Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Boris Topor, MD, PhD, Professor Editor-in-Chief Andrei Usatii, MD Minister of Health of the Republic of Moldova Ion Ababii, MD, PhD, Professor, Academician Rector of the Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy, Chisinau, Republic of Moldova Gheorghe Ghidirim, MD, PhD, Professor, Academician Chairman of the Medical League of the Republic of Moldova Anatol Calistru, MD, Associate Professor Secretary
SCIENTIFIC MEDICAL JOURNAL
ISSN 1857-0666
Ministry of Health of the Republic of Moldova Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy
Ministerul Sntii al Republicii Moldova. Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
. . ..
Editorial Council
Yurii Akhtemiychuk, MD, PhD, Professor (Chernivtsi, Ukraine) Ion Bahnarel, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Alin Bour, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Olga Cernetchi, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Gheorghe Ciobanu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Ion Corcimaru, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Constantin Etco, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Valentin Friptu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Susan Galandiuk, MD, PhD, Professor (Louisville, KY, USA) Mihai Gavriliuc, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Victor Ghicavai, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Nicolae Gladun, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Filip Gornea, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Stanislav Groppa, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Aurel Grosu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Eva Gudumac, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Valentin Gudumac, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Eugen Gutu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Hisashi Iwata, MD, PhD, Professor Emeritus (Nagoya, Japan) Raymund E. Horch, MD, PhD, Professor (Munich, Germany) Vladimir Hotineanu, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Vitalie Lisnic, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Ion Lupan, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Ion Marin, MD, PhD, Professor Emeritus (Chisinau, Moldova) Sergiu Matcovschi, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Ion Moldovanu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Petru Moroz, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Anatol Nacu, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Anatol V. Nikolaev, M D, PhD, Professor, Academician (Moscow, Russia) Nicolae Opopol, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Hiram Polk, MD, PhD, Professor Emeritus (Louisville, KY, USA) Irinel Popescu, MD, PhD, Professor (Bucharest, Romania) Mihai Popovici, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Viorel Prisacari, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) William Rhoten, MD, PhD, Professor (Huntington, WV, USA) Valeriu Rudic, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Sergiu Serano, M D, PhD, Professor (Milan, Italy) Larisa Spinei, MD, PhD, Professor (Chisinau, Moldova) Eugen Tarcoveanu, MD, PhD, Professor (Iasi, Romania) Gheorghe Tabarna, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova) Valerii N. Zaporojan, MD, PhD, Professor, Academician (Odessa, Ukraine) Ieremia Zota, MD, PhD, Professor, Academician (Chisinau, Moldova)
It is a peer-reviewed and attested by National Council for Accreditation and Attestation (certificate of State registration No 1020394 from 12.03.1993), scientific journal designed for specialists in the areas of medicine and pharmaceuticals. The journal was founded by the Ministry of Health of the Republic of Moldova in 1958. Since 2005, the Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy has become the co-publisher of this journal. The journal publishes official papers as well as independently submitted scientific articles, editorials, clinical studies and cases, lectures, methodological guides, reviews, brief reports and correspondences.
Revista Curierul medical
Este o revist tiinifico-practic acreditat de Consiliul Naional de Acreditare i Atestare (certificat de nregistrare de Stat nr. 1020394 din 12.03.1993), destinat specialitilor din toate domeniile medicinei i farmaceuticii. Revista a fost fondat de ctre Ministerul Sntii al Republicii Moldova n anul 1958. Din 2005, asociat al revistei devine Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu. Revista public comunicri oficiale i, totodat, sunt editate diverse publicaii, inclusiv independente: articole tiinifice, editoriale, cercetri i prezentri de cazuri clinice, prelegeri, ndrumri metodice, articole de sintez, relatri scurte, corespondene i recenzii.
Curierul medical
Editorial Staff
Valentina Bureatinscaia Ludmila Covalschi Natalie Schwab Anton Breunig Adam Snyder Editorial assistant. Tel.: 373 22 244751 Romanian copy editor English copy editor English copy editor English copy editor
Printing House "Tipografia Sirius" Str. A. Lpuneanu, 2 Tel.: 373 22 232352 www.sirius.md
: , . . , . . ., . . , , , . , , . - 40 , 2-3 , . , 10 50 . . , , , , . , . , , . : 1. 4, 1,5 , 2,0 , 12 Times New Roman, Microsoft Word. 2. , , , , , . 3. (200-250 ) , . , 3 6. ( ), , . 4. ( 15 ) : , , , , ( 40 ). , . 25 100 . 5. . , , . 95 1 6 . 6. , - . : , , V, G, D, , , ZH, Z, I, Y, , L, , N, O, P, R, CS, , U, F, KH, TS, CH, SH, SCH, Y, , YU, YA, . , .
CONTENTS CUPRINS
RESEARCH STUDIES STUDII TIINIFICE D. Lisii ......................................................................................................................................................................................................................................4 Energetic metabolism of glioma stem cells Yu. T. Akhtemiychuk, Ye. V. Gorash .....................................................................................................................................................................................8 Perinatal anatomy of the sigmoidorectal segment E. Ceban .................................................................................................................................................................................................................................12 Contemporary management features in patients with chronic calculous pyelonephritis Particularitile managementului contemporan la pacienii cu pielonefrit cronic calculoas A. Grosu .................................................................................................................................................................................................................................20 The endothelium dysfunction and inflammation markers in the idiopathic deep vein thrombosis Markerii disfunciei endoteliale i inflamaiei n tromboza venoas profund idiopatic N. V. Ruda, G. I. Stepanyuk, O. P. Drachuk........................................................................................................................................................................25 Actoprotective activity of potassium salt of 2-glicino-3-chlor-1,4-naphthoquinone in experimental hypokinetic conditions 2--3--1,4- J. M. Gaina, R. B. Kosuba .....................................................................................................................................................................................................29 Correcting morphofunctional condition of kidneys by mildronate at doksorubicine nephropathy . V. Shatilov, N. A. Tsubanova, S. Yu. Shtrygol...............................................................................................................................................................35 The behavioral response and morphological changes under the impact of (2-oxoindoliniliden-3)-acetic acid derivatives and spirocyclic derivative of oxindole on cerebral ischemia models (2--3)- M. Ceban................................................................................................................................................................................................................................44 Reflections concerning immobilization systems in the treatment of marginal chronic periodontite associated with partial edentations Reflecii asupra sistemelor de imobilizare n tratamentul parodontitelor marginale cronice asociate cu edentaii pariale
REVIEW ARTICLES ARTICOLE DE SINTEZ D. Calaras, V. Botnaru, O. Munteanu.................................................................................................................................................................................45 The management of sarcoidosis N. Matraguna, O. Erohina, O. Gurduza, S. Cojocari, L. Bichir-Thoreac, L. Tanase .....................................................................................................52 Therapeutic opportunities in the treatment of arterial hypertension in children Oportuniti terapeutice n tratamentul hipertensiunii arteriale la copii A. Belii ....................................................................................................................................................................................................................................58 Unresolved issues of perioperative pain management Probleme nesoluionate ale managementului durerii perioperatorii I. Moraru ................................................................................................................................................................................................................................65 Oxidative stress in the cardiovascular disorders Stresul oxidativ n afeciunile cardiovasculare S. Cojocari .............................................................................................................................................................................................................................72 Importance of the genetic factor in essential arterial hypertension at children Importana factorului genetic n hipertensiunea arterial esenial a copilului CLINICAL CASES CAZURI CLINICE Gh. Placinta, P. Paveliuc, T. Bujor .......................................................................................................................................................................................76 Larval Toxocariasis: a serious case presentation Toxocaroza larvar grav prezentare de caz BRIEF REPORTS RELATRI SCURTE E. Mincu, D. Esanu-Dumnazev ...........................................................................................................................................................................................81 GrecoLatin etymology in medical terminology Etimologii greco-latine n terminologia medical BOOK REVIEW RECENZII Gabriel M. Gurman. Textbook Managament of perioperative pain. Author: Adrian Belii .................................................................................................82 Sergiu Matcovschi. Monografie Hepatoprotectoare entomologice. Autor: Nicolae Bacinschi .......................................................................................83 ANNIVERSARIES JUBILEE Nicolae Opopol la 75 de ani..........................................................................................................................................................................................................................85 Mihail tefne la 70 de ani .................................................................................................................................................................................................................... 86
RESEARCH STUDIES
Abstract
Tumor cell energy metabolism is often invoked as marker of aggressiveness and resistance in the study of cancer. Warburg was the first researcher to propose the high consumption of glucose and reduction of tumor cell oxidative metabolism as prominent feature of cancer cells. In clinical practice, this feature is used in PET imaging (positron emission tomography) to visualize the 2-FDG antimetabolite enhancing lesions. In reality, not all tumors are characterized by high levels of glycolysis. To highlight certain features affected by glucose and energy, four types of cancer stem cells (CSCs) were isolated from the third degree of malignancy gliomas (anaplastic glioma, WHO, World Health Organization). The NADH cells levels of CSCs in sphere cultures where evaluated and compared to a proliferation index. Surprisingly, the cells with the highest proliferation index showed a lowest ratio of NADH/ proliferation. Thus, the energy status of cancer stem cells lines derived from gliomas is inversely correlated to proliferation in vitro. Glucose dependency varied considerably among the four types of glioma stem cells. In one case, NADH levels were maintained in the absence of glucose by substitution with glutamine. DCA (dichloroacetat) is an energy modulator acting as a mitochondrial function stimulator. In our experiments, DCA could stimulate NADH production, showing the possibility of mitochondrial function recovery in glioma cancer stem cells. Key words: cancer, glioma stem cells, tumor cell energy metabolism.
. , . (- ), 2-FDG. , . , (3 anaplastic 3 , ). , NADH ( ). , NADH, . , , NADH . DCA (dichloroacetat) NADH , . : , , .
Introduction
Gliomas are represented by a heterogeneous group of tumors and made up essentially by two main populations of glial cells: oligodendrocytes and astrocytes. Cancer stem cells can be isolated from particular tumors and are thought to be the cause of chemo- and radiotherapy resistance and tumor relapse. The main data concerning tumoral in vivo energetic metabolism derives from spectroscopic imagistic data SPET (positron emission tomography) utilizing 2-FDG (fluoro-deoxy-D-glucose) and methyonine as a tracer [2, 3, 4]. Based on these results, it was widely recognized that some cancer cell types show enhanced glycolysis levels [1, 10]. High glucose turnover and lactate production might represent an adaptive mechanism in response to increasing hypoxia accompanying tumoral progression. Moreover, resulted peritumoral acidosis is regarded as one of tumoral aggressive factors for surrounding normal cells. A reduced spatial and temporal resolution of metabolic studies via PET scan imagery is incriminated by the impossibility to evaluate specific metabolic profiles for each cell type involved in tumoral formation.
4
In an attempt to establish the correlation between glioma CSCs energetic metabolism and tumoral aggressiveness, four types of glioma stem cells were isolated from tumors originating from the brain stem, thalamus, and hemispheres. Energetic metabolism of spheroids of CSCs evaluated by NADH levels depending on glucose levels in cultural media and treated with antimetabolite 2DG in some conditions was compared with neural stem cells originating from a neonatal mouse.
Material and Methods
Four cancer stem cell lines were isolated using classical methods. 2 adult glioma cells originated from the thalamus and frontal lobe for which an anatomopathologic study revealed an anaplastic glioma grade III of malignancy according to the WHO classification, and 2 child anaplastic gliomas from brain stems with similar degree of malignancy. Each type of glioma stem cell was cultured and maintained in an atmosphere with similar CO2 and O2 contents. Different types of cell culture media were used for adult and child stem
RESEARCH STUDIES
cells gliomas to assure best proliferation rates. TP54 and TP84 stem cell lineages from the adult glioma were cultured in a house prepared D3 media: DMEM-F12 1X liquid 10 ml, Glucose 30% 200 l. (50.8 mM), Glutamine 200 mM 100 l (2 mM), Penicillin Streptomycin 100 l g/ml 10 l (0.1 mkg), with a neural stem cell supplement 50 X 200 l, Heparin 20 mg/ml 0.5 l (20 mg/ml), EGF (epidermal growth factor) 1 l (20 ng/ml), bFGF 1 l (basic fibroblast growth factor) (10 ng/ml). TG10 and OB1 stem cell lineage derived respectively from child brain stem glioma was cultured in a NS34 media: N2100 x and B27 50 X, G5100 x 1 ml (Stem Cell). The SCN24 neural stem cells from the mouse were cultured in a standardized media from Stem Cell. In order to test each stem cell line dependence on main nutrients, each cell lineage was resuspended in the same D3 culture media with known concentrations of Glucose and Glutamine for 24 hr. prior to glucose and glutamine deprivation. NADH or NADPH reducing equivalents as markers of energetic metabolism in viable cells has been quantified by WST test (Roche). The same number per well were seeded (20.000) and the cell viability essay was performed by BlueTrepan exclusion method. In the second essay, we treated our glioma stem lines and neural stem cell lines with several modulating energy metabolism agents: DCA (dichloracetate), which accelerates the Krebs cycle by inhibiting the activity of PDK (pyruvate dehydrogenase kinase); 2 DG (2 deoxy-D-glucose) an analog of glucose that blocks the first step of glycolysis; Antimycine A - a mitochondrial inhibitor which is involved in the energy-coupling site of the respiratory system by blocking the electrons flow from cytochrome b to cytochrome c1.
Results
Under the same cultured condition (white column) the NADH activity was greater for stem cell lines derived from child brain stem glioma. The dark column represents NADH activity when cultured in the original media. Interestingly,
Fig. 2. Differences in stem cell dependency on Glucose versus Glutamine for NADH production.
The CSN24 mouse neural stem cell line treated with 2DG (2-deoxy glucose) shows little or no blockage of NADH activity, indicating both a low cell glycolytic activity and a relative resistance to 2DG antimetabolite (fig. 3).
Fig. 1. Metabolic activity (NADH) of 4 different stem cell lines in cultured media.
RESEARCH STUDIES
Fig. 4. Stem cell lines derived from glioma TG10; in conditions with two antimetabolite 2DG (2-deoxyglucose) and AMAAntimycine A, and stimulating drug DCA (dichloracetate).
Discussion Cancer cells originate from normal body cells in two phases. The first phase is the irreversible injuring of respiration. The irreversible injuring of respiration is followed, as the second phase of cancer formation. (On the origin of cancer cells, Otto Warburg, 1956). It has previously been emphasized that, beyond its impact in terms of diagnosis, growth patterns analysis, and aberrant energetic metabolism evaluation provide valuable insights into the clinical manifestation and imaging of tumors. Several studies demonstrate the role of PET scan imaging based on high glycolysis cells on tumoral diagnosis and prognostic evaluation [2, 7]. Thus, the 2-FDG PET scan (fluoro-deoxyglucose positron emission tomography) is largely utilized in clinics for evaluation of local and distant lymph node metastasis. A metabolic study of FDG PETs shows a better specificity and sensitivity compared to the conventional CT (computer tomography) and MRI (magnetic resonance imaging) techniques with 79-85% and 90-99% respectively [2, 9]. Finally, the great resolution of the FDG PET scan makes it a first choice exam in some cancers type: head and neck, breast, lung, colorectal, melanoma and lymphoma tumors [3, 4, 5]. Energetic metabolism and some key enzymes particularly implicated in glycolysis and oxidative phosphorilation have been studied as potential markers of tumoral aggressiveness. For example, based on immunohystochemical evaluation of GAPDH (glyceryl aldehyde phosphate dehydrogenase), beta-1 ATPase subunit (adenosine triphosphate beta-1) and HSP (heat shock protein from mitochondrial membrane), an energetic index has been calculated and proposed to express tumoral metabolic status and prediction marker of tumoral aggressiveness (Guezva 2004). A strong relationship has been found between high glycolytic phenotype and tumoral aggressiveness. Indeed, several 6
facts indicate that, either FDG captation or Lactate levels determined by spectro MRI exams, constitute negative prediction factors in tumoral behavior [8, 9, 10]. It was stressed that Warburg effect might represent an adaptive mechanism for tumoral cells to overcome increased hypoxia rates and insufficient vascular supply. Consequently, targeting tumoral metabolism and, more specifically, glycolysis is considered a promising tool in anticancer therapy. Prior to deciding which anti-metabolite therapy would be the most productive, a thorough appreciation of energetic metabolism should be undertaken in order to confirm or infirm characteristics like: enhanced glycolysis, glutaminolysis [4]. However, there is a growing awareness that glycolytic phenotypes vary significantly, as many tumors cannot be visualized by FDG PET scans. Also, it has been suggested that nutrients other than glucose might be utilized as main energetic suppliers: glutamine and even lactate [5, 6, 7]. Few studies have addressed these issues or tried to explain these metabolic differences in stem cells derived from gliomas. Stem cells that derive from tumors being denominated as cancer stem cells are seldomly regarded as therapy resistant factors and reflect the most aggressive part of the tumor. In our study, several lines of stem cells derived from different gliomas but appreciated to have the same WHO III malignancy degree have been tested for their susceptibility to glucose and glutamine withdrawal. Comparing different cell lines obtained from adult and child glioma and also normal neural stem cell lines, showed that the NADH production was constantly inferior for cancer stem cells with the highest proliferative index compared to those with the lowest ones. Due to these results, the assumption that cancer cells are driven by high energy demanding processes and/or glycolysis upregulation results in more ATP (adenosine triphosphate) production than in normal cells has not been validated. Several studies capitalized on NMR spectroscopy (nuclear magnetic resonance spectroscopy) using 13C isotopomer for glucose labeling, drawing the conclusion that enhanced energetic and anabolic metabolism is driven by glycolysis [3]. Because glycolysis produces ATP less efficiently than aerobic respiration, tumor cells must compensate by having a much higher rate of glucose uptake than normal cells. In some malignant rapidly-growing tumors, glycolysis rates are up to 200 times higher than normal cells. AMPK (AMP-activated protein kinase) has emerged as a master regulator of cellular energy metabolism with dozens of downstream targets. The p53 modulators main role is in protecting cells from DNA (Deoxyribonucleic acid) errors introduced into cell growth and division by diverse stress signals and acts by negatively regulating the IGF-1/mTOR pathways (insulin-like growth factor/mammalian target of rapamycin). IGF-1/mTOR hyper-activation is rarely encountered in tumoral cells, while p53 anti-oncogene is lost in almost 70% of tumors. The well known targets of p53 are the TSC2 (tuberous sclerosis), PTEN (Phosphatase and tensin homolog), and IGF genes- but also the A subunit of AMPK-AMPK 1 with direct implication in tumoral energy metabolism [5]. All these facts indicate that
RESEARCH STUDIES
energetic metabolism is rather inefficient in some types of tumoral cells, as for the same amount of glucose, less of NADH is produced. In our study, we have confirmed this assumption and found by direct NADH measurement that proliferative cellular indexes correlate indirectly with NADH production. The aberrant metabolism sustained by genetic abnormalities confers the obvious advantage by deviating energy resources to synthetic proliferative processes [6, 7, 8]. Further, we have tried to assess the influence of several anti-metabolites on NADH produced by either cancer or normal neural stem cells. We found that DCA, which acts as inhibitor of Pyruvate Dehydrogenase Kinase, accelerating oxidative phosphorilation, can enhance energetic metabolism in glioma stem cells, but has no effect on neural stem cells. This fact proves that despite genetic modification in tumoral cells, some functions, and more specifically oxidative phosphorilation functions, can be restored. It has been shown earlier that p53 loss results in a defect in oxygen consumption, which suggests a decreased function of mitochondrial respiration [6, 8]. Still, on the basis of glioma stem cell metabolism we verified a previously announced hypothesis of DCA enhancing properties on tumoral mitochondria. In the same study, we found that glucose was an obligatory fuel for several types of glioma, in our case for the stem cells derived from two child glioma and one adult glioma. In one case of stem cell line derived from adult glioma, the NADH production could be maintained solely by glutamine. As it was expected, glycolysis inhibition by 2-Deoxy-DGlucose resulted in marked NADH inhibition in cancer stem cells and only moderately for neural stem cells.
Conclusion
An aberrant energetic metabolism in cancer was confirmed on the basis of glioma stem cells compared to neural stem
RESEARCH STUDIES
*. . , . .
Department of Anatomy, Topographic Anatomy and Operative Surgery, Bukovinian State Medical University 1, Ryzka Street, Chernivtsi, Ukraine
*Corresponding author: uta_05@ukr.net. Manuscript received December 12, 2012; reviced February 15, 2013
79 32 , , , , . : , , , -- . V 2- II . : , , , .
, , [5, 6]. () . - . , . : .
RESEARCH STUDIES
1,0-1,5 . . 10 . . . . (En Vision + System, Peroxidase DAB) Desmin ( DAKO). - 16 16 () . . . ''Toshiba SSA-SSOA'' PSM 50 AT 3 1. MS Office-Excel .
2- . C-, U-, - , V, , . (26,6%) C- . C- U- , . 3- , . (38,8%) (25,8%)
1 (n = 30)
() 28,32 1,50 (p 0,05) () 4,47 0,22 (p 0,05) () 3,68 0,15 (p 0,05) () 4,63 0,19 (p 0,05)
(n = 31)
() 56,95 2,32 (p 0,05) () 6,05 0,22 (p 0,05) () 5,65 0,33 (p 0,05) () 7,75 0,26 (p 0,05)
RESEARCH STUDIES
(n = 18)
() 104,88 3,64 (p 0,05) () 11,52 0,4 (p 0,05) () 9,5 0,33 (p 0,05) () 13,9 0,41 (p 0,05)
(. 2). (r = 0,9; < 0,001) . (. 3). , , . , (r = 0,8; < 0,001) . , 3- . [4]. , . , [14]. , . . : ; ; ; , [9, 10]. - [1]. A. Shafik et al. [13]. 2-
10
RESEARCH STUDIES
. , , . . , : , . . , , , , . Y. Watanade et al. [15], N. Guarino et al. [11] , . --. , . . [2] , , , , . , , . [7], , [6]. -- . , , , . , II-III . , .
RESEARCH STUDIES
nauch.-prakt. konf. rukovoditeley anat. kafedr i in-tov vuzov SNG i Vostochnoy Evropy, posv. 75-letiyu UO VGMU; 3-4 noyabrya 2009. Vitebsk, 2009;243. 7. Tatanashvili DR, Shengelidze VV, Muhashavriya GG. Pervichnaya ultrazvukovaya diagnostika zabolevaniy polyh organov bryushnoy polosti [Primary ultrasonic diagnosis of diseases of hollow abdominal organs]. Sovr. tehnol. dostizh. v ultrasonografii: mezhdunar. simp. po ultrazvuk. diagnostike: tez. dokl; pod red. D.G.Tatishvili. Ultrazvuk. i funkc. diagnostika. 2002;4:141-142. 8. Tereshchenko SV. Osoblivost obodovo kishki lyudini v ontogenez [Features of the large intestine at people in ontogenesis]. Karpovsk chitannya: mater. II Vseukransko nauk. morfol. konf. Dnpropetrovsk: Porogi, 2005;93. 9. Bharucha AE, Fletcher JG. Recent advances in assessing anorectal structure and functions. Gastroenterology. 2007;133(4):1069-1074. 10. Bretagnol F, Calan L. Surgery treatment of rectal cancer. J. Chir. 2006;143(6):366-372. 11. Guarino N, Shima H, Puri P. Structural immaturity of the pylorus muscle in infantile hypertrophic pyloric stenosis. Pediatr. Surg. Int. 2000;16:282-284. 12. Fawcett DW, Bloom W. Intestine: A textbook of histology [12-th ed.]. New York: Chapman & Hill, 1994;637-642. 13. Shafik A, Doss S, Asaad S, et al. Rectosigmoid junction: anatomical, histological, and radiological studies with special reference to a sphincteric function. Int. J. Colorectal Dis. 1999;14:237-244. 14. Van Tonder JJ, Boon JM, Becker JHR, et al. Anatomical Considerations on Sudecks Critical Point and its Relevance to Colorectal Surgery. Clinical Anatomy. 2007;20:424-427. 15. Watanade Y, Todani T, Toki A, et al. Desmin-rich bundles in chronic intestinal pseudo-obstruction. J. Pediatr. Gasrtoenterol. Nutr. 1997;25:432-434.
, , . , . , , , . . , . . 80% . : , .
12
RESEARCH STUDIES
Introducere
Litiaza renal (LR) este un sindrom complex care include: dereglarea metabolismului n organismul uman al unui ir de substane litogene, dereglarea transportului acestora prin intestin, rinichi i cile urinare, modificri patologice ale caracteristicilor fizico-chimice i biologice ale urinei, crearea unor condiii favorabile pentru formarea cristalelor i a calculilor renali [1, 2]. Exist multiple publicaii tiinifice care demonstreaz c infecia urinar este un factor etiologic important al LR. ntr-o mare msur, un rol etiologic i patogenic n dezvoltarea LR l are pielonefrita cronic ns, ca complicaie, LR poate aprea i n inflamaia cronic a cilor urinare superioare i inferioare [3-7]. Infecia urinar, n unele cazuri, precede dezvoltarea LR i poate servi drept factor declanator pentru dezvoltarea acesteia. n alte cazuri, ea se asociaz LR, aprute din alte cauze infecioase. La asocierea factorilor metabolici i a celor infecioi, de obicei, se formeaz calculi renali cu compoziie chimic mixt ce conin fosfai. n general, infectarea cilor urinare se depisteaz n 80% din cazurile de LR [7]. Rolul anumitor microorganisme n dezvoltarea LR este ambiguu. Un ir de micobacterii constituie cauza pur local a calculilor fosfai secundari. Acestea includ microflora care sintetizeaz ureaza: Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter. Alte microorganisme Staphilococcus, Streptococcus, Enterococcus, E Coli, Klebsiella nu elimin ureaz, dar pot potena LR din cauza procesului inflamator propriu-zis, a creterii coninutului de mucoproteine, urostazei, dereglrilor refluxului limfatic din rinichi i transportului substanelor litogene n sistemul tubular renal. Microorganismele, care nu elimin ureaza, nu influeneaz asupra compoziiei chimice a calculilor urinari, ns accelereaz formarea calculilor de orice origine din contul modificrilor patologice n rinichi i urin enumerate anterior [1, 4, 5, 7]. n ultimul timp, s-a demonstrat c calculii cu structur chimic de oxalat de calciu pot avea n geneza lor i o cauz infecioas. Nanobacteriile intracelulare, care sunt depistate n calculii sistemului urinar, sunt capabile s formeze i s produc un nveli cu structur chimic de fosfat, care se transform ntr-un nucleu de cristalizare cu depunerea ulterioar a particulelor i creterea calculilor. Formarea calculilor n esutul renal duce nemijlocit la dereglri importante ale urodinamicii n sistemul calice-bazinet cu un efect negativ asupra epiteliului cilor urinare i, ca rezultat, devine unul din factorii importani n declanarea proceselor inflamatorii infecioase cronice n rinichi. Dintre patologiile, care declaneaz insuficiena renal cronic, pielonefrita secundar care se dezvolt ca urmare a prezenei calculilor n rinichi ocup locuri de frunte [3, 5, 10]. Un rol destul de important n formarea calculilor ca punct etiopatogenetic l constituie pielonefrita cronic [1, 5, 7]. n prezena calculilor, 92% cazuri (100% n litiaza coraliform) decurg cu fon permanent de atacuri de pielonefrit. Studiile de specialitate demonstreaz c i n aa-zisa liti-
RESEARCH STUDIES
i la 18 (22,0%) n faza de remisie. Afectarea rinichiului drept s-a depistat la 53 (64,6%) pacieni, iar rinichiul stng a fost afectat n 29 (35,4%) cazuri. Toi pacienii cu pielonefrit cronic calculoas au fost repartizai randomizat n dou loturi de cercetare (fig. 1). Lotul de control, constituind 22 de pacieni, a administrat terapia tradiional a pilonefritei, conform protocolului naional [12, 13], care conine antimicrobiene, antiinflamatorii nesteroidiene, spasmolitice, fitopreparate, analgetice, uroseptice, vitamine. Lotul de baz, care a inclus 60 de pacieni, pe lng terapia clasic tradiional au mai administrat preparatul BioR cu Sol. Clexane i tab. Pentilin (Brevet de invenie RM 520 (13) Y, din 06.12.2011). La necesitate, s-au efectuat examinri speciale i individuale pe fiecare caz aparte (examen biochimic, imunologic, urocultur cu sau fr antibioticogram etc.) Tratamentul a fost administrat conform urmtoarei scheme: terapia tradiional pentru pielonefrita cronic calculoas [11, 12, 14] + administrarea adugtoare a preparatelor: Sol. BioR 0,5% 1 ml/intramuscular, concomitent cu Sol. Clexane 2000 UI antiXa/0,2 ml, soluie injectabil subcutan, timp de
Fig. 1. Design-ul studiului. Not: R randomizare, PNCC pielonefrita cronic calculoas, i/m intramuscular, s/c subcutan.
14
20 de zile
10
RESEARCH STUDIES
10 zile, fiind continuat cu Capsule BioR cte 1 capsul de 2 ori pe zi cu Tab. Pentilin 400 mg 1 tab. de 2 ori pe zi, timp de 20 de zile. Conform rezultatelor obinute, n grupul de cercetare, rezolvarea calculilor a fost repartizat n modul urmtor: la 23 (28,0%) pacieni s-a aplicat litotriia extracorporeal; la 46 (56,1%) pacieni calculii au fost nlturai prin intervenii deschise, la 15 (18,3%) cazuri efectuat nefrolitotomia, la 31 (37,8%) cazuri pielolitotomia; la 3 (3,7%) ureteroscopia retrograd, i la 10 (12,2%) terapie litocinetic cu administrarea preparatelor medicamentoase.
