona a glicogenlise e a neoglicognese.
11.a. Regulao Hormonal

O papel das hormonas j foi referido anteriormente. Aqui, iremos aborda-las numa viso de conjunto.
11.a.i. O CAMP
Muitas hormonas utilizam o cAMP como segundo mensageiro atravs do sistema da adenilciclase, e algumas podem actuar na sua destruio. O cAMP sinaliza um baixo nvel energtico. A aco do cAMP est relacionada com a formao de glicose pois estimula a neoglicognese e a glicogenlise, inibindo a gliclise.
11.a.ii. OS GLICOCORTICIDES O CORTISOL

Os glicocorticides, sintetizados e secretados pelo cortx da supra-renal, dos quais o seu representante mais quantitativo o cortisol, actuam pelos seguintes mecanismos: Permitem a neoglicognese a partir das protenas e lpidos, uma vez que aceleram os catabolismos proteicos e lipdicos; Ao activarem o metabolismo dos lpidos, forma-se mais acetil-CoA que activa a piruvato carboxilase e a frutose-1,6-bisfosfatase, inibindo pelo outro lado, a enzimas glicolticas chave; Induz a sntese das enzimas neoglicognicas, uma vez que acelera a sua transcrio. Em suma, estes mecanismos estimulam a neoglicognese e inibem a gliclise. Os glicocorticides so hormonas hiperglicemiantes.
Carlos Capela
11.a.iii. A INSULINA
A insulina tem uma aco fundamental sobre o metabolismo glucdico. Para alm de promover a entrada de glicose nas clulas. Para alm desta importante aco, possui outras como: Estimulao e induo das enzimas glicolticas chave; Inibio das enzimas neoglicognicas chave; Induo das enzimas da lipognese; Diminuio da liplise.
Em suma, a aco da insulina est ligada diminuio da glicose, estimulando a glicognese e muito especialmente, a gliclise e estimulando a transformao de glcidos em lpidos. uma hormona hipoglicemiante.
11.a.iv. A GLUCAGINA E A ADRENALINA

A glucagina e a adrenalina tm uma aco oposta da insulina pois estimulam o cAMP. A adrenalina tem um efeito mais poderoso do que a glucagina.
11.b. Fgado e Rim

O fgado o rgo fundamental na regulao da glicemia. Funciona como uma reserva de glicose na forma de glicognio. o rgo que possui a maior reserva de glicose, s superado pelo tecido muscular, uma vez que a massa deste bastante superior sua. Basicamente, tem como funo descer a glicemia quando est elevada, e elev-la quando est baixa, mantendo-a dentro dos parmetros biolgicos recomendados, necessrios homeostase do organismo. O rim desempenha um importante papel, pois responsvel pela reabsoro de glicose at valores sricos de cerca de 180 mg/100 ml, a partir dos quais o rim elimina a glicose na urina (glicosria). A glicosria um dos sinais da diabetes mellitus.
Carlos Capela
11.c. Outros rgos e tecidos

11.c.i. O MSCULO
A insulina facilita a entrada de glicose nas clulas musculares, sendo esta passagem um factor limitante e constituindo, assim, um sistema de regulao do metabolismo da glicose, criando limitaes quantidade de glicose disponvel para a gliclise e glicognese. A adrenalina estimula a glicogenlise com a formao final de glicose-6-fosfato, mas como o msculo no possui a enzima glicose-6-fosfatase, toda a glicose-6-fosfato seguir a via glicoltica.
11.c.ii. O TECIDO ADIPOSO

A insulina promove no tecido adiposo a lipognese, devido ao excesso de acetil-CoA e ATP fornecidos pela glicose. Como iremos ver no captulo dos lpidos, os glcidos so passveis de ser transformados a cidos gordos. por esta razo que a ingesto de grandes quantidades de glcidos tambm provoca um acrscimo do tecido adiposo.
11.c.iii. CREBRO
Ao contrrio das outras clulas do nosso organismo, que consomem, para a formao de energia, no s glicose, mas tambm cidos gordos livres (FFA) e corpos cetnicos, as clulas cerebrais utilizam unicamente a glicose. Em situaes de hipoglicmia prolongada, podem tambm utilizar corpos cetnicos como fonte de energia. A glicose entra nas clulas cerebrais em funo de um gradiente de concentrao, sem qualquer aco da insulina (o Glut 3 independente da insulina).
Carlos Capela
12. METABOLISMO DAS OUTRAS OSES

