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Farmacologia da Dependncia

e Abuso de Drogas
17
Robert M. Swift e David C. Lewis
Introduo
Caso
Definies
Mecanismos de Tolerncia, Dependncia e Adico
Mecanismos de Tolerncia
Mecanismos de Dependncia Fsica
Mecanismos de Dependncia Psicolgica
Mecanismos de Adico
Variveis que Afetam o Desenvolvimento da Adico
Subtipos de Usurios de lcool e Drogas
Drogas de Abuso
Medicamentos Prescritos com Freqncia
Opiides
Benzodiazepnicos e Barbitricos
Drogas Relacionadas a Tratamentos
Herona
lcool
Nicotina
Cocana e Anfetamina
Drogas de Abuso que Afetam Receptores No-Teraputicos
Complicaes Clnicas do Abuso e Dependncia de Drogas
Tratamentos da Adico
Desintoxicao
Tcnicas de Auto-Ajuda e Ajuda Mtua em Doze Passos
Tratamento Farmacolgico da Dependncia
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUO
Este captulo analisa os agentes farmacolgicos associados ao
uso indevido, abuso e dependncia de drogas. Embora seja
importante conhecer a neurofarmacologia desses agentes para
compreender os efeitos sobre o comportamento e os riscos da
adico, a farmacologia no absolutamente o nico determi-
nante da experincia ou do comportamento relativo s drogas.
Caractersticas da personalidade, como o comportamento de
risco, podem contribuir para o abuso de drogas. A idade em que
a droga usada pela primeira vez, a experincia anterior com
drogas, os efeitos previstos da experincia, o estado nutricional
e fatores sociais tambm podem influenciar o risco de abuso
e dependncia.
Tambm h alguma superposio entre problemas com lco-
ol e drogas e doena psiquitrica. O lcool muito usado como
automedicao para alvio da ansiedade (i. , como ansioltico),
e as anfetaminas podem ser usadas como automedicao no
transtorno de dficit de ateno e hiperatividade. No entanto,
muitas vezes difcil determinar se essas doenas so causas ou
efeitos do uso de drogas, porque as aes das prprias drogas,
bem como a abstinncia e a dependncia, podem revelar uma
doena psiquitrica em um indivduo antes compensado.
As variveis ambientais tm forte influncia no desenvolvi-
mento da adico. Por exemplo, as atitudes da sociedade relati-
vas ao uso de drogas costumam influenciar a probabilidade de
seu uso pela primeira vez. A disponibilidade e o custo da droga
tambm podem ser afetados pela situao legal e por impostos.
A existncia de alternativas, que no incluam drogas, pode ter
grande influncia na probabilidade de uso e adico.
Embora este captulo no contenha uma descrio exausti-
va dos mecanismos de ao de todas as drogas de abuso, as
drogas representativas selecionadas so apresentadas mecanis-
ticamente, e no Quadro 17.1 so resumidos os mecanismos das
outras drogas importantes. Por fim, so analisadas as estratgias
teraputicas farmacolgicas e psicossociais usadas no tra-
tamento da dependncia de drogas.
n Caso
J.B., um homem de 25 anos com histria de uso pesado de herona,
levado ao pronto-socorro de um hospital na periferia de Phoenix
com quadro progressivo de nusea, vmito, diarria, dor muscular e
ansiedade h 8 horas. O Sr. B explica que est tentando deixar o
vcio e que usou a droga pela ltima vez h cerca de 24 horas.
Ele mostra necessidade irresistvel de consumir herona, est mui-
to agitado e desconfortvel. O exame fsico mostra temperatura de
39,5C, pupilas aumentadas, presso arterial de 170/95 mmHg e
freqncia cardaca de 108 batimentos por minuto. Apresenta irrita-
bilidade e grande sensibilidade ao toque; as respostas a estmulos
dolorosos, como a espetada de um alfinete, so desproporcionais
intensidade do estmulo. O Sr. B medicado com 20 mg de metado-
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 261
na, um opiide de ao prolongada. Ento, sente-se um pouco mais
confortvel e recebe uma segunda dose de 20 mg, que o deixa bem
mais tranqilo e alivia os sintomas. Em seguida, o Sr. B internado
em um centro de desintoxicao, onde passa por um programa de
tratamento durante 28 dias. Durante a semana subseqente, a dose
de metadona reduzida em cerca de 20% ao dia. O Sr. B inscrito
no programa dos Narcticos Annimos (NA), onde conta sua histria
de dependncia. O incio foi lento, com uso apenas algumas vezes
ao ms, em ocasies especiais, como ele contou. Com o tempo,
porm, ele constatou que o efeito no era to intenso quanto no
incio, e passou a usar (por injeo intravenosa) quantidades maiores
e com maior freqncia. Por fim, ele estava usando a droga duas
vezes ao dia e sentia-se aprisionado.
Embora o Sr. B considere teis as sesses dos NA, comparece
esporadicamente. Durante as semanas subseqentes ele apresen-
ta alteraes cclicas do peso, perodos alternados de insnia e
ansiedade, e fissura por herona, apesar dos exames de urina
negativos para opiides. Dois meses depois, tem uma recada e
volta a usar herona.
QUESTES
n 1. Qual a causa dos sinais e sintomas fsicos do Sr. B (isto ,
nusea, vmito, febre, aumento das pupilas e hipertenso)
quando procurou o pronto-socorro?
n 2. Por que a abstinncia de herona foi tratada com outro opi-
ide (metadona)?
n 3. Por que o Sr. B notou que, com o tempo, o efeito da herona
tornou-se menos intenso do que no incio?
n 4. Por que o Sr. B apresentou fissura pela herona aps ces-
sarem os sintomas fisiolgicos?
n 5. Como os programas do tipo Narcticos Annimos podem
ajudar no tratamento da dependncia? E por que esses pro-
gramas nem sempre tm xito?
QUADRO 17.1 Principais Drogas de Abuso
CLASSE DA DROGA EXEMPLOS RECEPTOR (AO) SINAIS CLNICOS OBSERVAES
Opiides Morfina
Herona
Codena
Oxicodona
-opiide (agonista) Euforia, seguida por
sedao, depresso
respiratria
Usados terapeuticamente como
analgsicos (com exceo da
herona)
Benzodiazepnicos Triazolam
Lorazepam
Diazepam
GABA
A
(modulador) Sedao, depresso
respiratria
Usados terapeuticamente como
ansiolticos, sedativos
Barbitricos Fenobarbital
Pentobarbital
GABA
A
(modulador) Sedao, depresso
respiratria
Usados terapeuticamente como
ansiolticos e sedativos; h maior
risco de superdosagem do que
com os benzodiazepnicos
lcool Etanol GABA
A
(modulador),
antagonista NMDA
Intoxicao, sedao,
perda de memria
Legal em muitos pases
Nicotina Tabaco Nicotnico da ACh
(agonista)
Alerta, relaxamento
muscular
Legal em muitos pases
Psicoestimulantes Cocana
Anfetamina
Dopamina,
adrenrgico,
serotonina (inibidor
da recaptao)
Euforia, alerta,
hipertenso, parania
As anfetaminas tambm invertem
o transportador da recaptao e
liberam o neurotransmissor das
vesculas sinpticas para o citossol
Cafena Caf Adenosina
(antagonista)
Alerta, tremor Geralmente legal, a adico rara
Canabinides Maconha CB1, CB2 (agonista) Alteraes do humor,
fome, instabilidade
Fenciclidina (PCP) No aplicvel NMDA (antagonista) Alucinaes,
comportamento hostil
Feniletilaminas MDMA
(Ecstasy), MDA
Serotonina, dopamina,
adrenrgico
(inibidores da
recaptao, mltiplas
aes)
Euforia, alerta,
hipertenso, alucinaes
Estruturalmente relacionadas s
anfetaminas, efeitos semelhantes
aos dos agentes psicodlicos
Agentes
psicodlicos
LSD
DMT
Psilocibina
5-HT
2
(agonista
parcial)
Alucinaes
Inalantes Tolueno
Nitrato de amila
xido nitroso
Desconhecido Tontura, intoxicao
MDMA, metilenodioximetanfetamina; MDA, metilenodioxianfetamina; LSD, dietilamida do cido lisrgico; DMT, dimetiltriptamina; NMDA, N-metil-D-
aspartato.
262 Captulo Dezessete
DEFINIES
Antes de descrever as vrias drogas de abuso e os possveis
mecanismos de ao, importante definir termos. Muitos
peridicos mdicos usam a nomenclatura emprica criada pela
American Psychiatric Association (APA) em um manual inti-
tulado DSM-IV (Boxe 17.1). Nele a dependncia de substn-
cias (adico) definida como um padro mal-adaptativo de
uso de substncias que leva a prejuzo ou sofrimento clnico
significativo, evidenciado por trs (ou mais) caractersticas,
que incluem tolerncia, abstinncia e abandono ou reduo de
importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas ...
em razo do uso da substncia, durante um perodo de 12
meses. O termo abuso aplica-se especificamente a substn-
cias no-prescritas. Assim, o etanol e a cocana, que no cos-
tumam ser prescritos, so considerados drogas de abuso.
O uso indevido de drogas costuma referir-se ao uso impr-
prio de substncias prescritas, ou ao uso dessas substncias
para fins no-teraputicos. O uso de morfina ou de um benzo-
diazepnico para outros fins que no sua indicao teraputica,
ou em dose maior ou mais freqente do que a indicada, constitui
uso indevido da substncia.
Por vezes, a linha que separa o abuso do uso indevido
indistinta. Por exemplo, a maconha, que durante muito tempo
foi considerada droga de abuso, vem tendo seu uso teraputico
legitimado como antiemtico em pacientes submetidos qui-
mioterapia contra cncer; alguns estados permitem a prescrio
da maconha para esse fim. Alm disso, a nicotina (tecnicamen-
te uma droga de abuso) na forma de adesivo ou goma de
mascar pode combater os efeitos da abstinncia de nicotina
em tabagistas que tentam vencer a dependncia. At mesmo a
distino entre o uso teraputico e no-teraputico de uma
droga pode ser imprecisa, pois muitos casos de abuso tm ori-
gem em tentativas de automedicao. Assim, o etanol pode ser
auto-administrado como ansioltico, embora esse uso no seja
monitorado nem endossado por um mdico, enquanto a cafe-
na, talvez a mais usada das substncias com ao no sistema
nervoso central (SNC), auto-administrada como estimulante
para combater a sonolncia.
Os termos tolerncia, dependncia e abstinncia podem
ser definidos com base em suas aes fisiolgicas. Esses
vocbulos so igualmente aplicados a drogas prescritas por
mdicos e no-prescritas. A tolerncia refere-se diminuio
do efeito de uma droga com o uso contnuo. A primeira admi-
nistrao de uma droga produz uma curva de doseresposta
caracterstica; aps administrao repetida da mesma droga,
porm, a curva de doseresposta desvia-se para a direita, pois
so necessrias doses maiores para produzir a mesma res-
posta (Fig. 17.1), como aconteceu no caso do Sr. B. O perfil
de toxicidade e o perfil de letalidade da droga nem sempre
se deslocam da mesma forma ou no mesmo grau que o perfil
teraputico, de modo que administraes repetidas podem
reduzir o ndice teraputico. Assim, provvel que o Sr. B
BOXE 17.1 Critrios do Manual Diagnstico e
Estatstico de Transtornos Mentais (DSM-IV)
para Dependncia de Substncias (Adico)
Um padro mal-adaptativo de uso de substncia, levando a prejuzo
ou sofrimento clinicamente significativo, evidenciado por trs (ou
mais) dos seguintes critrios, ocorrendo a qualquer momento no
mesmo perodo de 12 meses:
1. Tolerncia, definida por qualquer um dos seguintes aspectos:
a. Necessidade de quantidades muito maiores da substncia
para que haja intoxicao ou o efeito desejado.
b. Acentuada reduo do efeito com o uso contnuo da mesma
quantidade de substncia.
2. Abstinncia, manifestada por qualquer um dos seguintes