Rezultate i discuii
Schimbrile n sedimentul urinei i particularitile clinice ale PNCC n dependen de fazele procesului inflamator
Simptomele bolii i schimbrile n sedimentul urinei Dureri lombare Cefalee Grea Vom Slbiciuni cu adinamie Frisoane Transpiraii Creterea temperaturii Sete Disurie Simptom al tamponamentului pozitiv Leucociturie Eritrociturie Bacteriurie Faza PNCC Activ 64 (78%) 61 (95,3) 55 (85,9) 59 (92,2) 38 (59,4) 62 (96,9) 59 (92,2) 58 (90,6) 64 (100) 60 (93,8) 34 (53,1) 62 (96,9) 64 (100) 26 (40,6) 64 (100) Remisie 18 (22%) 2 (8) 3 (12) 1 (4) 2 (8) -
Schimbrile parametrilor clinici i biochimici ai sngelui la pacienii cu PNC n faza activ i remisie sunt prezentate n tabelul 1. belul 1 Schimbrile parametrilor clinici generali i biochimici ai sngelui la pacienii cu PNCC n faza activ i remisie (M )
Indicii Eritrocite (x10 /l) Hemoglobin (g/l) Leucocite (x109/l) Nesegmentate (%) Limfocite (%) VSH (mm/or) Creatinin (mkmol/l) Uree (mmol/l) Potasiu (mmol/l) Sodiu (mmol/l)
12
Norma 4,5-5,0 130-160 4,0-9,8 1-5 18-32 2-15 46-105 2,5-8,3 3,5-5,5 132-152
Faza pielonefritei cronice calculoase Faza activ 4,4 1,7 139 8,3 14,3 1,7* 9,8 1,4* 7,7 0,9* 25,75 4,3* 54 3,2 5,6 1,4 4,1 0,4 141 5,9 Faza remisie 5,4 1,6 144 10,2 6,9 1,3 3,4 1,9 21 2,8 7,2 2,8 52,8 5,2 4,7 1,7 4,2 0,3 138 4,8
belul 3 Schimbrile valorilor sumarului de urin la pacienii cu PNCC, n faza acutizare i remisie (M )
Indicii Diureza 24 de ore, ml Lucocite (cmp vedere) Eritrocite (c/v) Proteine (g/l) Densitatea urinei Bacteriurie (c/v) Norma 1200-1800 1-5 0-4 Nu se determin sau mai mic de 0,033 1015-1025
Faza PNCC Activ 1530 150 124 20,7* 32 4* 1,9 0,7* 1018 3 Remisie 1650 120 1-5 0-4 Nu se determin sau mai mic de 0,033 1020 3
Nivelul ureei, creatininei, sodiului i al potasiului s-a situat n limitele valorilor normale att la pacienii cu pielonefrit cronic calculoas n faza de acutizare, ct i la pacienii n faza de remisie a maladiei. Creterea semnificativ a numrului de leucocite n ser, VSH, cu devierea formulei leucocitare i, n acelai timp, cu scderea numrului de limfocite a demonstrat prezena procesului infecios n rinichi, care a fost confirmat prin probe paraclinice. Particularitile decurgerii procesului clinic al pielonefritei cronice calculoase n dependen de faza procesului inflamator sunt elucidate n tabelul 2. Faza activ a pielonefritei cronice calculoase a decurs cu simptoame de intoxicare pronunat a organismului (tab. 2), manifestat prin creterea temperaturii corpului care a fost prezent n 100% cazuri n lotul studiat, slbiciuni generale
15
Nu se determiNu se determin sau < 20 de 25,7 4,2* n sau < 20 de micoorganisme micoorganisme
RESEARCH STUDIES
. . (2009) n clasificarea pielonefritelor acute subliniaz faptul c faza acut a pielonefritei corespunde unei bacteriurii mai mari de 105 UFC/ml de urin. Spectrul depistrii microflorei la toi pacienii cercetai cu urolitiaz n clinica de urologie (fig. 2) a fost foarte diferit i a semnalat urmtoarele rezultate: cel mai frecvent agent patogen declanator al pielonefritei acute a fost Escherichia coli 42 (29,6%), Proteus spp. 21 (14,8%) i diferite combinaii de bacterii 28 (19,7%). Rezultatele uroculturii i cercetarea sensibiliti microbiene la preparate antibacteriene vorbesc despre o rezisten a microorganismelor recoltate din urina pacienilor litiazici la preparatele antimicrobiene moderne, cele de rutin. n contextul acestui studiu s-a constatat rezisten chiar i la antibioticele aprute recent pe pia.
Nr. (%)
belul 4
Indicii strii imunitii celulare i umorale la pacieni nainte de tratament, imediat dup i peste 1 lun de tratament (M )
Indicii (%) T total T active T morule T supresori T helperi B limfocite Ig G Ig Ig M iL-1 iL-2 Norma 65,3 1,6 27,6 0,5 27 3 12,3 1,5 44,0 2,0 14,0 0,7 12,4 0,3 2,7 0,15 1,8 0,07 24,6 1,5 2,4 0,12 nainte de tratament Lot de baz 53,5 1,2 18,2 0,7 17,6 0,8 19,2 1,4 34,5 1,6 10,8 0,3 9,68 0,32 1,2 0,03 3,96 0,02 68,6 1,5 3,6 0,36 Lot de control 54,2 1,3 20,4 1,9 19,0 1,8 20,0 1,6 33,9 1,4 10,1 0,4 9,73 0,46 1,3 0,06 3,88 0,04 67,9 1,2 3,5 0,45 Dup 10 zile de tratament Lot de baz 60,4 1,6* 22,0 0,7 22,4 0,8 22,2 1,7 44,2 1,8 14,1 0,2 11,0 0,8 2,4 0,2 1,8 0,02*** 25,2 1,2* 2,5 0,24 Lot de control 64,4 1,2 20,7 1,4 20,6 1,5 24,0 2,3 40,3 1,4 12,8 0,2 10,2 0,3 2,1 0,2 2,1 0,05 30,5 2,2 2,9 0,21 La o lun dup tratament Lot de baz 58,7 1,1** 25,9 0,5 29,0 0,6 19,2 1,4 43,8 1,6* 13,9 0,3*** 11,4 0,4*** 2,5 0,13* 1,8 0,19** 27,0 1,9*** 2,56 0,10* Lot de control 64,1 1,3 23,8 1,2 25,8 1,9 21,7 1,5 38,8 1,6 12,0 0,1 9,9 0,14 2,0 0,19 2,4 0,08 42,7 1,8 3,2 0,17
* p < 0,05; **-p < 0,01; ***-0,001 diferena veridic semnicativ comparativ cu lotul de control.
16
RESEARCH STUDIES
n studiile actuale [14] se constat c agenii cei mai frecveni n declanarea pielonefritelor acute n 58,4 % cazuri sunt Escherichia coli, Enterobacter, i doar n 5,9% cazuri s-au depistat diferite tipuri de Proteus de la 4,0 pn la 4,9%, Klebsiella 4,0%, Stafilococcus n 2% cazuri. La evaluarea modificrilor bacteriologice n faza activ a PNCC s-a demonstrat c n 30% cazuri de acutizare a procesului inflamator a fost implicat Staphylococcus epidermidis, 25% Staphylococcus saprophyticus, iar Enterobacter faceium, care nu se supune tratamentului antibacterian modern s-a depistat la 30% din numrul total de pacieni. Rezultatele obinute la analiza spectrului de microorganisme n urin, n faza activ i remisie a pielonefritei cronice calculoase confirm, c acest spectru se schimb n timp, n dependen de faza maladiei, avnd un spectru microbian la declanarea litiazei, modificndu-se pe parcurs, n dependen de activitatea procesului inflamator i coninutul chimic al calculilor, durata lor de persisten i dereglrile cronice de hemo- i urodinamic. Muli autori subliniaz faptul c este necesar o supraveghere n dinamic a schimbrii sensibilitii microorganismelor fa de antibiotice. n studiul dat, cercetarea spectrului i titrului microorganismelor s-a apreciat pn, la necesitate la trei zile i la sfritul terapei antibacteriene la ambele loturi. Eecul tratamentului n infeciile cilor urinare se demonstreaz prin faptul alegerii incorecte a terapei antibacteriene iniiale. Eficacitatea terapiei antibacteriene crete pe fon de preparate imunomodulatoare. Totodat, activarea imunitii la pacienii cu pielonefrit cronic calculoas poate provoca nite efecte nedorite: activarea hemostazei vascular trombocitare i accelerarea proceselor de formare a radicalilor liberi cu efect nefavorabil asupra organelor i sistemelor. Din aceste motive, am ajuns la concluzia c este necesar administrarea complex, adic terapia antimicrobian cu BioR-ul, n combinaie cu preparate anticoagulante tip Clexane. Anume aceast combinaie este capabil, din punctul nostru de vedere, s blocheze mecanismele patogenetice de dezvoltare a PNCC, i corespunde cu principiile generale
belul 5
Indicii hemostazei in dependen de faza procesului inflamator la pacienii cu PNCC n faza activ imediat peste 10 zile i 1 lun de la tratament (M )
Indicii Norma 8,4 2,7 320 75 3,6 0,82 101 9 52 7 15 4,6 nainte de tratament Lot de baz 3,2 1,16 425 21 6,5 0,34 118 5,2 35 2,6 7,0 1,8 Lot de control 4,3 1,2 412 35 5,2 0,78 115 6,7 36 3,2 7,2 2,2 Dup 10 zile de tratament Lot de baz 7,1 1,1 328 38 3,2 0,21** 96 4,1 52 5,0 15,2 3,5 Lot de control 5,2 1,4 360 45 4,6 0,37 105 4,3 47 4,5 12,3 1,3 La o lun dup tratament Lot de baz 7,2 1,2 335 28 3,5 0,34* 97 2,8*** 51 1,8* 14,5 0,8*** Lot de control 4,8 1,4 387 29 4,9 0,54 110 2,6 44 2,1 10,3 0,7
Timp. Coag. Lee-White Trombocite Fibrinogen Ind. protrombin TTPA Activ. fibrinolitic
* p < 0,05; **-p < 0,01; ***-0,001 diferena veridic semnificativ, comparativ cu lotul de control.
17
RESEARCH STUDIES
PNCC, care n faza de remisie va avea i efecte profilactice fa de recidivarea procesului inflamator. n ultimii ani, tot mai des n literatura de specialitate se discut despre surplusul de iL-2 i 1 la pacienii cu procese inflamatorii, care indic o stare de hipercoagulabilitate sanguin cu reducerea timpului de coagulare, recalcificarea plasmei, timpului de trombolastin parial activat, timpului protrombinic i incetinirea fibrinolizei. Rezultatele administrrii preparatului BioR n alte patologii infecios-inflamatorii cum ar fi TBC, hepatita viral C, chlamidioza, sepsisul cronic dau argumente pro pentru utilizarea acestui remediu mai larg, aceasta fiind determinat de activarea eficient a imunitii celulare i umorale. Totodat, activarea imunitii la pacienii cu procese inflamatorii acute duce la schimbri nedorite privind activarea sistemului de coagulare vascular trombocitar cu activarea mecanismului de formare a radicalilor liberi, care acioneaz negativ asupra funciei diferitor organe i sisteme. Preparatul Clexane (enoxaparin de sodiu) este un anticoagulant cu efect direct i rapid, cu activitate anti - (100 / ml) nalt i activitate antitrombocitar slab. La administrare n doze recomandate, enoxaparina de sodiu nu acioneaz asupra timpului de coagulare, timpului de tromboplastin parial activat, nu are efect asupra agregrii trombocitare i nici a legrii fibrinogenului de trombocite. La administrare subcutanat preparatul se absoarbe rapid i complet cu o biodisponibilitate sub 100%. Perioada de njumtire este de 4 ore, la administrare n priz unic, i 7 ore la administrare repetat. Activitatea anti factor- se determin dup 24 de ore de la administrare. Rezultatele metodei noi de tratament n PNCC sunt elucidate n tabelul 4 i 5. n faza de remisie a PNCC dup tratament, indicele T-limfocitelor n lotul de baz s-a mrit de 1,2 fa de lotul de control, la care s-a mrit de 1,1 ori, n comparaie cu indicii anteriori. Dup 1 lun de la tratament, indicele T-limfocitelor n lotul de baz a rmas neschimbat fa de lotul de control, unde indicii respectivi s-au redus semnificativ fa de indicii anteriori (tab. 4). Valorile T-helperilor n lotul de baz, n comparaie cu indicii precedeni, s-au mrit de aproximativ 1,3 ori. Peste 1 lun, ei au rmas mrii n comparaie cu nivelul precedent de ~1,3 ori. Aadar, n baza celor relatate mai sus, n pofida tendinei nesemnificative de reducere, acest indice s-a pstrat la valori normale. n lotul de control, de asemenea, a fost notat creterea nesemnificativ a indicelui T-helperi peste 1 lun de la iniierea tratamentului. Indicele -supresor n lotul de baz, dup tratament a crescut pn la 24,0 2,3%, iar n lotul de control pn la 22,2 1,7 %. La 1 lun, n lotul de baz, indicele a cobort la 19,2 1,4%, la grupul de control la 21,7 1,5%. n lotul de control, valorile B-limfocitelor, determinate la a 10 zi de tratament, s-au mrit pn la 12,8 0,2% i s-au meninut la acelai nivel pn la 1 lun de supraveghere a pacienilor.
RESEARCH STUDIES
Schimbrile cele mai semnificative au fost observate n lotul de baz, unde s-a constatat o cretere a valorilor limfocitelor B de la 10,8 0,3 pn la 14,1 0,2%, care dup 1 lun au sczut nesemnificativ (pn la 13,9 0,3%). O dinamic pozitiv s-a observat la indicii imunoglobulinelor i interleukinelor dup tratament, mai ales n lotul de baz. O cretere semnificativ s-a constatat pentru IgA i, invers, o cdere a valorii IgM. Valoarea IgA s-a mrit n lotul de control de la 1,2 0,03% pn la 2,1 0,2%, iar peste 1 lun a constituit 2,0 0,3%. n lotul de baz valoarea Ig s-a mrit de dou ori la 10 zile de tratament, cu o cretere peste 1 lun pn la 2,5 0,07%. Valoarea IgG n lotul de control a crescut de la 9,68 0,32% pn la 10,2 0,3% i a continuat s creasc n decurs de 1 lun. n lotul de baz, de asemenea, a fost observat creterea coninutului IgG de la 9,68 0,32% pn la 11,4 0,4 %, dar mai semnificativ. Valoarea IgM s-a redus n lotul de control aproximativ de dou ori i peste 1 lun a rmas la 2,4 0,08%. n lotul de control, scderea valorilor IgM a fost mult mai semnificativ i a rmas practic neschimbat pe parcurs de 1 lun. Indicii valorilor interleukinei iL-1 au crescut semnificativ peste valoarea normal de aproximativ dou ori n faza acut a pielonefritei, la ambele grupuri i la a 10 zi, valorile au revenit, practic, la normal. Dar pe parcurs de 1 lun, valoarea iL-1 n lotul de baz, comparativ cu lotul de control s-a schimbat nesemnificativ i valorile au fost aproape de cele normale. Schimbri asemntoare s-au observat i la evaluarea valorilor iL-2. n acest context, la administrarea preparatului BioR, n PNCC la pacienii din lotul de baz s-a observat efectul imunomodulator de durat i exprimat statistic semnificativ fa de lotul de control. La pacieni, n faza activ a PNCC, s-au observat tendine spre hipercoagulare, care s-au manifestat prin scderea semnificativ a timpului de coagulare, a timpului de tromboplastin parial activat i activitii fibrinolitice, dar i o cretere a valorii fibrinogenului. Combinaia administrrii preparatului BioR cu Clexane la pacienii din lotul de baz, a influenat semnificativ asupra hemostazei. Dup terapia dat, la aceti pacieni s-a mrit semnificativ (p < 0,05) timpul de coagulare a sngelui, s-a micorat valoarea fibrinogenului i a crescut activitatea fibrinolitic i a TTPA (tab. 5). Indicii de coagulabilitate dup Lee-White la 10 zile i la 1 lun de tratament s-au mrit, i au fost aproape de 2 ori mai ridicati n lotul de baz, n comparaie cu lotul de control. Cantitatea trombocitelor n snge, la pacienii din ambele loturi, s-a redus semnificativ, n comparaie cu indicele precedent (nainte de tratament), n special, n lotul de control: de la 425 21 pn la 328 38 i, respectiv, 335 28 peste 1 lun. Fibrinogenul i indicele protrombinic s-a micorat aproape de 2 i 1,2 ori n lotul de baz. S-a observat i creterea indicelui
n baza studiului efectuat, considerm c implementarea i aplicarea metodei propuse de tratament n PNCC mbuntete activarea imunitii celulare i restabilirea imunitii umorale, proprietile reologice ale sngelui i, ca rezultat, se amelioreaz circulaia sanguin n rinichiul afectat. n acest context, rezultatele obinute confirm prioritatea terapiei combinate n PNCC cu BioR i Clexane, n comparaie cu terapia tradiional. Este important de subliniat faptul c terapia antibacterian este obligatorie i se administreaz n concordan cu rezultatul sensibilitii la antibiotice.
References
1. Hesse AT, Tiselius H-G, Siener R, et al. Urinary Stones, Diagnosis, Treatment and Prevention of Recurrence. 3rd edn. Basel: S. Karger AG, 2009. 2. Lopatkin NA. Rukovodstvo po urologii [Guide to urology]. M.: Medicina, 1998;1:155-265;2:693-762. 3. Tanago Je, Makanincha Dzh. Urologiya po Donaldu Smitu [Urology according to Donald Smith]. Moskva: Praktika, 2005;287-325. 4. Tiselius HG, Ackermann D, Alken P, et al. Working Party on Lithiasis, Health Care Office, European Association of Urology Guidelines on Urolithiasis. Eur Urol. 2001;40:362-371. 5. Geavlete P, Georgescu D, Mulescu R. Litiaza urinar (Noiuni generale) [Urolithiasis (General information)]. In: Tratat de Urologie [Manual of urology] (sub red. Sinescu I., Gluck G.). Bucureti: Editura Medical, 2009;1025-1089. 6. Preminger GM, Tiselius HG, Assimos DG, et al. Guideline for the management of ureteral calculi. Eur Urol. 2007;52(6):1610-31. 7. Tiselius HG. Etiology and investigation of stone disease. Eur. Urol. 1998;33(1):1-7. 8. Tiktinskiy OL, Aleksandrov VP. Mochekamennaya bolezn [Urolithic illness]. SPb.: Piter, 2000;346. 9. Pearle MS, Asplin JR, Coe FL, et al. Medical management of urolithiasis. In: 2nd International consultation on Stone Disease, Denstedt J, Khoury S. Health Publications. 2008;57-84. 10. Straub M, Strohmaier WL, Berg W, et al. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the Upcoming German Urolithiasis Guideline. World J Urol. 2005;23(5):309-23. 11. Urolitiaza la adult. Protocol Clinic Naional [Urolithiasis at adults. National clinical protocols]. Chisinu, 2009 (http://www.ms.gov. md/_files/6157-PCN-88%2520UA.pdf) 12. Pielonefrita cronic la adult. Protocol Clinic Naional [Chronic pyelonephritis at adults. National clinical protocols]. Chisinu, 2009 (http:// www.ms.gov.md/_files/6158-PCN-89%2520PC.pdf)13. Schito GC, Naber KG, Botto H, et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(5):407-13.
19
RESEARCH STUDIES
Articol naintat spre publicare de ctre reprezentana companiei farmaceutice Grindex n Republica Moldova
The endothelium dysfunction and inflammation markers in idiopathic deep vein thrombosis
Idiopathic deep vein thrombosis is a process of venous thrombosis with the absence of challenging factors (thrombophilia, cancer, immobilization, trauma, surgical intervention etc.). In the present study, the admission values of the endothelium dysfunction and inflammation markers have been assayed in 78 patients with idiopathic deep vein thrombosis. The nitric oxide circulating level was reduced by 56.3% that correlated with a flow mediated brachial artery dilation decrease by 47% and with a carotid artery intima-media thickness rise by 77.6%. Likewise, an evident activation of inflammatory response has been attested that was manifested by an increase in serum levels of C reactive protein and IL-6 by 3.14 and 4.7 times. Thus, the shifting markers indicate a pathogenic role of endothelium dysfunction and inflammation in idiopathic deep vein thrombosis evolution, yet, on the other hand, they can be used as diagnostic and prognostic predictors of the malady. Key words: idiopathic venous thrombosis, endothelial and inflammation markers.
(, , , , .). 78 . 56,3%, 47% - 77,6%. , - -6. , , . : , , .
Introducere
Tromboza venoas profund (TVP) se impune drept un gen deosebit de afectare vascular, care angreneaz n plan fiziopatologic 3 componente principale concepute drept triada Virchow: hemostaza compromis, staza sanguin i alterarea peretelui venei. Evident, c aportul de baz i se atribuie statutului de hipercoagulabilitate a sngelui, determinat, n fond, de creterea expresiei i accesibilitii factorului tisular (factorul III coagulant), ali factori circulani ai sistemului de coagulare, care declaneaz n fenomen de cascad formarea trombusului i ocluziunea parial sau chiar total a segmentului venos. Venele membrelor inferioare sunt afectate predilect, unilateral, numrul de segmente venoase trombozate crescnd spre zonele proximale ale piciorului. Dei incidena TVP n diferite regiuni ale globului este n limitele de 1-10 cazuri la 1000 populaie, 90% din prezena embolismului pulmonar sunt atestate la pacienii cu aceast maladie. Sub acest aspect, TVP este vizat drept un inamic silenios i extrem de periculos [1]. Potrivit relatrilor din literatura de specialitate, patternul idiopatic al trombozei venoase profunde se ntlnete la 20-24 din 100 de pacieni cu TVP i la care nu se constat prezena factorilor de risc clasici: trombofilia congenital (deficiena
20
proteinelor S i C, de antitrombin III, prezena factorului V Leiden, protrombinei G20210A) i/sau dobndit (sindromul antifosfolipidic), cancerul, traumatismul, imobilitatea de durat, gestaia, interveniile chirurgicale, administrarea contraceptivelor, sedentarismul cronic, fumatul etc.). Definiia TVP idiopatice se modific de la an la an, una din cele mai recente aprecieri este publicat n Ghidul Francez de Consens din 2009, unde ea se calific ca tromboz venoas profund care evolueaz n absena factorilor triggeri i circumstanelor iminente TVP [2]. Astfel, n vederea iniierii tratamentului anticoagulant precoce i limitarea repercusiunilor fatale, este oportun prezena unui algoritm diagnostic fiabil, mai ales c frecvent TVP debuteaz i evolueaz asimptomatic sau prin semne clinice incerte. Se consider c un trombus, care obtureaz vena n proporii mai mici de 75-80%, nu provoac suferine inerente sau intensitatea lor este joas. Formarea i diseminarea substratului trombotic activ n TVP provocat este indispensabil de injuriile peretelui venos i rspunsul inflamator, dat fiind i aciunea detrimental n acest sens a factorilor de risc. Pe de alt parte, procesul de tromboz per se induce periclitarea endoteliului vascular i activarea sistemelor celulare i moleculare, responsabile de
RESEARCH STUDIES
declanarea inflamaiei nespecifice. Prin urmare, se instaleaz un cerc vicios, verigile cruia se activeaz reciproc, rezultnd cu aderarea strns la peretele venos al trombusului fibrinic consolidat. Proteoliza acestuia din urm prin intermediul plasminei (componenta sistemului fibrinolitic) devine estompat, iar nivelurile circulante crescute ale D-dimerilor pentru perioada primelor 7 zile de formare a trombusului, markerul diagnostic principal al TVP, revin la valorile testului negativ [3]. Reducerea activitii protrombotice prin tratamentul anticoagulant de durat (e.g. prin warfarin) la conotaia unei valori a indicelui INR (raportul internaional normalizat) mai mari fa de norm (2-3) este unica sau opiunea de baz terapeutic. Cu referire la TVP idiopatic se suspecteaz inteligibil o implicare a disfunciei endoteliale i inflamaiei declanate de tromboza primar n patogenia diseminrii i recurenei acesteia [4]. Totodat, nu sunt evidene certe privind caracterul modificrii markerilor disfunciei endoteliale i inflamaiei la adresarea primar a pacientului propice confirmrii valorii lor predictive i a rolului acestor procese n patogenia patternului idiopatic al TVP, dei este vehiculat ipoteza relaiei acestuia cu manifestrile subclinice ale aterosclerozei [5, 6]. Suportul fiziopatologic al evoluiei aterosclerozei de la semnele ei subclinice pn la entiti nozologice este bazat preponderent pe alterarea endoteliului, inflamaia nespecific, activarea stresului oxidativ i coexistena materialului protrombotic cu grsimile acumulate, oxidate i/sau nglobate de macrofagi. Scopul studiului a constat n evaluarea valorilor de prezentare ale markerilor disfunciei endoteliale i inflamaiei la pacienii cu tromboz venoas profund idiopatic.
Material i metode
Markerii disfunciei endoteliale. Datele obinute relev c valoarea de prezentare a grosimii intima-media a arterei carotide la pacienii cu TVP idiopatic este cu 77,6% (p < 0,001) peste valoarea indicelui de referin (tab. 1).
