Artigo

Pr-tratamento de 12hs com metilprednisolona versus placebo na preveno do edema larngeo ps extubao: um ensaio randomizado duplamente cego.
Bruno Franois, Eric Bellissant, Valrie G/ssot, Arnaud Desachy, Sandrine Normand, Thierry Boulain, Oivier Brenet, Pierre-Marie Preux, Philppe Vignon, for the Association ds Ranimateurs da Centre-Ouest (ARCO)*

Sumrio Experincia - A eficcia dos corticosterides na reduo da incidncia de edema larngeo ps extubao controverso. Ns visamos testar nossas hipteses que a metilprednisolona iniciada 12 h antes no plano da extubao pode prevenir o edema larngeo ps - extubao. Mtodos - Ns fizemos um ensaio clnico placebo-controlado, duplamente cego e multicntrico com 761 adultos em unidades de terapia intensiva. Pacientes que foram ventilados por mais de 36h e passaram por um planejamento de extubao receberam 20 mg de forma intravenosa de metilprednisolona (n=380) ou placebo (381) 12 h antes da extubao e a cada quatro horas at a remoo do tubo. O endpoint primrio foi ocorrncia de edema larngeo dentro do prazo de 24h de extubao. O edema larngeo foi clinicamente diagnosticado e julgado como srio se foi necessrio uma reintubao traqueal. As anlises foram feitas a partir de um protocolo e agir com inteno nas bases. Esta experimentao registrada na ClinicalTrials.gov, nmero NCT00199S76. Achados - 63 pacientes no puderam ser avaliados, principalmente por causa da extubao por si mesmo(n=16) ou cancelamento da extubao (44) entre a randomizao e o planejamento da extubao. 698 pacientes foram analisados (343 no grupo do placebo, 355 no grupo da metilprednisolona). A metilprednisolona reduziu significativamente a incidncia do edema larngeo ps-extubao (11 de 355,3% vs 76 de 343,22% , p <0.0001), a incidncia global de reintubaes (13 de 355,4% vs 26 de 343,8%, p=0.02), e a proporo de reintubaes secundria a edema larngeo (1 de 13,8 % vs 14 de 26,54%, p=0.005).Um paciente de cada grupo morreu antes da extubao, e ocorreu atelectasia em um paciente que recebeu metilprednisolona. Interpretao - Introduzida metilprednisolona 12 h antes do plano de extubao reduziu substancialmente a incidncia de edema larngeo ps - extubao e reintubao. Tal pr-tratamento pode ser considerado em pacientes adultos frente extubao planejada no seguimento da intubao traqueal por mais de 36h.

Lancet 2007; 369:1083-89 See Comment page 1060 *Members listed at end of report Medical-Surgical Intensive Care Unit, Dupuytren Teaching hospital, Limoges, France (B Franois MD, S Normand MD, PVignon MD); Centre de Recherche Clinique, Centre Hospitalier Universitaire de Limoges & Universit de Limoges, Limoges, France (B Franois, P Vignon); Centre d'lnvestigation Clinique Inserm 0203, UnitdePharmacologie Clinique, Hpital de Pontchaillou, CHU de Rennes & Universit de Rennes l, Rennes, France (E Bellissant MD); Intensive Care Unit, BretonneauTeaching Hospital, Toure, France (V Gissot MD); Medical-Surgica! Intensive Care Unit, Angoulme, France (A Desachy MD); Medical-Surgical Intensive Care Unit, Orlans, France (T Boulain MD); Medical-Surgical Intensive Care Unit, Cholet, France (O Brenet MD); and Department of Biostatistics, Dupuytren Teaching hospital, Limoges, France (P-M Preux MD) Correspondenceto: Prof Philippe Vignon, Service de Ranimation Polyvalente, CHU Dupuytren, 87042 LIMOGES Cedex, France. philippe.vignon@unilim.fr