aspectos:
a. A sndrome de abstinncia caracterstica para a substncia
(definida pelos critrios da APA para abstinncia de uma
substncia especfica).
b. A mesma substncia (ou uma substncia estreitamente
relacionada) consumida para aliviar ou evitar os sintomas
de abstinncia.
3. A substncia freqentemente consumida em maior quantidade
ou durante um perodo mais longo do que o pretendido.
4. Um desejo persistente ou esforos malsucedidos para reduzir
ou controlar o uso da substncia.
5. Muito tempo gasto em atividades necessrias para a obteno
da substncia (p. ex., consulta a vrios mdicos ou longas
viagens de automvel), no uso da substncia (p. ex., fumar um
cigarro atrs do outro) ou na recuperao de seus efeitos.
6. Importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas so
abandonadas ou reduzidas em virtude do uso da substncia.
O uso da substncia levado adiante, apesar da conscincia de um
problema fsico ou psicolgico persistente ou recorrente que tende
a ser causado ou exacerbado pela substncia (p. ex., uso atual de
cocana, apesar de reconhecer que a depresso induzida por ela,
ou consumo continuado de bebidas alcolicas, apesar de reconhecer
o agravamento de uma lcera pelo consumo de lcool).
Dose da droga
20
40
60
80
100
S
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s
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b
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Fig. 17.1 Efeitos da tolerncia e sensibilizao sobre a curva de dose
resposta. A primeira administrao de uma droga provoca uma determinada
curva de doseresposta (preto). Administraes repetidas da droga podem
levar ao desenvolvimento de tolerncia, na qual ocorre deslocamento da curva
de dose-resposta para a direita (azulclaro). necessria uma dose maior para
produzir o mesmo efeito, e nem sempre possvel atingir o mesmo efeito
mximo (parte tracejada da curva). A sensibilizao aos efeitos de uma droga
significa que h deslocamento da curva de doseresposta para a esquerda
(azul escuro), sendo necessria uma dose menor para produzir a mesma
resposta. Alm das alteraes ilustradas na aparente potncia da droga, a
tolerncia e a sensibilizao tambm podem estar associadas a modificaes
na resposta mxima produzida pela droga.
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 263
tenha desenvolvido menor tolerncia aos efeitos colaterais de
constipao e constrico pupilar do que onda provoca-
da pela herona. Pelo mesmo motivo, o aumento da necessi-
dade de herona ampliava o risco de superdosagem letal. O
efeito oposto, denominado sensibilizao (tambm chamado
de tolerncia inversa), refere-se a um desvio da curva de
dose-resposta para a esquerda, de modo que a administrao
repetida de uma droga provoca um maior efeito de determi-
nada dose ou h necessidade de uma dose menor para obter o
mesmo efeito. interessante notar que pode haver tolerncia e
sensibilidade simultneas a uma droga. Os mecanismos subja-
centes tolerncia e sensibilizao foram temas de pesquisas
importantes, como descrito adiante.
A dependncia fsica (ou dependncia fisiolgica) refere-
se aos sinais e sintomas fsicos adversos provocados pela abs-
tinncia de uma droga. No caso do Sr. B, os sintomas iniciais
no pronto-socorro eram causados pela abstinncia de herona,
e a necessidade de continuar usando herona para evitar esses
sintomas indicava dependncia fsica. A dependncia fsica
provocada por muitos mecanismos iguais aos que causam tole-
rncia. Como na tolerncia, os pontos de referncia homeost-
ticos so alterados para compensar a presena da droga. Se o
uso da droga for interrompido, os pontos de referncia alterados
provocam efeitos inversos queles que ocorrem na presena da
droga. Por exemplo, a interrupo abrupta do uso de um anal-
gsico opiide causa hipersensibilidade a estmulos dolorosos
(alm de outros sintomas), ao passo que a interrupo abrupta
do uso de um sedativo/hipntico barbitrico provoca insnia,
ansiedade e agitao (entre outros sintomas).
A dependncia psicolgica um fenmeno mais complexo
que pode ocorrer mesmo com drogas que no causam tole-
rncia e dependncia fsica. A dependncia psicolgica ocorre
sempre que uma droga afeta o sistema de recompensa ence-
flico. As sensaes agradveis produzidas causam o desejo
de continuar usando a droga. Quando o uso da droga inter-
rompido, as adaptaes ocorridas no sistema de recompensa
enceflico manifestam-se como disforia e fissura pela droga,
como aconteceu com o Sr. B. Assim, tanto a dependncia fsica
quanto a dependncia psicolgica so causadas por alteraes
nos processos de homeostase, mas esses processos ocorrem em
regies diferentes do encfalo.
Este captulo usa o termo adico como sinnimo de depen-
dncia. Como observado nos critrios do DSM (Boxe 17.1), a
adico costuma referir-se ao comportamento compulsivo de
uso (e procura) da droga que interfere com as atividades nor-
mais e leva o dependente a continuar usando a droga apesar
das conseqncias cada vez piores. Como o Sr. B sentiu que
estava aprisionado pela droga e era compelido a continuar
usando-a, provvel que houvesse adico herona.
A adico pode coexistir com a tolerncia e a dependncia,
mas a presena desta ltima no significa necessariamente adic-
o. Por exemplo, um paciente tratado com opiide para alvio
de dor crnica provavelmente desenvolver tolerncia droga e
necessitar de doses maiores com o tempo. No entanto, isso no
significa necessariamente adico ao opiide e provavelmente
ser possvel reduzir a dose aos poucos e, por fim, eliminar o
analgsico quando cessar a dor. Nesse caso, o paciente con-
siderado tolerante e dependente do opiide, mas no adicto. A
tolerncia e a dependncia so adaptaes fisiolgicas normais
ao uso contnuo de uma droga, ao passo que a adico repre-
senta um estado de m adaptao. Adiante apresentado um
exame mais detalhado dos mecanismos e fatores que afetam a
probabilidade de adico.
MECANISMOS DE TOLERNCIA, DEPENDNCIA E
ADICO
MECANISMOS DE TOLERNCIA
A tolerncia ocorre quando a administrao repetida de uma
droga provoca um desvio da curva de dose-resposta para a
direita, de modo que seja necessria uma maior dose (concen-
trao) da droga para produzir o mesmo efeito. Uma droga
pode causar tolerncia por diversos mecanismos. A tolerncia
inata refere-se a variaes individuais na sensibilidade droga
que esto presentes desde sua primeira administrao. Essas
variaes de sensibilidade podem ser decorrentes de polimor-
fismos nos genes que determinam o receptor da droga ou nos
genes que afetam a absoro, o metabolismo ou a excreo
da droga. Como qualquer trao multifatorial, provavelmente
a variao gentica modificada pelo ambiente. Um exemplo
de tolerncia inata observado com o lcool. A sensibilidade
individual aos efeitos comportamentais do lcool varivel;
pessoas com alta sensibilidade apresentam efeitos agradveis
ou sedao aps um ou dois drinques, enquanto outras com
baixa sensibilidade necessitam de vrios drinques para sentir
o efeito do lcool. Os adultos jovens com baixa sensibilidade
correm maior risco de se tornarem alcolatras mais tarde.
A tolerncia que se desenvolve com o passar do tempo
denominada tolerncia adquirida. Trs classes de mecanis-
mos determinam o desenvolvimento da tolerncia adquirida:
farmacocintica, farmacodinmica e aprendida. A tolerncia
farmacocintica surge quando h aumento da capacidade de
metabolizar ou excretar a droga ao longo do tempo. Na maioria
das vezes, o aumento do metabolismo atribuvel sntese
induzida de enzimas metablicas como o citocromo P450 (ver
Cap. 4). Nesses casos, a tolerncia farmacocintica resulta em
menor concentrao plasmtica da droga em qualquer dose
(Fig. 17.2).
Tempo
Metabolismo
normal
Metabolismo
acelerado
C
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c
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Fig. 17.2 Induo de tolerncia por aumento do metabolismo da
droga. Aps a administrao inicial, uma droga metabolizada por enzimas
microssomais hepticas exibe cintica de eliminao de primeira ordem (curva
preta). Aps administraes repetidas da droga, a induo dessas enzimas
causa metabolismo acelerado e diminuio da meia-vida plasmtica (curva
azul). Como a droga eliminada com mais rapidez, necessria uma maior
dose da droga para produzir a mesma resposta.
264 Captulo Dezessete
A tolerncia farmacodinmica, o mecanismo mais impor-
tante de tolerncia, causada por alteraes na interao droga
receptor. Essas alteraes podem incluir a diminuio do nmero
de receptores ou uma modificao na via de transduo do sinal
(Fig. 17.3). A curto prazo, alteraes no nmero de receptores
ou na afinidade de ligao podem ser causadas por inativao de
receptores (p. ex., atravs da fosforilao), interiorizao e degra-
dao de receptores da superfcie celular ou outros mecanismos.
Por exemplo, uma quinase presente no citoplasma pode fosforilar
(e, portanto, inativar) apenas a forma ligada ao agonista de um
receptor da membrana. No caso de alguns receptores acoplados
protena G metabotrpicos, as adaptaes a curto prazo podem
incluir mecanismos que interferem com o acoplamento entre a
protena G e o receptor, por exemplo, por fosforilao do receptor
ou das subunidades de protena G. A alterao na condutncia de
um canal inico por fosforilao mediada pelo receptor outro
mecanismo de tolerncia.
A longo prazo, as alteraes no nmero de receptores ou
em outras molculas sinalizadoras costumam ser causadas por
regulao dos genes que codificam essas protenas. Por exem-
plo, os efeitos celulares dos opiides so mediados por um
receptor metabotrpico acoplado protena G. Entre outros
efeitos, a ligao do opiide ao receptor inibe a atividade
da adenil ciclase (ver Cap. 16). Portanto, a administrao a
curto prazo de um opiide como a morfina causa diminuio
do monofosfato cclico de adenosina (AMPc) celular. Com a
administrao contnua da droga, porm, a ativao posterior
de um ou mais fatores de transcrio aumenta a transcrio
do gene da adenil ciclase e, portanto, reduz a resposta celular
a uma determinada dose de morfina (Fig. 17.4). Considera-se
que mesmo os efeitos mais duradouros so causados por alguns
mecanismos subjacentes memria de longo prazo. Por exem-
plo, as alteraes a longo prazo no padro de expresso gnica
podem alterar a expresso de receptores de glutamato AMPA
(ver Cap. 11). Alm disso, adaptaes celulares duradouras pro-
vocadas pela liberao de fatores neurotrficos podem causar
adaptaes permanentes ao uso de drogas modificando sinapses
existentes e criando novas, assim efetivamente reprograman-
do o encfalo. Essas adaptaes moleculares e celulares de
longa durao provavelmente explicam as fissuras e recadas
que ocorrem muito tempo aps a interrupo do uso da droga,
como no caso do Sr. B.
Outra forma de tolerncia a denominada tolerncia
aprendida. Na tolerncia aprendida, uma droga produz alte-