Tabelul 1 Valorile de prezentare ale markerilor disfunciei endoteliale la pacienii cu TVP idiopatic
Marker Grosimea intima-media a arterei carotide, mm Rata dilatrii arterei brahiale mediate prin flux, % Coninutul sanguin al oxidului nitric, mol/L Lot de referin 0,67 0,06 9,32 0,88 TVP idiopatic 1,19 0,14 p < 0,001 vs referin 4,94 0,38 p < 0,001 vs referin 31,20 3,16 p < 0,001 vs referin
Studiul s-a efectuat pe un lot de 78 de pacieni cu TVP idiopatic (55 de brbai i 23 de femei) cu vrsta cuprins ntre 18 i 81 de ani. Diagnosticul s-a bazat pe semnele clinice i datele ultrasonografiei Doppler duplex. Scorul trombotic, calculat prin utilizarea ultrasonografiei cu compresie, a constituit n medie 10,27 2,44 puncte. Alt criteriu iminent patternului idiopatic al TVP a fost absena la aceti pacieni a factorilor de provocare sau de risc: sindromului antifosfolipidic prin estimarea anticorpilor antifosfolipidici (i.e. anticardiolipina i antifosfatidilserina), cancerului, imobilizrii de durat, traumatismului i interveniilor chirurgicale, gestaiei i administrrii contraceptivelor etc. Markerii disfunciei endoteliale au inclus: 1. Grosimea intima-media a arterei carotide (GIM), un predictor semnificativ al aterosclerozei i remodelrii vasculare, utilizat pe larg n evaluarea diagnostic i prognostic a afeciunilor cardiovasculare prin intermediul ultrasonografiei B-mode. 2. Rata de dilatare a arterei brahiale mediate prin flux i dependente de endoteliu (DMF), un predictor semnificativ al capacitii endoteliului vascular de sintez a oxidului nitric (NO) la aciunea stimulatoare a stresului hemodinamic asupra enzimei de sintez constitutive a NO endotelial (NOSec). n
21
71,34 7,28
Prin urmare, tromboza primar sau idiopatic a venelor profunde, care evolueaz pe fundalul afectrii hemostazei i injuriilor peretelui venos este asociat de o accentuare notabil a remodelrii arterelor periferice, manifestate prin ngroarea zonei intima-media. Aceast eviden a fost nsoit de periclitarea reactivitii arterei brahiale endoteliu dependente i mediate prin stresul hemodinamic, care conduce la excitaia receptorilor mecanici specifici de pe celula endotelial, activarea canalelor de potasiu i majorarea influxului de calciu ce
RESEARCH STUDIES
dependente i remodelarea arterei carotide, manifestat prin ngroarea zonei intima-media. Markerii inflamaiei. Semnificaia fiziopatologic a procesului inflamator nespecific privind afeciunile vasculare este datorat, n fond, aciunii inhibitorii a acestuia asupra expresiei NOSec i creterii n plan cantitativ a speciilor agresive de oxigen i azot. n acelai timp, carena de NO i stresul oxidativ poteneaz rspunsul inflamator. O alt oportunitate care poate avea conexiune direct cu fiziopatologia TVP i disfunciei endoteliale a arterelor periferice const n diseminarea rapid a inflamaiei nespecifice prin intermediul citokinelor proinflamoare i al altor mediatori circulani ai inflamaiei. Proteina C reactiv estimat n TVP este important nu numai ca marker veritabil al inflamaiei, dar i privind capacitatea ei de a influena nemijlocit un set de evenimente cu referire la patogenia trombozei (expresia moleculelor de adeziune intercelular i chemoatractive, pasajul transendotelial al polimorfonuclearelor, apoptoza celular, formarea microparticulelor derivate de endoteliocite i plachete, facilitnd per ansamblu migrarea, adeziunea i proliferarea celular). Valorile cantitative ale PCR, estimate la pacienii cu TVP idiopatic, au fost comparate cu datele lotului de referin i datele din literatura de specialitate acceptate pentru PCR n vederea stratificrii riscului cardiovascular (tab. 3). Tabelul 3 Nivelurile circulante de prezentare ale proteinei C reactive la pacienii cu tromboz venoas profund idiopatic i inerente lotului de referin
PCR (mg/L) Lot de referin TVP idiopatic (n = 27) (n = 78) 2,57 0,28 8,07 0,44 p < 0,001 vs referin Evidene acceptate privind riscul cardiovascular PCR (mg/L) Risc mini- Risc memal diu <1 1-3 Risc nalt >3
Valorile coeficientului de corelare r decelate sunt de intensitate medie-nalt: +0,77 ntre NO i indicele testului FMD al arterei brahiale i -0,73 ntre NO i grosimea intima-media a arterei carotide. Am utilizat valoarea coeficientului de corelare Pearson n calculul variabilelor principale ale ecuaiei de regresie liniar (a intercepia i b coeficientul de regresie liniar). ntre valoarea NO i indicele DMF exist o dependen liniar pozitiv cu valoarea intercepiei (a) egal cu 2,14, iar coeficientul regresiei liniare (b) se estimeaz la valoarea 0,09. Deci, o micorare a coninutului sanguin al oxidului nitric cu 10 mol/L se impune printr-o depreciere a indicelui testului DMF cu 0,9%. Acest fenomen indic, totodat, i asupra rolului NO n promovarea dilatrii arterei brahiale mediate prin flux i care inteligibil are calificativul de prob dependent de endoteliu. ntre valoarea NO i indicele GIM exist o dependen liniar negativ. Coeficientul regresiei liniare (b) privind dependena indicelui GIM (y) n funcie de valoarea NO (x) este egal cu 0,032, ceea ce demonstreaz c reducerea coninutului sanguin al oxidului nitric cu 10 mol/L condiioneaz creterea grosimii intima-media a arterei carotide cu 0,32 mm. Lund n consideraie faptul c ntre NO i DMF i GIM exist o corelare nalt (+0,77 i, respectiv, -0,73), putem sugera c anume carena cantitativ de oxid nitric la pacienii cu TVP idiopatic ar fi una din cauzele oportune privind reducerea capacitii de dilatare a arterei brahiale endoteliu
22
Valoarea de prezentare medie a PCR la pacienii cu TVP idiopatic este concludent majorat, mai mult ca triplu (+214%) fa de indicele atestat n lotul de referin: 8,07 0,44 versus 2,57 0,44 mg/L (p < 0,001). Potrivit gradaiei de stratificare a riscului cardiovascular n funcie de nivelul circulant al PCR, pacienii cu TVP idiopatic au un risc nalt. Valoarea de referin a PCR corespunde unui risc cardiovascular mediu. Merit o atenie deosebit valoarea cantitativ nalt (peste 8 mg/L) a markerului, necaracteristic pentru procesul inflamator sistemic arterial. n ateroscleroza arterelor periferice i coronariene manifest, stenoza sau restenoza coronarian sunt atestate, de regul, valori ale PCR ntre 3 i 6 mg/L. Printre factorii de stimulare a sintezei hepatice a PCR sunt citokinele proinflamatorii, n special IL-6, elevarea nivelului circulant al cruia cu 20% semnific un risc al leziunilor vaselor arteriale coronariene, cerebrale i renale. Ca marker al inflamaiei, IL-6 este estimat n prognozarea stenozei i restenozei arterelor periferice i coronariene, remodelrii
RESEARCH STUDIES
vasculare i miocardice, sursa principal fiind monocitele, macrofagii, fibroblatii i leucocitele polimorfonucleare. Este dovedit rolul IL-6 n creterea expresiei proteinei chemoatractante sau chemotactice a monocitelor-1, fenomen ce rezult n potenarea infiltrrii celulelor circulante proinflamatorii n peretele vascular. Important de subliniat, de asemenea, aciunea IL-6 de afectare a procesului de activare a plasminogenului i, deci, de compromitere a activitii sistemului de fibrinoliz. Valoarea de prezentare a coninutului sanguin de IL-6 la pacienii cu tromboz venoas profund idiopatic este prezentat n tab. 4. Tabelul 4 Concentraia seric a IL-6 (pg/ml) la pacienii cu tromboz venoas profund idiopatic
Lot de referin (n = 27) 5,16 0,45 TVP idiopatic (n = 78) 21,52 2,11 p < 0,001 versus referin
Astfel, concentraia seric a IL-6 la pacienii cu TVP idiopatic constituie 21,52 2,11 pg/ml, ceea ce este de 4,17 ori superioar patternului de referin (5,16 0,45 pg/ml). Prin urmare, putem aduce la apel prezena unui rspuns inflamator activ la momentul internrii pacienilor cu TVP idiopatic, manifestat prin elevarea marcant a nivelurilor circulante ale
Rezultatele obinute la momentul internrii primare a pacienilor cu TVP idiopatic permit de a evidenia cu certitudine prezena disfunciei endoteliale i a inflamaiei sistemice nespecifice. Geneza primar a trombozei fa de aceste fenomene sau relaia invers poate fi tratat doar ipotetic. Cu toate acestea, sunt importante i fr echivoc cel puin 2 constatri: Disfuncia endotelial i inflamaia exacerbeaz evoluia TVP idiopatice i se afl ntr-o interfa de interaciune reciproc. Markerii disfunciei endoteliale (concentraia sanguin a oxidului nitric, indicele de dilatare a arterei brahiale mediate prin flux i grosimea intima-media a arterei carotide) i inflamaiei (PCR i IL-6) au valoarea predictiv asupra TVP idiopatice, dat fiind corelarea concludent depistat ntre acetia i scorul trombotic. Utilitatea estimrii acestor markeri n cadrul diagnosticului i pronosticului pacienilor cu TVP idiopatic se consemneaz cu relevan. Prin urmare, patogenia TVP idiopatice poate viza, indiferent de natura factorului primar de declanare a procesului de tromboz (neelucidat nc), mecanisme de exacerbare i diseminare a trombozei legate de carena de NO, alterarea endoteliului i activarea rspunsului inflamator nespecific.
Tabelul 5
Valorile coeficientului de corelare Pearson (r) privind raportul ntre markerii inflamaiei, oxidul nitric i scorul trombotic la pacienii cu tromboz venoas profund idiopatic
Coeficientul r Indice 1. PCR 2. IL-6 3. NO 4. ST r 1-2 +0,80 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 r 1-3 -0,75 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 r 2-3 -0,77 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 r 1-4 +0,71 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 r 2-4 +0,74 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 r 3-4 -0,72 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01
PCR i IL-6 (de 3-4 ori). Diseminarea prin circulaie a acestor mediatori ai inflamaiei, declanate i susinute de tromboza venoas profund, poate fi un factor de compromitere a funcionalitii endoteliului arterelor periferice, care debuteaz prin deficitul de NO i converge spre limitarea dilatrii i remodelarea vascular. ntre markerii inflamaiei i nivelul oxidului nitric exist corelri autentice (tab. 5). Mai mult dect att, att PCR i IL-6, ct i NO se coreleaz concludent cu valoarea scorului trombotic (ST), care semnaleaz de fapt intensitatea procesului de tromboz. Corelrile estimate sunt statistic semnificative i de intensitate nalt. Majorarea PCR s-a corelat pozitiv cu creterea IL-6 (r = +0,80) i a scorului trombotic (r = +0,71). Cu scorul trombotic s-a corelat pozitiv i concludent IL-6 (r = +0,74). Totodat, ambii markeri ai inflamaiei s-au corelat negativ cu nivelul sanguin al oxidului nitric: r = - 0,75 (PCR-NO) i r = - 0,77 (IL-6-NO). ntre concentraia sumar sanguin a
23
Aceti factori pot fi n parte responsabili de incidena crescut a embolismului pulmonar i a recurenei trombozei n patternul idiopatic al TVP, care necesit i perioade mai mari de tratament anticoagulant. Sub aciunea citokinelor proinflamatoare i a carenei de NO, celulele endoteliale ncep s expreseze factorul tisular III, triggerul coagulrii extrinseci, care devine accesibil pentru factorii de coagulare circulani, n primul rnd factorul VII. Activarea acestuia din urm este necesar pentru activarea factorului IX, proces catalizat i prin intermediul factorului XI activat n cadrul coagulrii intrinseci. n plus, pe fundalul inflamaiei i alterrii endoteliale se poteneaz expresia factorului von Willebrand, inclusiv pe celula endotelial, fapt ce rezult n stimularea adeziunii plachetare, accentuat n declinul de oxid nitric. Endoteliul venos, considerat mult timp o surs cu pondere joas vizavi de sinteza NO, este actualmente vizat la o capacitate similar endoteliului arterial. Trombocitele activate ader, de asemenea, i la factorul von
RESEARCH STUDIES
lui inflamaie disfuncie endotelail tromboz. n acest context sunt conceptual importante datele obinute de R. Bisoendial (2005), care a constatat creterea coninutului sanguin al factorului Willebrand (cu pn la 127%), fragmentelor de protrombin 1-2 (de 3 ori) i a inhibitorului activatorului plasminogenului (de 2 ori) i a D-dimerului (de 3,5 ori) la persoanele sntoase n urma administrrii proteinei C reactive umane recombinate [11]. Trebuie de remarcat faptul, c celulele endoteliale stimulate n cultur prin PCR expreseaz activ inhibitorul activatorului de plasminogen-1, indiferent dac endoteliocitul aparine arterelor sau venelor, iar pe celulele endoteliale umane aortice s-a individualizat efectul PCR de inhibiie a expresiei activatorului plasminogenului [12]. Proteina C reactiv stimuleaz, de asemenea, adeziunea plachetar i faciliteaz expansiunea trombusului, markerul proinflamator fiind identificat prin microscopia confocal, att pe suprafaa trombocitelor, ct i a cheagului sanguin alb, rou sau mixt. Exist presupuneri privind creterea expresiei factorului tisular sub aciunea PCR i reducerea cantitativ a factorilor inhibitori ai coagulrii, dependente de factorul de coagulare III. Infuzia combinat a PCR, IL-6 i factorului de necroz tumoral-alpha duce la activarea factorului de coagulare X i stimularea ulterioar a formrii trombinei [12]. Astfel, proteina C reactiv i citokinele proinflamatoare influeneaz att activitatea sistemului procoagulant, ct i a sistemului fibrinolitic, justificnd prin aceasta: 1) utilizarea acestui marker al inflamaiei n diagnosticul i prognoza evoluiei TVP idiopatice (n primul rnd a riscului de recidiv a trombozei); 2) abordarea coreciei rspunsului inflamator sistemic nespecific, precum i a disfunciei endoteliale, care susine impactul citokinic. Inhibiia rspunsului inflamator, receptorilor plachetari activai prin proteaze, expresiei factorului tisular i ameliorarea funciei endoteliale poteneaz semnificativ eficiena tratamentului anticoagulant, rezultnd n micorarea nivelului sanguin al fragmentelor 1-2 ale protrombinei, un indiciu al activiti procesului de convertire a factorului II n trombin sub aciunea sistemului protrombokinazei [13]. De asemenea, se remarc augmentarea afinitii factorilor Va i VIIa fa de proteinele S i C i creterea permeabilitii trombusului organizat, penetrrii lui cu plasmin, avnd ca urmare rezoluia eficient a acestuia. Inhibiia inflamaiei reduce notabil expresia moleculelor de adeziune intercelular, intensitatea stresului oxidativ, carena de NO i activitatea statusului procoagulant.
Concluzii
Evoluia TVP idiopatice este asociat de disfuncia endotelial, estimat prin modificrile semnificative ale oxidului nitric i markerilor remodelrii arterelor periferice, cum ar fi dilatarea arterei brahiale mediate prin flux i grosimea intima-media a arterei carotide. Valoarea de prezentare a coninutului seric de oxid nitric este depreciat cu 56,3% fa de indicele de referin i se coreleaz pozitiv (r = +0,77; p < 0,01) cu reculul de 47% al dilatrii arterei brahiale i ne-
RESEARCH STUDIES
gativ (r = - 0,73; p < 0,01) cu creterea grosimii intima-media a arterei carotide cu 77,6%. Evoluia TVP idiopatice se impune, de asemenea, prin activarea notabil a rspunsului inflamator sistemic nespecific. Nivelul plasmatic de prezentare a proteinei C reactive atinge cote medii de 8,07 0,44 mg/L i depete semnificativ indicele de referin (2,57 0,28), iar nivelul citokinei proinflamatoare IL-6 eleveaz pn la valoarea de 21,52 2,11 pg/ml, care depete de 4,7 ori indicele de referin. Astfel, disfuncia endotelial i inflamaia reprezint o interfa patogenetic oportun a trombozei venoase profunde primare, dat fiind implicarea pertinent a acestora n afeciunea hemostazei. Markerii disfunciei endoteliale i inflamaiei pot fi utilizai ca predictori ai diagnosticului i pronosticului trombozei venoase profunde idiopatice.
References
1. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J. Thromb. Haemost. 2007;5:692-699. 2. Pernod G, Biron-Andreani C, Morange P, et al. Recommendations on testing for thrombophilia in venous disease: a French consensus guideline. Journal des Maladies Vasculaires. 2009;34:156-203. 3. Mackman N, Becker RC. Deep venous thrombosis: a new era in anticoagulant therapy. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010;30(3):369-371.
2--3--1,4-
*. . , . . , . .
Department of Pharmacology, National Medical University N. I. Pirogov of Vinnitsa, Ukraine
*Corresponding author: farm_vnmu@mail.ru. Manuscript received 03 December, 2012; revised February 11, 2013
25
RESEARCH STUDIES
, , (, , , ..), , [1]. [2], (- , , , , ), , . , , [3, 4]. [4] . : , , , , , , . , . 1,4-, , [5]. 2--3--1,4 ( VI), , . : 2--3--1,4- .
4 7 . ; ( ); , ( 1 15- ) (/) VI (7,4 /); V , / (34,0 /). , 50 [6]. 6-8 . ( ) ( ) 7- 15- , , , [1, 7]. 24-26C (10% ). [8]. 42 / 10. ( ) , [7]. (15 /.) [9]. ( ) . ( ) . [10]. t- . 0,05. 1-3.
28 160-190 . 15 ( 16 ) [2].
26
RESEARCH STUDIES
VI ( m, n = 7)
7- , / , 3,8 0,19 2,37 0,22# 3,00 0,14* 3,14 0,21* , % -37,6 +26,6 +32,5 15- , 3,5 0,16 1,61 0,11# 2,24 0,18* 2,16 0,15* , % -54 +39,1 +34,2
() + VI +
7,4 34,0
: 1. * 0,05 ; 2. # 0,05 ; 3. ; 4. .
. VI, , (7- ) , 26,6 32,5% . 15- : VI, , 39,1 34,2% . , , 2--3--1,4- - . , , VI (7,4 / /) 15- , (34,0 / /), , .
(. 2). , 15- , 15- , 41,2% ( < 0,05) . VI, , , , . 15- , 62,1 56,2% . , , VI .
2
VI ( m, n = 7)
7- , / , () + VI + 7,4 34,0 5,36 0,38 4,5 0,34 6,03 0,54# 6,18 0,46# , % -16,0 +34,0 +37,4 15- , 5,48 0,42 3,22 0,28* 5,22 0,36# 5,03 0,43# , % -41,2 +62,1 +56,2
: 1. * 0,05 ; 2. # 0,05 ; 3. ; 4. .
27
RESEARCH STUDIES
7- . , , , - [11]. , 2--3--1,4 .
3 VI (M m, n = 7)
7- , / , 118,0 10,8 25,5 4,5# 53,5 6,0*# 33,5 2,26*# 15- , 125,0 9,67 43,5 8,31# 71,0 3,02*# 68,57 5,29*#
, %
, %
() + VI +
7,4 34,0
RESEARCH STUDIES
5. Stepanyuk G, Ruda NV, Marncova NG, ta n. Ocnka spromozhnost deyakih amnokislotovmsnih pohdnih 1,4-naftohnonu pdvishhuvati fzichnu vitrivalst organzmu pri rznih temperaturnih rezhimah [Assessment of possibility amino acid derivates of the 1.4 naphtochinone for support of body endurance in different temperature conditions]. Biomedical and Biosocial Anthropology. 2009;13:166-169. 6. Ruda NV. Aktoprotektorna aktivnst v ryadu novih amnokislotovmsnih pohdnih 1,4-naftohnonu [Actoprotective activity of the 1.4-naphtochinone new derivates]. Vsnik Vnnickogo naconalnogo medichnogo unversitetu. 2009;13(2):382-385. 7. Yakovlva LV, Mshchenko OYa, Laryanovska YuB, ta n. Eksperimentalne vivchennya novih adaptogennih zasobv: metod. rek [Experimental research of new adaptogenic remedies: methodological recommendations]. Kiv, 2009. 8. Golovenko MYa. Eksperimentalne vivchennya nootropno aktivnost farmakologchnih spoluk: Metodichn rekomendats [Experimental
*. . , . .
Department of Pharmacy, Bucovinian State Medical University 2, Theatre Square, Chernivtsi, Ukraine
*Corresponding author: janna1008@mail.ru. Manuscript received December 31, 2012; revised February 15, 2013
.
29
RESEARCH STUDIES
RESEARCH STUDIES
(50/) (x Sx, n = 7)
, /2 ,100,0 , / 3,6 0,25 0,42 0,191 3,5 0,32 0,25 0,012 p < 0,001 0,85 0,033 p < 0,001 3,16 0,277 p < 0,001 10,66 0,244 p < 0,001 304,27 25,57 p < 0,05 1,08 0,034 p < 0,01 103,33 1,44 p < 0,001 0,03 0,004 < 0,001 0,11 0,009 p < 0,001 7,77 0,055 p < 0,001 + 3,70,19 0,66 0,054 p < 0,01 p1 < 0,01 2,43 0,093 p < 0,001 p1 < 0,01 7,78 0,377 p < 0,05 p1 < 0,01 29,67 1,686 p < 0,001 p1 < 0,001 327,37 48,24 p < 0,01 0,94 0,006 p1 < 0,01 73,6 1,64 p < 0,05 p1 < 0,001 0,003 0,0005 p1 < 0,001 0,012 0,0019 p1 < 0,001 6,93 0,031 p1 < 0,001
, /2 /100,0
1,51 0,173
, /
5,14 0,571
E , /2 /100,0
18,46 1,45
, / , / , / /. , /2 /100,0 , .
64,57 1,959
6,78 0,079
: p , p1 .
2,9 (p < 0,01), 2,8 (p < 0,001), 1,6 (p < 0,001). . . 1,4 (p < 0,05), 1,14 (p < 0,05) . . , . , , . , (. 1), 18% 31
RESEARCH STUDIES
. 2. ( ). -. . 10, . 10.
, .
References
1. Gana ZhM, Kosuba RB, Yaremy N. Korriguvalnij vpliv mldronatu na pokazniki oksidantno-antioksidantno rvnovagi v organzm shhurv na tl toksichno d doksorubcinu [Corrective influence of mildronate on indicies of oxidant-antioxidant balance in rats in case of toxic action of doxorubicine]. Medichna hmya. 2012;14(1):56-60. 2. Doklnchn dosldzhennja lkarskih zasobv (metodichn rekomendac) [Preclinical research of medicinal remedies (methodologic recommen-
dation)]. Za red. chl.-kor. AMN Ukrani O. V. Stefanova. K.: Avcena, 2001;528. 3. Chekman S, Trofmova TS, Mazur A, ta in. Efektivnst zastosuvannja totriazolnu za umov doksorubcinovo kardomopat [Afficacy of tiotriasoline use in doxsorubicine cardiomiophaty]. Zaporozhskij medicinskiy zhurnal. 2010;12(5):207-210. 4. Zupanets A, Shebeko SK. Modeljuvannja membranozno nefropat u laboratornih tvarin dlja skrinngovih dosldzhen lkarskih preparatv membranoprotektorno d [Modeling of the membraneus nephropathy in laboratory anumals for scrining research of remedies with membrane protective action]. Klnchna farmacya. 2004;8(3):36-40. 5. Kalvinsh IYa. Mildronat mehanizm dejstvija i perspektivy ego primenenija [Mildronat the mechanism of action and prospect of its application]. Riga: izd-vo PAO Grindeks, 2001;122. 6. Matyash MG, Kravchuk TL, Vysockaya VV, ta in. Inducirovannaja antraciklinami kardiotoksichnost: mehanizmy razvitija i klinicheskie projavlenija. [Cardiotoxicity induced by antracyclines: mechanisms of development and clinical manifestations]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2008;30(6):67-74. 7. Shtrigol SYu, Lsoviy VM, Zupanets A, ta n. Metodi eksperimentalnogo modeljuvannja urazhennja nirok dlja farmakologchnih dosldzhen [Experimental methods of modeling of kidny diseases for pharmacological researches]. Metodichn rekomendac. Kiv, 2009;48. 8. Mihin VP, Pozdnyakova YuM, Hlebodarov FE, ta in. Mildronat v kardiologicheskoj praktike itogi, novye napravlenija, perspektivy [Mildronat in cardiological practice the results, the new directions, prospects]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2012;11(1):95-101. 9. Natochin YuV, Kutina AV. Novyj podhod k integrativnoj funkcionalnoj harakteristike pochek pri raznyh tipah diureza. [New approach to the integrative functional characteristic of kidneys at different types of diuresis]. Nefrologiya. 2009;13(3):19-23. 10. Ryabov SI, Natochin YuV. Funktsionalnaya nefrologiya [Functional nephrology]. Spb.: Lan,1997;304. 11. Saenko YuV, Shutin AM, Musina RH. K mehanizmu toksicheskogo dejstvija doksorubicina na pochki. [To the mechanism of toxic effect of doxorubicine on kidneys]. Nefrologiya. 2006;10(4):72-76. 12. Hertzan-Levy Sh, Fish R, Skutelsky E, et al. Glomerular basement membrane anionic sites in adriamycin nephropathy: effect of saline loading and nitric oxide modulation. Nephron. 2000;84(4):354-361. 13. Xiaozhong L, Haitao Y, Xueguang Z. Adriamycin increases podocyte permeability: evidence and molecular mechanism. Chin. Med. J. 2003;116(12):1831-1835.
32
Advertisement
33
Advertisement
34
RESEARCH STUDIES
(2--3)-
*. . , . . , . .
Department of Pharmacology, National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine
*Corresponding author: shatilov.aleksandr@gmail.com. Manuscript received January 15, 2013; revised February 11, 2013
The behavioral response and morphological changes under the impact of (2-oxoindoliniliden-3)-acetic acid derivatives and spirocyclic derivative of oxindole on cerebral ischemia models
The influence of original (2-oxoindoline-3-oxoindoliniliden-3) acetic acid derivatives on survival rate has been studied on the models of bilateral carotid occlusion and gravitational ischemia. Only the bilateral carotid occlusion model was used to study the influence of spirocyclic derivative of oxindole. It has been found experimentally that studied substances increase survival rate on animal ischemic stroke models. The compounds decrease neurological deficit in the postischemic period (according to the open field test). The brains of the animals that undergone the ligation of both carotid arteries was morphologically examined. The cerebroprotective effect of investigated compounds was confirmed by histological study which had shown destructive changes diminution. New compounds considerably excel pyracetam (200 mg/kg dosage) in the impact on survivability, intensity of neurological deficit and ability to decrease the brain destructive changes caused by acute cerebral circulatory disturbances. Key words: (2-oxoindoliniliden-3)-acetic acid derivatives, oxindole spirocyclic derivative, cerebral ischemia.
(2--3)- , . . , . . , . , . , . : (2--3)- , , .
( 50 , ). , , , , , [2-6]. : (2--3)- , .
RESEARCH STUDIES
18
77
O C C
NHCH2COOC2H5
O HN C C OH
OH O
O H 2N
B
C O
O A N H
CH 3
N H
O N H
. -: ( N-[(2--3)-2-]- , 1407), (N-[(2--3)-2]-(1-), 18) (4,3'-[(2-3--4,5- [3,2-c] 5-)5--2-, 77). . 1. 1407 18 () (), 77 . (-, 40 /) [7]. 50%, . , , ( ). 6g - 30 , [8]. 1407 18 12 /, 77 5 / , -80, ( 0,5-1 ). . . 200 / .
36
[9] 1 . , , ( ). . . t .
. 60-80% ( , , , ). 1407 27,3%, 18 30%, 77 40%, (p < 0,05) ( 60-62,5%). (. 1, 2). , . (. 1, 2) : 35,5-64,4% (p < 0,05), 39,2-76,2% (p < 0,05), 32,8-54,3% (p < 0,05). o 58,8-85,7% (p < 0,05), 25-50%.
RESEARCH STUDIES
1407 18 104% 102% (p < 0,05) , 240% 173% (p < 0,05). 37,9,% 1407 18. 1407 260%, 18 40% ( -
2- 2- 35,8 3,4 11,9 1,9 10,8 1,8 1,25 0,4 1,0 0,8 60,8 6,8 28,2 5,9 21,2%** 10,2 2,0 14,3%* 8,0 1,6 25,9% 1,8 0,4 +44,0% 1,0 0,40% 49,2 7,4 19,1%* 29,3 2,7 10,8 2,2 9,3 0,9 1,0 0,2 0,6 0,4 50,6 5,9 27,9 3,7 4,8%** 8,2 1.5 24,1% 5,7 1,4 38,7%^^# 0,7 0^^ 30,0% 0,4 0,2 33,3% 43,1 4,2 14,8%*
2- 2- 33,9 3,4 13,4 0,86 9,7 1.3 1,6 0,55 0,5 0,16 61,0 6,4 16,6 6,7 51,0%^ 7.6 2,1 43,3%^^ 5,8 1.1 40,2%^^ 1,2 0,4 25,0% 1,2 0.5 +140,0% 32,4 7,0 46,9* 38,8 2,4 12,6 0,6 12.7 0,7 3,5 1,1 1,2 0,4 68,9 3,6 13,8 1,6 64,4%^ 3.0 0,6 76,2%^ 5,8 1,0 54,3%^ 0.5 0,6 85,7%^^ 1,5 1,4 +25,0% 24,2 3,8^ 64,9%
: * < 0,01; ** < 0,05; ^ < 0,01; ^^ < 0,05; # , < 0,05.
-
1 2 3 4 2- 2- 2- 2- ( 3 .) 47,80 6,96 44,67 6,38
#
10,30 1,64 10,67 1,75 8,75 3,86 10,90 1,72 10,10 2,08 10,201,47 4,001,41*^
#
13,70 2,75 11,17 1,72 8,25 0,96 14,30 3,27 12,80 2,69 13,70 3,05 4,50 0,71*^
#
, 0,30 0,48 (01) 0,50 0,83 (02) 0,40 0,69 (02) 0,50 0,57 (01)) 0,40 0,69 (02) 0,50 0,71 (02) 0,50 0,71 (02) 1,00 0,0 (1)
1,90 0,87 (13) 1,00 0,63 (02) 2,00 0,82 (13) 1,00 0,81 (02) 2,50 0,97 (13) 1,70 0,82 (13) 1,70 0,82 (13) 1,00 0,0 (1)
46,90 8,03 25,25 6,18 46,10 6,28 42,10 4,88 45,40 6,93 16,00 2,82*^
10,00 2,11
13,00 3,62
37
RESEARCH STUDIES
. 2. ( ). . , 200.
. 3. ( , ). . . , 100.
. 4. ( ), . , . . , 200.
. 5. ( ), 1407. , . , . , 100.
. 6. ( ), 18. , . , 100.
. 7. ( ), 77. . . , 100.