www.thelancet.com Vol369 March 31,2007

Introduo

A intubao traqueal para a sustentao respiratria um componente de rotina no cuidado agudo fornecido aos pacientes criticamente doentes, mas pode conduzir a morbidade substancial.u Apesar do uso de alto-volume e baixa-presso do cuff, o edema larngeo ps-extubao uma das complicaes as mais freqentes e as mais severas da intubao traqueal, desde que sua incidncia pode alcanar 22% e pode resultar na morte (4). O edema larngeo ocorre tipicamente logo aps a extubao (5-7), mas mais comum aps uma intubao traqueal por um tempo superior a 36h(5). Importante, o edema larngeo severo uma das causas principais de angstia respiratria depois da extubao (8) que pode requerer reintubao traqueal. A ocorrncia do edema larngeo ps - extubao pode conseqentemente resultar na ventilao mecnica prolongada com morbidade potencial, custo adicional e permanncia mais longa na unidade de terapia intensiva. Experimental, autpsia, e estudos clnicos mostraram que a intubao traqueal prolongada pode conduzir ao edema, a inflamao, e ulcerao da mucosa larngea e traqueal, especial no nvel das cordas vocais e no local do cuff. Estudos em animais tm sugerido que os corticosterides poderiam reduzir a infiltrao larngea pelas clulas inflamatrias secundria a intubao prolongada. Entretanto, somente alguns estudos randomizados foram feitos para investigar a habilidade dos corticosterides para impedir o edema larngeo, e particularmente poucos foram feitos nos pacientes nas unidades de terapia intensiva . Estes estudos tm usado diferentes regimes, resultando em discrepncia nos achados. Ns testamos a hiptese que o pr-tratamento com corticosterides iniciado 12h antes de um planejamento de extubao pde eficientemente impedir a ocorrncia do edema larngeo ps extubao nos adultos criticamente doentes que tinham sido ventilados mecanicamente por mais de 36h em uma unidade de terapia intensiva. Mtodos Pacientes O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de reviso institucional em pesquisa humana do hospital Limoges teaching em 25 de Maio de 2000. Todos os pacientes ou parentes prximos deram o seu consentimento livre e esclarecido por escrito antes do desenvolvimento do estudo. Os critrios de elegibilidade para o estudo foram: Ser referida a uma das 15 unidades de terapia intensiva participantes da Association des Ranimateurs du Centre-Ouest (ARCO) entre maro de 2001, e janeiro de 2002; idade superior a 18 anos, durao da ventilao mecnica maior que 36 h, e planejamento de extubao durante a permanecia na unidade de terapia intensiva. Os pacientes seriam excludos se apresentassem gravidez, histria de obstruo de vias areas superiores ps-extubao, apresentando doena da garganta ou cirurgia, traqueostomia, se foram tratados cronicamente com anti-inflamatrios no-hormonais (AINH) ou corticosterides, j tinha participado de um estudo semelhante, ou se j participavam de uma outra experimentao. Procedimentos Ns administramos aleatoriamente de forma idntica aos pacientes metilprednisolona (Metilprednisolona, Merck, Lyon, Frana), iniciada 12 h antes do plano de extubao uma dose de 20mg e continuada a cada 4h com a ltima injeo imediatamente antes da remoo do tubo (dose total: 80mg), ou um placebo (soluo salina isotnica de forma intravenosa) que fosse idntica na aparncia droga ativa.