GDP

GTP
s P
P
P
P
P
P
P
P
Adenil ciclase
Droga
Droga
Receptor
-adrenrgico
ARK
-arrestina
Protena G
heterotrimrica
Retculo endoplasmtico
Degradao
do receptor
Reciclagem
Lisossomo
Endossomo
Endocitose
Golgi
-arrestina
ARK
Receptor
-adrenrgico
inativado
Fig. 17.3 Mecanismos farmacodinmicos de tolerncia. Em condies
normais, a ligao de uma droga ao seu receptor produz efeito atravs de
um sistema de mensageiro secundrio. No exemplo mostrado, a ligao de
um agonista ao receptor -adrenrgico estimula a adenil ciclase (figura
superior, seta esquerda). A administrao repetida ou prolongada da droga
pode causar inativao do receptor. Aqui, a ativao da quinase do receptor
-adrenrgico (ARK) causa fosforilao do receptor, ligao de -arrestina
e inativao do receptor (figura superior, setas direita). A tolerncia
tambm pode ser causada por endocitose e/ou degradao dos receptores
da superfcie celular (figura inferior).
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 265
raes compensatrias que no tm relao com sua ao. O
mecanismo mais comum de tolerncia aprendida a tolerncia
comportamental, na qual a pessoa aprende a modificar seu com-
portamento para ocultar os efeitos da droga. Por exemplo, uma
pessoa que j esteve alcoolizada vrias vezes pode aprender
a ocultar os sintomas da intoxicao, como a fala arrastada
e a falta de coordenao, e assim parecer menos embriagada.
A tolerncia condicionada (um tipo de tolerncia aprendida)
ocorre quando indcios ambientais associados exposio a
uma droga induzem alteraes compensatrias preventivas,
chamadas de resposta de oposio condicionada. Esse meca-
nismo de condicionamento um fenmeno inconsciente. Por
exemplo, a viso dos acessrios associados ao uso de uma dro-
ga como a cocana (que causa taquicardia) pode provocar uma
bradicardia preventiva.
MECANISMOS DE DEPENDNCIA FSICA
A dependncia fsica um fenmeno que geralmente est
associado tolerncia e que costuma resultar de mecanismos
semelhantes aos que provocam tolerncia farmacodinmica.
Dependncia fsica a necessidade da droga para manter o
funcionamento normal. Na ausncia da droga, revelam-se as
adaptaes que produziram a tolerncia. A caracterstica da
dependncia fsica a manifestao de sintomas de abstinncia
na ausncia da droga.
Como na tolerncia, a dependncia pode resultar de altera-
es nas vias de sinalizao celular. Por exemplo, uma droga
que cause tolerncia farmacodinmica por meio de supra-regu-
lao da via do AMPc tambm provoca dependncia porque a
interrupo sbita do uso permite que a adenil ciclase supra-
regulada afete uma resposta supranormal. Inversamente,
uma droga que reduza o nmero de receptores ou diminua a
sensibilidade do receptor provoca dependncia porque a inter-
rupo causa a subestimulao dos receptores infra-regulados.
Esses efeitos freqentemente so visveis porque o receptor tem
um agonista endgeno, de modo que a ativao do receptor
parte dos processos fisiolgicos normais. Quando um sistema
de mensageiro secundrio supra-regulado ou um receptor da
superfcie celular infra-regulado, uma quantidade normal
do agonista endgeno pode provocar uma resposta supranormal
ou subnormal, respectivamente. Por exemplo, a ingesto aguda
de lcool facilita a atividade inibitria do GABA em seus recep-
tores, causando sedao. Ao longo do tempo, os receptores de
GABA so infra-regulados, reduzindo o nvel de inibio para
neutralizar os efeitos sedativos do lcool. Caso haja interrupo
sbita do uso de lcool, a diminuio da inibio GABArgi-
ca provoca um estado de hiperatividade do sistema nervoso
central, que caracteriza a abstinncia de lcool. Assim, a tole-
rncia e a dependncia fsica so provocadas por mecanismos
semelhantes; no entanto, como possvel haver dependncia
sem tolerncia e vice-versa, fica claro que nossa compreenso
desses fenmenos incompleta.
MECANISMOS DE DEPENDNCIA PSICOLGICA
Embora os mecanismos de dependncia fsica sejam relati-
vamente bem caracterizados, as causas de dependncia psi-
colgica ainda so controversas, apesar dos muitos trabalhos
nessa rea.
Na dcada de 1950, Olds e Milner implantaram eletrodos
em vrias regies enceflicas de ratos para descobrir que reas
neuroanatmicas mediavam o comportamento de recompensa.
Os ratos aprenderam uma tarefa (como pressionar uma alavan-
ca) que provocava um pulso breve de estimulao enceflica
no-destrutiva no local do eletrodo. Os feixes prosenceflicos
mediais e a rea tegmental ventral (ATV) no mesencfalo
foram considerados locais de recompensa enceflica bastante
eficazes. Um subgrupo de neurnios dopaminrgicos projeta-se
diretamente da rea tegmental ventral para o nucleus accum-
bens (NAc) atravs do feixe prosenceflico medial. Acredi-
ta-se que esses neurnios sejam fundamentais para a via de
AMPc
PKA
AMPc
PKA
P
GTP
GTP
GTP
GTP
GDP
GDP
P
K
+
Na
+
Na
+
K
+
K
+
K
+
A Administrao aguda de morfina reduz a atividade celular
Administrao crnica de morfina induz tolerncia
Morfina
Canal de Na
(fechado)
+
AC
B
ATP
AC
CREB
CREB
ATP
transcrio de AC
Fig. 17.4 Induo de tolerncia morfina. A. O receptor -opiide
acoplado a uma protena G que ativa os canais de potssio e inibe a adenil
ciclase (AC), resultando em hiperpolarizao da membrana e diminuio da
produo de AMPc. Como o AMPc ativa a protena quinase A (PKA), que, por
sua vez, controla o limiar do canal de sdio voltagem-dependente, os nveis
diminudos de AMPc causam a reduo indireta da condutncia dos canais
de sdio. O AMPc diminudo tambm reduz a ativao do fator de transcrio
protena de ligao ao elemento de resposta ao AMPc (CREB), que controla o
nvel de expresso da AC. B. A administrao crnica de morfina supra-regula a
CREB, o que estimula a transcrio de adenil ciclase, que, por sua vez, restaura
a produo de AMPc a nveis normais. O aumento do AMPc estimula a PKA, que
fosforila (e, portanto, ativa) a CREB e o canal de sdio voltagem-dependente.
Sendo assim, a supra-regulao da via do AMPc neutraliza os efeitos agudos
da droga, resultando em tolerncia.
266 Captulo Dezessete
recompensa enceflica, porque a seco dessa via, ou o blo-
queio dos receptores de dopamina no nucleus accumbens por
um antagonista do receptor da dopamina (como haloperidol;
ver Cap. 12), reduz os efeitos de recompensa decorrentes do
estmulo da rea tegmental ventral. Alm disso, a liberao de
dopamina no nucleus accumbens pode ser detectada usando a
tcnica de microdilise. Essas medidas mostram que as sinapses
dopaminrgicas do nucleus accumbens esto ativas durante a
estimulao da via de recompensa do encfalo e que a dopa-
mina no nucleus accumbens necessria para a recompensa.
As drogas que podem causar dependncia psicolgica induzem
a maior dependncia quando administradas diretamente rea
tegmental ventral, ao nucleus accumbens ou s reas corticais
ou subcorticais que inervam essas duas regies.
Embora a via dopaminrgica esteja associada recompensa,
a dopamina tambm pode tornar os estmulos mais notados e
alertar o animal ou a pessoa para sua importncia. Como j foi
discutido, a via da dopamina ativada durante o uso da droga.
Sabe-se que a dopamina liberada no nucleus accumbens de
ratos quando os animais esto comendo aps um perodo de
jejum ou quando esto comendo um alimento muito saboroso.
(Assim, a afirmativa de que o chocolate vicia tem uma expli-
cao mecanstica, embora a maioria dos choclatras no
atenda aos critrios do DSM-IV mostrados no Boxe 17.1.) A
via de recompensa tambm ativada em ratos durante o acasa-
lamento e em determinadas situaes sociais. Com a repetio
das experincias, porm, essa via da dopamina tambm ativa-
da durante a antecipao da recompensa. O nucleus accumbens
recebe impulsos de vrias regies do encfalo e tambm da rea
tegmental ventral dopaminrgica. Foram encontradas vias pro-
venientes de vrias reas do crtex, hipocampo, tlamo e amg-
dala, e dos ncleos serotonrgicos; essas vias podem mediar o
aprendizado e a associao relacionados recompensa.
Embora a descoberta de que as drogas de abuso ativam a
via de recompensa enceflica seja uma explicao fcil para a
dependncia psicolgica (i. , que a administrao de uma dro-
ga est associada recompensa), a literatura recente sugeriu que
a dependncia psicolgica mais complicada. provvel que
muitos mecanismos moleculares que medeiam a dependncia
fsica, como a supra-regulao das vias de sinalizao do men-
sageiro secundrio e alteraes na sensibilidade do receptor,
tambm sejam importantes na dependncia psicolgica. Nessa
formulao, a distino entre dependncia fsica e psicolgica
ocorre no porque h diferentes mecanismos moleculares, mas
porque as alteraes induzidas pela droga afetam neurnios
que tm diferentes funes. Por exemplo, uma droga pode cau-
sar euforia aguda porque ativa a via de recompensa enceflica
dopaminrgica, mas a euforia pode ser seguida por um perodo
de disforia. Se a via de recompensa enceflica sofrer adaptaes
aps a administrao repetida da droga, essas adaptaes sero
reveladas durante a abstinncia, resultando em um estado de
dependncia psicolgica.
MECANISMOS DE ADICO
Originalmente acreditava-se que a adico dependia basica-
mente dos efeitos fsicos ou psicolgicos da abstinncia. Como
a abstinncia um evento aversivo, acreditava-se que a neces-
sidade de manter os nveis sangneos da droga fosse o moti-
vo que levasse ao seu uso contnuo. Embora esse mecanismo
possa ocorrer a curto prazo, no explica a observao de que
os efeitos da adico ocorrem muito tempo depois de cessa-
rem os sintomas fsicos da abstinncia. Anos aps deixar de
usar uma substncia, o adicto pode apresentar grande fissura
pela droga (i. , uma preocupao intensa com a obteno da
droga), sugerindo que pode haver uma forma de dependncia
psicolgica de longa durao. Assim, os adictos so propensos
recada, mesmo aps anos de afastamento. A probabilidade
de recada particularmente alta em situaes nas quais os
indivduos encontram ao mesmo tempo estresse e o contexto
em que a droga foi usada antes. Em parte, essa maior probabili-
dade de recada pode resultar de uma interao entre o circuito
de recompensa e o circuito de memria enceflico, que, em
circunstncias normais, atribui valor emocional a determinadas
memrias.
improvvel que a dependncia fsica seja o mecanismo
primrio de adico a drogas como cocana e anfetaminas,
que causam poucos sintomas de dependncia fsica, mas mes-
mo assim so grandes causadoras de adico. A maioria das
entrevistas com adictos em recuperao sugere que eles cos-
tumam organizar suas prioridades para obter mais droga no
por medo dos sintomas fsicos associados abstinncia, mas
porque estavam sempre buscando sentirem-se mais normais.
Essas observaes sugerem que o uso crnico de drogas causa
uma alterao prolongada no sistema de recompensa encefli-
co e/ou nos sistemas de memria relacionados ao sistema de
recompensa.
O conceito de alostase ofereceu uma explicao til para
a persistncia da adico. A alostase uma adaptao ence-
flica prolongada presena crnica de uma droga, que cria
uma homeostase alterada dependente da presena contnua da
droga. Na abstinncia, quando a droga removida, o adicto
no se sente normal, sai em busca da droga e volta a us-la
para restabelecer a homeostase drogadependente. Estudos em
seres humanos e animais constataram indcios dessas neuro-
adaptaes prolongadas nos nveis alterados dos neurotrans-
missores (p. ex., depleo de dopamina aps o uso crnico de
lcool ou estimulante), no aumento da reatividade ao estresse,
na alterao dos mecanismos de transduo de sinal, nas alte-
raes da expresso gnica e na alterao das configuraes e
da funo sinptica. Clinicamente, os pacientes em abstinncia
relatam disforia, distrbios do sono e aumento das respostas
de estresse que podem persistir por semanas a meses aps a
desintoxicao.
A idia atual sobre adico reconhece a heterogeneidade do
processo adictivo. Em alguns indivduos, pode haver predom-
nio dos fatores de recompensa, e a onda ou euforia motiva
o uso. Em outros, h predomnio dos fatores de alvio, como o
consumo de lcool para reduzir o estresse, para reduzir a disfo-
ria da abstinncia prolongada e sentir-se normal ou para tratar
a abstinncia. Ainda outros podem automedicar-se para reduzir
os sintomas psiquitricos de um distrbio concomitante.
Variveis que Afetam o Desenvolvimento da Adico
O desenvolvimento da adico depende de diversas variveis,
que incluem a natureza da droga, caractersticas genticas e
outros traos do usurio, alm de fatores ambientais.
Como observado acima, a capacidade de uma droga causar
dependncia psicolgica est fortemente associada sua capa-
cidade de causar adico. As propriedades farmacocinticas da
droga tambm afetam a tendncia a causar adico. Em geral,
as drogas de ao curta so mais adictivas do que as drogas de
ao prolongada, porque a depurao de uma droga de ao pro-
longada resulta em lenta diminuio da concentrao da droga
ao longo do tempo, evitando a abstinncia aguda. Alm disso,
quanto mais rpido for o aumento da concentrao da droga nos
neurnios-alvo, maior a possibilidade de adico. A injeo
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 267
direta ou a absoro rpida da droga por uma grande superfcie
(p. ex., os pulmes no tabagismo) tem maior tendncia a causar
adico do que a absoro mais lenta atravs da mucosa intes-
tinal ou nasal. A importncia desse efeito demonstrada pelo
potencial de abuso de vrias formas de cocana (Fig. 17.5). Os
habitantes dos Andes costumam mastigar ou preparar ch com
folhas de coca: o potencial de adico dessa forma de uso
relativamente baixo, em razo da lenta velocidade de aumento
e do baixo pico de concentrao da droga alcanado com absor-
o pela mucosa bucal ou intestinal. A rpida absoro atravs
da mucosa nasal do cloridrato de cocana extrado muito mais
propensa a causar adico. As formas mais adictivas de cocana
so as injees intravenosas e a inalao da base livre fumada
(crack), que causam aumento muito rpido da concentrao
plasmtica e um alto pico de concentrao da droga.
Pessoas diferentes reagem s drogas de formas diversas.
Alguns indivduos usam uma droga apenas uma vez; outros
usam uma droga vrias vezes em quantidades moderadas sem
desenvolver adico; em outros, o primeiro uso de uma droga
provoca uma euforia to intensa que a probabilidade de adico
alta. Todos os fatores discutidos anteriormente (i. , a qumi-
ca da molcula e seu local de ao; o pico e a velocidade de
aumento da concentrao da droga; o contexto de uso da droga;
experincias anteriores e a facilidade de repetio da experin-
cia) interagem com a gentica, a personalidade e o ambiente do
indivduo, afetando a probabilidade de adico.
As influncias genticas foram mais bem estudadas no abuso
de lcool. O abuso e a dependncia de lcool so fentipos com-
plexos determinados por mltiplos genes, exposies ambien-
tais durante toda a vida, interaes geneambiente, interaes
genecomportamento e interaes genegene. As estimativas
de hereditariedade sugerem que os fatores genticos represen-
tam 50 a 60% da variao associada ao abuso de lcool.
Os exemplos mais conhecidos de genes candidatos que alte-
ram o risco de dependncia de lcool so os genes do meta-
bolismo do lcool, incluindo aqueles que codificam as lcool
desidrogenases ADH1B*2, ADH2 e ADH3, que metabolizam o
lcool mais rapidamente, e aqueles que codificam determinadas
aldedo desidrogenases (sobretudo a ALDH2*2). Os polimor-
fismos nesses genes alteram a atividade enzimtica e provocam
aumento dos nveis de acetaldedo, causando sintomas de aver-
so que impedem a ingesto de lcool e a dependncia.
60 0 120 180 240 300 360
Tempo (minutos aps a dose)
Tempo (minutos aps a dose)
60 0 120 180 240 300
Via e Dose
360
500
400
300
200
100
0
C
o
n
c
e
n
t
r
a