38
RESEARCH STUDIES
20-56%, 118-153%, (. 1) 83% (. 2). , , (. 1, 2). , , . (2-3)- . 62,5%, 1407 37,5%, 18 (p < 0,05) 14,3%. , , . . 30 , (. 3). . 32,5%, 98,2% (p < 0,01), 54,5% (p < 0,01). 35,7% 45,5% (p < 0,05) . 18 . 26,7%, 23,8%,
3 ,
18 (n = 6) 30,3 6,0** 7,4 2,7 10,1 1,9* 1,7 0,4 2,4 0,6 52,0 9,5** 1 22,2 10,9 26,7% 0,7 0,3 90,5%
^^
1407 (n = 6) 48,3 5,4 6,2 1,0 34,2 6,5 1,83 0,6 2,0 0,8 92,5 9,3 1 36,9 6,7 24,6% 3,67 0,940,8%* 17,6 0,4 48,6%^^ 1,16 0,5 36,6% 2,16 1,1 +8,0% 60,5 4,4 34,6%^^
39
RESEARCH STUDIES
References
1. Gorelick PB, Bowler JV. Advances in vascular cognitive impairment. Stroke. 2008; 39(2):279-82. 2. Shevtsov , Bereznyakov V, Toryanik EL, ta n. Zvyazok strukturadya-aktivnst v ryadu pohdnih 2-oksondoln-3-gloksilovy kisloti [Connection structure-action-activity of derivates of the 2-oksondoln-3-gloksil acid]. Medichna hmya. 2006;8(1):67-71. 3. Shatlov OV, Shtrigol SYu, Kolsnik SV, ta n. Nootropn, antigpoksichn ta cerebroprotektorn vlastivost pohdnih (2-oksondolnlden-3)octovo kisloti [Nootropc, antihypoxic and cerebroprotective capacities of derivates of the (2-oksondolnlden-3)-octanoic acid]. Bukovinskiy medichniy vsnik. 2012;3(63):118-123. 4. Lutsenko RV, Devyatkina TO, Lutsenko OM, ta n. Poshuk bologchno aktivnih rechovin z stresprotektivnoyu aktivnstyu v ryadu novih pohdnih 2-oksondoln-3-gloksilovo kisloti [Research of biologic active substances with stress protective capacity of derivates of the 2-oksondoln-3-gloxil acid]. Vsnik farmac. 2007;3(51):67-69. 5. Tsubanova NA. Skrinngov dosldzhennya antigpoksichno d sprociklchnih 2-oksndolnih pohdnih 2-amno-3-cano-4n-pranu [Screening research of the antihypoxic actions of the spirocyclic derivates of the 2-amno-3-cano-4n-pran]. Klnchna farmacya. 2009;2:62-64. 6. Tsubanova NA, Shtrigol SYu. Nootropn vlastivost sprociklchnogo pohdnogo oksndolu ta yogo vpliv na rven monoamnv golovnogo mozku [Nootropic capacity of spirocyclic derivates of the oxindol and its influence on the level of the brain monoamines]. Ukransky bofarmacevtichniy zhurnal. 2011;1(12):26-29. 7. Rukovodstvo po eksperimentalnomu (doklinicheskomu) izucheniyu novih farmakologicheskih veshhestv. [Guide to experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances]. Metod. rekomendatsii pod. red. Habrieva RU. 2 izd., pererab. i dop. M.: OAO Medicina. 2005;832. 8. Shtrigol SYu, Shtrigol VS, sva OA, ta n. Eksperimentaln model cerebralno shem u mishey: porvnyalna harakteristika gravtacynogo perevantazhennya ta karotidno oklyuz [Experimental model of cerebral ischemia in mice: comparative characteristics of gravitation loading and carotid occlusion]. Klnchna farmacya. 2008;2:39-43. 9. Doklnchn dosldzhennya lkarskih zasobv [Preclinical research of the medicinal remedies]. Metod. rekomendats za redakcyu Stefanova OV. K.: Avcena, 2000;528. 10. Tsubanova NA, Shtrigol SYu, Hodakvsky OA. Vpliv sprociklchnogo pohdnogo oksndolu na krovopostachannya golovnogo mozku, destruktsyu neyronv kislotno-luzhniy balans pri eksperimentalny cerebralny shem [Influence of spirocyclic oxindol on the blood supply of the brain, injury of neurons and acid-alkaline balance in the experimental cerebral ischemia]. Farmakom. 2011;4:60-63.
1. (2--3)- . 2. . 3. .
40
RESEARCH STUDIES
Reflecii asupra sistemelor de imobilizare n tratamentul parodontitelor marginale cronice, asociate cu edentaii pariale
M. Ceban
Ilarion Postolachi Department of Dental Orthopedics, Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy 42, Toma Ciorba Street, Chisinau, Republic of Moldova
Corresponding author: marinkavic@rambler.ru. Manuscript received December 19, 2012; revised February 15, 2013
Reflections concerning immobilization systems in the treatment of marginal chronic periodontite associated with partial edentations
Frequent association of chronic marginal periodontitis with partial adentia and appearance of pathological mobility of remaining teeth due to installing occlusal imbalance represents an actual problem for current research. Choosing the type of splint-prosthesis is dependent on the value of remaining teeth periodontium and the clinical form of partial adentia. Complex treatment of 18 (7 m., 11 f.) patients with chronic marginal periodontitis of medium degree associated with partial adentia, swas performed using different prosthetic-immobilization systems improved by the researchers at different stages of production made both by direct and indirect methods. Maximum extension of projected immobilization system led to increasing the efficiency of complex treatment of chronic marginal periodontitis ensuring protection of periodontium of teeth involved in multi-dental rigid block from functional transversal traumatic forces. Key words: chronic marginal periodontitis, partial adentia, immobilization system.
- . - . 18 (7 ., 11 .) , , -, , . , , . : , , .
ntroducere
Etiologia complicat cu combinarea factorilor locali i generali, evoluia grav, tendina spre progresare i tendina stabil de cretere cu aciunea multilateral i nefavorabil asupra organismului n totalitate, tabloul clinic variat i tratamentul dificil duce la aceea c afeciunile parodontale i parodontita marginal cronic, n special, reprezint una din cele mai rspndite i actuale patologii ale sistemului stomatognat, cu pierderea masiv a dinilor i care este de cteva ori mai mare dect n cazul cariei dentare i complicaiilor ei [1, 5, 7, 10]. Afeciunile parodontale treptat devin o problem urgent a serviciului stomatologic din ntreaga lume. Conform datelor OMS (2002), aproximativ 95% din populaia adult i 80% din populaia copiilor, prezint simptome caracteristice parodontopatiilor [7, 8, 10]. Un nivel ridicat al bolii parodontale, n conformitate cu raportul unui grup tiinific este constatat la vrsta de 20-44 de ani (65-95%) i 15-19 ani (55-89%). Particularitile clinice, profunzimea rspndirii procesului patologic, complicaiilor observate i eficacitii tratamentului se afl n dependen strict de starea general a organismului (reactivitatea sczut, boli concomitente: ale tractului gastro-intestinal, sistemului nervos, rinichilor, sistemului endocrin i cardiovascular, colagenoze, boli hepatice
41
.a.), factori ereditari i educaia sanitar a populaiei [1, 3, 4, 5]. Boala apare datorit dereglrii echilibrului dintre factorii microbieni i mecanismele de aprare ale organismului. Pocesul patologic n parodoniu, ntr-o mare msur, este influenat de multiple suprasolicitri [2, 6, 7, 8]. Parodoniul sntos poate rezista foarte bine la stres. n timpul masticaiei i strngerii dinilor apare amortizarea presiunii, care se transmite structurilor osoase ale maxilarelor, articulaiei temporomandibulare i craniului. Ca urmare a slbirii esuturilor parodontale, solicitarea ocluzal normal incepe s depaeasc tolerana structurilor sale i se transform din factor stimulant, n factor traumatic, distructiv. Apare o ocluzie traumatic care, ulterior, joac un rol important n dezvoltarea bolii. [1, 3, 7, 8, 9] Trauma ocluzal nu provoac inflamaii n esuturile parodontale, dar duce la afectarea acestor esuturi. Are loc pierderea contactelor interdentare, ceea ce duce la lipsa de unitate a dentiiei, iar n rezultat au loc deplasri secundare ale dinilor. Mobilitatea patologic a dinilor ca rezultat al rezorbiei procesului alveolar i proceselor inflamatorii n esuturile parodontale este unul din cele mai rspndite simptome ale parodontitei marginale cronice [8, 9]. Ea depinde de morfologia dintelui (lungimea rdcinii, numrul de rdcini, dimensiunea i forma prii
RESEARCH STUDIES
marginale cronice cu edentaii pariale n zona frontal i a premolarilor, la absena unui dinte, (fig. 1) inarea-protezarea prin metoda direct a fost modificat, efectund pregtirea special a dintelui artificial, ceea ce permite instalarea materialului de armare pe perimetrul dintelui cu pas hilicoidal (certif. de inov. Nr. 5040 din 08.12.2011), asigurnd astfel stabilizarea lui biomecanic i prevenind desprinderea din complexul protez-in. n timpul pregtirii dinilor, dup prepararea lcaului (anului) (fig. 2) n plan transversal, pe suprafaa oral a dintelui distal, inclus n in, se prepar un an suplimentar n form de litera T, perpendicular anului creat cu o lungime optimal pentru a nu reduce rezistena esuturilor dentare dure restante (n dependen de situarea topografic a dintelui inclus), avnd aceeai adncime ca i lcaul transversal (certif. de inov. Nr. 5041 din 08.12.2011). Cazurile clinice de parodontit marginal cronic, asociat cu edentaie parial intercalat multipl, care nu pstreaz pe arcad grupuri de dini consecutivi, au fost rezolvate cu ajutorul punilor dentare stabilizatoare (puni dentare-ine) (fig. 4-9), care concomitent rezolv imobilizarea i refacerea morfo-funcional a arcadelor dentare ntrerupte. n situaiile clinice de asociere a parodontitei marginale cronice cu edentaii pariale ntinse, inarea-protezarea cu proteze mobilizabile a fost complectat cu utilizarea acestora, n structura crora au fost incluse elemente biomecanice de inare, care includ att dinii restani ct i procese alveolare (certif. de inov. Nr. 4685 din 04.07.2008) (fig. 10-12).
Rezultate i discuii
Studiul particularitilor de imobilizare a dinilor mobili cu utilizarea diferitor sisteme de inare-protezare perfecionate n parodontitele marginale generalizate cronice, asociate cu edentaii pariale.
Material i metode
18 pacieni (7 b., 11 f.) cu parodontit marginal cronic de grad uor i mediu, asociat cu edentaie parial, au fost selectai i examinai complex (clinic, radiologic, ocluziografie, modele de diagnostic, odontoparodontogram, odontometrie). n conformitate cu diagnosticul au fost utilizate diferite sisteme de inare-protezare, perfecionate de noi la diferite etape de confecionare, att prin metoda direct ct i prin cea indirect. n situaiile clinice de asociere a parodontitei
42
Observaia rezultatelor examenului clinic i paraclinic a 18 (7 b., 11 f.) pacieni, inclui n studiu, a constatat c modificrile morfologice n arcadele dentare, produse de parodontita cronic marginal, complicat cu edentaie parial, variaz de la individ la individ. Evoluia procesului patologic, ntinderea i numrul breelor n arcada dentar, gradul de mobilitate a dinilor restani, atrofia procesului alveolar, eficacitatea tratamentului precedent efectuat au influenat tabloul clinic i au predeterminat alegerea tipului imobilizrii, eficiena cruia pe parcursul a 138 de luni s-a determinat prin studierea biomecanicii acestor tipuri de ine-proteze. S-a stabilit c perfecionarea inelor-proteze, confecionate att prin metoda direct ct i prin cea indirect, duce la mbuntirea stabilitii, biomecanicii i durabilitii acestora cu creterea eficacitii tratamentului: dotarea inei cu an suplimentar pe suprafaa oral a dintelui distal inclus n in n form de litera T, perpendicular anului creat, asigur stabilitatea ei biomecanic n timpul funciei, prevenind desprinderea de pereii lcaului, care asigur imobilizarea trainic a dinilor pe un timp ndelungat, datorit lcaului retentiv suplimentar i majoreaz considerabil eficiena tratamentului ortopedic cu refacerea homeostaziei cavitii bucale; asocierea parodontitei cronice marginale cu edentaie parial intercalat multipl, cnd nu sunt pstrate pe arcad grupuri de dini consecutivi, sunt rezolvate cu ajutorul punilor dentare stabilizatoare (puni dentare-ini care
RESEARCH STUDIES
43
RESEARCH STUDIES
2. Perfecionarea tehnologiei de imobilizare i restaurare a integritii arcadelor dentare prin metoda direct n situaiile clinice de parodontit cronic marginal, asociat cu absena unui dinte n zona frontal sau a premolarilor, asigur o stabilitate biomecanic a dintelui artificial, prevenind desprinderea lui din complexul protez-in. 3. Elaborarea i aprobarea n clinic a materialelor flexibile n protetica dentar au permis modificarea particularitilor constructive ale acestor proteze cu includerea elementelor biomecanice de inare, care imobilizeaz dinii restani, procesele alveolare fiind incluse. 4. Tratamentul protetic cu elemente de imobilizare i cu extinderea maxim a sistemului proiectat contribuie la majorarea eficienei tratamentului complex al parodontitei cronice marginale.
References
1. Kleinfelder IW, Ludwigt K. Maximal bite force in patients with reduced periodontal tissue support with and without splinting. J. Periodontol. 2002;73(10):1184-7. 2. Padbury, A Jr, Eber R, Wang HL. J. Interactions between the gingiva and the margin of restorations. Clin. Periodontol. 2003;30(5):379-385. 3. Serio FG, Hawley CE. Periodontal trauma and mobility. Diagnosis and treatment planning. Dent Clin North Am. 1999;43(1):37-44. 4. Strassler HE, Tomona N, Spitznagel Jr.JK. Stabilizing periodontally compromised teeth with fiber-reinforced composite resin. Dent. Today. 2003;22(9):102-104. 5. Strassler H. Single visit natural tooth pontic bridge with fiber reinforcement ribbon. Tex. Dent. J. 2007;124(1):110-113. 6. Strassler HE, Taler D, Sensi LG. Fiber reinforcement for one-visit singletooth replacement. Dent. Today. 2007;26(6):122-125. 7. Morozov KA. Nekotorye osobennosti ocenki sostoyaniya opornouderzhivayushhego apparata zubov [Some features of an assessment of a condition of the basic holding mechanism of teeth]. Parodontologiya. 2005;3:20-24. 8. Naumovich SA. Metody ustraneniya travmaticheskoy peregruzki periodonta. Chast 1. Ortodonticheskoe lechenie prishlifovanie zubov [Methods of elimination of a traumatic overload of a periodontium. Part 2. Orthodontic treatment of ground-in teeth]. Sovremennaya stomatologiya. 2007;3:11-15. 9. Naumovich SA. Metody ustraneniya travmaticheskoy peregruzki periodonta. Chast 2. Ortodonticheskoe lechenie prishlifovanie zubov. [Methods of elimination of a traumatic overload of a periodontium. Part 2. Orthodontic treatment of ground-in teeth]. Sovremennaya stomatologiya. 2007;3:11-15. 10. Naumovich SA. Vliyanie chastichnyh semnyh protezov na periodont opornyh zubov. [Influence of partial removable artificial limbs on a periodontium of basic teeth]. Sovremennaya stomatologiya. 2008;3:73-76.
1. Alegerea tipului de in-protez se efectueaz n dependen de valoarea parodontal a dinilor restani i forma clinic a edentaiei pariale.
44
REVIEW ARTICLES
Abstract
Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown etiology that can affect virtually any organ, though there is clear predilection for the lungs and hilar lymph nodes. Unfortunately, there is a great uncertainty in establishing the diagnosis of this disease due to lack of knowledge of the true cause of this condition, the absence of a pathognomonic test, and the close similarity with other granulomatous diseases. In the past decades several imaging techniques and laboratory tests have emerged, all meant to ensure not only an accurate diagnosis, but also to assess the activity, severity and extent of the disease. The treatment of sarcoidosis is also a subject of debate because of the diseases ability to spontaneously resolve or to remain stable. In these conditions treatment is not always necessary. This is why sarcoidosis is a great challenge in terms of diagnostic and management, even for expert physicians. The following report reviews the diagnostic aspects and approach to the treatment of sarcoidosis. Key words: sarcoidosis, diagnosis, treatment, corticosteroids.
, , . , , . , , , . , . , . . : , , , .
Introduction
Sarcoidosis is a multi-systemic disorder whose cause is unknown. It commonly affects young and middle-aged adults, and is morphologically characterized by noncaseating epithelioid cell granulomas [1]. It often presents itself with bilateral hilar lymphadenopathy, pulmonary infiltration, and ocular and skin lesions. Diagnosing sarcoidosis can be very challenging even for expert physicians, largely because of the lack of a diagnostic test for this disease, but also because of the multifaceted nature of the disease, that often leads to a lack recognition and misdiagnosis of the condition. This report reviews sarcoidosiss clinical features, aspects of diagnosis, and treatment.
Diagnosis
diagnosis of exclusion. This is why these patients should be evaluated systemically, not only for establishing the diagnosis, but also for detecting other organs involvement. Moreover, the evaluation should provide information about whether the disease is stable or presents signs of progression, and if the patient will benefit from the indicated treatment [1]. The recommended approach to all patients suspected of sarcoidosis is to conduct a number of screening tests (tab. 1) in order to assess the extent and the severity of the disease.
Table 1
An accurate diagnosis can be established when the following criteria are fulfilled: compatible clinico-radiological features supported by histological evidence of noncaseating epithelioid granulomas, and the exclusion of the known causes of granulomatous inflammation other than sarcoidosis [1]. Due to the large spectrum of other granulomatous diseases and the lack of a pathognomonic test, sarcoidosis is always a
45
3. 4.
REVIEW ARTICLES
5.
Lab tests: CBC, blood calcium, liver enzymes (ALT, AST, alkaline phosphatase), blood urea, creatinine, ACE, ESR, urine analysis, 24 hours calcium excretion ECG (if any abnormality investigate further with Holter ECG, EchoCG, cardiac MRI) Ophtalmologic examination (slit lamp and fundoscopic eye examination) Tuberculin test or IGRA, microscopy of the sputum for acid fast bacilli Fiberoptic bronchoscopy with mucosal, transbronchial biopsy, BAL for CD4/CD8 ratio
Clinical presentation
6. 7. 8. 9.
10. Biopsy of extrapulmonary sites HRCT high resolution computerized tomography, DLCO diffusion capacity for carbon monoxide, CBC complete blood count, ALT alanine aminotransferase, AST aspartate aminotransferase, ACE angiotensin converting enzyme, ESR erythrocyte sedimentation rate, ECG electrocardiogram, MRI magnetic resonance imaging, BAL bronchoalveolar lavage. Modified from Costabel U., Hunnighake G.W., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., et al., ATS/ERS/ WASOG Statement on sarcoidosis.SarcoidosisVasc Diffuse Lung Dis, 1999. 16: p. 149-173.
Due to its multi-systemic nature, sarcoidosis has a wide variety of clinical symptoms. Several studies have reported that 30-50% of patients are asymptomatic at presentation [2]. This explains why the disease comes into attention when abnormalities are detected on a chest X-ray during a routine screening examination. Among patients who present symptoms, 20-30% have non-specific symptoms such as: fatigue, low grade fever, night sweats, weight loss and arthralgias [3]. While other patients present organ related symptoms: clinical signs of cardiac involvement occurs in less than 5%, symptomatic neurosarcoidosis < 10%, skin disease 25-33% (fig. 1), ocular lesions in 10-90% of the cases, pulmonary symptoms (dry cough, dyspnea, chest dyscomfort) 33-50% [1].
Natural course
The course and prognosis of sarcoidosis depend on the mode of onset and the spectrum of organ involvement. A recent debut and early course of the condition is defined as acute sarcoidosis [4]. However, the disease that persists longer than 2 years is defined as chronic sarcoidosis [5], which is characterized by its insidious onset, involvement of extrapul-
Fig. 1. Cutaneous involvement in sarcoidosis. Here is presented a wide variety of skin lesions caused by sarcoidosis: from simple isolated papules (A), to infiltrated extensive disfiguring plaques (B, C).
46
REVIEW ARTICLES
monary organs, and persistent or progressive pulmonary disease, which usually requires therapy [6]. However, there are standard clinical characteristics that have been found to play a consistent role in the prognosis of the disease. A good prognosis, is expected in presence of fever, erythema nodosum, and arthritis (Lfgrens syndrome) [7]. On the other hand, age > 40 years, african ethnicity, the presence of lupus pernio, chronic uveitis, splenomegaly, bone lesions, neurosarcoidosis and myocardial involvement are all suggestive of poor prognosis [1]. Most patients with sarcoidosis have remission within 3 years after diagnosis, which occurs either spontaneously or under treatment, with few or no consequences [8]. About one third of patients will have a stable chronic course, and a minority of them will show inexorable progression of the disease, leading to clinically significant organ impairment. Less than 5% of patients die from sarcoidosis due respiratory failure, cardiac or neurologic involvement [1].
Imaging Chest X ray is the most widely used diagnostic tool. The chest radiograph is abnormal in more than 90% of sarcoidosis patients. In 50-85% of the cases symmetric hilar adenopathy is noted. Bilateral pulmonary infiltrates are seen in 25-60%, with a predilection for the upper lobes [9]. Several decades ago, a radiologic staging system for sarcoidosis has been proposed. It included 5 stages: stage 0 no pulmonary lesions (in patients with extrathoracic involve-
Fig. 2. HRCT appearance of pulmonary sarcoidosis. Nodules are the hallmark of sarcoidosis. They are typically distributed in a perilymphatic manner. HRCT can show a large variety of these nodules: from very fine, poorly defined nodules (A, B), accompanied by diffuse ground glass attenuation (A, B), to septal reticulation (arrows, B) and bilateral hilar adenopathy (A, B), to larger nodules with ill defined margins (C, D).
47
REVIEW ARTICLES
Fig. 3. Typical and atypical HRCT appearance of pulmonary sarcoidosis. Image A and B show typical findings with upper lobe predominance (A) ill defined nodules with a peribronchovascular distribution, as well as parenchymal distortion and large fibrotic lesions in the middle perihilar zone (B). Image C and D demonstrate atypical HRCT findings such as alveolar sarcoidosis (C) characterized by a zone of parenchymal consolidation with or without air bronchogram (arrows); and lower lobe honey-combing and traction bronchiectasis (D) in a biopsy-confirmed sarcoidosis patient.
important for identifying sarcoidosis. Uncommon HRCT features include: pleural involvement, cavitation, patchy ground glass opacities, alveolar sarcoidosis, milliary pattern, unilateral disease, and aspergilloma [12] (fig. 3: C, D). Although HRCT is superior to the chest X-ray in detecting pulmonary sarcoidotic lesions, there is insufficient evidence that CT has a clinical role in the management of pulmonary sarcoidosis [1]. MRI with gadolinium enhancement is another imaging technique particularly useful in detecting cardiac and neurological involvement [13]. Pulmonary function tests (PFT) Often in sarcoidosis pulmonary function tests are within the lower limit of the normal range. Winterbauer and collegues found a correlation between the radiological stage and abnormal PFT. Thus, in patients with no evidence of radiologic parenchymal lesions, the vital capacity, DLCO, and lung compliance are abnormal in 20-40% of cases. In contrast, in those with parenchymal radiological lesions, PFTs are abnormal in 50-70% of cases. The most severe pulmonary function impairment is registered in patients with stage IV sarcoidosis [14]. Although commonly thought of as a restrictive lung disease, airway obstruction has become a recognized feature of sarcoidosis in the past years. This phenomenon is explained by the involvement of the granulomatous endobronchial, or airway distortion from parenchymal disease, stenosis, or airway reactivity [15]. Depending on the case definition, airway obstruction from sarcoidosis has been reported in a broad range from 4 to 63% of cases [16]. Viskum et al. reported that
48
sarcoidosis patients with FEV1/FVC < 70% had increased mortality compared to those with FEV1/FVC 70% [17]. Bronchoalveolar lavage (BAL) At the time of diagnosis, 90% of sarcoidosis patients show an increased number of lymphocytes found in the BAL fluid [18]. Most researchers agree that the BAL CD4/CD8 ratio > 3.5 shows high specificity for a sarcoidosis diagnosis (93-96%), although the sensitivity is low, 53-59% [19]. No parameter from the BAL cells profile is significant alone for the differentiation of other interstitial lung diseases, but a combination of them. Thus, if the BAL fluid analysis shows a normal or slightly elevated total cell count, with elevated number of lymphocytes, abnormal percentage of eosinophils and neutrophils, and no foamy alveolar macrophages or plasma cells the most likely diagnosis is sarcoidosis [1]. Morphologic confirmation Traditionally, a biopsy is needed for the definitive diagnosis of sarcoidosis [1]. However, certain clinical presentations are so specific for sarcoidosis, that the diagnosis can be accepted without a biopsy. Examples of these include Lfgrens syndrome (fever, erythema nodosum, arthralgias, and bilateral hilar adenopathy), and Heerfordts syndrome (fever, parotid gland enlargement, facial palsy, and anterior uveitis) [1]. In all other cases, a biopsy specimen should be obtained from the involved organ that is most easily accessed, such as enlarged peripheral lymph nodes, skin, etc. Also, it is wise to select the least invasive method to confirm the suspected diagnosis. Hilar lymph nodes and the lungs are the most frequent
REVIEW ARTICLES
affected organs in sarcoidosis [4]. This is why bronchoscopy and the biopsy techniques applied during this procedure are of great help in confirming the diagnosis. The endobronchial biopsy has a sensitivity of 40-60%. Supplemented by the transbronchial lung biopsy, the diagnostic yield is increased to 90%. Moreover, the addition of endobronchial ultrasound guidance increases the accuracy and success rate in the biopsy of mediastinal lymph nodes [9]. Of course, if none of these procedures are revealing, mediastinoscopy and surgical lung biopsy may be suggested. Difficulties in establishing the diagnosis may arise if patients refuse biopsy, or if lung biopsy is considered to be a high risk. In these cases, clinical and radiological findings should be considered [1]. Researchers found that the reliability of these criteria is inversely correlated with the radiological stage. Thus, compatible clinical and radiological findings have a high accuracy in radiological stage I (98%), good diagnostic reliability in stage II (89%), and less reliable in stage III (52%) or stage 0 (23%) of sarcoidosis. Therefore, histological confirmation may not be needed in asymptomatic patients with symmetric hilar adenopathy. However, when hilar adenopathy is asymmetric, massive, or associated with large paratracheal enlargement, morphologic confirmation is strongly recommended [4]. Assessing disease activity and extent Nowadays, there are several available techniques used for the evaluation of activity and stage of sarcoidosis. Nevertheless, clinical indices remain the cornerstone in evaluating disease activity and severity [1]. Thus, the presence of systemic symptoms such as uveitis, hypercalcemia, active skin lesions, enlarged parotid and salivary glands, enlarged liver and spleen, myocardial disease, neurosarcoidosis, and progressive respiratory symptoms, are indicative of activity of the disease [7]. A long list of biochemical studies have been proposed for activity evaluation. In practice, only a few of them have been assessed systematically. The most widely used biochemical marker is the serum angiotensin converting enzyme (ACE), which is produced by activated epithelioid cells and macrophages at sites of inflammation. This is why serum ACE level is thought to reflect the total body granuloma burden in sarcoidosis. However several studies suggest that its activity assessments usefulness is questionable [20]. These researches showed no correlation of ACE levels with the disease activity in the lungs (intensity of lymphocityc alveolitis). Nevertheless, measuring ACE levels seems to be useful in monitoring the treatment effect, since increased serum ACE activity will reduce in a short time after the start of corticosteroid treatment [4]. More than 20 years ago it was stipulated that the quantification of BAL lymphocytes provide a sensitive and specific means of assessing the activity of the disease in the lungs, however it has little clinical application in patient care. Galium scans have been valuable in detecting active granulomas, and fluordeoxyglucose positron emission tomography (FDG PET) has proven to be even more accurate [21]. These two
49
Indications for treatment Because the majority of patients with sacoidosis will undergo spontaneous remission, indications for treatment remain a controversial subject. Moreover, due to considerable side effects of corticosteroids and higher relapse rates,
REVIEW ARTICLES
Medication Corticosteroids Corticosteroids are the first-choice drugs in the treatment of sarcoidosis [24]. In mild cases, improvement can be reached by using only topic corticosteroids [1]. These include corticosteroid creams (e.g.: for isolated mild skin lesions), intralesional injections (for skin lesions, localized upper respiratory tract lesions), drops (in case of anterior uveitis), and sprays (for cough and wheezing) [26]. Systemic treatment is preferred to topical in treating refractory lesions and in the cases that were elucidated earlier in the Indications for treatment chapter. Several studies performed in the past decades have reported that systemic corticosteroids improve symptoms, chest X-ray findings, and functional tests [27-29], although the fact that they are associated with a higher relapse rate within 2 years after treatment cessation [28, 30-32]. While the optimal doze and duration of treatment has not been standardized through randomized trials, treatment of pulmonary sarcoidosis is commonly initiated with a 0.5 mg/ kg/day (20-40mg) prednisone or equivalent [33] for a period of 1-3 months. Cases of neurosarcoidosis and myocardial might need higher doses (1 mg/kg/day) [34, 35]. In cases of positive response after a reevaluation, the dose of corticosteroids should be slowly tapered to a daily maintenance dose of 5-10 mg, and continue treatment for at least 1 year [1]. Patients who failed to respond after a period of 3-6 months of treatment, tend to present a chronic evolution. These patients may need lifelong treatment of corticosteroid, administrated at the lowest effective dose [1]. Alternative treatment Patients who require long term administration of corticosteroids, should benefit the treatment with corticosteroid sparing agents [1]. Usually they demonstrate a lower efficacy, and necessitate a longer period of administration to reach their maximum potency. More commonly, these drugs are used in combination with a low dose of corticosteroids [23]. Among cytotoxic agents, the most widely used are methotrexate and azathioprine. There are several studies where these drugs were used for chronic sarcoidosis, either alone or in combination with prednisone. They seem to be safe and efficient, although treatment with either azathioprine or methotrexate is associated with high relapse rates after discontinuation [36]. Antymalarial agents such as chloroquine and hidroxychloroquine have proved efficacy in disfiguring skin lesions (lupus pernio), in hypercalcemia and neurosarcoidosis [37]. Because of increased risk of retinopathy, chlorochine has a limited use, in contrast to hydroxychlorochine, which has not demonstrated such serious side-effects [38]. Moreover, hydroxychlorochine is preferred as treatment for diabetic patients with mild to moderate sarcoidosis, due to its positive effects in carbohydrate metabolism [39]. Recently, Infliximab, Thalidomide and Pentoxiphylline have demonstrated some efficacy in various forms of treatment for sarcoidosis [4].
REVIEW ARTICLES
Follow up As it was previously stated, patients with stage I sarcoidosis should be evaluated every 6 months, and every 2-3 months for all other stages [1]. Patients require evaluation for alterations in the physiologic function of the involved organs, in comparison with the initial investigation, [1]. New symptoms demand further investigations [1]. And of course, due to the toxicity of the drugs used for treatment, tests should be performed to assess any possible side effects. After discontinuation of therapy, it is suggested that patients be monitored for a period of 3 years [1].