A maior parte das transformaes das oses em energia, faz-se atravs do metabolismo do glicognio e da glicose. As outras hexoses transformam-se em glicose ou intermedirios da gliclise, assim como a glicose pode originar vrias hexoses.
12.a. A frutose
O metabolismo da frutose pode seguir dois caminhos: 1. A hexocinase pode transformar a frutose em frutose-6-fosfato que ser catabolisada a glicose-6-fosfato. Esta via pouco significativa. 2. A frutocinase transforma a frutose em frutose-1-fosfato, que seguidamente, pela aco da frutose-1-fosfato aldolase, se cinde em gliceraldedo e dihidroxiacetona fosfato. O gliceraldedo fosforilado pela tioquinase, originando o gliceraldedo-3-fosfato. A triose isomerase converte dihidroxiacetona fosfato em gliceraldedo-3-fosfato. Desta maneira a frutose entra na gliclise atravs de 2 molculas de gliceraldedo-3-fosfato.
Carlos Capela
12.b. A Galactose
A galactose, pela aco da galactocinase, fosforilada em galactose-1-fosfato, que combinandose com a UDP-glicose, forma a UDP-galactose, que seguidamente, se epimeriza em UDP glicose pela aco da UDP glicose epimerase.
Carlos Capela
12.c. O cido Glicurnico

12.c.i. SNTESE
A primeira etapa a formao de UDP-Glicose. A glicose-6-fosfato ser isomerizada em glicose-1-fosfato pela fosfoglucomutase. Pela aco da UDP-Glicose pirofosforilase, a glicose-1fosfato combina-se com o UTP originando UDP-Glicose. A UDP-glicose pela oxidao do lcool primrio em C6 formar o UDP-glicuronato, que em seguida, dar o cido glicurnico.
12.c.ii. CATABOLISMO
O cido glicurnico transforma-se em L-xilulose. A L-xilulose isomerisar-se- em D-xilulose que entrara no ciclo de Dickens-Horecker.
Carlos Capela
E. ANEXOS
1.PARA SABER MAIS OS TRANSPORTADORES
DE GLICOSE
1.a. Introduo
A insulina produzida em resposta hiperglicmia. Esta quando captada pelos receptores especficos na membrana plasmtica das clulas promove a libertao de transportadores do interior da clula para a membrana, sob a forma de vescula de secreo. O nmero ou a afinidade dos receptores de insulina ou ambos so afectados pela insulina e por outras hormonas. A exposio a quantidades aumentadas de insulina diminui a concentrao de receptores (down-regulation), enquanto a exposio a nveis diminudos de insulina aumenta a afinidade e o nmero.
1.b. Transportadores de Glicose

A glicose penetra nas clulas por difuso facilitada, ou no intestino e nos rins por transporte activo secundrio com o Na+. No msculo, no tecido adiposo e em alguns outros tecidos, ela facilita a sua prpria entrada nas clulas, aumentando o nmero de transportadores de glicose nas membranas celulares. Os transportadores de glicose responsveis pela sua difuso facilitada atravs das membranas celulares constituem uma famlia de protenas estreitamente relacionadas que atravessam a membrana celular 12 vezes.
Carlos Capela
Orientao da protena transportadora de glicose na membrana plasmtica. Existem 12 domnios de que atravessam (CHO) no a membrana, exterior da indicados pelas reas sombreadas, e um local glicosilao membrana. As extremidades aminoterminal e carboxiterminal localizam-se no citoplasma no interior da clula.
Diferem dos transportadores de glicose dependentes de sdio SGLT 1 e SGLT 2, com os quais no tem qualquer homologia, embora os SGLT tambm apresentem 12 domnios transmembranares; o SGLT 1 e o SGLT 2 so responsveis pelo transporte activo secundrio de glicose para fora do intestino e dos tbulos renais. Particularmente nos segmentos transmembranares helicoidais 3, 5, 7 e 11, os aminocidos dos transportadores facilitadores parecem circundar canais pelos quais a glicose pode penetrar. Supe-se que a conformao modifica-se e a glicose libertada no interior da clula. Foram caracterizados sete transportadores diferentes de glicose, designados pela sua ordem de descoberta GLUT 1 a GLUT 7. Eles contm 492 a 524 aminocidos e sua afinidade pela glicose varia. Cada transportador parece ter evoludo para exercer tarefas especiais. O GLUT 4 o transportador no tecido muscular e adiposo, sendo estimulado pela insulina. O reservatrio de molculas de GLUT 4 mantido no citoplasma das clulas sensveis insulina e, quando essas clulas so expostas insulina, os transportadores deslocam-se rapidamente para a membrana celular, aparentemente por exocitose. Quando cessa a estimulao pela insulina, os transportadores retomam ao citoplasma, provavelmente por endocitose, ficando prontos para a prxima exposio insulina. Os outros transportadores GLUT parecem permanecer na membrana celular. Nos tecidos em que a insulina aumenta o nmero de transportadores de glicose na membrana celular, a fosforilao da glicose uma vez no interior da clula regulada por outras hormonas. Tanto a hormona do crescimento (GH) quanto o cortisol inibem a fosforilao em certos tecidos. Entretanto, o processo normalmente to rpido que s constitui uma etapa limitadora da velocidade do metabolismo da glicose quando a entrada de glicose est elevada. A insulina tambm aumenta a entrada da glicose nos hepatcitos, porm no exerce esse efeito por aumento do nmero de transportadores GLUT 4 nas membranas celulares. Na verdade, ela induz a hexocinase, que aumenta a fosforilao da glicose de modo que a concentrao intracelular de glicose livre permanece baixa, facilitando a sua entrada no interior da clula.
Carlos Capela
Funo
SGLT 1 SGLT 2
Absoro de Glicose Absoro de Glicose
Km (mM)15 Principais locais de expresso