o

p
l
a
s
m

t
i
c
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e

c
o
c
a

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(
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)
50
40
30
20
10
0
N

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l

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n
t
o
x
i
c
a

o

(
e
s
c
a
l
a

d
e

0

1
0
0
)
IV 0,6 mg/kg
Nasal 2 mg/kg
Oral 2 mg/kg
Fumada 100 mg de base
Placebo
A
B
Fig. 17.5 Concentraes plasmticas de cocana e nveis de intoxicao em funo da via de administrao da droga. A farmacocintica (A) e a
farmacodinmica (B) da cocana dependem muito da via de administrao. A cocana intravenosa (IV) e na forma de base livre para ser fumada esto associadas
ao alcance muito rpido de concentraes plasmticas mximas (A) e a altos nveis de intoxicao (B). Por outro lado, as vias de administrao oral e nasal
esto associadas a elevao mais lenta da concentrao plasmtica da droga (A) e a menores nveis de intoxicao (B). Em vista do aumento muito rpido
da concentrao plasmtica da droga e dos nveis de intoxicao muito altos, o risco de adico maior com o uso intravenoso e fumado do que nasal ou
oral.
268 Captulo Dezessete
A sensibilidade ao lcool tambm um trao de base fisiol-
gica influenciado por herana gentica. A baixa sensibilidade ao
lcool (alta tolerncia inata) est associada a aumento do risco
de alcoolismo. Schuckit e colegas constataram evidncias de
associao gentica do fentipo de baixo nvel de resposta
com a mesma regio no cromossomo 1 que foi associada ao
fentipo de dependncia de lcool. No entanto, a resposta
subjetiva ao lcool um trao complexo afetado por vrios neu-
rotransmissores. Por exemplo, indivduos com o alelo GABRA2
associado dependncia de lcool tm menor resposta subjetiva
ao lcool, e indivduos que tm a variante ASP40 do receptor
-opiide ou aqueles que tm um determinado polimorfismo
de nucleotdeo nico do receptor de canabinide parecem apre-
sentar potencializao da resposta eufrica ao lcool.
Subtipos de Usurios de lcool e Drogas
Os alcolatras diferem em relao aos padres de ingesto
e aos resultados. A primeira classificao de subtipos de
alcolatras relacionada s diferenas genticas e neurobi-
olgicas foi a distino entre alcoolismo Tipo 1 e Tipo 2.
O Tipo 1 caracterizado pelo incio tardio de problemas
relacionados ao lcool aps 25 anos de idade, comportamento
anti-social menos acentuado, busca espontnea de lcool e
perda de controle pouco freqentes, alm de culpa e medo
relativo ao uso de lcool. Os alcolatras Tipo 1 tm baixo
ndice na busca de novidades e alto ndice na tendncia de
evitar danos e na dependncia de recompensa. Por outro lado,
o Tipo 2 caracterizado pelo incio precoce de problemas
relacionados ao lcool (antes de 25 anos), comportamento
anti-social ao beber, busca espontnea de lcool e perda de
controle freqentes, alm da ocorrncia rara de culpa e medo
relativo ao uso de lcool.
A Tipologia de Lesch, usada na Europa, prev quatro sub-
tipos de alcoolismo: O Tipo 1 apresenta abstinncia precoce
e psicoses e convulses freqentes relacionadas ao lcool; o
Tipo 2 apresenta conflitos pr-mrbidos e ansiedade; o Tipo
3 emerge de um meio permissivo ao lcool e apresenta altera-
es do humor; o Tipo 4 tem leses cerebrais pr-mrbidas e
problemas sociais.
Um terceiro sistema de classificao consiste em alcola-
tras de Tipo A e Tipo B. O Tipo A caracterizado por incio
tardio, menos fatores de risco na infncia como transtorno de
dficit de ateno e hiperatividade (TDAH) ou transtorno de
conduta, dependncia menos intensa, menos problemas com
lcool, menos tratamentos de alcoolismo e menor psicopatolo-
gia. O Tipo B caracterizado por incio precoce, transtorno de
conduta na infncia, dependncia mais grave, mais tratamentos
e maior psicopatologia. Recentemente, foi demonstrado que
o subtipo de alcoolismo prev a resposta ao tratamento com
medicamentos serotonrgicos. Por exemplo, os alcolatras do
Tipo B podem aumentar o consumo de lcool em resposta a um
inibidor seletivo da recaptao da serotonina (ISRS), ao passo
que os alcolatras do Tipo A podem apresentar melhora ou a
situao pode ficar inalterada.
DROGAS DE ABUSO
Aps a anlise dos mecanismos pelos quais as drogas causam
dependncia e adico, a discusso agora se volta para algumas
classes de drogas que costumam estar associadas ao abuso.
Diversas drogas que podem causar dependncia e adico so
medicamentos prescritos com freqncia (p. ex., opiides,
barbitricos, benzodiazepnicos), e seus mecanismos de ao
foram analisados detalhadamente em captulos anteriores.
Ou tras drogas de abuso comuns (p. ex., herona) no costumam
ser prescritas, mas tm o mesmo mecanismo de ao que suas
correspondentes prescritas. Ainda h outras drogas de abuso
(p. ex., fenciclidina) que atuam em alvos que no costumam
ser usados para fins teraputicos. Por fim, algumas drogas (p.
ex., maconha) afetam receptores que ainda no so alvos de
interveno teraputica. Todavia, os mecanismos de ao des-
sas drogas so muito semelhantes aos receptores e sistemas
descritos em captulos anteriores.
MEDICAMENTOS PRESCRITOS COM FREQNCIA
Muitos medicamentos prescritos com freqncia podem causar
dependncia e, por vezes, adico. Essa categoria inclui trs
importantes classes de drogas: opiides, benzodiazepnicos e
barbitricos. Os mecanismos de ao e a farmacologia geral
dos opiides so descritos no Cap. 16, e dos barbitricos e
benzodiazepnicos so descritos no Cap. 11.
Opiides
Como mostra o caso do Sr. B, o uso crnico de opiides pode
causar uma probabilidade significativa de recada que persiste
muito tempo depois do desaparecimento dos sintomas fsi-
cos de dependncia. Parece haver duas vias de interao dos
opiides com o sistema de recompensa enceflico. Um local
de ao situa-se na rea tegmental ventral, onde interneurnios
GABArgicos causam a inibio tnica dos neurnios dopa-
minrgicos responsveis pela ativao da via de recompensa
enceflica no nucleus accumbens. Esses interneurnios GAB-
Argicos podem ser inibidos por encefalinas endgenas, que
se ligam a receptores -opiides nas terminaes GABArgi-
cas. Como os opiides exgenos, como a morfina, tambm se
ligam aos receptores -opiides e os ativam (ver Cap. 16), um
opiide exgeno administrado poderia ativar a via de recom-
pensa enceflica mediante desinibio dos neurnios dopa-
minrgicos na rea tegmental ventral (Fig. 17.6). A segunda
via, que no foi to bem estudada, est localizada no nucleus
accumbens. Os opiides que agem nessa regio podem inibir
neurnios GABArgicos que se projetam de volta para a rea
tegmental ventral, talvez como parte de uma ala de feedback
inibitria. A importncia relativa dessas duas vias ainda est
sendo discutida.
Embora todos os opiides possam causar tolerncia e depen-
dncia fsica, alguns tm maior tendncia a causar adico do
que outros. Os opiides associados ao aumento mais rpido
da concentrao enceflica da droga, inclusive aqueles admi-
nistrados por injeo intravenosa, mostram a maior probabi-
lidade de abuso. Da mesma forma, houve grande publicidade
recente acerca do abuso da droga oxicodona (vendida como o
medicamento de liberao lenta OxyContin), freqentemente
prescrita para alvio da dor moderada ou intensa, em decorrn-
cia do uso indevido e de casos de adico. Um motivo para o
elevado risco de adico da oxicodona que os comprimidos
orais podem ser quebrados, dissolvidos e injetados. Essa forma
de administrao provoca aumento muito mais rpido das con-
centraes plasmticas (e, portanto, enceflicas) da droga, um
sentimento mais intenso de euforia e maior risco de adico em
comparao com a forma oral de liberao lenta, normalmente
prescrita.
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 269
Benzodiazepnicos e Barbitricos
Os benzodiazepnicos e barbitricos podem causar dependncia
fsica e adico, embora esta ltima seja rara. Como os benzo-
diazepnicos e os barbitricos aumentam a eficincia de vias
GABArgicas, o uso crnico dessas drogas pode induzir infra-
regulao dessas vias por um mecanismo compensatrio. Um
possvel mecanismo de infra-regulao o desacoplamento do
stio do benzodiazepnico do stio do GABA nos receptores de
GABA
A
(ver Cap. 11). Assim, a ligao dos benzodiazepnicos
ao GABA
A
seria preservada, mas a droga teria pequeno ou
nenhum efeito potencializador da ligao de GABA ao recep-
tor. Esperar-se-ia que a infra-regulao das vias GABArgicas
inibitrias causasse subinibio do encfalo, aumentando
a possibilidade de convulses (ver Cap. 14), delirium e, por
vezes, morte aps a retirada sbita do benzodiazepnico ou
barbitrico. A subinibio das vias que envolvem a atividade
simptica central pode causar sintomas fsicos como ansiedade,
distrbio do sono e tonteira. Da mesma forma, a subinibio das
vias que controlam a ansiedade, o medo, a confuso e o pnico
pode causar dependncia psicolgica e adico. Sem dvida, as
possveis conseqncias da abstinncia de benzodiazepnicos e
barbitricos no devem ser ignoradas.
importante notar que a maioria dos medicamentos prescri-
tos raramente causa adico e que a possibilidade de adico
no deve impedir mdicos ou outros profissionais de sade de
prescrever uma substncia com fins mdicos legtimos. Infe-
lizmente, muitas vezes os opiides so pouco prescritos para
o tratamento da dor porque a tolerncia (evidenciada por soli-
citao de doses cada vez maiores) confundida com adico.
Essa situao costuma ser chamada de pseudo-adico. Como
a tolerncia um efeito esperado da droga, os mdicos devem
estar preparados para aumentar a dose, se necessrio, para con-
trolar a dor do paciente. Em vista do alto potencial de sintomas
de abstinncia por ocasio da interrupo do tratamento, os
mdicos tambm devem ter o cuidado de reduzir aos poucos a
dose desse tipo de medicamento prescrito por um longo perodo
e de explicar ao paciente o motivo dessa reduo.
Isso no significa que opiides, benzodiazepnicos e barbit-
ricos no possam ser usados indevidamente. Por exemplo, um
paciente que tenha sobra de um medicamento prescrito pode
us-lo de modo imprprio para outras finalidades. Da mesma
forma, um paciente pode compartilhar o medicamento com
outra pessoa sem superviso mdica. Por vrios motivos, sobre-