References
1. Hunnighake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/ WASOG Statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1999;16:149-173. 2. Baughman RPTAS, Judson MA. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1885-1889. 3. Drent MWRM, de Vries J. Association of fatigue with an acute phase response in sarcoidosis. Eur Resp J. 1999;13:718-722. 4. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir. J. 2001;18(Suppl 32):56s68s. 5. Neville E, Walker AN, James DG. Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients. Q J Med. 1983;208:525533. 6. Judson MABRP, Thompson BW. Two year prognosis of sarcoidosis: the ACCESS experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003;20:204-211. 7. Mana J, Gomez-Vaquero C, Montero A, et al. Lfgrens syndrome revisited: a study of 186 patients. Am J Med. 1999;107:240-245. 8. Teirstein AMA. End-Stage Pulmonary Fibrosis in Sarcoidosis. Mount Sinai Journal of Medicine. 2009;76:30-36. 9. Lynch JP, Gay SE. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med. 1997;18:755785. 10. Dawson WBMNL. High-resolution computed tomography in pulmonary sarcoidosis. Semin Ultrasound CT MR. 1990;11:423-429. 11. Takashi KHU, Kaori T, Shigeaki U, et al. Radiological Manifestations of sarcoidosis in various organs. RadioGraphics. 2004;24:87-104. 12. Vagal ASSR, Meyer CA. Radiological manifestations of sarcoidosis. Clinics in Dermatology. 2007;25:312-325. 13. Mana J. Magnetic resonance imaging and nuclear imaging in sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 2002;8:457-463. 14. Winterbauer RHHJF. Use of pulmonary function tests in the management of sarcoidosis. Chest. 1980;78:640-647. 15. Shorr AFTKG, Hnatiuk OW. Endobronchial involvement and airway hyperreactivity in patients with sarcoidosis. Chest. 2001;120:881-886. 16. Sharma OPJR. Airway obstruction in sarcoidosis. A study of 123 nonsmoking black American patients with sarcoidosis. Chest . 1988;94(2):343-346. 17. Viskum KVJ. Vital prognosis in intrathoracic sarcoidosis with special reference to pulmonary function and radiological stage. Eur Respir J. 1993;6:349-353. 18. Yeager H Jr WM, Beekman JF. Pulmonary and psychosocial findings
51
REVIEW ARTICLES
, . , , , . , , , , , . , , . , , . : , , , .
Introducere Hipertensiunea arterial (HTA) rmne n continuare una dintre cele mai importante probleme, cu care se confrunt serviciile sntii publice din toat lumea, datorit ratelor exuberante de morbiditate n populaia de ansamblu, inclusiv n contingentul tnr al populaiei [3, 8]. La nivel internaional, datorit diferenelor n ceea ce privete factorii genetici i de mediu, incidena variaz de la ar la ar i de la regiune la regiune, diferite studii raportnd o inciden a HTA ntre 1-5% la copii i pn la 10% la adolesceni. Incidena n cretere a hipertensiunii arteriale este condiionat n mare parte de ponderea obezitii, care n ultimul timp atinge pragul pandemiei la nivel mondial [1, 11]. Prevalena hipertensiunii arteriale la copii este de 1,8% pn la 4,2% n Europa i de la 4,5% pn la 13,8% n SUA. Totodat, prevalena la copiii obezi atinge rata de 11-30%. Obezitatea i hipertensiunea arterial sunt afeciuni ntlnite la copii i adolesceni, cu creterea frecvenei lor n ultimele decenii. Numeroase studii au artat c obezitatea este asociat cu valori crescute ale tensiunii arteriale (TA) att la aduli ct i la copii [18]. Datele publicate n 2011 asupra rezultatelor studiului efectuat de Zang i Wang n Shandog, China, pe un numr de 8568 de elevi cu vrste cuprinse ntre 7-18 ani, au artat c valorile TA au crescut progresiv odat cu vrsta. Prevalena HTA (valori peste percentile 95 pentru vrst i sex) a fost de 24,07% pentru biei i 22,36% pentru fete, cu o prevalen a supraponderalitii i obezitii n cele dou grupuri de 14,31% i 10,64%pentru biei i 8,75% i 52
5,70% pentru fete. n studiul realizat de colaboratorii din Clinica de pediatrie Alfred Rusescu, Bucureti, care a inclus 4866 de copii cu vrste cuprinse ntre 3-17 ani, supraponderalitatea i obezitatea au fost prezente n proporie de 10,07%, respectiv 6,39% fa de 17,03%, respectiv 21,22% n grupul persoanelor cu HTA [6, 11]. Hipertensiunea arterial primar nu este o entitate de sine stttoare, mai multe mecanisme patogenice fiind implicate. n condiii experimentale, copiii normotensivi ai prinilor hipertensivi pot prezenta rspunsuri fiziologice anormale similare cu cele ale prinilor. Cnd sunt supui stresului sau sarcinilor competitive, copiii adulilor hipertensivi, ca i grup, rspund cu o cretere a ratei cardiace i a tensiunii arteriale mai mare, comparativ cu copiii prinilor normotensivi. n mod similar, unii copii ai prinilor hipertensivi pot excreta niveluri urinare mai crescute de metabolii ai catecolaminelor sau pot rspunde la ncrcarea cu sodiu, lund n greutate mai mult i prezentnd presiuni sanguine mai mari, comparativ cu copiii fr un istoric familial de hipertensiune arterial. Numeroi investigatori au raportat existena unei corelaii ntre TA a prinilor i cea a copiilor, fiind raportat agregarea familial a HTA [13, 18]. Hipertensiunea arterial la copii poate fi un semn al unei patologii premergtoare sau poate fi primar. De asemenea, hipertensiunea arterial la copii poate fi asociat cu afectarea int de organ, fiind recunoscut i ca factor de risc pentru HTA i patologia cardiovascular a adultului. Semnele i
REVIEW ARTICLES
simptomele HTA pot fi foarte subtile i nespecifice cum ar fi: cefalee, somn nelinitit, iritabilitate, anorexie i pierderea performanei colare, n timp ce simptomele severe includ encefalopatie i convulsii. ns de cele mai multe ori, copiii diagnosticai cu valori majorate de tensiune arterial sunt asimptomatici, fiind diagnosticai ntmpltor n timpul controlului profilactic sau adresrii la medic cu alte patologii [4, 9]. Complicaiile hipertensiunii arteriale duc la moarte prematur sau la dezvoltarea invaliditii. Riscul de a dezvolta complicaii cardiovasculare este cu att mai mare, cu ct HTA se asociaz i cu ali factori de risc cardiovascular, cum ar fi cei nutriionali i de mediu [10]. Hipertensiunea la copii rmane de multe ori nediagnosticat, nu doar din cauza faptului c simptomele sunt puse pe seama altor afecuni, dar i din cauza c valorile tensiunii arteriale se modific n funcie de vrst. Studii epidemiologice au stabilit tabelele normative pentru tensiunea arterial la copii, bazate pe vrst, sex i nlime [3, 9]. n general, tensiunea arterial este considerat normal atunci, cnd valorile sistolice i diastolice sunt mai joase de percentila 90, corespunztoare vrstei, greutii i sexului copilului. Exist o categorie special a hipertensiunii arteriale numit prehipertensiune, fiind reprezentat de valori ale TA situate ntre percentilele 90 i 95, corespunztoare vrstei, sexului, nlimii sau peste 120/80 mm Hg la adolescent. Aceti copii au nevoie de control permanent al tensiunii arteriale. Aceast clasificare a Comitetelor Nationale i Internaionale de Prevenie, Detecie i Tratament al Hipertensiunii Arteriale a fost creat pentru a alinia categoriile de copii cu cele de aduli. Hipertensiunea arterial de gradul I este diagnosticat dac un copil are TA mai mare dect percentila 95, dar mai mic sau egal cu percentila 99 plus 5 mmHg (corelat cu vrsta, sexul i nlimea copilului). Un copil este diagnosticat ca avnd hipertensiune arterial de gradul II dac TA este mai mare dect percentila 99 plus 5 mmHg [2, 4, 9]. Realizarea unui diagnostic de hipertensiune la un copil sau adolescent, identific un individ cu risc crescut pentru boala cardiovascular cu debut, care necesit un tratament specific. Principalul obiectiv al tratamentului la pacientul hipertensiv este de a atinge reducerea maxim a riscului total pe termen lung, privind mortalitatea i morbiditatea cardiovascular. Aceasta presupune nlturarea tuturor factorilor de risc reversibili identificai, inclusiv fumatul, dislipidemia, obezitatea i diabetul [2, 3, 11]. Opiunile de tratament pentru copiii i adolescenii cu hipertensiune arterial sunt similare cu cele pentru adulti. Ca i la aduli, n tratamentul antihipertensiv trebuie s se in cont nu numai de nivelul tensiunii arteriale, dar i de prezena factorilor de risc, deoarece tratamentul HTA la copii se bazeaz pe depistarea i nlturarea factorilor de risc cu determinism hipertensiv. Scopul tratamentului hipertensiunii arteriale la copii este normalizarea tensiunii arteriale, care ar trebui s fie percentila 90 pentru vrst, sex i talie, mbuntirea
REVIEW ARTICLES
apar reacii adverse, este recomandat schimbarea medicamentului antihipertensiv. Aceast procedur permite ca pacientul s gseasc cel mai bun rspuns al organismului la medicament, n parametrii unei tolerane adecvate. De obicei ns, rezultatul n monoterapie nu este suficient, aa nct se recomand terapia combinat. Un compendiu recent al 27 de studii pediatrice au comparat reducerea TA cu IEC (10,7/8,1 mm Hg), ARA (10,5/6,9 mm Hg) i antagonitii de calciu (9,3/7,2 mm Hg) [1, 9]. Cele mai multe date de farmacocinetic a medicamentelor antihipertensive au provenit de la studiile pentru aduli. Cu realizarea de Food and Drug Administration a actului de modernizare n 1997, a existat un progres n domeniul studiilor farmaceutice de evaluare la copii. Acest lucru a fost ntrit de compania Celor mai bune medicamente pentru copii, actul 2002, urmat de Actul capitalului propriu de cercetare n pediatrie, 2003, cu toate cerinele pentru includerea medicamentelor n tratamentul copiilor [9]. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I reprezint un grup de medicamente de prim linie folosite n tratamentul hipertensiunii arteriale. Primii inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) au fost izolai din veninul de arpe de ctre Ferreira (1970) i Ondetti (1971). n 1977, colectivele conduse de Cushman i Ondetti, au reuit s sintetizeze primul IECA activ pe cale oral captoprilul. De atunci i pn n prezent, au fost sintetizate cel putin 16 blocante ale enzimei de conversie. IECA constituie un grup de antihipertensive, care i datoreaz efectul, n esen, prin blocarea transformrii angiotensinei I n angiotensina II (activ), ca urmare a inhibrii enzimei care catalizeaz aceast reacie biochimic. Angiotensina II produce vasoconstricie arterial i activarea sistemului renin-angiotensin, producnd reabsorbie de sare i ap la nivelul tubilor distali, mediate de aldosteron. Angiotensina II stimuleaz, de asemenea, sistemul nervos simpatic i are un efect inotrop direct asupra cordului. Bradikinina produce vasodilataie prin efecte mediate de prostaglandine asupra celulelor endoteliale. IEC previn conversia angiotensinei I n angiotensin II, ceea ce reduce vasoconstricia arterial i retenia de sare i de ap, facilitat prin stimularea eliberrii de aldosteron de ctre angiotensina II i cu degradarea redus a bradikininei [3, 5]. Scderea tensiunii, realizat de IECA, se datoreaz: 1) inhibrii conversiei angiotensinei I circulante n angiotensin II; 2) producerii vasodilataiei renale i creterii natriurezei; 3) reducerii secreiei de aldosteron; 4) inactivrii moderate a bradikininelor; 5) inhibrii formrii locale n esuturi i miocard a angiotensinei II; 6) creterea sensibilitii la insulin [3]. Captopril Este rapid absorbit, dar biodisponibilitatea sa este redus odat cu aportul alimentar. Atinge un maxim al concentraiei dup o or i are un timp de njumtire scurt. Se absoarbe bine per os. Trebuie administrat cu cel puin o or nainte de mas. Poate fi administrat pentru nceput ntr-o doz
REVIEW ARTICLES
sczut, care apoi poate fi crescut n funcie de necesitile i tolerana pacientului [3]. Enalapril Ajut la controlul TA i a proteinuriei. Scade rata fluxului pulmonar/sistemic n cadrul cateterismului i crete fluxul sanguin sistemic la pacienii cu rezisten pulmonar sczut. Are efecte clinice favorabile cnd este administrat pentru perioade ndelungate. Ajut la prevenia pierderii potasiului n tubii distali. Conserveaz potasiul n organism, aa nct este necesar o mai mic suplimentare a acestui element per os [5]. Lizinopril Este indicat n tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale i renovasculare. Poate fi utilizat singur sau n asociaie cu ali ageni antihipertensivi [5]. Fozinopril Inhibitor competitiv al enzimei de conversie a angiotensinei. Previne conversia angiotensinei I n angiotensin II, un vasoconstrictor puternic, ceea ce duce la creterea nivelurilor de renin plasmatic i o reducere a secreiei de aldosteron. Reduce presiunea intraglomerular i filtrarea glomerular a proteinelor, prin scderea constriciei arteriolelor eferente [7]. Datele de siguran i eficacitate sunt disponibile pentru cea mai mare parte din IEC. Captoprilul a fost intens studiat la copii. Eficacitatea sa este confirmat, ns medicamentul are o durat scurt de aciune. Deoarece trebuie administrat de 2-3 ori pe zi, a fost nlocuit cu IECA de durat mai lung [3, 14]. Unii dintre acetia au fost recent studiai pe copii. Eficacitatea rezultatelor placebo a fost constatat pentru enalapril, lizinopril, fozinopril, n timp ce studiile farmacocinetice au fost efectuate pe enalapril, lizinopril i qinapril. Trialurile pentru enalapril i lizinopril au stabilit minimum eficacitate la doza de 0,08 mg/kg pe zi, ns doze de 0,6 mg/kg au fost bine tolerate. Aceste medicamente au fost studiate n form de suspensie. Fosinoprilul este recomandat numai pentru copiii cu greutatea 50 kg [7]. Ramipril a fost studiat la copiii cu boal renal cronic i la cei cu hipertensiune arterial esenial, doza a fost redus de la 2,5 mg/m pn la 6 mg/m zilnic. La doza de 6 mg/m zilnic, a fost corijat TA la copiii cu grad sever de HTA, la boli cronice renale cu proteinuria masiv. Enalapril i lisinopril produc scderea tensiunii arteriale dependente de doz. Doza minim de eficacitate a fost de la 0,08 mg / kg/zi pn la 0,6 mg/kg corp/zi i au fost bine tolerate. Cele mai frecvente efecte secundare, asociate cu IECA, includ hipotensiune arterial, tuse, hiperpotasemie i creatinina crescut. Monitorizarea electroliilor serici i a creatininei este recomandat odat cu iniierea tratamentului. Alte reacii adverse includ edem angioneurotic, cefalee, anemie, tahicardie, vertij, dispnee, erupii cutanate i leucopenie [1, 19]. Un studiu a constatat c copiii ntre 2-16 ani, crora li s-a administrat enalapril sau captopril, au dezvoltat hipersegmentaia neutrofilic. Un studiu retrospectiv pe lizinopril nu a gsit nici un efect advers asupra creterii specifice vrstei, n comparaie cu alte preparate ale acestui grup [3, 11, 16].
REVIEW ARTICLES
cardiace sau n hipertensiune portal cu doze de 1-6 mg/kg/ zi. Atenololul, metoprololul, bisoprololul sunt antagoniti beta adrenergici cardioselectivi. Atenololul este un antagonist selectiv 1-adrenergic, care poate fi administrat o dat pe zi, cu dozele recomandate de 1-2 mg/kg/zi [20]. Metoprolol succinat a fost studiat n dou etape, timp de 4 sptmni de tratament i o perioad de ntreinere timp de 52 de sptmni, la copiii cu vrsta cuprins ntre 6 i 16 ani. Metoprololul este un preparat cardioselectiv, dar nu are activitate intrinsec simpatomimetic. Cea mai mare reducere a TAs s-a realizat la o doz de 1 mg/kg i pentru TAd la 2 mg/kg, comparativ cu placebo. Rezultatele au fost observate, independent de vrst, ras sau gen. Mai muli copii supraponderali au avut un rspuns bine tolerat. Bisoprolol fumarat a fost studiat n asociere cu hidroclorotiazida (HCT) la copii cu vrsta de 6-17 ani. Grupul, care a administrat 1-blocant n combinaie cu diureticul tiazid, a realizat o reducere de 6,8% a TAs i TAd de 8,5%. Efectele secundare, care pot fi atribuite propranololului, includ bradicardie, hipoglicemie, anorexie, exacerbri de astm i tulbarri de conducere. Printre efectele secundare ale metoprololului i bisoprololului ar fi cefaleea, oboseala, infecii ale tractului respirator superior, tuse, diaree. Labetalol poate produce hipotensiune arterial ortostatic i sincop, din cauza reducerii rezistenei vasculare periferice [1, 6]. Diuretice tiazide Acestea inhib reabsorbia sodiului n tubii distali, crescnd excreia de sodiu a ionilor de hidrogen i potasiu. Diureticele tiazidice sunt eficiente n tratarea hipertensiunii arteriale de etiologie variat. Efectul lor primar este de a diminua reabsorbia sodiului. Ele par, de asemenea, s reduc sensibilitatea vaselor sangvine la substanele vasopresoare circulante. La toi pacienii, tratai cu diuretice, trebuie monitorizate nivelurile serice ale electroliilor. Medicamentele din aceast clas includ hidroclorotiazida i clortalidona. Hidroclorotiazida Inhib reabsorbia sodiului n tubii distali, cauznd o excreie crescut de sodiu i ap, precum i de ioni de potasiu i hidrogen. Doze pediatrice: 1-2 mg/zi per os, n 2-3 prize. Clortalidona Inhib reabsorbia sodiului n tubii distali, cauznd o excreie crescut de sodiu i ap precum i de ioni de potasiu i hidrogen. Doze pediatrice la copiii cu greutatea sub 10 kg, 5 mg/kg o dat la 2 zile; la copiii mai mari pn la 5 ani: comprimat, peste 5 ani: -1 comprimat o dat la 2 zile. Exist un studiu mic, care examineaz utilizarea de diuretice n hipertensiunea arterial esenial la copii. ntr-un studiu de 12 copii cu vrsta cuprins ntre 3 i 15 ani, care implic clortalidona, au avut loc scderi semnificative ale TAs i TAd. Hidroclorotiazida n doze mari (50-100 mg), comparativ cu clortalidona mbuntete TA n rndul adolescenilor. Ele se utilizeaz n combinaie cu alte medicamente deoarece n monoterapie nu au reuit s ating nivelul dorit al TA. Ele sunt recomandate, n special, pentru adolesceni, n combinaie medicamentoas [10, 11]. Frecvente reacii adverse ale
REVIEW ARTICLES
diureticelor se refer la efectele acestora asupra echilibrului electrolitic i al electroliilor serici. Hipopotasemie, hipotensiune arterial, anorexie, grea i vome, pancreatit, i niveluri ridicate de acid uric au fost raportate, precum i efecte ototoxice [2, 5].
Tabelul 1
Atenolol
Amlodipin Felodipin
n pofida faptului, c majoritatea medicamentelor antihipertensive administrate la populaia adult se utilizeaz la copii, date certe privind sigurana, eficacitatea i efectele adverse ale celor mai muli ageni antihipertensivi, nu sunt accesibile pentru populaia pediatric, acestea fiind extrapolate din studiile clinice pentru aduli sau sunt limitate la opinia experilor, astfel acest subiect rmne deschis cercettorilor.
57
REVIEW ARTICLES
, : 1. ; 2. ; 3. ; 4. ; 5. ; 6. ; 7. ; 8. ; 9. . . , , , . , . : , , , .
1. Controversele analgeziei balansate n pofida marilor progrese fcute n nelegerea mecanismelor durerii, n sinteza noilor medicamente i n elaborarea noilor tehnici de analgezie i de administrare a drogurilor, durerea perioperatorie rmne o mare provocare terapeutic. Toate studiile, inclusiv cele autohtone, au raportat o calitate mediocr a managementului durerii perioperatorii [1, 2, 3]. Conceptul de analgezie balansat sau multimodal a fost lansat acum 20 de ani n scopul ameliorrii calitii combaterii durerii postoperatorii prin combinarea medicamentelor cu viz analgezic (analgezice, co-analgezice i para-analgezice) cu efect sinergic. ns, exist doar cteva studii prospective randomizate calitative, care au fost n stare s demonstreze reducerea morbiditii i ameliorarea rezultatelor postoperatorii datorit abordrii multimodale vs. unimodale n terapia durerii. Majoritatea studiilor, ns, nu au fost n stare s demonstreze rolul analgeziei n reducerea morbiditii postoperatorii, fie din cauza design-ului defectuos al cercetrii, fie din cauza nregistrrii unor parametri inutili din punct de vedere practic [4]. Apoi, n majoritatea absolut a studiilor, atenia a fost focalizat asupra efectelor adverse ale analgezicelor opioide (depresia respiratorie, retenia urinar, sedarea, pruritul, hiperalgezia, constipaia, greaa), ns nu i asupra efectelor adverse ale celorlalte grupuri de medicamente cu viz analgezic (AINS, COX2i, ketamina, 2-agonitii, gabapentinoizii etc.). Dar, relaia beneficiu/risc sau cost/eficien a asocierilor medicamentoase cu viz analgezic este foarte
58
dependent de comorbiditile pacientului, vrsta lui i tipul de chirurgie (de ex., AINS i sngerarea dup tonzilectomie, neurochirurgie sau chirurgie vascular etc.). Totui, cea mai mare problem a conceptului de analgezie balansat este rezistena neargumentat a corpului medical i celui administrativ fa de implementarea sau aplicarea prevederilor ghidurilor i protocoalelor deja existente [3, 5]. Ghidurile actuale nu iau n consideraie specificul caracteristicilor durerii i al efectelor adverse ale medicamentelor cu viz analgezic n funcie de tipul de intervenie i comorbiditile pacientului din cauza lipsei evidenei tiinifice. Actualmente, aceste aspecte se documenteaz intens n cteva studii prospective multicentrice internaionale (PROSPECT, POST-OP PAIN i numit PAIN OUT-euCPSP, la ultimul participnd i Republica Moldova, www.pain-out. eu i www.postoppain.org). Rolul analgeziei multimodale n reducerea morbiditii perioperatorii este, totui, important, ns se reveleaz plenar doar n cadrul programelor de reabilitare postoperatorie accelerat, fiind necesar acumularea unei evidene tiinifice exacte [5]. 2. Durerea postoperatorie persistent Durerea postoperatorie persistent (DPOP) este cea care dureaz mai mult de 3 luni de zile postoperatoriu i provoac consecine de ordin psihologic, socio-profesional i economic (IASP, 2008). ns, circumstanele aplicrii acestei definiii rmn controversate. n lipsa unui consens, deocamdat se accept toate cele 3 scenarii posibile:
REVIEW ARTICLES
1) durere inexistent preoperatoriu sau aprut cu foarte puin timp nainte (de exemplu, cezariana, by-passul coronarian, chirurgia toracic), unde DPOP nu va fi cauzat de complicaiile chirurgicale tardive, ci de eventuale leziuni ale nervilor; 2) durere prezent preoperatoriu, dar fr legtur cu intervenia chirurgical (de exemplu, lombalgia, artralgia, durerea dup amputaie), fiind ntreinut de o inflamaie de origine dubl, tisular i neurogen; 3) durere existent preoperatoriu de mai mult timp, aflat n relaie cu intervenia chirurgical (de exemplu, tumoare, hernie, adenom de prostat), dar care se va agrava postoperatoriu, fiind ntreinut prin mecanisme de origine mixt exces de nocicepie, inflamaie, neuroplasticitate. Cu toat eterogenitatea datelor, raportate n literatura de specialitate, prevalena global a durerii postoperatorii persistente este estimat la 30%, din care 5-10% sunt cazuri cu DPOP sever. Anual, n Republica Moldova se efectueaz cca 160000 de intervenii chirurgicale, deci, DPOP prezint o adevrat problem medico-social [6, 7]. n pofida importanei acestei probleme, publicaii referitoare la durerea postoperatorie persistent au nceput s apar abia acum o decad [8]. De atunci, au fost publicate cca 250 de articole de diferit tip la subiectul dat, ns majoritatea studiilor au fost fie limitate strict la o intervenie anumit, fie au studiat foarte superficial problema, fie nu au luat n seam detaliile tehnicii operatorii. Deci, nu se poate afirma c exist o baz tiinific solid referitoare la durerea postoperatorie persistent [9]. DPOP este, n esen, o durere de tip neuropat. Din pcate, tratamentele existente nu sunt eficiente: cel mult 40-60% dintre pacieni obin doar o reducere parial a durerii [10]. Orice durere persistent a fost cndva acut, ns anumii factori de risc, factori genetici i contributivi, deocamdat foarte puin studiai, duc la eecul calmrii durerii ntr-un timp rezonabil dup intervenia chirurgical. Unul din contribuitorii cei mai importani pentru DPOP se suspecteaz a fi leziunea nervoas intraoperatorie [11]. Totui, numai leziunea nervoas intraoperatorie singur nu este suficient pentru a determina cronicizarea durerii; mai mult, n 50% din cazuri a fost demonstrat posibilitatea persistenei durerii i n lipsa leziunii nervoase (componentei neuropate) [12]. Cu toate c au fost identificai o serie de factori de risc de origine pre-, intra- i postoperatorie pentru DPOP nu este, deocamdat, stabilit rolul i maniabilitatea lor prin tratamente profilactice. Problema dat, de asemenea, se cerceteaz extensiv n cadrul mai multor studii prospective, multicentrice internaionale, la care particip i Republica Moldova (Grupul Pain Out euCPSP Moldova, N. Beli . a. 2011-2014) [7, 9-12]. 3. Hiperalgezia secundar, opioid-indus Conform ultimelor actualizri (din 22 mai 2012) ale definiiilor din domeniul durerii, date de Comitetul Taxonomic al Asociaiei Internaionale pentru Studiul Durerii, hiperalgezia este o durere exagerat la stimuli dureroi normali. Prima observaie c analgezicele opioide pot induce o reacie para-
REVIEW ARTICLES
prelungit, deoarece persist mai mult de 4 zile de la injectare [26] i se asociaz cu o reducere a consumului postoperatoriu de morfin [27]. n meta-analiza fcut de Elia et al., se precizeaz c o doz medie de ketamin de 0,4 mg/kg, administrat intraoperator, reduce n medie cu 16 mg consumul de morfin, n primele 24 de ore dup intervenie. Scorul durerii se reduce i el cu 25%, la 6 ore dup intervenie i cu nc 20% n primele 24 de ore postoperator [28]. Administrate pn la incizie pacientului anesteziat, dozele mici de ketamin nu produc efecte adverse de tip disforie, trezire ntrziat, grea, vom i nu amplific efectul depresor al analgezicelor opioide asupra respiraiei. Riscul de halucinaii este constatat la 1 pacient din 257 [28]. Efectul analgezic al ketaminei, manifestat ncepnd cu perioada postoperatorie imediat, are un impact benefic asupra recuperrii postoperatorii, fie c este vorba de chirurgia de ambulatoriu sau de o chirurgie mai grea, de tipul celei ortopedice. n ambele cazuri, s-a observat accelerarea recuperrii funcionale i creterea eficienei kinetoterapiei n primele 2 zile dup intervenie [27, 28]. De asemenea, ketamina pare s previn durerea cronic post-chirurgical [29]. Gabapentina Gabapentina se fixeaz de subunitatea 2 a canalului de calciu voltaj-dependent. n durerea de origine inflamatorie sau neuropat, acest tip de canale este supraexprimat pe fibra nervoas i particip la dezvoltarea i meninerea hiperalgeziei. Blocarea lor de ctre gabapentin reduce cantitatea eliberat de neuromediatori, neuropeptide i aminoacizi excitatori [30]. Numeroase studii, efectuate pe voluntari sntoi, au raportat proprieti antihiperalgezice i antialodinice i eficien deosebit n prevenirea durerilor postoperatorii [31]. Pentru numeroase tipuri de intervenii (mastectomie, histerectomie pe cale abdominal, colecistectomie laparoscopic, chirurgie pe coloana vertebral, artroscopii etc.), unele meta-analize au raportat c premedicarea cu 600-1200 mg de gabapentin per os, cu 2 ore nainte de intervenie, a redus consumul de morfin cu 30-60%, a diminuat semnificativ durerea spontan, iar n anumite situaii, i durerea provocat [32-34]. Reieind din comunicrile mai multor studii, efectuate pe modelul chirurgiei mamare, prevenirea hiperalgeziei postoperatorii ar permite reducerea incidenei durerilor cronice postchirurgicale [35, 36]. Alte antihiperalgezice Nefopamul acioneaz asupra canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente, prin urmare, interacioneaz cu mecanismele centrale de hiperalgezie. Date experimentale, obinute pe modele animale, sugereaz un efect antihiperalgezic puternic [37]. Un singur studiu, efectuat pe om, a raportat c nefopamul, administrat intraoperator la pacienii anesteziai cu remifentanil, a redus necesitatea de morfin postoperatoriu i a manifestat un efect antihiperalgezic [38]. Datele experimentale pe modele animale de durere inflamatoare i neuropat sugereaz un efect antihiperalgezic al tramadolului. ns, datele obinute n context clinic la om sunt contradictorii. Cel puin, au fost constatate: lipsa efectului antihiperalgezic dup o anestezie cu remifentanil/ketamin [39], creterea pragului nociceptiv dup cezarian, prezena