0,1 a 1,0 1,6 Intestino delgado, tbulos renais Tbulos renais
Transporte activo secundrio (co-transporte de Na+-Glicose)
Difuso Facilitada
GLUT 1
Captao basal de glicose 1a2 Placenta, barreira hematoenceflica, crebro, eritrcitos, rins, clon, e muitos outros rgos.
GLUT 2
Sensor de glicose das clulas ; transporte para fora das clulas epiteliais intestinais e renais
12 a 20
Clulas dos ilhus de Langerhans, fgado, clulas epiteliais do intestino delgado, rins
GLUT 3 GLUT 4 GLUT 5 GLUT 6 GLUT 7
Captao basal de glicose Captao de glicose,
<1 5 1a2
Crebro, placenta, rins, e outros rgos Msculo esqueltico e cardaco, tecido adiposo, e outros tecidos Jejuno, esperma Pseudogene Fgado, outros rgos?
estimulada pela insulina Transporte de frutose Nenhuma Transportador fosfato endoplasmtico de no glicose-6retculo
15
Km a concentrao de glicose em que o transporte corresponde metade do valor mximo.
Carlos Capela
1.c. A absoro de glcidos

As hexoses e pentoses so rapidamente absorvidas atravs da parede do intestino delgado. Praticamente todas as hexoses so removidas antes de alcanarem a poro terminal do leon. As molculas de acar passam das clulas da mucosa para o sangue, alcanando posteriormente a veia porta. O transporte da maioria das hexoses singularmente afectado pela quantidade de Na+ no lmen intestinal; a presena de elevada concentrao de Na+ na superfcie das clulas da mucosa facilita o influxo de acar para as clulas epiteliais, sendo inibido por baixas concentraes de Na+, porque a glicose e o Na+ compartilham o mesmo co-transportador ou simporter, o transportador de glicose dependente de sdio (SGLT, sodium-dependent glucose transporter, co-transportador de Na+glicose). Os membros dessa famlia de transportadores, SGLT 1 e SGLT 2, assemelham-se aos transportadores de glicose responsveis pela difuso facilitada, uma vez que cruzam a membrana celular 12 vezes, possuindo as suas extremidades COOH e NH2 terminais no lado citoplasmtico da membrana. Entretanto no existe qualquer homologia com a srie GLUT de transportadores, o SGLT 1 e o SGLT 2 tambm so responsveis pelo transporte da glicose para fora dos tbulos renais. Como a concentrao intracelular de Na+ baixa nas clulas intestinais e renais, como nas outras clulas, o Na+ penetra na clula pelo seu gradiente de concentrao. A glicose desloca-se com o Na+, sendo libertada no interior da clula. O Na+ transportado para os espaos intercelulares laterais, enquanto a glicose transportada pelo GLUT 2 para os capilares. Por conseguinte, o transporte da glicose constitui um exemplo de transporte activo secundrio, pois a energia para o transporte de glicose fornecida indirectamente pelo transporte de Na+ para fora da clula, o que mantm a concentrao de Na+ baixa no interior da clula, e como consequncia entra mais Na+ e, portanto, mais glicose. O mecanismo que serve para a glicose tambm transporta a galactose. A frutose utiliza um mecanismo diferente. A sua absoro independente do Na+ ou do transportador de glicose e galactose; com efeito, transportada por difuso facilitada do lmen do intestino para os entercitos pelo GLUT 5 e dos entercitos para os capilares pelo GLUT 2. Parte da frutose convertida em glicose nas clulas da mucosa. O GLUT 5 pode tambm transportar glicose e galactose, mas a sua afinidade para estas hexoses extremamente baixa. A insulina exerce pouco efeito sobre o transporte intestinal de acares. Nesse aspecto, a absoro intestinal assemelha-se reabsoro de glicose nos tbulos contornados proximais dos rins;
Carlos Capela nenhum desses processos requer fosforilao e ambos continuam praticamente normais na diabetes. A intensidade mxima de absoro de glicose pelo intestino de cerca de 120 g/hora.
A reabsoro de glicose nos rins assemelha-se que ocorre no intestino. A glicose e o Na+ ligam-se ao transportador comum SGLT 2 na membrana luminal, e a glicose transportada para o interior da clula mediada que o Na+ se desloca para o interior devido ao seu gradiente elctrico e qumico. Em seguida, o Na+ bombeado para fora da clula, para os espaos intercelulares laterais, enquanto a glicose transportada pelo GLUT 2 para o lquido intersticial. Por conseguinte, o transporte de glicose nos rins, bem como no intestino, um exemplo de transporte activo secundrio.
Carlos Capela
2. PARA SABER MAIS A DIABETES MELLITUS