tudo a incapacidade de obter mais droga, esse tipo de uso inde-
vido raramente leva adico. Por outro lado, alguns pacientes
podem buscar a droga e recorrer falsificao de prescries ou
procurar vrios mdicos para obter diversas prescries, princi-
palmente aps o tratamento insatisfatrio do distrbio (p. ex.,
no reduo gradual da dose, que resultou em dependncia).
Em alguns casos, pode haver um mercado negro da droga
(observe o exemplo da oxicodona citado acima). Vale a pena
repetir, porm, que embora haja grande publicidade dos casos
de adico, a medicao insuficiente em caso de dor muito
mais comum do que a adico a analgsicos.
Outra preocupao sria o uso indevido de opiides pres-
critos (ou, com menor freqncia, benzodiazepnicos ou barbi-
tricos) por profissionais de sade. H pelo menos dois motivos
para o maior risco de adico em profissionais de sade que
usam medicamentos indevidamente. Em primeiro lugar, eles
tm acesso mais fcil ao medicamento. Depois, eles podem
acreditar erroneamente que, como conhecem os efeitos da dro-
ga, podem controlar seu uso com mais facilidade.
DROGAS RELACIONADAS A TRATAMENTOS
A segunda categoria das drogas de abuso comuns consiste em
agentes que se ligam aos mesmos receptores que as substncias
teraputicas comumente prescritas, mas que no so usados
como agentes teraputicos. Por exemplo, a herona liga-se ao
mesmo receptor da morfina. O lcool, que se liga ao receptor
de GABA
A
, e a nicotina, que se liga ao receptor nicotnico da
acetilcolina, imitam outros agonistas GABArgicos e colinr-
gicos, respectivamente. A cocana e a anfetamina tm aes
semelhantes s de outras drogas que inibem os transportadores
de recaptao da monoamina. No caso dessas drogas, possvel
compreender seus efeitos quando se conhecem os efeitos dos
correspondentes prescritos.
Herona
Como a morfina, a herona exerce seus efeitos ligando-se ao
receptor -opiide. A diferena entre as aes das duas causa-
A
B
rea tegmental ventral
GABA
Neurnio inibitrio
Neurnio dopaminrgico
Liberao
tnica de
dopamina
Encefalinas
endgenas
Nucleus accumbens
RECOMPENSA
rea tegmental ventral
Opiides
exgenos
Encefalinas
endgenas
ou
Nucleus accumbens
RECOMPENSA
Neurnio dopaminrgico
Neurnio inibitrio
Aumento da
liberao de
dopamina
GABA
Fig. 17.6 Papel dos opiides na via de recompensa enceflica. A.
Os neurnios GABArgicos provocam a inibio tnica dos neurnios
dopaminrgicos que tm origem na rea tegmental ventral e so responsveis
pela recompensa. Esses neurnios GABArgicos podem ser inibidos por
encefalinas endgenas, que provocam a modulao local da liberao de
neurotransmissor na terminao nervosa GABArgica. B. A administrao
de opiides exgenos diminui a liberao de GABA e desinibe os neurnios
de recompensa dopaminrgicos. O aumento da liberao de dopamina no
nucleus accumbens indica uma forte recompensa.
270 Captulo Dezessete
da basicamente por diferenas farmacocinticas. As duas dro-
gas so anlogas estruturais prximas (a herona desacetilada
em 6-monoacetilmorfina, e a morfina, ao ser acetilada, forma
a mesma substncia), mas a herona mais hidrofbica do que
a morfina. Em funo dessa propriedade, a herona atravessa
mais rapidamente a barreira hematoenceflica. O aumento mais
rpido das concentraes enceflicas de herona provoca uma
onda mais forte, o que explica por que a herona costuma ser
mais usada como droga de abuso do que a morfina. O mecanis-
mo pelo qual a herona causa dependncia e adico idntico
ao da morfina e de outros opiides.
lcool
O lcool (especificamente, etanol) afeta vrios receptores dife-
rentes, inclusive receptores de GABA
A
, receptores de glutamato
NMDA e receptores de canabinides. Embora sejam desconhe-
cidos os locais de ao especficos, acredita-se que os canais de
GABA
A
medeiem os efeitos ansiolticos e sedativos do lcool,
bem como os efeitos do lcool sobre a coordenao motora,
a tolerncia, a dependncia e a auto-administrao. O lcool
aumenta a condutncia ao cloro mediada por GABA e promove
a hiperpolarizao do neurnio. Seus mecanismos de dependn-
cia e adico tendem a ser semelhantes queles de outras drogas
que afetam o sistema de neurotransmisso do GABA.
As evidncias tambm indicam um papel dos receptores
NMDA no desenvolvimento de tolerncia e dependncia de
lcool, e os receptores NMDA podem participar da sndrome de
abstinncia do lcool. Especificamente, o lcool inibe subtipos
de receptores NMDA que parecem ser capazes de potenciali-
zao a longo prazo. Assim, embora os receptores de GABA
tenham papel fundamental na mediao dos efeitos do lcool,
a capacidade de o lcool interagir com diversos tipos diferentes
de receptor sugere que ainda no se conhecem por completo
seus mecanismos de ao.
Nicotina
A nicotina ativa diretamente os receptores nicotnicos da ace-
tilcolina centrais, perifricos e na juno neuromuscular. Em
nvel central, a nicotina provoca forte dependncia, e a fissura
por cigarros est diretamente associada diminuio dos nveis
plasmticos de nicotina. Os neurnios colinrgicos originados
na rea tegmental laterodorsal (perto da borda do mesenc-
falo e da ponte) ativam receptores nicotnicos e muscarnicos
da acetilcolina em neurnios dopaminrgicos na rea tegmental
ventral; a estimulao desses receptores nicotnicos pela nico-
tina ativa a via de recompensa enceflica dopaminrgica (Fig.
17.7). Esse efeito forte e direto sobre a via de recompensa
explica o elevado potencial de adico da nicotina e, portanto,
de cigarros e outras formas de tabaco.
Cocana e Anfetamina
A cocana e a anfetamina, mediante bloqueio ou inverso da
direo dos transportadores de neurotransmissores que mede-
iam a recaptao das monoaminas dopamina, norepinefrina e
serotonina para as terminaes pr-sinpticas, potencializam
a neurotransmisso dopaminrgica, adrenrgica e serotonr-
gica. A cocana mais potente no bloqueio do transportador
dopamina (DAT), embora concentraes maiores bloqueiem
os transportadores da serotonina e da norepinefrina (5HTT e
NET, respectivamente). preciso lembrar que os antidepres-
sivos tricclicos (ATC) e os inibidores seletivos da recaptao
de serotonina (ISRS) agem de modo semelhante, bloqueando
a recaptao de norepinefrina e serotonina (ATC) ou apenas de
serotonina (ISRS) pelos neurnios pr-sinpticos. A anfetami-
na inverte a direo dos trs transportadores de monoaminas,
embora seja mais eficaz no transportador de norepinefrina. A
anfetamina tambm libera depsitos vesiculares de transmissor
para o citoplasma; a combinao dessas aes causa o trans-
porte do neurotransmissor catecolamina para dentro, em vez de
para fora, da fenda sinptica. Por meio dessas aes, a cocana e
a anfetamina aumentam a concentrao de neurotransmissores
monoaminas na fenda sinptica, potencializando a neurotrans-
misso (Fig. 17.8).
Embora a cocana e a anfetamina atuem em neurnios mono-
aminrgicos em todo o corpo, provavelmente o potencial de
abuso determinado pela ao dessas drogas em neurnios de
dois centros enceflicos principais (Fig. 17.9). O primeiro gru-
po de neurnios, no locus ceruleus na ponte, envia projees
adrenrgicas ascendentes por todo o hipotlamo, tlamo, crtex
cerebral e cerebelo, e projees descendentes para o bulbo e a
medula. Essas projees mantm o estado de alerta e a respos-
ta a estmulos inesperados (ver Cap. 9). Sendo assim, drogas
como a cocana e a anfetamina, que potencializam as aes da
norepinefrina inibindo a recaptao do neurotransmissor, pro-
vocam aumento da excitao e vigilncia. Por isso, a cocana
e a anfetamina so consideradas psicoestimulantes.
O segundo principal local de ao da cocana e da anfetami-
na nos neurnios dopaminrgicos do mesencfalo, cujos ax-
nios terminam no nucleus accumbens, estriado e crtex. Essas
terminaes dopaminrgicas no nucleus accumbens so um
componente fundamental da via de recompensa enceflica.
Em face da ampla distribuio de neurnios monoaminr-
gicos no SNC, no causa surpresa o fato de que a cocana e
a anfetamina provocam diversos efeitos alm da psicoestimu-
lao. Essas drogas podem causar parania e delrios, efeitos
que podem estar associados potencializao da neurotrans-
misso nas projees dopaminrgicas para o crtex, o tlamo
e a amgdala que podem estar relacionadas esquizofrenia.
A cocana e a anfetamina tambm podem causar movimentos
involuntrios mediante ao nos gnglios da base, da mesma
forma que as drogas dopaminrgicas antiparkinsonianas podem
causar discinesias associadas aos perodos de boa funo moto-
ra (perodos on).
rea tegmental laterodorsal
Nucleus accumbens
rea tegmental ventral
Fig. 17.7 Papel da neurotransmisso colinrgica na via de recompensa
enceflica. Os neurnios nicotnicos (preto) originados na rea tegmental
laterodorsal (ATD) ativam neurnios dopaminrgicos (azul) na rea tegmental
ventral (ATV). Esses neurnios, que formam a via de recompensa enceflica,
liberam dopamina no nucleus accumbens (NAc).
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 271
Como h extensa distribuio de neurnios adrenrgicos
no sistema nervoso perifrico, a cocana e a anfetamina tm
aes difusas nos tecidos perifricos. Esses potencializadores
da neurotransmisso pela norepinefrina aumentam a freqncia
cardaca e a presso arterial mediante aumento da ao da nore-
pinefrina em receptores adrenrgicos. A cocana em especial
pode causar vasoespasmo, levando a acidente vascular cerebral,
infarto do miocrdio ou disseco artica.
Durante muito tempo se acreditou que os psicoestimulan-
tes no causassem dependncia fsica. No entanto, o uso de
cocana pode ser associado a sintomas de abstinncia como
bradicardia, sonolncia e fadiga. A abstinncia de cocana ou
anfetamina tambm causa sintomas psicolgicos, como disforia
e anedonia (incapacidade de sentir prazer), que so o oposto da
euforia que ocorre logo aps a administrao da droga. Muitos
desses sintomas no so rigorosamente atribuveis abstinncia
porque no podem ser aliviados pela administrao de mais
cocana ou anfetamina. Na verdade, os sintomas de abstinncia
podem ocorrer mesmo quando os nveis plasmticos de psicoes-
timulante ainda so altos. Isso ocorre porque as drogas causam
taquifilaxia, um processo agudo em que o tecido-alvo torna-se