REVIEW ARTICLES
efectului antihiperalgezic n cazul asocierii cu diclofenac [40]. Clonidina, administrat intratecal n doze mari (300 g), s-a dovedit a fi eficient n reducerea hiperalgeziei pericicatriceale dup intervenii pe colon [41], cu impact pozitiv n sensul reducerii incidenei durerii cronice postchirurgicale. ns, calea intratecal de administrare a clonidinei nu permite utilizarea ei pe larg. Anestezicele locale, administrate peridural sau perineural, manifest un efect antihiperalgezic. Lidocaina, administrat intravenos n perioada perioperatorie, a fost utilizat n calitate de remediu antihiperalgezic n baza unei ipoteze precum c l-ar avea. Pn acum, doar un singur studiu, efectuat la om, a analizat efectul lidocainei, administrate intravenos, asupra hiperalgeziei postoperatorii n chirurgia ortopedic. Rezultatele au fost negative [42]. 6. Combinarea analgezicelor opioide pentru calmarea durerii posibil? Analgezicele opioide sunt combinate cu analgezice nonopioide, para-analgezice i co-analgezice pentru a calma durerea acut sau cea cronic, realiznd, astfel, conceptul de analgezie multimodal. Dar, niciun ghid sau recomandare, din trecut sau contemporan, nu propune combinarea analgezicelor opioide pentru calmarea durerii. Deosebirile farmacologice dintre agonitii -opioizi sunt subtile, diferenele de poten, eficien i tolerabilitate sunt enorme, de o variabilitate mare, impredictibil, de la pacient la pacient. Opioizii care sunt considerai nalt selectivi fa de receptorul , de fapt interacioneaz cu o mare varietate de subtipuri ale lui. Farmaco-genetica exprimrii subtipurilor de receptori nu a fost, deocamdat, studiat [43]. n condiii clinice, pacienii prezint o toleran ncruciat incomplet atunci cnd un agonist -opioid este nlocuit cu un altul. Aceste constatri formuleaz ipoteza, precum c combinarea analgezicelor opioide pentru calmarea durerii ar produce efecte sinergice, cu mai puine rezultate adverse, ipotez care a i fost testat n condiii clinice [44, 45]. Experimentele pe oareci, cu metadon, combinat cu oxicodon, oximorfon, fentanil, alfentanil i meperidin, au demonstrat efecte analgezice de tip aditiv; totodat, metadona combinat cu morfin, codein sau heroin, a prezentat un efect analgezic sinergic [44]. Cercetri similare au fost efectuate i cu morfina, care a prezentat efecte analgezice aditive cu majoritatea -agonitilor testai. n schimb, combinaia morfin-metadon s-a dovedit a fi puternic sinergic, ns aceast sinergie a fost limitat la efectul analgezic, nu i la cel de inhibiie a tranzitului intestinal [45]. ntr-un studiu recent, prevalena celor mai comune efecte adverse, produse de opioizi i raportate de ctre pacieni, au fost: greaa (46%), voma (17%), ameeala (45%), sedarea (75%) i constipaia (60%) [46]. Costurile rezolvrii doar a efectelor adverse gastrointestinale oscileaz ntre 4.880 $ i 36.152$ per pacient, deaceea terapia dual cu analgezice opioide ar putea avea un beneficiu clinic considerabil [47]. n concluzie, aceste studii susin ipoteza precum c agonitii opioizi interacioneaz cu locusuri diferite ale unuia i aceluiai receptor i cu subtipuri diferite de receptor, i ofer
REVIEW ARTICLES
trem de intens. Pacienii pot avea numeroase surse de durere indus n acelai timp. Astfel, 13% dintre pacieni au acuzat 1 surs de durere indus, 32% 2 surse, 19% 3 surse, 18% 4 surse, 11% 5 surse, 5% 6 surse i 2% 7 i mai multe surse de durere indus [77]. Au fost identificate 660 de gesturi medicale dureroase, cu o medie de realizare de 1,8 gesturi per pacient. n generarea lor era implicat att personalul medical mediu (52% cazuri), ct i medicii (30% cazuri). Durerea era mult mai intens, dac gestul era repetat de mai multe ori [78]. Date asemntoare a raportat i J. Nebbak (2008), menionnd, totodat, c 80% dintre pacieni administrau un tratament antalgic de fond [79]. De fapt, studiul lui J.-F. Payen et al. (2007) a demonstrat creterea numrului de pacieni cu durere i intensificarea durerii dup gesturi medicale dureroase, n pofida existenei unei perfuzii continue de opioizi i/sau de sedative pentru durerea de fond. n concluzie, analgezia postoperatorie programat nu are nicio influen asupra durerii induse; stimularea nociceptiv suplimentar necesit administrare anticipat de analgezice [76]. Administrarea parenteral de analgezice este, paradoxal, dureroas. De exemplu, administrarea intravenoas sau intramuscular de nefopam este dureroas pentru 12-20% pacieni. Administrarea medicamentului intra-anestezic sau n perfuzie continu pe sering electric postoperator ar nltura aceast durere [80]. Administrarea intravenoas de paracetamol este nsoit n 2% cazuri de durere, ceea ce este de 20 de ori mai puin dect n cazul pro-paracetamolului [81, 82]. n general, calea intramuscular de administrare a medicamentelor este abandonat n rile dezvoltate de mai muli ani, att din cauza durerii induse, ct i din cauza riscului de complicaii hemoragice i infecioase la pacienii care, n majoritatea absolut a cazurilor, administreaz un tratament profilactic antitrombotic postoperator. Punciile venoase, venoase centrale, arteriale, perineurale sau neuraxiale trebuie efectuate dup aplicarea prealabil pe locul punciei a unei creme, care conine un amestec echimolar de prilocain i lidocain, numit EMLA (engl. Eutetic Mixture of Local Anesthetic). O aplicare de EMLA cu 60 de minute nainte de procedur asigur o profunzime de 3 mm de analgezie a pielii, iar o aplicare cu 120 de minute nainte de procedur una de 5 mm [83]. Din pcate, durerea n condiii dinamice este foarte sever, iar AINS singure nu pot face fa situaiei, uneori chiar n combinaie cu analgezicele opioide. n schimb, plasarea unui cateter perineural, ce va asigura o analgezie loco-regional (de exemplu, 0,75% 20 mL ropivacain preoperatoriu) este cea mai eficient metod cunoscut. Administrarea perineural continu de ropivacain 0,2% ntr-o doz de 0,15 mg/kg/ or, timp de 48-72 de ore, va crea condiii excelente pentru o reeducare funcional precoce [84]. Sondele pot fi i ele responsabile de disconfort i durere postoperatorie. Prezena sondelor (nazo-gastrice, urinare) produce o dependen postoperatorie, cu o convalescen ntrziat, n consecin. De exemplu, o meta-analiz care a inclus 22 de studii i 4000 de pacieni per total, a constatat c la 1 caz de sond nazo-gastric util erau alte 20 de cazuri,
REVIEW ARTICLES
unde prezena acesteia nu aducea niciun beneficiu, n pofida unei incidene uor crescute a greurilor i vomelor la pacienii nesondai [85]. Lipsa sondei nazo-gastrice a redus semnificativ timpul de reluare a alimentrii enterale i nu a fost asociat cu riscul de dehiscen anastomotic [86]. Ablaia drenajelor (pleurale, pericardice, retrosternale, abdominale etc.) este dureroas, iar administrarea de analgezice opioide sau chiar injectarea intrapleural de anestezic local nu asigur ntotdeauna o calmare eficient a durerii. n schimb, infiltrarea cu ropivacain 0,75% 5 mL sau lidocain 2% 5 mL n jurul fiecrui dren reduce semnificativ durerea [87, 88]. 9. Noi abordri n organizarea combaterii durerii perioperatorii Calitatea managementului durerii este unul din cei mai importani i relevani parametri de performan a asistenei medicale n general, ct i de maturitate a reformelor democratice ntr-un stat. Or, focalizarea ateniei asupra gestiunii calitii managementului durerii s-a datorat nu numai motivelor umanitare, ci i observaiilor c o analgezie adecvat amelioreaz condiia clinico-biologic i psihologic a pacienilor, crete calitatea asistenei medicale i scade costurile globale de spitalizare. Se pare, totui, c o lege a managementului durerii nu numai c este indispensabil pentru Republica Moldova, ci i de o necesitate stringent, avnd n vedere perspectiva (inevitabil) de integrare n Uniunea European a rii noastre. Drept exemplu ne poate servi Frana, care a elaborat i a adoptat, ncepnd cu 1998, un pachet de legi, care reglementeaz managementul durerii, iar ulterior, n baza acestor legi, au fost realizate un Plan Naional de Lupt Contra Durerii (1998-2000) i dou Programe Naionale de Lupt contra Durerii (2002-2005 i 2006-2010) [89-93]. n faa necesitii de a elabora un astfel de proiect, se cer s vad lumina zilei un cadru reglementar naional, un pachet de recomandri, standarde, ghiduri n domeniul managementului durerii, precum i metode de gestiune a calitii. n aceast ordine de idei, a fost elaborat un concept original de optimizare a calitii managementului durerii n spitale, numit Spital Fr Durere, publicat in extenso [94, 95]. Fiind bazat pe 10 principii de management a durerii perioperatorii, conceptul descrie modul de organizare, fluxul de date i cel de decizie, mecanismele de gestionare i estimare a proceselor derulate n cadrul evalurii i tratamentului durerii. De asemenea, conceptul Spital Fr Durere propune parametri de evaluare a calitii i performanelor i ofer un plan de aciuni standardizate, n funcie de disfuncia identificat. Conceptul Spital Fr Durere dispune de un potenial nalt de informatizare i este n perfect concordan cu logica reabilitrii postoperatorii accelerate, fiindu-i complementar i sinergic. n perspectiv, ambele concepte ntruchipeaz ideologia i calea de modernizare a spitalelor n tendina lor de devenire i transformare n Spitale de nalt Fiabilitate (Spitale HRO).
Concluzie
Cu toate c tratamentul durerii perioperatorii pare a fi o banalitate, domeniul rmne a fi un subiect de cercetare intens, multidisciplinar. Exist nc numeroase aspecte necunoscute i controversate, care i ateapt soluionarea.
63
REVIEW ARTICLES
47. Iglesias F, Pace G, Robinson G, et al. Tolerability and efficacy of two synergistic ratios of oral morphine and oxycodone combinations versus morphine in patients with chronic non-cancer pain. J. Opioid Manag. 2012;8(2):89-98. 48. Gottschalk A, Ford J, Regelin C, et al. Association between epidural analgesia and cancer recurrence after colorectal cancer surgery. Anesthesiology. 2010;113:27-34. 49. Snyder G, Greenberg S. Effect of anaesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence. Br. J. Anaesth. 2010;105:106-15. 50. Tsuchiya Y, Sawada S, Yoshioka I, et al. Increased surgical stress promotes tumor metastasis. Surgery. 2003;133:547-55. 51. Ben-Eliyahu S. The promotion of tumor metastasis by surgery and stress: immunological basis and implications for psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun. 2003;17(1):S27-S36. 52. Kundu J, Surh Y. Inflammation: gearing the journey to cancer. MutatRes. 2008;659:15-30. 53. Heiss M, Mempel W, Delanoff C, et al. Blood transfusion-modulated tumor recurrence: first results of a randomized study of autologous versus allogeneic blood transfusion in colorectal cancer surgery. J. Clin. Oncol. 1994;12:1859-67. 54. Beilin B, Shavit Y, Razumovsky J, et al. Effects of mild perioperative hypothermia on cellular immune responses. Anesthesiology. 1998;89:1133-40. 55. Page G, Blakely W, Ben-Eliyahu S. Evidence that postoperative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats. Pain. 2001;90:191-9. 56. Fried I. The influence of the anaesthetic on survival rates of breast cancer patients after surgery. Int. J. Cancer. 1977;20:213-8. 57. Melamed R, Bar-Yosef S, Shakhar G, et al. Suppression of NK cell activity and promotion of tumor metastasis by ketamine, thiopental, and halothane, but not by propofol: mediating mechanisms and prophylactic measures. Anesth. Analg. 2003;97:1331-9. 58. Shavit Y, Ben-Eliyahu S, Zeidel A, et al. Effects of fentanyl on natural killer cell activity and on resistance to tumor metastasis in rats. Dose and timing study. Neuroimmunomodulation. 2004;11:255-60. 59. Afsharimani B, Cabot P, Parat M. Morphine and tumor growth and metastasis. Cancer Metastasis Rev. 2011;30:225-38. 60. Kushida A, Inada T, Shingu K. Enhancement of antitumor immunity after propofol treatment in mice. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2007;29:477-86. 61. Forget P, Vandenhende J, Berliere M, et al. Do intraoperative analgesics influence breast cancer recurrence after mastectomy? A retrospective analysis. Anesth. Analg. 2010;110:1630-5. 62. Poynter J, Gruber S, Higgins P, et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2005;352:2184-92. 63. Palm D, Lang K, Niggemann B, et al. The norepinephrine-driven metastasis development of PC-3 human prostate cancer cells in BALB/c nude mice is inhibited by beta-blockers. Int. J. Cancer. 2006;118:2744-9. 64. Chalkiadaki G, Nikitovic D, Katonis P, et al. Low molecular weight heparin inhibits melanoma cell adhesion and migration through a PKCa/ JNK signaling pathway inducing actin cytoskeleton changes. Cancer Lett. 2011;312:235-44. 65. Bovill J. Surgery for cancer: does anesthesia matter? Anesth. Analg. 2010;110:1524-6. 66. Sessler D. Does regional analgesia reduce the risk of cancer recurrence? A hypothesis. Eur. J. Cancer Prev. 2008;17:269-72. 67. Myles P, Peyton P, Silbert B, et al. Perioperative epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurrence-free survival: randomised trial. BMJ. 2011;342:d1491. 68. Tsui B, Rashiq S, Schopflocher D, et al. Epidural anesthesia and cancer recurrence rates after radical prostatectomy. Can J Anaesth. 2010;57:107-12. 69. Muller A, Metzger C, Schwetta M, et al. Soins infirmiers et douleur. 3-me edition. Paris: Masson;215. 70. Salomon L, Tcherny-Lessenot S, Collin E, et al. Pain prevalence in a French teaching hospital. J. Pain Symptom. Manage. 2002;24:586-92. 71. Strohbuecker B, Mayer H, Evers G, et al. Pain prevalence in hospitalized patients in a German university teaching hospital. J. Pain Symptom Manage. 2005;29(5):498-506. 72. Vallano A, Malouf J, Payrulet P, et al. Prevalence of pain in adults admitted to Catalonian hospitals: a cross-sectional study. Eur. J. Pain. 2006;10:721-31. 73. Visentin M, Zanolin E, Trentin L, et al. Prevalence and treatment of pain in adults admitted to Italian hospitals. Eur. J. Pain. 2005;9:61-7.
64
REVIEW ARTICLES
74. Sabrine N, Sinha S. Pain in neonates. Lancet. 2000;355:932-3. 75. Ljungman G, Gordh T, Sorensen S, et al. Pain variations during cancer treatment in children: a descriptive survey. Pediatr. Hematol. Oncol. 2000;17:211-21. 76. Payen J.-F, Chanques G, Mantz J, et al. Current practices in sedation and analgesia for mechanically ventilated critically ill patients: a prospective multicenter patient-based study. Anesthesiology. 2007;106:687-95. 77. Beli A, Covrighin N, Eremia C, et al. Induced pain in intensive care unit: are there sex differences? Abstract book of 3rd International Medical Congress for Students and Young Doctors MedEspera. Chiinu, 2010;69-70. 78. Coutaux A, Salomon L, Rosenheim M, et al. Care related pain in hospitalized patients: a cross-sectional study. Eur. J. Pain. 2008;12(1):3-8. 79. Nebbak J, Mathivon D, Di Palma M. Prospective evaluation of pain induced by the transport of patients in the hospital: risk factors and proposal for improvement. Bull. Cancer. 2008;95(5):551-5. 80. Heel R, Brogden N, Pakes G, et al. Nefopam: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1980;19:249-267. 81. Viel E, Langlade A, Osman M, et al. Le propacetamol: des donnees fondamentales a lutilisation clinique. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1999;18:332-40. 82. Flouvat B, Leneveu A, Fitoussi S, et al. Bioequivalence study comparing a new paracetamol solution for injection and propacetamol after single intravenous infusion in healthy subjects. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004;42:50-7. 83. Bjerring P, Arendt-Nielsen L. Depth and duration of skin analgesia to needle insertion after topical application of EMLA cream. Br. J. Anaesth. 1990;64:173-7. 84. Capdevila X, Barthelet Y, Biboulet P, et al. Effects of perioperative analgesic technique on the surgical outcome and duration of rehabilitation after major knee surgery. Anesthesiology. 1999;91:8-15.
-
, - . . , . , . , , . , , , , , . : , , .
65
REVIEW ARTICLES
onale, care se impun prin: hipertrofie, fibrozarea interstiiului i reorganizarea matricei extracelulare, siderarea i hibernarea miocardului, moartea celular prin apoptoz, necroz, autofagie i oncoz, inflamaia nespecific i impactul citokinic, periclitarea pompelor ionice i ncrcarea cardiomiocitelor cu calciu, alterarea sarcolemei i a membranei organitelor intracelulare, activarea neuroendocrin etc. [3]. Remodelarea sistemului coronarian asociaz evoluia cardiopatiei ischemice i, totodat, este declanat n condiiile afectrii hemodinamicii centrale i periferice, avnd drept consecin afectarea reactivitii coronariene mediate prin endoteliu [4]. Important de subliniat, c n geneza i exacerbarea evenimentelor menionate stresul oxidativ are un rol major i bine definit, activitatea cruia se coreleaz semnificativ cu clasa funcional a insuficienei cardiace, precum i cu gradul de modificare a indicilor morfo-funcionali ai cordului. Hipertrofia miocardului Radicalii liberi de oxigen stimuleaz creterea masei miocardului prin activarea kinazelor de semnalizare i a factorilor de transcripie. Astfel, este dovedit c peroxidul de hidrogen stimuleaz tirozinkinaza reticulului sarcoplasmatic, proteinkinaza C a cardiomiocitului, kinazele ce promoveaz aciuni mitogene, kinaza nuclear, precum i fosfoinozitol-3-kinaza [5]. Procesul de stimulare de ctre angiotensina II (Ang II) a proteinei G de inducere a hipertrofiei este augmentat n excesul de RLO. Sinteza RLO este potenat de ctre Ang II prin aciunea autocrin i paracrin a octapeptidului [6]. Expresia mitocondrial crescut a RLO poate declana alterarea nemijlocit a structurii ADN, afectnd expresia factorului nuclear kappa-B, care regleaz un numr mare de factori de cretere i transcripie. Rezultatele diferitor studii experimentale in vivo i in vitro demonstreaz c antioxidanii reduc concludent gradul de hipertrofie a miocardului indus prin stresul mecanic i hemodinamic. Pe de alt parte, inhibiia tioredoxinei-1 endogene, scavenger-ul natural al RLO, se impune prin aciunea de potenare a hipertrofiei miocardului n condiii de cretere a postsarcinii ventriculului stng. S. Hingtgen i colab. (2010) au demonstrat, c anionul superoxid crete expresia factorului de inducere a hipertrofiei miocardului, molecula de semnalizare Akt, proces care angreneaz i activarea factorului nuclear kappa-B [7]. Aceti 2 factori sunt intele de aciune a RLO n contextul creterii celulare i n alte organe. Administrarea n muchiul cardiac a inhibitorului Akt, precum i a SOD-Cu-Zn a prevenit notabil hipertrofia miocardului supus aciunii excesului de calciu i efortului prin rezisten. Superoxiddismutaza micoreaz per se expresia factorului Akt, controleaz expresia constitutiv a fosfoinozitid-3-kinazei i activeaz kinaza-3 a glicogen sintazei, care este inhibat prin Akt. Kinaza-3 a glicogensintazei este foarte activ n miocard n condiii normale i este antagonist al procesului de hipertrofie, amorsat prin factorii de transcripie graie interaciunii directe a enzimei. Radicalii liberi de oxigen mediaz procesul de hipertrofie i remodelare a miocardului i prin intermediul calpinei, o proteaz cisteinic activat de calciul citozolic, precum i n condiiile transcripiei factorului nuclear kappa-B, proces sti-
REVIEW ARTICLES
mulat, ndeosebi, de radicalul hidroxil. E. Letavernier i colab. (2012) au relatat recent evidene privind rolul diferitor familii de calpine citozolice i extracelulare n afectarea sarcomerului, disfunciei diastolice i afectarea mecanismului Starling, mecanisme patogenetice pertinente ale IC [8]. Instalarea surplusului de calciu n cardiomiocit, consemnat drept factorul trigger primar al hipertrofiei miocardului este indispensabil de stresul oxidativ. Leziunile componentelor proteice i fosfolipidice ale sarcolemei sub aciunea RLO compromite funionalitatea pompelor ionice: ATP-aza-Na+/ K+ i ATP-aza-Na+/Ca2+. Totodat, RLO inhib SERCA-2a, pompa de calciu a reticulului sarcoplasmatic, prghie important de nlturare a calciului sarcoplasmatic n timpul diastolei. Activitatea oxidazelor NADPH-enzime, care faciliteaz transferul electronului spre molecula de oxigen i formarea RLO se coreleaz invers cu capacitatea SERCA-2a de a controla homeostazia calciului n celulele cardiace. Stimulii principali care activeaz NADPH (n special izoformele NOX2 i NOX4 expresate major n miocard) sunt Ang II, agonitii alpha-adrenergici, factorul necrozei tumorale (TNF-alpha), stresul intramiocardic, ischemia etc. Anionul superoxid, care deriv din reacia catalitic cu implicarea NADPH, duce la activarea xantinoxidazei i la eliberarea ulterioar a RLO n cadrul procesului de metabolizare a bazelor purinice. Creterea semnificativ a expresiei xantinoxidazei este decelat n miocardul pacienilor cu IC avansat, iar inhibiia enzimei prin allopurinol se manifest ca un protector asupra hipertrofiei i remodelrii miocardului, precum i asupra evoluiei disfunciei de pomp a ventriculului stng. Multiple studii experimentale ofer evidene privind beneficiul inhibiiei xantinoxidazei asupra diminurii expresiei RLO derivai de aparatul mitocondrial n cadrul tahicardiei induse, fenomen ce s-a asociat att cu limitarea hipertrofiei, ct i cu protecia mecanismului Starling i declinului funciei de pomp a ventriculului stng. Tahicardia, recunoscut astzi drept un factor de risc cardiac independent, majoreaz considerabil consumul oxigenului n mitocondrii, determinnd, astfel, activarea facil a stresului oxidativ. Consecina precoce care rezult const n periclitarea funciei pompelor de calciu, degradarea tranant a macroergilor fosfai, activarea neuroendocrin i a xantinoxidazei, evenimente care converg ulterior prin mecanisme coerente spre stimularea proceselor mitogene i de cretere, hipertrofia i remodelarea miocardului n detrimentul funciei cardiace. Reglarea n sus a peroxiredoxinei-3, antioxidantul mitocondrial natural, se impune prin atenuarea injuriilor ADN cauzate de RLO, precum i a tulburrilor funcionale ale cordului. Creterea expresiei glutationreductazei, o alt enzim antioxidant natural, care asigur neutralizarea peroxidului de hidrogen i a hidroperoxizilor lipidici, de asemenea, conduce la prezervarea hipertrofiei miocardului i a performanelor funcionale cardiace n impactul neuroendocrin i a stresului hemodinamic. Blocantele beta-adrenergice (imprimis cardevilolul), antagonitii receptorilor Ang II (AT1) i inhibitorii enzimei de conversie a Ang II atenueaz stresul oxidativ prin inhibiia NADPH, mecanism care se afl la baza beneficiilor acestor remedii asupra remodelrii miocardului i evoluiei IC.
REVIEW ARTICLES
oxidativ vizavi nu numai de celulele cardiace, dar i de cele endoteliale [13]. n condiiile unui prag energetic minim este amorsat fragmentarea nucleului i vacuolizarea coninutului plasmatic, proces mediat prin caspaze. Sunt acumulate destule evidene care demonstreaz, c agravarea clasei funcionale a IC este asociat de activarea fenomenului de suicid celular. Aciunea direct a RLO privind apoptoza celular este mediat prin activarea kinazei-1, molecula de semnalizare a sistemului de caspaze. Activarea caspazei 3 poate rezulta i sub aciunea peroxinitritului, radicalului eliberat n interaciunea dintre anionul superoxid i oxidul nitric. Totodat, diminuarea expresiei factorului de inhibiie a apoptozei (proteina Bcl-2) pe membrana mitocondriilor corespunde unei producii exagerate de RLO. Vitamina E, antioxidantul natural, previne apoptoza cardiomiocitelor n cultura indus prin peroxidul de hidrogen, fapt care se datoreaz eliberrii reduse din mitocondrii a citocromului C n detrimentul activrii caspazei 3. Alterarea ADN-lui sub aciunea RLO este, de asemenea, un factor trigger de inducere a apoptozei. Radicalii liberi de oxigen sunt implicai att n traseul extrinsec, precum i intrinsec al apoptozei. Calea extrinsec este iniiat prin activarea receptorilor TNFR1 (receptorul citokinei TNF-alpha), iar cea intrinsec este orchestrat prin intermediul proteinelor proapoptotice, eliberate de mitocondrii, care induc activarea caspazelor 3 i 9, precum i diminuarea expresiei proteinei antiapoptotice Bcl-2. De menionat n acest context, c RLO cresc expresia TNF-alpha, iar pe de alt parte, faciliteaz activarea caspazelor i expresia n jos a factorului antiapoptotic Bcl-2. Eliberarea moleculei de semnalizare a activrii caspazei 8 n urma activrii receptorului TNFR1 i declanarea extrinsec respectiv a apoptozei este facilitat de RLO, care stimuleaz de asemenea i eliberarea citocromului C, activatorul principal al caspazei 9 i al apoptozei pe cale intrinsec. Efectele stresului oxidativ privind potenarea degradrii ATP-ului i a oxidului nitric, activarea metaloproteinazelor matricei, creterea expresiei factorului nuclear kappa-B i a citokinelor proinflamatoare sunt prghii importante de declanare a apoptozei. Creterea expresiei enzimei antioxidante mitocondriale Mn-SOD, precum i a factorului antiapoptotic Bcl-2 previne eficient apoptoza celular n cadrul declinului progresiv al deficitului energetic. Contrar necrozei, care este un proces pasiv, necontrolat, moartea programat a celulelor cardiace se consemneaz drept un fenomen complex modulat prin echilibrul factorilor pro- i antiapoptotici. Reglarea expresiei celor din urm este controlat prin componentele sistemului antioxidant, inhibitorii naturali ai expresiei TNF-alpha i caspazelor (e.g. unii factori de cretere, proteina heat shock-70). n miocard enzimele antioxidante Mn-SOD i glutationperoxidaza au un rol cheie n prevenirea apoptozei celulelor cardiace n sindromul ischemie-reperfuzie. Aciunea cardioprotectoare a taurinei (modulator natural al homeostaziei cardiomiocitului) n acest context este datorat efectului supresor al aminoacidului privind eliberarea RLO.