2.a. Introduo
uma doena metablica hereditria, caracterizada pela insuficincia da aco hormonal da insulina, frequentemente pela diminuio ou ausncia da secreo pelas clulas dos ilhus de Langerhans do pncreas, ou raramente por ineficcia no sistema receptor celular para a insulina. influenciada por mltiplos e complexos factores genticos e ambientais, que interagem potencializando a sua expresso patolgica. O conhecimento da diabetes muito antigo, sendo uma das doenas metablicas com um historial bem definido na histria da medicina. Para se classificar a diabetes mellitus, deve-se levar em considerao factores clnicos importantes, sendo que a classificao mais correntemente utilizada (e por isso talvez a menos correcta) divide os pacientes em dois grupos: 1. Diabetes do tipo I ou Insulino-Dependente tambm denominada de diabetes infantojuvenil porque, geralmente, aparece na infncia ou na adolescncia, mas no limitada a estes pacientes; 2. Diabetes do tipo II ou Insulino-Independente tambm denominada diabetes do adulto obeso, por ocorrer, geralmente, em indivduos obesos, de meia-idade. O carcter hereditrio da diabetes mellitus est relacionado com um gene regulador da produo de anticorpos anti-clulas , localizado no brao curto (p) do cromossoma 6, devendo existir, provavelmente, factores ambientais que estimulam a sua expresso gnica mais precoce ou tardia, o que justifica as diferentes faixas etrias de manifestao da sintomatologia.
Carlos Capela
2.b. Diabetes Mellitus Insulino-Dependente