cada vez menos sensvel s concentraes constantes de uma
droga. No caso da cocana e da anfetamina, a taquifilaxia pode
ser causada por depleo do neurotransmissor. Como as drogas
bloqueiam a recaptao pr-sinptica do neurotransmissor, com
o tempo o transmissor difunde-se para fora da fenda sinptica e
h depleo das reservas na terminao pr-sinptica. Isso pode
explicar por que a administrao de um agonista do receptor da
dopamina como a bromocriptina (um alcalide semi-sinttico
do ergot) pode aliviar os sintomas de abstinncia.
DROGAS DE ABUSO QUE AFETAM RECEPTORES
NO-TERAPUTICOS
Vrias drogas de abuso comuns ligam-se a receptores ainda no
explorados terapeuticamente. Uma delas, a fenciclidina (PCP),
An
C
Baixo nvel de
sinalizao
Transportador
de dopamina
A
Dopamina
Sinalizao
Transportador
de dopamina
B
Dopamina
Sinalizao
Transportador
de dopamina
C
Dopamina
Amfetamina
Cocana
Fig. 17.8 Mecanismo de ao da anfetamina e cocana. A. Na neurotransmisso
dopaminrgica normal, a dopamina liberada pelas vesculas sinpticas retirada
da sinapse por transportadores de recaptao de dopamina na membrana pr-
sinptica. B. A anfetamina (An) libera dopamina das vesculas sinpticas para
o citossol (no mostrado) e inverte a direo do transporte de dopamina pelo
transportador de dopamina. Juntas, essas aes aumentam a concentrao
de dopamina na fenda sinptica e potencializam a neurotransmisso. C. A
cocana (C) potencializa a neurotransmisso dopaminrgica bloqueando o
transportador de recaptao da dopamina e assim aumentando a concentrao
sinptica de dopamina. A anfetamina e a cocana tm efeitos semelhantes nas
terminaes nervosas noradrenrgicas e serotonrgicas.
Neurnios dopaminrgicos
rea tegmental ventral
Locus ceruleus
Substncia negra
Neurnios noradrenrgicos
Fig. 17.9 Local de ao da anfetamina e da cocana. A anfetamina e a
cocana atuam em neurnios noradrenrgicos que tm origem no locus
ceruleus e projetam-se em todo o crtex cerebral, hipotlamo, cerebelo e
medula espinal (azul). Os neurnios noradrenrgicos que terminam no crtex
cerebral mantm o estado de alerta. A anfetamina e a cocana tambm atuam
em neurnios dopaminrgicos que tm origem na rea tegmental ventral e
projetam-se no crtex cerebral, hipotlamo e nucleus accumbens (linhas pretas
slidas). Os neurnios dopaminrgicos que terminam no nucleus accumbens
so um componente importante da via de recompensa enceflica (ver Figs.
17.6 e 17.7). Outros neurnios dopaminrgicos originados na substncia negra
e que se projetam para o estriado (linhas pretas tracejadas) ajudam a iniciar
o movimento pretendido.
272 Captulo Dezessete
bloqueia receptores de glutamato tipo NMDA. Os receptores
NMDA medeiam a transmisso sinptica excitatria e esto
associados plasticidade sinptica e memria. A PCP inter-
fere com esses processos, provocando efeitos complexos como
anestesia, delirium, alucinaes e amnsia.
A droga metilenodioximetanfetamina (MDMA), conheci-
da popularmente como ecstasy, foi motivo de ateno recente
em razo do aumento do uso e da impresso errnea de que
uma droga segura. Embora esteja quimicamente relacionada
metanfetamina e tenha efeitos dopaminrgicos semelhantes, o
principal efeito da MDMA na neurotransmisso serotonrgi-
ca. A MDMA causa liberao de serotonina na fenda sinptica,
inibio da sntese de serotonina e bloqueio da recaptao de
serotonina. Juntas, essas aes complexas da MDMA aumen-
tam a quantidade de serotonina na fenda sinptica ao mesmo
tempo em que causam depleo das reservas pr-sinpticas do
neurotransmissor. A droga causa um efeito estimulante cen-
tral, como a cocana e a anfetamina, mas, ao contrrio dessas,
tambm tem propriedades alucingenas. Como a cocana e a
anfetamina, a MDMA afeta a via de recompensa do encfalo
atravs de estimulao dopaminrgica. Por fim, a MDMA pode
ser neurotxica para uma subpopulao de neurnios seroto-
nrgicos quando administrada vrias vezes ou em grande
quantidade.
Os canabinides so substncias encontradas na cannabis
(maconha). Esses produtos naturais ligam-se aos receptores de
canabinides, que so receptores acoplados protena G cujo
ligante endgeno a anandamida, um derivado do cido ara-
quidnico. Os dois receptores de canabinide conhecidos, CB1
e CB2, tm ampla distribuio nos gnglios da base (incluindo
a parte reticular da substncia negra e o globo plido), no hipo-
campo e no tronco enceflico, e conseqentemente os efeitos
da maconha so difusos. Os canabinides endgenos parecem
participar da mediao de vrios comportamentos apetitivos (de
reforo e consumo), incluindo alimentos, cigarros e lcool. O
uso de canabinides causa uma onda imediata e generalizada
caracterizada por euforia, riso, instabilidade e despersonaliza-
o. Aps 1-2 horas, funes cognitivas como memria, tempo
de reao, coordenao e alerta so comprometidas, e o usurio
tem dificuldade de concentrao. Esse efeito corresponde a uma
fase de declnio, que provoca relaxamento e at mesmo sono.
Em ratos, a administrao de canabinides naturais e sintticos
causa liberao de dopamina no nucleus accumbens da via de
recompensa enceflica, embora ainda no seja conhecida a via
especfica relacionada.
O uso de maconha induz tolerncia; o mecanismo desse efei-
to ainda desconhecido. A interrupo do uso seguida por
sndrome de abstinncia que inclui inquietao, irritabilidade,
agitao, insnia e nusea. H indcios de que as encefalinas
estejam associadas a essa sndrome de abstinncia.
A cafena e as metilxantinas relacionadas, teofilina e teo-
bromina, so drogas onipresentes, encontradas no caf, ch,
refrigerantes tipo cola e de outros tipos, chocolate e em muitos
medicamentos prescritos e de venda livre. As metilxantinas blo-
queiam os receptores de adenosina de expresso pr-sinptica
em muitos neurnios, inclusive neurnios adrenrgicos. Como
a ativao dos receptores de adenosina inibe a liberao de
norepinefrina, o antagonismo competitivo dos receptores pela
cafena desinibe a liberao de norepinefrina e, assim, atua
como estimulante. A cafena tambm pode bloquear receptores
de adenosina em neurnios corticais, e assim desinibir esses
neurnios. Alm disso, a adenosina no SNC um promotor
natural do sono e sonolncia; a cafena, mediante bloqueio dos
receptores de adenosina, promove o estado de alerta e provoca
insnia. A cafena pode causar sintomas de abstinncia como
letargia, irritabilidade e uma cefalia caracterstica, mas a adic-
o, embora documentada, rara. Sintomas de abstinncia da
cafena clinicamente importantes so comuns mesmo em usu-
rios de quantidades pequenas a moderadas.
Os inalantes so compostos orgnicos volteis inalados (s
vezes se diz cheirados) por seus efeitos psicotrpicos. O usu-
rio tpico de inalantes um rapaz adolescente. Os inalantes
incluem solventes orgnicos, como gasolina, tolueno, ter et-
lico, fluorocarbonos e nitratos volteis, incluindo xido nitroso
e nitrato de butila. Os inalantes so encontrados facilmente
em muitas residncias e locais de trabalho. Em baixas doses,
os inalantes causam alteraes do humor e ataxia; em altas
doses, podem provocar estados dissociativos e alucinose. Os
riscos do uso de solventes orgnicos incluem sufocao e leso
dos rgos, sobretudo hepatotoxicidade e neurotoxicidade nos
sistemas nervosos central e perifrico. Pode haver arritmias
cardacas e morte sbita. Os nitratos inalados podem causar
hipotenso e metemoglobinemia. Os inalantes hidrocarbonetos
no parecem agir em um receptor especfico, mas sim per-
turbando as funes celulares mediante ligao inespecfica a
stios hidrofbicos nos receptores, protenas de transduo de
sinal e outras macromolculas. Os nitratos, porm, atuam como
receptores do xido ntrico, uma pequena molcula neuromo-
duladora (ver Cap. 21).
COMPLICAES CLNICAS DO ABUSO E
DEPENDNCIA DE DROGAS
Em face da multiplicidade de drogas, os meios de obteno
e as diversas vias de administrao, as complicaes podem
ser secundrias toxicidade tecidual, alteraes metablicas
induzidas, adulterantes misturados s drogas ou infeco por
administrao com agulha.
Muitos pacientes que abusam de drogas usam mais de uma
substncia. Sabe-se pouco sobre os complexos efeitos farma-
codinmicos e farmacocinticos do abuso de mltiplas subs-
tncias. Por exemplo, as pesquisas revelaram uma interao
potencialmente perigosa entre a cocana e o lcool. Quando
associadas, as duas drogas so convertidas em cocaetileno. O
cocaetileno tem uma maior durao de ao no encfalo e
mais txico do que cada substncia isoladamente. Cabe res-
saltar que a mistura de cocana e lcool a associao mais
comum de drogas associada morte.
Outras drogas podem causar disfuno significativa dos
rgos. Na ingesto repetida de altas doses de etanol (lcool),
como observada no alcoolismo, a diminuio da funo ven-
tricular esquerda com cardiomegalia pode ser fatal. O etanol
causa efeitos txicos diretos nas clulas do msculo cardaco,
afetando a contratilidade dos micitos e inibindo o reparo de
leses dessas clulas. H algumas sugestes de que o mecanis-
mo de leso dos micitos pode ser a superproduo de mol-
culas contendo oxignio, secundria ao metabolismo do lcool,
com leso da membrana plasmtica do micito.
Em geral, o consumo moderado de lcool causa um aumento
da presso arterial sistlica. A abstinncia de lcool tambm
tem um papel na hipertenso, porque provoca aumento da ati-
vidade simptica. O estresse parece provocar maior elevao da
presso arterial em indivduos que consomem lcool.
O lcool parece ter um efeito protetor na doena coronaria-
na, ao menos em idosos e nos indivduos sob risco de doena
coronariana. A denominada curva de mortalidade em forma de J
mostra que essas populaes tm a mortalidade diminuda com
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 273
o consumo baixo a moderado (geralmente 0,5 a 2 drinques/dia)
e aumentada se o consumo for elevado. O mecanismo dessa
proteo inclui efeitos benficos do etanol sobre o metabolismo
das lipoprotenas e a trombose: o etanol aumenta os nveis de
lipoprotena de alta densidade (HDL) de modo dose-dependen-
te, inibe a agregao plaquetria e reduz os nveis plasmticos
de fibrinognio.
TRATAMENTOS DA ADICO
Apesar da alta prevalncia de problemas com lcool e droga
na prtica mdica (10 a 15% no atendimento ambulatorial, 30