REVIEW ARTICLES
Inflamaia miocardului Remodelarea miocardului i evoluia insuficienei cardiace sunt indispensabile de rspunsul inflamator declanat n matricea extracelular. Biomarkerii inflamaiei sistemice nespecifice (e.g. proteina C reactiv, interleukinele, TNF-alpha) sunt predictori veritabili ai diagnosticului i pronosticului IC. Instalarea i exacerbarea inflamaiei sunt n legtur direct cu stresul oxidativ [13]. n primul rnd, celulele proinflamatoare (macrofagii, monocitele i neutrofilele infiltrate) reprezint o surs de eliberare a radicalilor liberi de oxigen. n al doilea rnd, RLO induc per se expresia citokinelor proinflamatoare, moleculelor de adeziune intercelular, proteinelor chemoatractante. n plus, alterarea endoteliului coronarian i cardiac sub aciunea stresului oxidativ faciliteaz pasajul celulelor proinflamatoare. Factorul nuclear-kappa B induce expresia majoritii citokinelor proinflamatoare (TNF-alpha, IL-1) i mediatorilor inflamaiei (oxidului nitric inductibil, ciclooxigenazei-2). Sistemul receptor-ligand CD40-CD40L (glicoprotein expresat pe membrana limfocitelor T) este activat prin RLO, determinnd astfel i activarea limfocitelor B i eliberarea tuturor izotipurilor de imunoglobuline. Totodat, se produce eliberarea excesiv de ctre limfocitele T a factorului de necroz tumoral-alpha, interleukinei-2 i interferonului gamma. Activarea metaloproteinazelor matricei n SO este un mecanism fiabil de stimulare a eliberrii de ctre macrofagi a citokinelor proinflamatoare i a factorului de chemoatracie a monocitelor. Leucocitele infiltrate induc expresia selectinelor-L, iar sub aciunea citokinelor proinflamatoare, RLO i celulele endoteliale expreseaz selectina-E i factorul tisular care, venind n contact cu factorii de coagulare circulani, declaneaz procesul de tromboz a arterelor coronariene. Diferite familii ale moleculelor de adeziune intercelular, expresate activ n stresul oxidativ, VCAM (molecula de adeziune a celulei vasculare), PECAM (molecula de adeziune a plachetelor i endoteliocitelor) sunt responsabile de recrutarea din snge a celulelor proinflamatoare (monocite, limfocite). Adeziunea plachetelor la endoteliocite prin intermediul selectinei-P se impune prin eliberarea RLO (inclusiv prin intermediul trombinei) i a mediatorilor inflamaiei. Peroxidul de hidrogen genereaz eliberarea leucotrienelor B4 i factorul de activare a trombocitelor, care n ansamblu susin procesul inflamator. n contextul conceptului multimarker de evaluare a patologiei cardiace, markerii stresului oxidativ sunt vizai n complex cu markerii inflamaiei i ai hemostazei. Hipertensiunea arterial i stresul oxidativ: interaciuni cu endoteliul vascular Cu referin la evoluia hipertensiunii arteriale se pun n eviden cteva mecanisme importante legate de activarea stresului oxidativ. Majoritatea dintre acestea sunt indispensabile de endoteliul vascular [15]. Radicalii liberi de oxigen altereaz endoteliocitul vascular, prin aceasta limitnd capacitatea acestuia de a elibera cantiti suficiente de factori vasorelaxani, cum ar fi oxidul nitric, prostaciclina, adrenomedulina, factorul endotelial hiperpola-
REVIEW ARTICLES
n citoplasma miocitelor netede vasculare. Acest fenomen este mediat prin activarea inozitolfosfatului, prin inhibiia pompei de calciu endoplasmatice (Ca2+-ATP-aza). n tangen cu aceasta se anun nsemnat accentuarea efectelor vasoconstrictoare, mitogene i de cretere ale Ang II. Sunt conceptual importante evidenele care demonstreaz aciunea stimulatoare a speciilor reactive de oxigen asupra enzimei de conversie a Ang I n Ang II pe cale clasic, determinnd astfel majorarea stocului local i circulant al Ang II. Pe acest fundal se produce inhibiia ECA II, care faciliteaz formarea de Ang 1-7, care posed aciune vasorelaxant. Radicalii liberi de oxigen mediaz aciunea detrimental a hiperglicemiei asupra arterelor i faciliteaz formarea produselor finale glicate, marcheri veritabili ai disfunciei endoteliale. n cadrul glicrii neenzimatice a proteinelor contractile i scheletice ale peretelui vascular se produce majorarea stiffness-lui arterial, asociat de afectarea reactivitii vasculare periferice i elevarea rezistenei vasculare periferice. Produsele glicrii proteice neenzimatice sunt estimate n snge drept marcheri ai periclitrii complianei arteriale i ai disfunciei endoteliale. Rata lor cantitativ este ndeosebi sporit n diabetul zaharat i sindromul metabolic, factori de risc notabili ai hipertensiunii arteriale. n acest context, testul de evaluare a reactivitii vasculare periferice prin acetilcolin sau flux dependent n cadrul impactului prandial prin ingestie de glucide sau grsimi reprezint o prob diagnostic a disfunciei endoteliale precoce. Totodat, RLO acioneaz stimulator asupra sintezei enzimei Lp-PhA2 (fosfolipaza A2 asociat de lipoproteine) de ctre endoteliocit n condiiile aciunii mediatorilor proinflamatori i citokine. Nivelul circulant al acestei enzime, de asemenea, este definit drept un marcher al disfunciei endoteliale, al inflamaiei endoteliale i al stresului oxidativ. Rezultatele studiului desfurat n clinica Maya din SUA specific c la pacienii cu nivelurile circulante ale Lp-PhA2 peste 200 nm/ml riscul evoluiei accidentelor vasculare crete semnificativ. Activarea stresului oxidativ se coreleaz fidel cu dinamica clinico-funcional a HTA, cu severitatea afectrii organelor int i ceea ce este oportun i cu indicii reactivitii vasculare endoteliu-dependente. Evalund spectrul cauzelor creterii sintezei radicalilor liberi de oxigen s-a ajuns la concluzia, c hipertensiunea arterial se impune drept un factor stimulator. Aciunea presoare a jetului sanguin asupra peretelui vascular n cadrul elevrii intempestive a TA cu 40-50 mm Hg conduce la creterea rapid a pool-lui local de radicali. . Vecchione i colab. (2009), studiind acest fenomen, au decelat rolul activrii kinazei-1, legate de protein, integrina [19]. Deci, ntre evoluia hipertensiunii arteriale i stresul oxidativ exist relaii reciproce, iar eficiena formulelor terapeutice const n anihilarea acestui cerc mutual. Sunt fcute ncercri de a evidenia marcherii vasculari ai celor dou procese, de asemenea aflate n relaii de stimulare reciproc, a rspunsului inflamator i a stresului oxidativ. Datele obinute n acest sens semnific c marcherii vasomotricitii (indicii relaxrii vasculare mediate prin endoteliu) reflect predilect intensitatea rspunsului inflamator i se
REVIEW ARTICLES
coreleaz cu nivelurile circulante ale citokinelor, iar indicii elasticitii sau complianei arteriale se raporteaz autentic la gradul de activare a stresului oxidativ i se coreleaz cu nivelurile radicalilor liberi de oxigen. La aceast conotaie se consider, c unul din mecanismele efectului benefic al statinelor asupra funcionalitii vasului este datorat aciunii antioxidante iminente acestor remedii. Exist dovezi privind rolul-cheie al radicalilor liberi n accelerarea senescenei vasculare i, legate de acest mecanism - a hipertensiunii arteriale, n acest context fiind accentuat nu att sinteza lor excesiv, ct epuizarea sistemului antioxidant. n acord cu aceast afirmaie este i evidena creterii nivelului de peroxinitrit odat cu compromiterea funcional a vasului, determinat de vrst. Radicalii liberi de oxigen sunt capabili s altereze i s afecteze funcia telemerilor, terminaiunilor cromozomiale, care conin secvene repetate de ADN, conducnd astfel la senescena prematur a celulei. La nivelul endoteliului vascular acest fenomen va reduce capacitatea de sintez a oxidului nitric, iar n tunica medie muscular va duce la pierderea fenotipului contractil, preluarea fenotipului secretor al miocitului neted vascular i secreia de mediatori ai inflamaiei i infiltraiei celulare. Radicalii liberi de oxigen altereaz aparatul mitocondrial al celulelor endoteliale i musculare ale vaselor, iar prin urmare i organitul unde acetia se formeaz n proporie de 90-95%, avnd drept repercusiuni moartea celular prin apoptoz, activarea fibroblatilor i sinteza sporit de colagen, prghii fezabile ale remodelrii structurale a vaselor. Este de asemenea intens vehiculat opinia despre rolul important al stresului oxidativ n modificarea raportului miocitelor vasculare netede mature cu fenotip contractil fa de stocul miocitelor cu fenotip sintetic sau secretor. Creterea acestuia din urm, nu este caracteristic n condiii fiziologice, poate fi urmrit sub aciunea unui set de factori, printre care se noteaz RLO, citokinele, Ang II, stresul hemodinamic, metaloproteinazele matricei. Drept urmare, se constat micorarea expresiei acidului micro-ARN, un oligopeptid din 22 de aminoacizi, care particip oportun n diferenierea celular i n controlul raportului de fenotip. Prelund fenotipul sintetic, miocitul neted vascular devine o celul care secret activ molecule de adeziune, mediatori proinflamatori i ai expresiei receptorilor spre lipoproteine, fapt care rezult n leziuni aterogene ale peretelui vascular, n disfuncia endotelial i n hiperplazia neointimal, element structural estimabil al remodelrii vasului periferic. Una din consecinele funcionale ale acestor evenimente este periclitarea rspunsului vascular la aciunea agenilor vasodilatatori i potenarea rspunsului constrictor la stimulare adrenergic, angiotensinic i endotelinic, care se exprim prin creterea tonusului vascular bazal i elevarea tensiunii arteriale. De menionat n acest context, c radicalii liberi de oxigen activeaz procesul vascular aterogen prin oxidarea LDL, alterarea conexiunilor dintre endoteliocite i facilitarea traficului liporpoteinelor n spaiul subendotelial, creterea intermediat a expresiei receptorilor de captare a LDL oxidate. n cadrul stresului oxidativ
71
References
1. Zhang K. Integration of ER stress, oxidative stress and the inflammation in health and disease. Int. J. Clin. Exp. Med. 2010;3(1):33-40. 2. Sies H. Oxidative Stress. Academic Press.(London). 1985;1-8. 3. Konstam M, Kramer D, Patel A, et al. Left ventricular remodeling in heart failure: current concepts in clinical significance and assessment. J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2011;4(1):98-108. 4. Giordano F. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J. Clin. Invest. 2005;115(3):500-508. 5. Tsutsui H, Kinugawa S, Matsushima S. Oxidative stress and heart failure. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2011;301:H2181-H2190. 6. Booz G. New take on the role of angiotensin II in cardiac hypertrophy and fibrosis. Hypertension. 2011;57:1034-1038. 7. Hingtgen S, Li Z, Kutschke W, et al. Superoxide scavenging and Akt inhibition in myocardium ameliorate pressure overload-induced NF-B activation and cardiac hypertrophy. Physiol. Genomics. 2010;41(2):127-136. 8. Letavernier E, Zafrani L, Perez J, et al. The role of calpains in myocardial remodelling and heart failure. Cardiovasc. Res. 2012;96(1):38-45. 9. Porte K, Turner N. Cardiac broblasts: at the heart of myocardial remodeling. Pharmacology and Therapeutics. 2009;103:255-278. 10. Stehr C, Mellado R, Ocaranza M, et al. Increased levels of oxidative stress, subclinical inflammation, and myocardial fibrosis markers in primary aldosteronism patients. J. Hypertens. 2010;28(10):2120-2126. 11. Lok DJ, van der Meer P, de la Porte PW, et al. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clin. Res. Cardiol. 2010;99(5):323-328. 12. Gao D, Ning N, Niu X, et al. trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart. 2011;97: 278-286.
REVIEW ARTICLES
dysfunction]. Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. tiine Medicale. 2010;2(25):65-72. 17. Burgovne J, Mongue-Din H, Eaton P, et al. Redox signaling in cardiac physiology and pathology. Circ. Res. 2012;111:1091-1106. 18. Bisoendial R, Kastelein J, Peters S, et al. Effects of CRP infusion on endothelial function and coagulation in normocholesterolemic and hypercholesterolemic subjects. J. Lipid. Res. 2007;48(4):952-960. 19. Vecchione C. Pressure-induced vascular oxidative stress is mediated through activation of integrin-linked kinase 1/PIX/Rac-1 pathway. Hypertension. 2009;54:1028-1034. 20. Shantsila E, Wrigley B, Blann A, et al. A contemporary view on endothelial function in heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2012;14(8):873-881.
, . , . , - , , . - . , , , -- NOS . , -- , NOS , , , . : , , , -- , NOS .
ntroducere
Hipertensiunea arterial esenial (HTAE) constituie una dintre cele mai importante probleme de sntate public la nivel mondial i un factor de risc major pentru morbiditatea cardiovascular la adult. Aceast patologie poate debuta n copilrie, fiind demonstrat prin numeroase studii ,,fenomenul de tracking, de persisten a HTAE din copilrie pn la maturitate [1]. La apariia HTAE contribuie factorii de mediu i socio-economici: obiceiurile
72
alimentare, consumul de alcool, fumatul, stresul i regimul de activitate fizic, factori care constituie inta metodelor de prevenire i tratament, precum i factorii de risc individuali, nemodificabili, cum ar fi ereditatea, vrsta, sexul, rasa. S-a constatat c 30-60% din variaiunile tensiunii arteriale este atribuit factorilor genetici [2, 3]. Anamneza eredocolareral Istoricul familial este unul dintre factorii endogeni de risc cel mai important n apariia hipertensiunii arteriale.
REVIEW ARTICLES
n favoarea acestuia indic agregarea pacienilor cu hipertensiune arterial esenial n familii, incidena mare a hipertensiunii arteriale n rndul gemenilor monozigoi, precum i dezvoltarea hipertensiunii arteriale la rudele apropiate [3]. Un studiu caz-control, realizat n Rio de Janeiro, care a inclus 91 de copii cu hipertensiune arterial i 182 de copii normotensivi, a constatat o asociere ntre istoria familial i HTAE, att n rndul bieilor (OR = 13,32; 95% CI 2,25-78,94), ct i al reprezentantelor genului feminin (OR = 11,35; 95% CI 1,42-90,21), n special, atunci cnd ambii prini au prezentat hipertensiune arterial esenial [4]. Rezultate similare s-au obinut ntr-o alt cercetare, realizat pe un eantion de 4904 de adolesceni din colile din provincia Wielkopolska (Polonia) selectai aleatoriu, care a nregistrat la baieii cu anamnez eredocolateral agravat creterea semnificativ a raportului cot de prevalen a hipertensiunii arteriale sistolice, iar istoricul familial pozitiv, combinat cu obezitatea, a crescut i mai mult prevalena hipertensiunii arteriale (de 16,85 ori), n comparaie cu bieii cu mas corporal normal i fr istoric familial de hipertensiune arterial [5]. ns, cel mai mare progres n nelegerea rolului predispoziiei genetice n dezvoltarea hipertensiunii arteriale a fost atins n studiul genotipurilor sistemului renin-angiotensin-aldosteron (SRA). Genele, care codific componentele SRA au fost propuse drept gene candidate, care determin predispoziia genetic fa de hipertensiunea arterial i riscul de a dezvolta complicaii cardiovasculare. Polimorfismul genetic al enzimelor sistemului reninangiotensin-aldosteron: 1. Polimorfismul genei enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) Unul din primele a fost descris polimorfismul ACE (localizat la nivelul cromozomului 17 (17q23)). Gena ACE poate fi reprezentat de alele lungi i scurte, iar aa-numitul polimorfism (Inseria/Deleia (I/D) este determinat de prezena sau absena unui bloc de 287 pb, n intronul 16. Enzima ACE transform angiotensina I din inactiv n activ angiotensina II (vasoconstrictor) i inactiveaz bradikinina i kallidina (vasodilatatoare). Astfel, activarea sistemului RAA rezult ntr-un rspuns vasopresor prin intermediul aciunilor ACE [6]. Prima meta-analiz, bazat pe 23 de studii, care au inclus 6923 de subieci, a demonstrat o cretere cu 10% a riscului hipertensiunii arteriale la persoanele cu genotipul D/D fa de genotipul I/I [7]. Deasemenea, este demn de remarcat faptul c efectele polimorfismului ECA, n diferite grupuri etnice, sunt diferite, acestea fiind determinate de efectele stilurilor de via diferite i influena factorilor de mediu, care provoac hipertensiunea arterial n diferite grupuri etnice. Astfel, Bautista et al. (2008) au menionat genotipul D/D, drept un factor de risc independent pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale printre hispanici, deoarece subiecii cu genotipul ACE DD au avut de 1,6 ori mai multe anse de a fi hipertensivi dect purttorii alelei I, iar 15% din toate cazurile de hipertensiune arterial, conform acestor autori,
REVIEW ARTICLES
studii au fost realizate i pe un eantion mic de copii s-a evaluat contribuia polimorfismului genei potenial candidate AGTR1 A1166C asupra fenotipului tensiunii arteriale. Astfel, un studiu care a avut ca scop determinarea asocierii ntre AGTR1 A1166C cu hipertensiunea arterial esenial n rndul a 40 de adolesceni coreeni hiperensivi, a constatat o frecven a genotipului AA n 87,5%, AC 12,5%, iar genotipul CC nu a fost detectat. IMT carotidei la adolescenii cu genotipul AA a fost mai mare, comparativ cu subiecii avnd genotipul AC (5,0 0,1 mm, fa de 8,0 0,2 mm) [16]. 3. Polimorfismul genei angiotensinogenului Gena angiotensinogenului determin nivelul de angiotensin I i este localizat pe cromozomul Iq42-Q43. Ea particip la conturarea profilului sistemului renin-angiotensin-aldosteron. n prezent, sunt descrise 10 forme polimorfe ale genei, cel mai studiat fiind polimorfismul M235T (nlocuirea metioninei cu treonina n poziia 235) i T174M (substituia treoninei de metionin n poziia 174). Efectul duntor este asociat cu alela M (metionina) i genotipul MM, iar efectul protector este determinat de alela T (trenin) i genotipul TT [17]. Polimorfismul genetic al oxid sintetazei endoteliale (eNOS): Dintre toi factorii sintetizai de endoteliu, rolul principal n reglarea funciei endoteliale aparine factorului endotelial de relaxare, monoxidului de azot (NO). Datele experimentale confirm implicarea NO n reglarea tensiunii arteriale. Oxidul nitric este produs de enzima NO-sintetaz (NOS), prin oxidarea atomilor de azot terminali ai guanidinei n L-arginin sub efectul catalitic al unei izoforme a enzimei NO-sintetazei. NO-sintetaza exist n trei izoenzime majore, care au primit numele de la tipul de celule n care au fost descoperite pentru prima dat [18]. Prin urmare, polimorfismul genetic al oxid sintetazei endoteliale (eNOS) joac un rol important n apariia hipertensiunii arteriale. Astfel, ntr-un studiu, care a inclus 175 de copii sntoi (lotul de control), 110 obezi normotensivi i 73 de copii hipertensivi i obezi, genotipul 4a4a pentru polimorfismul intronului 4 a fost mai frecvent nregistrat la obezii normotensivi i hipertensivii obezi (p < 0,01), iar genotipul AspAsp pentru polimorfismul Glu298Asp a fost mai puin frecvent la obezii normotensivi (p < 0,02). Totodat, combinarea haplotipurilor variantelor 4b, C, i Glu pentru cele trei variante polimorfe ale sintetazei endoteliale (eNOS) au fost mai frecvente la hipertensivii obezi, dect la obezii normotensivi sau la copiii din grupul de control. Autorii concluzioneaz c haplotipul eNOS, C, b Glu, este asociat cu hipertensiunea arterial la copiii i adolescenii obezi [19].
Concluzii 1. Pn n prezent, puine cercetri s-au axat pe contribuia factorului genetic n hipertensiunea arterial esenial la copii, iar cele existente cuprind loturi mici de copii, obinnd rezultate adesea contradictorii.
REVIEW ARTICLES
2. Totodat, aprecierea polimorfismului genetic al enzimei ACE i NOS sintazei endoteliale poate servi drept marker de diagnostic la etape preclinice ale hipertensiunii arteriale i ale complicaiilor definite de aceasta, reducnd din morbiditatea i mortalitatea prin patologii cariovasculare ale adultului. 3. Influena genelor asupra tensiunii arteriale se intensific de factorii exogeni, care constituie factori de risc modificabili, prin urmare, depistarea i eliminarea lor constituie scopul msurilor profilactice.
References
1. Chen X, Wang Y. Tracking of blood pressure from childhood to adulthood: a systematic review and meta-regression analysis. Circulation. 2008;117(25):3171-80. 2. Singh M, Mensah GA, Bakris G. Pathogenesis and clinical physiology of hypertension. Cardiol Clin. 2010;28:545-59. 3. Manu Raj. Essential hypertension in adolescents and children: Recent advances in causative mechanisms. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(Suppl. 4):S367-S373. 4. Kuschnir Maria, Gulnar Mendona. Risk factors associated with arterial hypertension in adolescents. J Pediatr. (Rio J). 2007;83(4):335-342. 5. Krzyaniak A, Kaczmarek M, Stawiska-Witoszyska B, et al. Prevalence of selected risk factors for cardiovascular diseases in adolescents with overweight and obesity. Med Wieku Rozwoj. 2011;15(3):282-7. 6. Eisenmann Joey C, Sarzynski Mark A, Glenn Kim, et al. ACE I/D genotype, adiposity, and blood pressure in children. Cardiovascular Diabetology. 2009;8:14. http://www.cardiab.com/content/8/1/14 7. Staessen JA, Wang JG, Ginocchio G, et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. J Hypertens. 1997;15:1579-92. 8. Bautista LE, Vargas CI, Orostegui M, et al. Population-based case-control study of renin-angiotensin system genes polymorphisms and hypertension among Hispanics. Hypertens Res. 2008;31(3):401-408. 9. Agerholm-Larsen B, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. ACE gene
75
CLINICAL CASES
- , , / . , . , a . , . , , , . (), . : , .
Actualitate
Toxocaroza uman este o zoohelmintoz cauzat de migraia diferitor specii de larve Toxocara prin organismul uman, caracterizat prin afectarea cutanat, pulmonar, ocular, cerebral, cardiac . a. [2, 3, 4, 5]. Sunt cunoscute patru specii de toxocara: Toxocara canis, Toxocara mystax (cati), Toxocara vitulorum i Toxocara leonina [4]. Cele mai studiate specii patogene pentru om sunt Toxocara canis i Toxocara mysta [2, 8]. Grupul de vrst cel mai afectat de toxocaroz sunt copiii sub 12 ani, care se joac de multe ori cu pmntul, nisipul din curte, contaminate cu ou de Toxocara, dar nu se exclude i afectarea persoanelor de alte vrste [4, 5]. Toxocara canis i Toxocara cati sunt rspndite pe tot globul n sol. Ou ale acestor specii au fost depistate n 2-88% probe de soluri, colectate din diferite ri i regiuni. Toxocara vitulorum i Toxocara leonine sunt depistate n regiunile tropicale [2]. Omul se infecteaz, fie prin ingerarea oulor embrionate din sol (pic, geofagie), fie prin intermediul minilor murdare sau legumelor crude, nesplate, fie prin consum de carne crud/semipreparat. Atunci cnd oule embrionate de Toxocara ajung n tractul gastro-intestinal uman, ele eclozeaz, trans76
formndu-se n larve care, la rndul lor, penetreaz peretele intestinal, ajungnd n sistemul portal apoi n ficat. Unele larve migreaz prin circulaia sistemic spre plmni, inim i alte organe. ntruct omul reprezint o gazd accidental pentru larva toxocaric, aceasta nu se mai dezvolt dup acest stadiu, deci nu devine vierme adult n organismul uman [2, 4, 5, 10]. n cursul fazei de migrare visceral, apare eozinofilia i necroza tisular; reacia este mai puin intens n ochi, unde se pot gsi mononucleare i rar eozinofile. Rspunsul major al gazdei la antigenele de pe suprafaa larvelor de toxocar include o marcat eozinofilie (ca rspuns granulomatos) i o hipergamaglobulinemie cu hiper-IgE (ca manifestare a subsetului Th2 al limfocitelor T helper). Producia cronic de antigen parazitar i stimularea continu a sistemului imun poate duce la o permanent alert imun, care poate sta la baza manifestrilor clinice [1, 4, 10]. n infestri masive se dezvolt granuloame multiple n ficat, pulmoni, pancreas, miocard, ganglioni limfatici, creier i alte organe. Morfologic, n miocard se denot infiltraie inflamatorie eozinofilic i granuloame parazitare [9, 10]. Exist patru forme clinice de infecie cu Toxocara: 1. Larva migrans visceralis (LMV) apare mai frecvent la copiii mai mici de 5 ani i este un sindrom caracterizat prin
CLINICAL CASES
eozinofilie, febr (80%) i hepatomegalie (65-87%). LMV este produs de migrarea larvelor prin organele interne i de reacia inflamatorie secundar, simptomele variind n funcie de organul afectat. Se mai poate manifesta prin anorexie, tus cu wheezing (60-80%), astm bronic, bronhopneumonie, anemie, splenomegalie sau limfoadenopatie, urticarie (20%), noduli subcutanai, eritem polimorf, infiltrate pulmonare la radiografie, pneumonie eozinofilic acut i cronic, care ocazional poate progresa n insuficien respiratorie. Pot fi i manifestri reumatologice, monoartrite, paniculit septal. Din partea SNC poate fi meningit, meningoencefalit eozinofilic, convulsii, arahnoidite, encefalopatie, mielite. Afectarea cardiac poate aprea mai rar, dar cu o evoluie mai grav [1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10]. 2. Larva migrans ocularis (LMO) apare mai frecvent la copiii de 5-10 ani i este produs de migrarea larvelor prin segmentul posterior al ochiului. Apare scderea acuitii vizuale (84%) de obicei unilateral, ochi rou dureros (2%), endoftalmie (6%), strabism (10%), iridociclit, papilit optic. Examenul oftalmologic evideniaz 3 leziuni principale: uveit cronic, granulom al polului posterior, granulom periferic al retinei (leziune frecvent confundat cu retinoblastomul). Hipereozinofilia, hepatomegalia i semnele pulmonare sunt de obicei absente n LMO [2, 4, 6, 7, 8, 9, 10]. 3. Toxocaroza ocult sau atipic (Covert Toxocariasis) apare mai frecvent la elevi i la maturi. Aceast form a fost constatat recent pentru pacienii, la care maladia evolueaz mai frecvent cu un grup de simptome mai puin specifice dect cele din cadrul larvei migrans: astenie, dureri abdominale, leziuni cutanate, tulburri respiratorii, tuse/raluri, cefalee, febr, mialgii, grea i alte semne clinice, nsoite de titre crescute de anticorpi toxocarici. Eozinofilia a fost depistat doar la o mic parte din cazuri. Se consider, c pacienii cu toxocaroz atipic sunt n mai mic msur capabili s dezvolte un rspuns imun protector, permind o migraie larvar nelimitat cu afectri severe [2, 3, 7, 8, 9, 11]. 4. Toxocaroza asimptomatic prezena anticorpilor antiToxocara i/sau eozinofiliei n absena oricror semne clinice n prezent sau n antecedente. Infestaia asimptomatic este destul de frecvent n populaia tuturor rilor [2, 7, 11]. Un diagnostic de laborator definitiv de infecie uman cu toxocara poate fi realizat prin examinarea diferitor organe la prezena parazitului. Cu toate acestea, metodele serologice sunt pilonul de diagnostic. Cel mai frecvent utilizat test de diagnostic serologic este testul ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) cu depistarea n ser a anticorpilor anti-Toxocara Ig E i Ig G (sensibilitate i specificitate de 78%98%). Dar atunci, cnd se interpreteaz un rezultat serologic, ar trebui s fie luat n consideraie faptul c o singur seropozitivitate are o semnificaie patologic limitat. Testarea imunologic ar trebui s fie nsoit de o examinare complex n vederea stabilirii formei clinice, precum i excluderea reaciilor fals pozitive prin ncruciare antigenic cu alte parazitoze. n LMV se constat eozinofilie, uneori major (> 40%/ > 500/mm3). n unele cazuri o constatare a unei eozinofilii periferice i a unui rezultat pozitiv la un test serologic pot fi suficiente pentru
CLINICAL CASES
Prezentm cazul copilului T. M. cu vrsta de 1 an i 1 lun, din localitate rural, care s-a internat n regim de urgen n IMSP SCMC, secia pediatrie, din 02.10.2008 (n prima zi de boal) cu suspiciune de abdomen acut, invaginaie intestinal. Boala a debutat cu dureri abdominale, vom, t 38C, astenie. La internare starea general a fost apreciat ca foarte grav, copilul fiind somnolent, cu miros de aceton din gur. Tegumentele erau palide cu cianoz perioral, umbre sub ochi, extremitile reci, dispnee cu participarea musculaturii auxiliare n actul de respiraie, FR 29/min. n pulmoni respiraie aspr, subscapular pe stnga diminuat, raluri nu se auscultau. FCC 135/min., ocul apexian se determina la nivelul spaiului intercostal V pe stnga cu 1,5 cm lateral de linia medio-clavicular, celelalte limite corespundeau valorilor de vrst. Zgomotele cordului erau ritmice, atenuate cu suflu sistolic apical. Abdomenul era moale, sensibil la palpare peri-ombilical. Ficatul cu dimensiuni 3,5 3,5 3 cm sub rebordul costal drept, indolor, elastic. Splina uor mrit + 1,0 cm sub rebordul costal stng. Edeme periferice nu se observau. Semne meningiene negative. La internare medicul chirurg a exclus patologia chirurgical acut, copilul a fost internat n secia pediatrie pentru examinri suplimentare i concretizarea diagnosticului. Copilul a fost nscut din a III-a sarcin la termen de 40 de sptmni, cu greutatea la natere 3100 gr, talia 50 cm, a ipat de-odat, cordonul ombilical a czut la a 4-a zi. A fost alimentat la sn pn la vrsta de 4 luni. A fost vaccinat la timp, conform calendarului de vaccinri, alergii nu a avut. A suportat anemie deficitar de gradul II.