Em contraste com a diabetes insulino-independente, h uma ausncia completa da produo de insulina pelo pncreas nesta doena. Devido produo defeituosa de insulina pela clulas , os nveis de insulina sangunea no aumentam em resposta aos nveis elevados de glicose sangunea (Hiperglicmia)16. Mesmo quando a glicose da alimentao est sendo absorvida pelo intestino, a relao insulina/glucagina no pode aumentar e o fgado continua neoglicognico e cetognico. Como impossvel, mudar para processos de gliclise, glicognese e lipognese, o fgado no pode regular apropriadamente os nveis de glicemia. De facto, como a neoglicognese contnua, o fgado contribui para a hiperglicmia, no estado bem alimentado. A incapacidade de alguns tecidos, especialmente o msculo, de captar glicose na ausncia de insulina, contribui ainda mais para a hiperglicmia. A neoglicognese acelerada, sustentada pela protelise tecidular mantm a hiperglicmia, mesmo no estado de jejum. Paralelamente, h a extrapolao do limiar renal da glicose (a partir 160 mg/dl de glicemia) e a sua libertao na urina (Glicosria). Devido hiperglicemia h perda osmtica de gua a nvel tubular renal, promovendo perda excessiva de urina (Poliria), o que induz um processo de desidratao, levando o diabtico a beber gua exageradamente (Polidipsia). A ausncia da insulina provoca tambm liplise acentuada no tecido adiposo, e consequentemente um aumento dos nveis plasmticos de cidos gordos, e numa acelerada produo de corpos cetnicos pelo fgado. Se os corpos cetnicos no forem usados to rapidamente quanto so formados, desenvolve-se cetoacidose diabtica, devido ao acumulo de corpos cetnicos. O excesso de corpos cetnicos provoca a sua eliminao pela respirao, dando ao hlito um cheiro adocicado (hlito cetnico), e pela urina (cetonria). O carcter cido dos corpos cetnicos responsvel pela queda acentuada do pH sanguneo, que acarretar consequncias nefastas ao equilbrio cido-base, podendo levar, inclusive, morte, associado a outras complicaes clnicas envolvidas no processo. O baixo pH plasmtico estimula o centro respiratrio, produzindo a rpida respirao profunda, descrita por Kussmaul como fome de ar e denominada em sua homenagem por respirao de Kussmaul. Mas, nem todos os cidos gordos captados pelo fgado, podem seguir a via da oxidao e da cetognese. O excesso esterificado e direccionado para a sntese de VLDL. Assim, como resultado, vamos ter uma hipertriacilgliceridmia porque as VLDLs so sintetizadas e libertadas pelo fgado
16
Valores normais: 70-110 mg/dl
Carlos Capela mais rapidamente do que so depuradas do sangue pela lipoproteina lipase. A quantidade desta enzima dependente do nvel de insulina no sangue. O defeito da lipoproteina lipase tambm resulta numa hiperquilomicranmia, um vez que esta enzima tambm necessria para o catabolismo das quilomicras, no tecido adiposo. Em suma, na diabetes insulino-dependente, cada tecido continua a executar o seu papel catablico para o qual foi designado no jejum, apesar da absoro de combustvel adequada, ou mesmo em excesso, no intestino. Isto resulta numa elevao de todos os combustveis no sangue, com severa perda dos tecidos corporais e, finalmente, morte, a menos que a insulina seja administrada. A insulina exgena promove a captao de glicose pelos tecidos e inibe a neoglicognese, a liplise e a protelise.
Carlos Capela
2.c. Diabetes Mellitus Insulino-Independente

Em contraste com a diabetes insulino-dependente, a insulina no est ausente na diabetes insulino-independente. De facto, nveis normais a elevados de insulina podem ser observados nesta forma de diabetes e o problema , principalmente, resistncia aco da insulina. A obesidade muitas vezes precede o desenvolvimento da diabetes insulino-independente e parece ser o principal factor contribuinte. Pacientes obesos, so, geralmente, hiperinsulinmicos. A resistncia insulina um fenmeno pouco entendido no qual os tecidos no respondem insulina. O nmero ou a afinidade dos receptores de insulina est reduzido em alguns pacientes; outros apresentam ligao normal da insulina, porm respostas ps-receptores anormais, como a activao do transporte de glicose. Como regra geral, quanto maior a massa de tecido adiposo num organismo, maior a resistncia das clulas normalmente insulino-sensveis aco da insulina. Dados bem recentes sugerem que nveis aumentados da expresso do factor de necrose tumoral (TNF- Tumor Necrosis Factor-), em adipcitos de indivduos obesos, contribuam para a resistncia. Quanto maior a massa do tecido adiposo, maior a produo de TNF-, que actua prejudicando o funcionamento do receptor de insulina. Como consequncia, os nveis de insulina plasmtica esto muito elevados no sangue de um indivduo obeso. Enquanto as clulas do pncreas produzirem a insulina suficiente para superar a resistncia insulina, um indivduo obeso ter nveis sanguneos relativamente normais de glicose e lipoproteinas. Mas, embora os nveis de insulina de pacientes diabticos insulino-independente possam estar, muitas vezes elevados, no so to elevados quanto num indivduo no diabtico, porm igualmente obeso. As clulas dos ilhus de Langerhans desses pacientes diabticos no produzem insulina suficiente para superar a resistncia insulina, induzida pela sua obesidade. Por isso, esta forma de diabetes tambm uma forma de falha das clulas dos ilhus de Langerhans. Desta forma, a doena no causada somente pela resistncia insulina, mas tambm por funcionamento prejudicado das clulas . A hiperinsulinmia constante pode agravar a situao, pois a partir de um certo nvel deixa de estimular o receptor de insulina (e a consequente transduo de sinal, exocitose das vesculas contento os transportadores de glicose, e logicamente a entrada de glicose na clula), tendo mesmo um carcter inibitrio, provocando a diminuio dos receptores de insulina.
Carlos Capela A dieta, por si s, j capaz, frequentemente, de controlar a doena em diabticos obesos. Se o paciente puder ser motivado a perder peso, os receptores de insulina aumentaro em nmero e as anormalidades ps-receptor melhoram, o que aumentar a sensibilidade tecidual insulina. Outra soluo a administrao de insulina exgena que reduzir a hiperglicmia, esta deve ser administrada frequentemente para controlar os nveis de glicemia de pacientes diabticos insulinoindependente. A hiperglicmia resulta, principalmente, da captao insuficiente de glicose pelos tecidos perifricos, especialmente o msculo. Em contraste com a diabetes insulino-dependente, a cetoacidose no se desenvolve porque os adipcitos permanecem sensveis aos efeitos da insulina sobre a liplise. Hipertriacilgliceridmia caracterstica da diabetes insulino-independente, mas geralmente resulta de um aumento nas VLDLs, sem hiperquilomicronemia (uma vez que a lipoproteina lipase activada pela aco da insulina). Isto provavelmente explicado pelas velocidades rpidas da sntese heptica de novo de cidos gordos, estimulada pela hiperglicmia e hiperinsulinmia.