a 50% no atendimento de emergncia e 30 a 60% em hospi-
tais gerais), muitas vezes o diagnstico negligenciado. Como
ocorre em outras doenas estigmatizadas, os servios especiali-
zados freqentemente so inacessveis. Um relato recente do
Institute of Medicine indica uma renovao da resposta mdica
a esses problemas de sade.
O tratamento da adico pode ser dividido em duas catego-
rias amplas, farmacolgico e psicossocial. O tratamento far-
macolgico clssico da adico concentra-se na desintoxicao
aguda para aliviar os sintomas de abstinncia que acompanham
a interrupo do uso da droga. No entanto, cada vez mais se
reconhece que a desintoxicao no afeta a evoluo da adic-
o a longo prazo. Com base nesse conhecimento, esto sendo
desenvolvidos novos agentes farmacolgicos, no apenas para
desintoxicao, mas tambm para tratar o distrbio crnico da
adico. Esses agentes so resumidos no Resumo Farmacol-
gico, ao fim deste captulo.
Os frmacos usados no tratamento da adico ajudam a redu-
zir o uso prejudicial de lcool e drogas. Esses agentes ajudam
o paciente a obter abstinncia prolongada. Assim, a adico a
drogas considerada um problema mdico crnico, e o tra-
tamento deve incluir controle de longo e de curto prazo. As
condutas de tratamento psicossocial por exemplo, tcnicas
de aconselhamento como a terapia cognitivo-comportamental
foram efetivas quando empregadas isoladamente ou associa-
das farmacoterapia. Amide, o uso das duas condutas aumenta
os resultados positivos do tratamento. Alm disso, o programa
de 12 passos costuma melhorar os resultados, seja usado sozi-
nho ou quando as mensagens dos 12 passos so incorporadas
aos programas de tratamento (ver adiante).
Embora o aconselhamento geralmente se concentre nas
necessidades psicolgicas individuais do paciente, o tratamento
efetivo tambm deve abordar os fatores subjacentes que impe-
dem a recuperao a longo prazo, como desemprego, transtor-
nos familiares e falta de acesso ateno em sade.
Os resultados do tratamento da dependncia e adico a dro-
gas so comparveis queles em outras doenas crnicas, como
diabetes, hipertenso e asma. Embora determinados tratamen-
tos sejam mais eficazes em alguns pacientes do que em outros,
o melhor previsor de resultados positivos a participao no
tratamento.
DESINTOXICAO
A primeira etapa no tratamento da dependncia a desintoxica-
o. Os objetivos da desintoxicao so permitir que os nveis
sanguneos da droga caiam a quase zero e permitir que o corpo
adapte-se sua ausncia. Embora tecnicamente a desintoxica-
o possa ser obtida em poucos dias, na maioria dos casos de
dependncia, sintomas de abstinncia como ansiedade e insnia
podem persistir, exigindo assistncia prolongada com medica-
o. O aconselhamento psicossocial deve comear no incio do
programa de desintoxicao e prosseguir com mais intensidade
depois da desintoxicao. Por exemplo, o Sr. B concluiu um
protocolo de reabilitao de 28 dias no hospital aps a desin-
toxicao aguda.
As manifestaes da abstinncia de drogas dependem do
tipo de droga, podendo variar da disforia leve at convulses
que podem ser fatais. As estratgias empregadas com maior
freqncia para alvio da abstinncia so reduzir a dose aos
poucos e/ou usar uma droga de ao prolongada da mesma
classe. Por exemplo, um tratamento comum na abstinncia de
nicotina a administrao de nicotina por adesivo transdr-
mico de liberao prolongada ou goma de mascar. A dose
reduzida aos poucos para evitar muitos efeitos desagradveis
da abstinncia. Outro exemplo o uso de metadona no trata-
mento da adico a um opiide, como a herona. A metadona
um opiide de ao prolongada, administrado na forma de
comprimido oral e que, portanto, tem absoro muito mais lenta
que a herona. A associao do incio lento longa meia-vida
plasmtica faz com que os nveis plasmticos de metadona per-
maneam bastante constantes, e a droga pode ser reduzida aos
poucos, evitando os efeitos agudos da abstinncia de opiides
(Fig. 17.10). Os sintomas de abstinncia de lcool e benzodia-
zepnicos podem ser graves, por vezes at mesmo fatais. Nesses
casos, indicada a administrao de um benzodiazepnico de
ao prolongada (como o diazepam) para evitar convulses por
abstinncia. Medicamentos antiepilpticos tambm suprimem a
hiperatividade do SNC causada pela abstinncia de sedativos
e so eficazes no tratamento primrio da abstinncia de lcool
e benzodiazepnicos.
Outro mtodo de desintoxicao usar medicamentos de
uma classe diferente para bloquear os sinais e sintomas de abs-
tinncia. Por exemplo, agonistas
2
-adrenrgicos como a cloni-
dina e a lofexidina podem bloquear a hiperatividade simptica
e, at certo ponto, a hiperatividade gastrintestinal na abstinncia
de opiides. Os receptores
2
inibem a estimulao de neur-
nios noradrenrgicos no encfalo e de neurnios colinrgicos
no intestino associados abstinncia de opiides, e os
2
-ago-
nistas bloqueiam parcialmente os sintomas de abstinncia.
Uma variao um pouco radical da tcnica de bloqueio dos
sintomas usa anestesia geral para suprimir a abstinncia de
opiides. Essa tcnica foi adaptada a um protocolo de desin-
toxicao rpida para o tratamento da adico a opiides. Esse
protocolo emprega a administrao de anestesia geral por at
24 horas, durante as quais administrado um antagonista do
opiide como a naltrexona. O antagonista desloca efetivamen-
te o opiide ligado de seu receptor, acelerando a eliminao do
opiide do corpo. Normalmente esse tratamento induziria forte
abstinncia, mas esses sintomas so suprimidos pela aneste-
sia. Essa conduta no muito usada e no foi aprovada pelas
sociedades profissionais de adico. No garante a recuperao
a longo prazo, e os riscos da anestesia geral nessa populao
so significativos.
TCNICAS DE AUTO-AJUDA E AJUDA MTUA EM
DOZE PASSOS
Como ilustra o caso do Sr. B, a desintoxicao do paciente
no suficiente para garantir a abstinncia a longo prazo. O
risco de recada alto, sendo necessrio tratamento prolonga-
do da adico para preservar a sobriedade. Embora no sejam
aceitveis nem teis para todos os pacientes, os programas em
274 Captulo Dezessete
12 passos tiveram papel proeminente na recuperao bem-
sucedida de milhes de indivduos. Essas condutas copiam o
modelo dos Alcolicos Annimos (AA), que enfatiza 12 passos
positivos especficos que propiciam a continuao da sobriedade
(Boxe 17.2). O primeiro desses passos o paciente admitir que a
bebida o problema e que a nica forma de evitar uma recada
manter a abstinncia. O programa dos AA e relacionados, como
os Narcticos Annimos (NA) e os Cocainmanos Annimos
(CA), oferece grupos de apoio comunitrios e mentores. Essa
ajuda alivia o sentimento de alienao e solido freqentes em
dependentes de drogas e lcool. A participao livre e fcil.
Grupos de auto-ajuda para a famlia, como Al-Anon para cnjug-
es e Al-teen para adolescentes, oferecem apoio importante para a
recuperao. Todos os profissionais de sade esto convidados e
so bem-vindos reunio aberta do AA de sua comunidade.
Outra orientao teraputica relativa ao abuso de lcool,
usada com freqncia muito menor do que o programa do
AA, enfatiza a moderao em vez da abstinncia. A modera-
o concentra-se no estabelecimento de limites para ingesto
de lcool e em medidas para garantir que o paciente respeite
esses limites. Isso feito ajudando o paciente a compreender
o contexto de uso do lcool e a evitar situaes, como beber
sob estresse excessivo, que causam problemas. Embora haja
grande controvrsia acerca de eficcia da conduta de mode-
rao em indivduos claramente dependentes de lcool, essa
estratgia provou ser eficaz para controlar o uso de lcool em
alguns bebedores com problemas pacientes que costumam
exagerar, mas ainda no so dependentes.
TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DEPENDNCIA
O reconhecimento de que a adico causada por alteraes fun-
damentais nas vias de recompensa enceflicas indica que a farma-
coterapia pode ter um papel importante no tratamento da adico.
At hoje, foram empregadas vrias estratgias farmacolgicas.
A primeira dessas estratgias a administrao crnica de
um agente que causa efeitos adversos desagradveis quando
a droga de abuso usada. Por exemplo, o dissulfiram inibe a
aldedo desidrogenase, uma enzima fundamental na via de meta-
bolismo do lcool. Em um indivduo que ingere etanol durante
o uso de dissulfiram, a lcool desidrogenase oxida o etanol em
acetaldedo, mas o dissulfiram impede o metabolismo do acetal-
dedo pela aldedo desidrogenase. Assim, esse metablito txico
acumula-se no sangue. O acetaldedo causa diversos sintomas
desagradveis, inclusive rubor facial, cefalia, nusea, vmito,
fraqueza, hipotenso ortosttica e dificuldade respiratria. Esses
sintomas podem durar de 30 minutos a algumas horas e so
seguidos por exausto e fadiga. O objetivo dos efeitos desa-
gradveis do consumo de lcool na presena de dissulfiram
impedir o consumo adicional de lcool. Infelizmente, a eficcia
do dissulfiram limitada pelo insucesso da adeso.
Uma segunda estratgia usada para tratar a adico bloque-
ar os efeitos da droga. A naltrexona um antagonista opiide
que bloqueia competitivamente a ligao dos opiides aos seus
receptores. Assim, um paciente que injeta um opiide, como a
herona, durante o uso de naltrexona no sentir a onda que
normalmente acompanha o uso da droga. Estudos mostraram
que a naltrexona tambm atua como inibidor de opiide na
via de recompensa enceflica. Assim, os efeitos de uma droga
como o etanol, que libera opiides endgenos, resultando em
desinibio (ou estimulao) da dopamina mesolmbica, com-
partilham uma via de recompensa comum final que inclui o
receptor de opiide e a dopamina e, portanto, tambm so inibi-
dos pela naltrexona. Por isso, a naltrexona foi usada para tratar
a adico ao lcool. Embora no sejam todos randomizados, os
ensaios clnicos controlados por placebo mostraram eficcia da
naltrexona em comparao com placebo; metanlises de vrios
estudos mostram um efeito geral positivo, sobretudo na dimi-
nuio da recada no consumo pesado. A naltrexona geralmente
no administrada quando h traos de opiides exgenos no
C
o
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c
e
n
t
r
a