78
Din anamnez: copilul de la vrsta de 8 luni contacteaz cu celuii din curte, se joac n nisip, mnnc pmnt (geofagie), introducea n gur materiale necomestibile murdare cu pmnt pic. Pe parcursul supravegherii, n secia pediatrie, starea rmnea foarte grav, se repeta voma, era somnolent, se meninea subfebrilitatea, paliditatea pronunat, abdomenul balonat, dureros, scaun constipat, acelai tablou auscultativ cardiac i pulmonar. n a II zi de spitalizare a fost transferat n secia de reanimare, unde s-a aflat timp de 3 zile. Rezultatele de laborator i instrumentale pe parcursul spitalizrii (02.10 08-15 10.08): Hb 85 g/l; eritrocite 3,1 x 1012/l; IC 0,82; leucocite 39,9 x 109/l; mielocite 1%; nesegmentate 1%; segmentate 14%; eozinofile 61%; limfocite 16%; monocite 5%; celule plasmatice 2%; VSH 10 mm/h; Anizocitoz (microcite) +; Poichilocitoz +; hipocromie +. Hemo-leucograma pe parcursul actualei i urmtoarelor spitalizri, precum i cea la vindecare este prezentat n tabelul 1. Proteina general 53,0 g/l; ureea 4,8 mmol/l; creatinina 57,0 mmol/l; bilirubina general 7,9 mkmol/l; bilirubina liber 7,9 mkmol/l; Ca 4,0 mmol/l; Na 132,0 mmol/l; AlAT 76,0 ui/ml; AsAT 42,0 ui/ ml; -amilaza 63,0 ui/ml; Glucoza 3,5 mmol/l; proteina C reactiv neg.; indicele protrombinic 94%; fibrinogen 5,7 g/l; urograma fr modificri, coprograma steatoree, coproscopia ou de helmini, forme vegetative i chisturi de paraziti nu s-au gsit. Investigaia serologic la HIV/SIDA negativ. Markerii serologici parazitari: anti Lamblia sum negativ, anti Toxocara IgG pozitiv, la a 9-a zi de boal 38,9, la a 13-ea 65,84 (valoarea de referin 11), anti Ascaris IgG negativ. Rezultatele investigaiilor la infeciile TORCH, copro-parazitologice repetate nu au identificat prezena unor schimbri. USG organelor abdominale a evideniat: hepatomegalie (lobul drept 89 mm, lobul stng 59 mm), semne echografice pentru pancreatit. La ECG FCC 150166, tahicardie sinuzal moderat, axa electric a cordului vertical, predominarea activitii electrice a miocardului ventriculului drept, tulburri uoare ale proceselor de repolarizare. Examenul EchoCG EchoCG n limitele normalului de vrst, insuficien a valvei mitrale gr. I, a valvei tricuspide gr. I i a valvei pulmonare gr. I. Radiografia de ansamblu a abdomenului fr schimbri. Radiografia organelor cutiei toracice semne radiologice pentru afectare cardiac (cord moderat dilatat n ambele pri). n cadrul consiliilor medicale, n seciile de pediatrie i reanimatologie a fost consultat de medici specialiti: reanimatolog, hematolog, oftalmolog, cardiolog, otorinolaringolog, infecionist. Concluziile medicilor specialiti se refereau la miocardit, sepsis, reacie hematologic la agresivitatea helmintologic, toxocaroz. Diagnosticul clinic la externare: miocardit non-reumatic acut, asociat cu tulburare de ritm, tahicardie sinuzal. Boli concomitente: Toxocaroz; Anemie deficitar gr. II; Hepatit de genez neidentificat; Pancreatit acut; Cetoacidoz; Encefalopatie toxic, sindrom neuro-astenic. Complicaii: Insuficien cardiac, clasa funcional II-III (NYHA). Tratamentul a constat din administrarea de remedii
CLINICAL CASES
dezintoxicante prin perfuzii intravenoase, antimicrobiene: cefalosporine de generaia a II i a III; Metrogyl, antivirale i imunomodulatoare; Viferon. Tratament simptomatic: antihistaminice, cardioprotectoare, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotenzinei I. Decaris 25 mg per os, ntr-o singur priz [8, 10]. La 15.10.2008 a fost externat cu uoar ameliorare clinic, dar paraclinic, practic, fr schimbri (tab. 1). Ulterior, starea din nou se agraveaz, din care considerente, repetat este spitalizat n data de 19.12.2008 cu diagnosticul: Miocardit non-reumatic acut, gravitate medie; IC clasa funcional I-II (NYHA); Nazofaringit acut; Bronhopneumonie acut focal pe dreapta superior. Anemie ferodeficitar gr. I, hepatit de origine neidentificat, lamblioz intestinal. Sindrom eozinofilic. La examinare: paliditatea tegumentelor, hepatosplenomegalie moderat, n hemoleucogram leucocitele 44,7 mii n ml, eozinofile 80% (tab. 1), ECG tahicardie sinuzal, FCC 165-188, axa electric deplasat spre dreapta, semne de sporire a activitii electrice biventricular, tulburri moderate ale proceselor de repolarizare a miocardului ventriculului stng. EchoCG Doppler color cavitile cordului nu sunt dilatate, aparatul valvular este intact. Puncia sternal (mduva osoas bogat n celule, numrul eozinofilelor majorat, eritrocite cu anizocitoz, microcite, hipocromie). Concluzia medicului hematolog: eozinofilia posibil este de tip helmintiazic. Examenul sero-parazitologic: anti Lamblia IgG pozitiv, anti Toxocara IgG negativ, anti Ascaris IgG negativ. Investigaiile coproparazitologice nu au identificat prezena helminilor sau a altor protozoare. Examinrile suplimentare, inclusiv cele de determinare n snge ale ADN: Virusurilor Herpetice Simplex; infecia Citomegaloviral; Ureaplasma pneumonia, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalis au fost negative. Tratamentul a inclus administrarea antibioticelor, cardioprotectoarelor, antihistaminicelor, probioticelor.
Hemoleucograma n dinamic
Indicatori/data Hemoglobina (g/l) Eritrocite (1012/l) Indice de culoare Trombocite (109/l) Leucocite (109 /l) Mielocite (%) Metamielocite (%) Nesegmentate (%) Segmentate (%) Eozinofile (%) Limfocite (%) Monocite (%) VSH (mm/h) Anizocitoz Poichilocitoz 03.10. 2008 85 3,1 0,82 39,9 1 1 16 61 16 5 10 + + 07.10. 2008 78 2,9 0,82 29,9 1 15 52 26 6 13 ++ ++ 09.10. 2008 92 3,5 0,79 577 34,4 4 12 56 23 5 22 ++ ++ 13.10. 2008 90 3,5 0,79 326 28 1 1 1 6 66 20 5 16 ++ ++ 22.12. 2008 97 3,6 0,82 604 44,7 1 0 6 80 11 2 19 ++ ++ 25.12. 2008 101 3,6 0,85 536 51,8 2 12 70 14 2 30 + + 15.12. 2009 101 3,6 0,82 305 9,7 12 42 7 37 2 10 02.12. 2010 106 3,7 0,86 4,4 25 35 0 28 12 17 02.04. 2012 141 4,4 0,95 8,6 8 33 10 36 13 9 14.01. 2013 129 4,2 0,92 8,4 2 43 1 42 12 3 -
79
CLINICAL CASES
stabilirea diagnosticului i managementul terapeutic ulterior. Aceast patologie este puin cunoscut de medicii practicieni de diferite specialiti. 2. Infestrile masive cu ou de Toxocara canis prin geofagie i fenomenul de pic duc la apariia formelor grave cu sindrom de larva migrans visceral, inclusiv prin atingere cardiac, pulmonar, hematopoietic (leucocitoz pronunat pn la 52 de mii pe ml, hipereozinofilie pn la 80%) i sistemului nervos central. 3. Se impun fortificarea msurilor de ordin profilactic prin informarea adecvat a populaiei pentru respectarea regulilor de igien, evitarea geofagiei. Sunt necesare eforturile ntregii societi n diminuarea polurii solului cu ou de Toxocara canis.
References
1. Matei D. Infestaia cu toxocara canis la copil [Toxocara canis invasion at children]. Practica Medical. 2006;1-2:35-39. 2. Dickson Despommier. Toxocariasis: Clinical Aspects, Epidemiology, Medical Ecology, and Molecular Aspects. Clin Microbiol Rev. 2003;16(2):265-272. 3. Schwartz Eli. Tropical diseases in travelers. Blackwell Publishing . 2009;346-347. 4. https://www.emcb.ro/article.php?story=20030111193819000 5. Ji Hee Kim. Eosinophilic Myocarditis Associated with Visceral Larva Migrans Caused by Toxocara Canis Infection. J Cardiovasc Ultrasound. 2012;20(3):150-153. 6. Mandell, Douglas, Bennett`s. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Elsevier Inc, 2010;3617-3618. 7. Palmer SR, Lord Soulsby EJ, David Ian HS. Zoonoses Oxford University Press, 2005;758-770. 8. Guerrant R. Tropical Infectious Diseases 3rd ed. Saunders, 2011;12091214. 9. Robert W Tolan. Pediatric toxocariasis. 2012. Sursa: http://emedicine. medscape.com/article/999850-overview#showall 10. Lysenko A, Konstantinova TN, Avdjuhina TI. Toksokaroz [Toxocariasis]. Uchebnoe posobie. Rossiyskaya medicinskaya akademiya poslediplomnogo obrazovaniya. M., 1999;20. 11. Tumolskaya N. Toksokaroz: klinika, diagnostika, lechenie [Toxocariasis: clinic, diagnostics, treatment]. Metodicheskie rekomendatsii. Novosibirsk, 2004;48.
1. Toxocaroza larvaric la copilul de vrst fraged mbrac diverse manifestri clinice grave, care pun n dificultate
80
BRIEF REPORTS
Department of Romanian Language and Medical Terminology, 2Department of Modern Languages Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy 194A, Stefan cel Mare Street, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding autor: min-janne@rambler.ru. Manuscript received October 27, 2012; revised February 15, 2013
-
, , , . , , , - , , . , , , , , , , . , , , . , , , . : , , , , , .
I. Etimologia unor termeni formai n baza mitologiei greco-latine Mitologia greco-roman a influenat semnificativ formarea terminologiei medicale. Inclusiv i termenul medicin a provenit de la numele grec Medeea [1, 5], fiica regelui Kolhos, care era preoteasa zeiei Hekate i nepoata vrjitoarei Kirke. Prin actele sale magice l ajuta pe Iason s obin lna de aur. Medeea a rmas i un simbol al magiei perfide, nentrecute n arta dozrii otrvurilor i a unguentelor care modific vrste i chipuri omeneti. Pan [1, 2, 3, 4, 9] este considerat zeu al punilor i al turmelor, avnd picioare, coarne, i urechi de capr. Se spune c la naterea lui moaa s-a speriat ntr-att, c a scos un strigt turbat i a rupt-o la fug. Iat de ce numele su este atribuit unei stri de fric iraional: panic spaim subit i violent (fr temei), care cuprinde o persoan sau o colectivitate. Dar n medicin se utilizeaz numele nimfei Syrinx, o femeie frumoas de care s-a ndrgostit Pan [6, 8]. Fugind de persecutarea continu a lui Pan, Syrinx ajunge pe malul unui ru i cere ajutorul zeilor care, din comptimire, o prefac n trestie. Pan, ca s-i confirme dreptul asupra lui Syrinx, i-a confecionat fluiere din aceast trestie din care cnta frumos i dulce n timp ce-i ptea turmele. Astfel, Pan demonstra zeilor c i n aceast metamorfoz, Syrinx oricum i aparine. n medicin: sering (din gr. syrinx, siringis, tub):
81
sering instrument medical folosit pentru a introduce sau pentru a scoate din organism un lichid, pentru a lua probe de snge etc., care const dintr-un cilindru de sticl sau de material plastic cu un piston etan, la care se adapteaz un ac tubular; siringomielie boal a sistemului nervos care se manifest prin distrugerea substanei cenuii din mduva spinrii, cu pierderea sensibilitii. Atropos cea nenduplecat [2, 3], moartea n mitologia greac, este cea mai n vrst dintre cele trei fiice ale lui Zeus. Aciunea ei de distrugere consta din tierea firului vieii unui om, care era esut de sora ei Klotho i era msurat de sora a treia Lachesis. Ea stabilea modul, n care omul va muri. Atropos este reprezentat ca o femeie cu un foarfece n mn (fig. 3). Echivalentul ei n mitologia roman este Morta. Conform unei alte legende, Atropos era zeia destinului omenesc. Ea tia cu un foarfece firul vieii fiecrui decedat, otrvit cu mselari. n medicin: atropin alcaloid extras din mtrgun, mselari, laur etc. i folosit mpotriva spasmelor; ca dilatant al pupilei etc. II. Etimologia unor termeni care denumesc segmente ale corpului uman Este foarte interesant etimologia termenului muchi. Denumirea provine de la cuvntul latin mus care se traduce
BRIEF REPORTS Concluzii Prezentul studiu confirm, o dat n plus, caracterul greco-latin al termenilor medicali. Mitologia greco-latin este o surs esenial n tentativa de a explica etimonul termenului. Cunoaterea procesului de natere a acestuia ofer posibilitatea de a ptrunde n taina de facere a unui cuvnt specializat, utilizat n medicin, pentru c puterea cuvintelor este legat de imaginile, pe care le evoc i este cu totul independent de semnificaia lor real (Gustave le Bon). References
1. Mitru Al. Legendele Olimpului [Legends of Olymp]. Chiinu: tiina, 1989;580. 2. Oxford. Dicionar de mitologie. [Dictionary of mythology]. Bucureti: Univers enciclopedic, 2002;310. 3. Melnic V. Aspecte umaniste ale limbii latine [Humanitarian aspects at Latin language]. Chiinu, 2000;60. 4. Horia C. Matei. O istorie a lumii antice [A history to ancient world]. Chiinu: Tipografia Central, 1993;7-8. 5. Perry Pepper. Proceedings of the American philosophical society, Universities Pennsylvania. 1959;94(4). 6. Holomonova A, Ivanova A. History and the root of angiology. Institute of Foreign Languages, Faculty of Medicine, Bratislava. 7. Ramoutsaki Ioana, Ramoutsakis Ioannis. Demosthenesouras, FCCP (Heraklion, Creta, Grecia). Pneumonology or Pneumology?.American Journal of Roentgenology. 2002;178:1101-1107. 8. Christos, S. Georgiades. Etymology of selected medical terms used in radiology. The mythologic connection. Departamentul de Radiologie, Spitalul John Hopkins, 4 oct., 2001. 9. Popescu A. Cuvinte naripate [The winged words]. Chiinu: Cartea Moldoveneasc, 1991;163.
BOOK REVIEW
82
BOOK REVIEW
sequences on the bodys homeostasis, unbalancing the cardiovascular system, favoring the occurrence of postoperative complications and seriously affecting the operated patients psychology and his capacity to cooperate with the surgical team in order to shorten the acute postoperative period. In this context the textbook should be analyzed a textbook conceived, projected, edited and in a great measure written by Dr. Adrian Belii, Associate Professor at the State University of Medicine and Pharmacy Nicolae Testemitanu, Chair of Anesthesiology and Reanimatology Valeriu Ghereg from Chisinau. Dr. Belii has focused the biggest part of his scientific, didactic and clinical activity on the research and treatment of pain, becoming today one of the most known experts in this field not only in his country but abroad as well. The decision to publish a volume totally dedicated to perioperative pain comes as a culmination of his efforts so far towards the propagation of modern concepts about pain, concepts that do not leave space for neglecting the treatment of this clinical symptom, the most common and the most unpleasant of all clinical signs of disease. The present monograph subsumes perfectly in the field of postoperative rehabilitation, the subject of another monograph, recently published by Dr. Belii and, in fact, can be considered as a continuation of it. But this time Dr. Belii succeeded to create an extremely valuable list of contributors to this textbook: eminent doctors, researchers and teachers from France, Poland and the United States of America, along with several well-known anesthesiologists from the Republic of Moldova. They are all experts in the field, authors of publications of great scientific and practical value, which undertook to contribute to the editing of the monograph on treatment of perioperative pain, not only to minimize the perioperative suffering of the surgical patient, but also as an homage to the talent and scientific qualities of Dr. Adrian Belii. The present monograph leaves no untreated subject, thus
83
BOOK REVIEW
tratamentul complex al afeciunilor ficatului conine un material important nu numai pentru hepatologi, ci i pentru medicii din diferite domenii. n baza unei analize minuioase a literaturii de specialitate sunt aduse date ale medicinii bazate pe dovezi, care demonstreaz eficacitatea i raionalitatea utilizrii grupurilor de hepatoprotectoare n diferite patologii ale ficatului. Mai nti, autorul concretizeaz grupurile de hepatoprotectoare, cerinele naintate fa de acestea, mecanismele de aciune i efectele farmacologice. Ulterior, se face o descriere a hepatoprotectoarelor de origine vegetal, derivailor de aminoacizi, preparatelor acizilor biliari, ce conin fosfolipide eseniale i sintetice cu argumentarea mecanismelor de aciune i a efectelor farmacologice, particularitilor de selectare, utilizare i regimului de dozare. Datele prezentate deschid unele aspecte noi ce in de optimizarea tratamentului patologiilor ficatului prin prisma medicinei personalizate. Capitolul Preparatele entomologice n prevenirea i evoluia afeciunilor hepatice conine date proprii referitoare la cercetrile experimentale ale proprietilor hepatoprotectoare ale preparatelor, obinute din insecte prin modelarea afeciunilor hepatice toxice (tetraclorura de carbon i paracetamol) i ischemice (fenilefrin). Autorul abordeaz dou aspecte ale studiului: elucidarea aciunii profilactice (pretratamentul cu preparatele evaluate) i curative (utilizarea preparatelor dup modelarea hepatitei experimentale). Cu acest scop este folosit un complex de parametri fiziologici, biochimici i morfologici n conformitate cu recomandrile metodice actuale, care permit aprecierea adecvat a proprietilor hepatoprotectoare ale entoheptinului, imuheptinului i imupurinului, iar pentru aprecierea integral se recurge la utilizarea indicelui de hepatoprotecie i coeficientului de activitate hepatoprotectoare. n premier au fost obinute date originale, care au demonstrat eficacitatea preparatelor entomologice n profilaxia i tratamentul leziunilor toxice i ischemice. Capitolul Eficacitatea preparatelor entomologice n tratamentul complex al hepatitelor vine s demonstreze i s justifice raionalitatea implementrii rezultatelor experimentale n practica medical. n baza cercetrilor efectuate n clinicile specializate i selectrii adecvate a pacienilor, se aduc date convingtoare despre posibilitatea includerii preparatelor evaluate n tratamentul complex al hepatitelor cronice datorit unor efecte ameliorate, n comparaie cu tratamentul standard. Capitolul Hepatoprotectoare entomologice abordri i sugestii ine s familiarizeze cititorul cu tehnologia de obinere a preparatelor entomologice, componena acestora i rolul lor n realizarea efectului hepatoprotector. n baza datelor din literatura de specialitate, dei nu prea numeroase, se face o analiz complex a rezultatelor obinute cu estimarea postulatelor teoretice, care ar demonstra aciunea hepatoprotectoare a preparatelor entomologice. n baza celor expuse consider c monografia Hepatoprotectoare entomologice este o lucrare tiinific, care conine date originale proprii i o analiz minuioas i ampl a literaturii de specialitate i care prezint un interes deosebit pentru procesul de studii i medicin practic prin prisma unor noi perspective de optimizare a tratamentului pacienilor cu maladii hepatice. Sergiu Matcovschi, dr. h., profesor ef Departament Medicina intern USMF Nicolae Testemianu
84
ANNIVERSARIES
Nicolae Opopol, medic-igienist, doctor habilitat n medicin, profesor universitar, membru corespondent al Academiei de tiine din Moldova, figur proeminent n domeniul medicinei preventive, recunoscut att de ntregul corp profesoral al Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, ct i de comunitatea academic, reeaua medical, multiple instituii i structuri tiinifice de peste hotare, rotungete n acest an frumoasa vrst de 75 de ani, marcat de succese i realizri remarcabile. Nicolae Opopol s-a nscut n satul Brnova, raionul Ocnia, la 9 februarie 1938, n familia lui Ion i Parascovia Opopol, simpli rani cu 8 copii. i petrece copilria i i face studiile gimnaziale de 7 ani n coala de cultur general din satul natal. Pe parcursul anilor, pstreaz cu sfinenie amintiri luminoase despre meleagurile batinei. Dup absolvirea colii n 1952, este nmatriculat la coala de Felceri i Moae din or. Bli, secia de felceri sanitari. n perioada anilor 19551960 activeaz n funcie de felcer sanitar de sector n satele Catranc, Fleti, apoi n Dngeni, Ocnia. Ulterior, din 1960 i face studiile la Institutul de Stat de Medicin din Dnepropetrovsk, Facultatea Medicin Preventiv. Astfel, el face parte din grupul de medici-igieniti, pregtii la iniiativa fostului Ministru al Sntii Nicolae Testemianu la facultile din afara Republicii. Particip activ la lucrrile cercului tiinific studenesc, absolvete facultatea cu meniune i se ncadreaz n activitatea de cercetare la Institutul Moldovenesc de Cercetri tiinifice n Igien i Epidemiologie IMCIE. Este recomandat de administraia Institutului ca fiind un bun specialist i este numit cercettor tiinific superior, realiznd primul program tiinific, consacrat estimrii strii de nutriie a populaiei din mediul rural al Republicii Moldova i n 1970 susine teza de doctor n medicin. Din 1971, necesitile practice ale Serviciului Sanitaro-Epidemiologic de Stat l solicit pe dl Nicolae Opopol s activeze n cadrul Staiei Sanitaro-Epidemiologice, Chiinu. Iniial este angajat n funcie de ef secie Igien, iar din 1972 este numit medic-ef al acestei instituii. Totui, fiind ataat de activitatea tiinific, n 1975 se ntoarce la IMCIE. n 1976 a fost nmatriculat la Facultatea Internaional de Sntate Public a Institutului Central de Perfecionare a Medicilor (Moscova), pe care ulterior o absolvete cu succes. Pe parcursul urmtorilor ani muncete n calitate de ef de grup i ef al Laboratorului Toxicologie Alimentar. n perioada 1988-1992 a activat ca ef al seciei Igien la Institutul Moldovenesc de Cercetri tiinifice n Igien i Epidemiologie. Cercetrile complexe i aprofundate i-au gsit materializare n excelenta sa tez de doctor habilitat n medicin, susinut cu succes n 1991, n cadrul Consiliului tiinific al Institutului Alimentaiei al Academiei de Stiine Medicale a URSS (Moscova). n 1992 este ales n funcie de ef al catedrei Igien i Epidemiologie a FPM a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Trestemianu, iar n 1994 i se confer titlul tiinifico-didactic de profesor universitar. n 1995 este ales membru corespondent al Academiei de tiine a Moldovei.
85
ANNIVERSARIES
de profesorul B. Z. Perlin, realizeaz o ampl i complex investigaie morfologic macro-microscopic, care finalizeaz cu teza de doctor n medicin Inervaia periostului oaselor centurii scapulare, susinut cu succes n anul 1972. ncepnd cu anul 1987 i pn n prezent, fiind ales prin concurs, profesorul Mihail tefne deine postul de ef catedr Anatomia omului, n 1998 susine teza Morfologia complexului funiculo-testicular la om, obine titlul de doctor habilitat n medicin i n 2001, innd cont de inuta-i academic exemplar, tactul pedagogic, calitile de cercettor tiinific riguros, abilitile manageriale, Consiliul Naional pentru Acreditare i Atestare din Republica Moldova i confer gradul de profesor universitar. Profesorul Mihail tefne a publicat mai mult de 230 de lucrri tiinifice, manualul de Anatomia Omului n 3 volume i 4 monografii, deine trei Brevete de invenie i mai multe Certificate de inovator, iar toate lucrrile Domniei sale sunt marcate de profunzimea cercetrii, de concepia metodologic clar, adecvat scopului trasat i de analiza lucid i critic a rezultatelor investigaiilor. Opera tiinific a dlui profesor Mihail tefne, inclusiv ciclul de lucrri Morfologia sistemului limfatic i imunitar al complexului funiculo-testicular la om a fost distins cu Diploma Academiei de tiine din Republica Moldova. Energia nestvilit a profesorului Mihail tefne, interesele tiinifice multilaterale, activismul civic elevat, manifestat la toate posturile titulare i elective, pe care le deine i le onoreaz - membru al Comitetului coordonator al Asociaiei Internaionale a Morfologilor, membru al Consiliului tiinific USMF Nicolae Testemianu, membru al Senatului USMF Nicolae Testemianu, membru al colegiului redacional al revistei Arta Medica i Revista Romn de Anatomie funcional i clinic, macro- i microscopic i de Antropologie, membru de Onoare al Societilor Anatomitilor din Romnia, preedinte al consiliului tiinific specializat, preedinte al Seminarului tiinific de profil Morfologie, membru al Comisiei de experi etc. i-au fcut o faim pe deplin meritat n ar i peste hotare. Aportul substanial la promovarea noilor concepii ale strategiei i managementului nvmntului universitar medical a fost apreciat dup merit, prof. M. tefne nvrednicindu-se de titlul onorific Om emerit al nvmntului public din Republica Moldova, conferit Domniei sale n anul 1991. Discipol i promotor fidel al ideilor i principiilor renumiilor savani fondatori ai catedrei de Anatomie prof. A. P. Lavrentiev, acad. V. V. Kuprianov, prof. B. Z. Perlin, dl Mihail tefne pledeaz cu ardoare n favoarea utilizrii n continuare a studiului macro-microscopic n investigaiile morfologice, depune mari eforturi pentru completarea, reorganizarea i modernizarea Muzeului anatomic al catedrei. n 2012 a organizat Conferina tiinific Internaional dedicat centenarului profesorului B. Z. Perlin, la care au participat delegai din Rusia, Romnia, Bulgaria, Israel, Belarus, Georgia, Ucraina. Monografiile dlui Mihail tefne Anatomie preventiv (2000) i Anatomie preventiv sau substratul morfofuncional al snti (2005) traseaz o direcie nou n morfologie, de care autorul este mult preocupat, ceea ce const n utilizarea substratului morfofuncional n combaterea mbtrnirii precoce i n prevenirea maladiilor. Activitatea didactic a profesorului Mihail tefne pe parcursul anilor, este marcat de o inut academic de excepie, care se exteriorizeaz, n special, prin prelegerile sale, susinute cu mult pasiune i elan tineresc n faa noilor i noilor generaii de studeni mediciniti, iar munca plin de abnegaie, acurateea i punctualitatea, dragostea de oameni, modestiea i inteligena nativ l-au plasat n plutonul frunta al celor mai venerai i mai stimai Dascli ai Alma Mater. La aceast frumoas aniversare V dorim, Domnule Mihail tefne, muli ani, sntate, fericire, activitate creativ i noi realizri n munca nobil i att de necesar pentru oameni. Ion Ababii, dr. h., profesor, academician Rector al USMF Nicolae Testemianu
La un sfrit de Furar, comunitatea universitar medical va marca aniversarea onorabil a unui adevrat exponent al tiinelor anatomice, savant de renume din Republica Moldova, dl Mihail tefne. La 24 februarie 1943, n plin desfurare a celui de al doilea rzboi mondial, n familia Mariei i a lui Ion tefne, oameni evlavioi i buni gospodari, rani harnici din comuna Nicoreni, judeul Soroca, s-a nscut primul i multateptatul copil un biat, cruia la botez i-au pus numele Mihail. Viitorul medic, pedagog i savant, ef de catedr la Universitatea de Stat de Medicin Farmacie Nicolae Testemianu din Republica Moldova, doctor habilitat n medicin, profesorul universitar Mihail tefne i-a trit anii copilriei i adolescenei n comuna natal, a cunoscut pe viu viaa plin de griji i nevoi a ranului basarabean, a gustat din pinea amar, ctigat n sudoarea frunii i, posibil, toate acestea l-au i determinat s aleag alt cale n via slujirea cu jertfire de sine comunitii umane prin alinarea durerii celor suferinzi. coala de cultur general din Nicoreni, pe care a absolvit-o cu succes n anul 1959, avea s-i serveasc drept ramp de lansare pe orbita vieii sociale i activitii civice ulterioare, iar anii de studii la facultatea de Medicin general a Institutului de Stat de Medicin din Chiinu (1959-1965) urmau s-i formeze bagajul de cunotine teoretice i s-i consolideze abilitile practice necesare pentru o activitate prolific n domeniul ocrotirii sntii publice. Studiile la facultate au coincis n timp cu o perioad de importan istoric major pentru destinele medicinii autohtone. n anii 1963-1968 Ministerul Sntii din Moldova, n frunte cu marale patriot i ilustrul savant-manager al sntii publice Nicolae Testemianu, realiza un mare proiect revoluionar de renovare i reorientare a strategiei asigurrii populaiei Republicii Moldova cu cadre medicale i consolidarea bazei tehnico-materiale a instituiilor medicale n scopul implementrii unor forme i metode noi de organizare a asistenei medicale populaiei din mediul rural. Rezolvarea acestor probleme necesita imperativ o nou abordare a concepiei strategice a nvmntului universitar medical, un nou potenial tiinifico-didactic, capabil s pun n aplicare proiectul, i Ministrul Sntii Nicolae Testemianu, n maniera proprie Domniei sale autoritar i decisiv purcede la modificarea structurii corpului didactic universitar. Zeci de specialiti, selectai cu mult grij dintre cei mai buni absolveni ai Institutului de Medicin au fost delegai, pentru continuarea studiilor postuniversitare prin doctorantur, la cele mai prestigioase centre tiinifice locale i de peste hotare, sporind astfel n scurt timp potenialul tiinifico-didactic al corpului profesoral, care urma s realizeze i nobila misiune de implementare a limbii romne n procesul de instruire din nvmntul universitar medical. n aceast legiune cu misiune special a fost nrolat i tnrul Mihail tefne. La finele studiilor universitare, n 1965, studentul anului VI Mihail tefne este selectat i delegat n subordinatur la catedra Anatomia omului, condus la acel moment de profesorul B. Z. Perlin, n scopul instruirii speciale pentru o eventual activitate tiinifico-didactic. Din 1965, activnd n funcie de asistent, lector superior (din 1974), confereniar universitar (din 1984), manifestnd perseveren i spirit analitic de cercettor tiinific, dl Mihail tefne, ndrumat
86
87