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Carlos Capela

AS OSES OU MONOSSACRIDOS ..........................................9

ESTRUTURA E DIAGRAMAS ........................................................ 11

REACES DOS MONOSSACRIDOS .......................................... 15

MONOSSACRIDOS IMPORTANTES ............................................ 18

DERIVADOS DAS OSES ................................................................ 19

6.e. 6.f. 6.g. 6.h. 6.i. 6.j. 6.k.

Oligossacridos ....................................................................................... 27 Polissacridos.......................................................................................... 27

METABOLISMO DOS GLCIDOS ..........................................27

Glcidos pgina 2 de 122

Regulao da gliclise ............................................................................ 27

REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: ...................................................... 27

2.d. 2.e. 2.f.

Ciclo de Rapaport-Luebering ................................................................. 27 Obteno de energia no msculo ........................................................... 27 Destino da Di-hidroxiacetona-fosfato.................................................... 27

REOXIDAO DO NADH ............................................................ 27

3.B.I. 3.B.II. 3.B.III. 3.B.IV.

VIA DAS PENTOSES-FOSFATO .................................................... 27

5. DESCARBOXILAO OXIDANTE DO CIDO PIRVICO A ACETIL-COA ....................................................................................... 27

CICLO DE KREBS ........................................................................ 27

Balano Energtico................................................................................. 27 Regulao ................................................................................................ 27 Glcidos pgina 3 de 122

Carlos Capela 6.D.I.

REGULAO DA ENTRADA DE ACETIL-COA: 2 ENZIMAS: ................................ 27

REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: 3 ENZIMAS: ................................... 27

Succinato desidrogenase: .......................................................................................... 27

REACES ANAPLERTICAS: ............................................................................ 27

O ciclo de Krebs como placa giratria do metabolismo ........................ 27

CADEIA TRANSPORTADORA DE ELECTRES ............................ 27

A Cadeia de Transportadores:................................................................ 27 Organizao Multimolecular dos Transportadores de Electres:........ 27

7.C.I. 7.C.II. 7.C.III. 7.C.IV.

FOSFORILAO OXIDATIVA ...................................................... 27

8.C.I. 8.C.II. 8.D.I. 8.D.II. 8.D.III.

Acoplamento Entre Cadeia Respiratria e Fosforilao Oxidativa:.... 27

8.d.iii.1. 8.d.iii.2. 8.d.iii.3.

Rendimento da Respirao Celular: ...................................................... 27

METABOLISMO DO GLICOGNIO .............................................. 27

REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO FGADO ......................... 27

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10. NEOGLICOGNESE ..................................................................... 27

Neoglicognese ou Gliconeognese .................................................... 27

10.d. 10.e. 10.f.

11. HOMEOSTASE DA GLICOSE ........................................................ 27

Fgado e Rim........................................................................................ 27 Outros rgos e tecidos ....................................................................... 27

12. METABOLISMO DAS OUTRAS OSES ............................................ 27

PARA SABER MAIS A DIABETES MELLITUS .......................... 27

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1.c. Reserva Energtica

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3.a. Projeces de Fisher

3.b. Estruturas cclicas

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3.b.i. ESTRUTURA CCLICA DE TOLLENS

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3.b.ii. ESTRUTURA CCLICA DE HAWORTH

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4.REACES DOS MONOSSACRIDOS

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4.b. Reaces de Redx

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