o

p
l
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t
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g
a
6 0 18 12 30 24 42 36 48 60
Onda
Herona
Methadone Metadona
Asymptomatic Assintomtico
Withdrawal Symptoms Sintomas de abstinncia
54
Tempo (horas)
Fig. 17.10 Farmacocintica e farmacodinmica de um opiide de ao rpida (herona) em comparao com um opiide de ao lenta (metadona).
A concentrao plasmtica de um opiide de ao rpida como a herona aumenta rapidamente aps administrao intravenosa, provocando uma onda, mas
tambm cai com rapidez, causando sintomas de abstinncia. Por outro lado, a concentrao plasmtica de uma droga de ao lenta, com meia-vida longa,
como a metadona, permanece na faixa assintomtica por um perodo maior que 24 horas, de modo que o paciente no sente a onda nem os sintomas de
abstinncia. Alm disso, devido sua longa meia-vida plasmtica, s preciso administrar a metadona uma vez ao dia.
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 275
necessidade irresistvel de consumo nem os efeitos da abstinn-
cia, e h uma probabilidade relativamente alta de no-adeso.
Portanto, a naltrexona s foi eficaz em indivduos dependentes
de opiides ou lcool com grande motivao para abandonar o
uso. Uma preparao injetvel de naltrexona de uso prolongado
foi aprovada pela U.S. Food and Drug Administration (FDA)
para tratamento da dependncia de lcool. Essa naltrexona de
liberao prolongada injetada por via intramuscular uma vez
por ms, tendo sido demonstrada a reduo do consumo pesado
de lcool e o aumento da abstinncia.
A tcnica de bloqueio tambm pode ser eficaz no tratamento
de outras adices a drogas. O antagonista do receptor de cana-
binide CB1, rimonabanto, foi desenvolvido para bloquear
os efeitos dos canabinides exgenos e impedir a intoxicao
dos usurios de maconha. Como os canabinides endgenos
parecem estar associados dependncia de nicotina e de lco-
ol, o rimonabanto tambm est sendo estudado como possvel
tratamento nessas adices.
Uma terceira conduta farmacolgica foi o uso de um agonis-
ta de ao lenta para manuteno da medicao. A metadona,
como j foi exposto, um agonista opiide de ao lenta. Como
usada por via oral, no provoca os aumentos acentuados dos
nveis plasmticos necessrios para produzir uma onda como
a que acompanha a injeo de herona ou outros opiides. A
metadona tambm tem uma longa meia-vida em comparao
com a herona ou a morfina. Assim, a administrao de meta-
dona uma vez ao dia produz nveis plasmticos de opiides
relativamente constantes e, portanto, alivia a fissura e impede
a ocorrncia de sinais e sintomas de abstinncia (Fig. 17.10).
Alm disso, a metadona provoca tolerncia cruzada com outros
opiides, de modo que a herona ou outro opiide produz menor
efeito durante o uso de metadona.
Os mtodos farmacolgicos para o tratamento da adico a
opiides foram ainda mais aperfeioados usando-se um agonis-
ta parcial dos opiides como a buprenorfina. A buprenorfina,
em funo do seu efeito agonista, pode aliviar a fissura e os
sintomas de abstinncia. Por outro lado, como no um agonis-
ta completo, a buprenorfina tem baixo risco de superdosagem
e pode antagonizar os efeitos euforignicos de um agonista
completo (como a herona) caso o paciente escorregue. Alm
disso, os efeitos da abstinncia de buprenorfina so leves em
comparao com os agonistas de opiides completos. Assim,
a buprenorfina tem ao farmacolgica semelhante de uma
combinao de naltrexona e metadona. O acesso buprenorfina
foi limitado por legislao que exige que os profissionais que
a prescrevem sejam treinados e certificados em seu uso e s
permite aos mdicos prescrever buprenorfina a trinta pacien-
tes por vez. Para reduzir ainda mais o abuso, a buprenorfina
costuma ser administrada na forma sublingual (Suboxone),
que tambm contm naloxona, um antagonista dos opiceos.
Em caso de abuso e administrao parenteral de Suboxone, a
naloxona age como antagonista dos efeitos agonistas da bupre-
norfina; quando administrada por via sublingual, a naloxona
inativada e a buprenorfina age plenamente.
Uma quarta proposta usar medicamentos para evitar a dis-
foria e a disfuno enceflica (alostase) prolongadas, que so
comuns em adictos abstinentes h pouco tempo. Por exemplo,
uma das conseqncias do consumo prolongado de lcool
a hiperatividade do sistema glutamato, que persiste mesmo
aps cessar o consumo de lcool. Um medicamento como o
acamprosato, que modula a hiperatividade do glutamato para
restabelecer um estado mais prximo do normal, mostrou ser
eficaz na preveno da recada no alcoolismo e foi aprovado
para o tratamento da dependncia de lcool.
BOXE 17.2 O Programa de 12 Passos
O sucesso relativo do programa dos Alcolicos Annimos (AA)
parece atribuvel ao fato de que um alcolatra em recuperao (isto
, que no bebe mais) tem uma aptido excepcional para estender
a mo e ajudar um alcolatra descontrolado.
Em sua forma mais simples, o programa AA age quando um
alcolatra recuperado conta sua prpria histria de alcoolismo,
descreve a sobriedade que encontrou nos AA e convida o recm-
chegado a se unir irmandade informal.
A essncia do programa de recuperao pessoal sugerido est
contida em doze passos que descrevem a experincia dos primeiros
membros da sociedade.
1. Admitimos que ramos impotentes perante o lcool que
tnhamos perdido o domnio sobre nossas vidas.
2. Viemos a acreditar que um poder superior a ns mesmos poderia
devolver-nos sanidade.
3. Decidimos entregar nossa vontade e nossa vida aos cuidados
de Deus, na forma em que O concebamos.
4. Fizemos minucioso e destemido inventrio moral de ns
mesmos.
5. Admitimos perante Deus, perante ns mesmos e perante outro
ser humano, a natureza exata de nossas falhas.
6. Prontificamo-nos inteiramente a deixar que Deus removesse
todos esses defeitos de carter.
7. Humildemente rogamos a Ele que nos livrasse de nossas
imperfeies.
8. Fizemos uma relao de todas as pessoas que tnhamos
prejudicado e nos dispusemos a reparar os danos a elas
causados.
9. Fizemos reparaes diretas dos danos causados a tais pessoas,
sempre que possvel, salvo quando faz-las significasse
prejudic-las ou a outrem.
10. Continuamos fazendo o inventrio pessoal e, quando estvamos
errados, ns o admitamos prontamente.
11. Procuramos, atravs da prece e da meditao, melhorar nosso
contato consciente com Deus, na forma em que O concebamos,
rogando apenas o conhecimento de Sua vontade em relao a
ns e foras para realizar essa vontade.
12. Tendo experimentado um despertar espiritual, graas a esses
passos, procuramos transmitir essa mensagem aos alcolicos e
praticar esses princpios em todas as nossas atividades.
Os recm-chegados no so instados a aceitar ou seguir
completamente esses doze passos caso no desejem ou sejam
incapazes de faz-lo. Em vez disso, so instrudos a ter a mente
aberta, a freqentar as reunies em que alcolatras recuperados
descrevem suas experincias pessoais para alcanar a sobriedade e
a ler a literatura do AA que descreve e explica o programa.
Os membros do AA geralmente enfatizam aos recm-chegados
que apenas o prprio indivduo pode determinar se , de fato,
alcolatra.
Ao mesmo tempo, so apresentadas todas as provas mdicas
disponveis que indicam que o alcoolismo uma doena progressiva,
que no pode ser curado no sentido comum do termo, mas que
pode ser interrompido atravs da abstinncia total de qualquer
forma de lcool. (Adaptado de Os Doze Passos dos Alcolicos
Annimos.)
sistema, porque o antagonismo entre a droga remanescente e
a naltrexona pode levar ao surgimento ou exacerbao dos
sintomas de abstinncia. Embora a naltrexona possa evitar efe-
tivamente a onda associada ao abuso de opiides, no alivia a
276 Captulo Dezessete
O medicamento antiepilptico topiramato, que inibe a classe
AMPA/cainato de receptores do glutamato, reduziu significativa-
mente a ingesto de lcool em um estudo duplo-cego controlado
por placebo. Est sendo estudado em ensaios clnicos maiores,
mas ainda no foi aprovado para o tratamento do alcoolismo.
A depresso do humor e a ansiedade so freqentes em
pacientes abstinentes, e alguns clnicos tratam esses sintomas
com ansiolticos e antidepressivos. No entanto, uma metan-
lise recente do uso de antidepressivos em pacientes adictos
constatou que esses medicamentos no so eficazes, exceto em
caso de depresso maior concomitante. Na verdade, h alguns
indcios de que o uso de inibidores seletivos da recaptao de
serotonina (ISRS) em alcolatras do Tipo B (incio precoce,
anti-sociais) pode agravar a situao e levar ao aumento do
consumo de lcool em comparao com o uso de placebo.
Ao contrrio dos vrios tratamentos farmacolgicos existentes
para a adico ao lcool e opiides, existem poucos tratamentos
atuais para o abuso de cocana e anfetamina, e nenhum deles foi
aprovado formalmente pelo FDA. Vrios ensaios tentaram usar
antidepressivos, como o antidepressivo tricclico desipramina
ou o inibidor seletivo da recaptao de serotonina fluoxetina. A
desipramina bloqueia a recaptao da monoamina (sobretudo de
norepinefrina), enquanto a fluoxetina inibe a recaptao de sero-
tonina. Ambas reduziram o desejo de consumir a droga, mas,
infelizmente, nenhuma evitou o uso de cocana. H evidncias
recentes de que o dissulfiram, usado no tratamento da dependncia
de lcool, pode ter alguma eficcia no tratamento da dependn-
cia de cocana. Alm de sua inibio da aldedo desidrogenase, o
dissulfiram tambm bloqueia a dopamina beta-hidroxilase e pode
aumentar os nveis enceflicos de dopamina, talvez neutralizando
os efeitos de depleo da dopamina no uso crnico de cocana.
Como a sensibilizao cocana envolve o glutamato, tambm
est sendo estudada a eficcia de antiepilpticos como o topira-
mato no tratamento da dependncia de cocana.
n Concluso e Perspectivas Futuras
Este captulo discutiu as principais causas de dependncia e
adico a drogas. A dependncia de drogas causada por uma
adaptao homeosttica presena da droga. A dependncia
pode levar adico, que definida como um padro mal-
adaptativo de uso da droga associado fissura induzida pelo
contexto, sobretudo em situaes de estresse, que causa com-
prometimento ou sofrimento clinicamente significativo. Embo-
ra cada droga tenha seu prprio mecanismo de ao molecular
e celular, muitas drogas de abuso afetam a via de recompensa
enceflica. Este captulo tambm analisou os principais trata-
mentos da dependncia e adico, inclusive a preveno e o
tratamento farmacolgico dos sintomas de abstinncia, os trata-
mentos sociais a longo prazo da adico e novos tratamentos
farmacolgicos que promovem a sobriedade a longo prazo.
Como as pesquisas sobre seus mecanismos continuam
a defender a idia de que a adico uma doena crnica,
prolongada, semelhante aterosclerose ou diabetes, novos
tratamentos para a adico ajudaro no controle da doena a
longo prazo. As novas diretrizes da pesquisa sobre adico so
exemplificadas por duas tentativas muito diferentes de tratar o
abuso de cocana. Na primeira foram exploradas drogas que
interagem com subtipos especficos de receptor da dopamina,
investigando as hipteses de que um agonista D1-especfico
ou um antagonista D4-especfico poderia suprimir a fissura,
e um antagonista D2-especfico poderia evitar os efeitos eufo-
rignicos da cocana. Essas hipteses surgiram com base em
experincias em camundongos, em que o uso de um agonista
D1 suprimiu o comportamento de busca de cocana.
Na segunda, foi investigada uma nova vacina. Os pesqui-
sadores injetaram em ratos um anlogo da cocana conjuga-
do a uma protena, e os ratos produziram anticorpos contra
a cocana. Mais tarde, aps a injeo de cocana, os nveis
enceflicos da droga foram menores nos ratos imunizados do
que nos outros no-imunizados. Com base nesses promissores
estudos em animais, os pesquisadores iniciaram ensaios clni-
cos em grande escala de uma vacina contra cocana, segundo
a teoria de que a cocana ser menos euforignica em pessoas
vacinadas expostas droga. Esto sendo feitos ensaios de uma
vacina anloga contra a nicotina. Caso seja bem-sucedida, essa
conduta pode ser ampliada para outras drogas de abuso.
n Leituras Sugeridas
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manu-
al of Mental Disorders. 4th ed. Text Revision (DSM-IV-TR).
Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
Cam J, Farr M. Mechanisms of disease: drug addiction. N Engl J Med
2003;349:975986. (Informaes atuais dos mecanismos neurais
que resultam em adico.)
Hyman S. Addiction to cocaine and amphetamine. Neuron 1996;
17:901904. (Reviso de como os psicoestimulantes interagem
com as vias de recompensa do crebro e de como as adaptaes
neuronais acabam levando adico.)
Hyman S. Why does the brain prefer opium to broccoli? Harv Rev
Psychiatry 1994;2:4346. (Excelente artigo introdutrio que expli-
ca os fundamentos da adico e da dependncia, abordando tanto
as vias de recompensa do crebro como as adaptaes feitas pelas
clulas em resposta ao abuso crnico de uma substncia.)
Institute of Medicine. Improving the quality of health care for mental
and substance-use conditions: quality chasm series. Washington,
DC: American Academy Press; 2006. (Estudo crucial sobre como
pode ser alcanada qualidade nos casos de abuso de substncia e
no tratamento da sade mental. Boa reviso da pesquisa teraputica,
com importantes implicaes para a instituio de protocolos.)
Nestler E. Under siege, the brain on opiates. Neuron 1996;17:897900.
(Explica como os opiides provocam adico, focalizando a depen-
dncia psicolgica em vez de a mais bem estudada dependncia
fsica. Tambm explica as alteraes celulares na via do AMPc em
resposta aos opiides.)
Nestler E, Aghajanian G. Molecular and cellular basis of addiction.
Science 1997;278:5863. (Descreve a adico em termos molecu-
lares e celulares, dando nfase especial s alteraes na via do
AMPc e ao exoesqueleto.)
OBrien CP. A range of research-based pharmacotherapies for addic-
tion. Science 1997;278:6670. (Reviso dos principais tratamentos
a longo prazo da adico, inclusive a administrao de antago-
nistas, agonistas e agonistas parciais.)
Sofuoglu M, Kosten TR. Emerging pharmacological strategies in
the fight against cocaine addiction. Expert Opin Emerg Drugs
2006;11:9198. (Reviso da pesquisa existente sobre adico em
cocana e potenciais estratgias terapeuticas novas, inclusive pes-
quisa de uma possvel vacina.)
www.aa.org. (Apresenta excelentes informaes sobre os Alcolicos
Annimos.)
www.niaaa.nih.gov. National Institute on Alcohol Abuse and Alco-
holism. (Correlao entre epidemiologia e informaes clnicas,
assim como resumos de pesquisas sobre preveno, tratamento e
poltica de sade em relao ao etanol.)
www.nida.nih.gov. National Institute on Drug Abuse. (Fornece infor-
maes detalhadas sobre as substncias psicoativas usadas de for-
ma abusiva, assim como material de pesquisa para profissionais
de sade e para as comunidades.)
www.samhsa.gov. Substance Abuse and Mental Health Services
Administration. (Contm numerosos dados sobre a preveno e o
tratamento e diagnsticos concomitantes; tambm fornece listas de
prticas teraputicas baseadas em evidncias.)
Farmacologia da Dependncia e Abuso de Drogas 277
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278 Captulo Dezessete
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