Uma lista de randomizao gerada no computador em blocos equilibrados de tamanho desigual foi atribuda para cada unidade de terapia intensiva participante. As atribuies do tratamento estavam contidas em envelopes individuais opacos selados que foram numerados sequencialmente. Aps a randomizao, uma enfermeira que no estava envolvida no cuidado do paciente abriu o envelope e em seguida preparou independentemente a soluo para ser injetada (em quatro seringas). As seringas foram etiquetadas com a data e o horrio da injeo, coberta inteiramente, e todas continham o mesmo volume da soluo (10ml) para assegur-los que foram dados em condies duplamente-cega para os pacientes, enfermeiras, mdicos atendentes, e todos os co-investigadores. Em nenhum instante o cdigo do tratamento foi quebrado at que o follow-up do ltimo paciente registrado estivesse terminado. O tratamento do edema larngeo ps-extubao foi deixado critrio dos mdicos atendentes, incluindo o uso dos corticosterides e a indicao de reintubao traqueal, de acordo com o cuidado padro em cada unidade participante. Ns registramos as seguintes caractersticas na poca do desenvolvimento do estudo: idade, sexo, altura, peso, ndice de massa-corprea, razo para a admisso na unidade de terapia intensiva, Escore (SAPS) II na admisso, dificuldades no intubao definida como mais de duas tentativas antes da intubao traqueal bem sucedida, nmero de intubaes, a via da intubao, o dimetro do interno do tubo, a durao da intubao para a ventilao mecnica, e na administrao dos vasopressores. O endpoint preliminar do estudo era a ocorrncia do edema larngeo dentro dos 24 h aps o planejamento da extubao. O edema larngeo foi definido clinicamente como o desenvolvimento da obstruo das vias area superiores aps a extubao, e classificado como menor ou maior de acordo com a severidade da angstia respiratria. O edema larngeo menor correspondeu a um estridor definido como um rudo inspiratrio audvel associado com uma aflio respiratria que necessita de interveno mdica. A aflio respiratria foi caracterizada tipicamente por uma fase inspiratria prolongada e o recrutamento dos msculos respiratrios acessrios (isto , a retrao subcostal , suprasternal , intercostal, duas das trs, ou todas as trs). O edema larngeo principal foi definido como uma aflio respiratria severa que necessita de reintubao traqueal secundria obstruo das vias areas superiores visualizada durante a laringoscopia. O edema larngeo menor no foi confirmado propositadamente pela examinao da laringoscopia ou fibroscopia direta, porque estes procedimentos so considerados inseguros em pacientes doentes criticamente instveis. Para minimizar a variabilidade com respeito ao diagnstico clnico do edema larngeo ps-extubao, o endpoint do estudo foi avaliado pelo mesmo investigador em cada unidade. Esta aproximao foi possvel porque o planejamento da extubao feito geralmente durante a manh, e o edema larngeo ocorre geralmente num curto momento aps a extubao. Em cada avaliao clnica, o paciente foi examinado pelo menos 2 minutos e os sinais clnicos previamente descritos do edema larngeo foram procurados sistematicamente. Avaliao Clinica para a presena do edema larngeo foi feita com 10 minutos, 30 minutos, 1h, 1.5 h, 3 h, 6 h, 12 h, e 24 h aps a extubao. O atraso da ocorrncia do edema larngeo correspondeu ao retardamento de tempo que separa a extubao e a obstruo clnica documentada das vias areas superiores. A necessidade para a reintubao foi registrada durante o perodo do estudo,isto , at 24 h aps o planejamento da extubao. A segurana do tratamento foi avaliada da randomizao at 24 h depois do planejamento da extubao e focalizada principalmente na ocorrncia de eventos adversos srios. Os eventos adversos foram declarados a nossa instituio dentro de 24 h e validados durante visitas de monitorizao em cada centro participante.

Anlise estatstica O tamanho da amostra foi calculado com base nos dados preliminares obtidos em centros participantes. Durante 1 ms, 99 pacientes submeteram-se ao planejamento de extubao e 14 deles receberam corticosterides introduzido 12 h antes da extubao, como decidido pelos mdicos atendentes. O edema larngeo ps- extubao ocorreu em um dos 14 pacientes dados corticosterides (7%) e em 13 dos 85 pacientes no dados a droga (15%). O tamanho da amostra de 736 pacientes foi calculado conseqentemente para poder detectar uma reduo de 50% da incidncia de 15% do edema larngeo dentro dos 24 h aps a extubao com um teste frente-verso com uma margem de erro de 5% e um poder de 90%. As anlises estatsticas foram feitas com software estatstico SAS (verso 9.1). As variveis contnuas (expressadas como mdias e o IQR [ lst-3rd ]) foram comparadas entre grupos na randomizao e na poca da avaliao com os testes de Wilcoxon. As variveis categricas (expressadas com nmeros e porcentagens) foram comparadas entre grupos na randomizao e na poca da avaliao com os testes X. O teste exato de Fisher foi usado quando necessrio. Na anlise da eficcia, os pacientes a priori foram julgados inaccessveis (e excludos da anlise) se ocorresse a prpria extubao ou se a extubao fosse cancelada (isto , deteriorao do status do paciente que impossibilita o extubao programada) entre a randomizao e o planejamento da extubao, como mencionado especificamente no protocolo.

Ns no especificamos no protocolo os fatores de risco para o edema larngeo da ps-extubao , mas determinamos-lhes usando anlises invariveis (com os mesmos testes usados para comparaes entre grupos) seguida (usando a regresso de Cox) pela anlise multivarivel. Ns incorporamos as variveis associadas com o edema larngeo da ps-extubao com um valor de p menor que 0,15 em anlises invariveis dentro da anlise multivarivel usando procedimentos precoces e inteligentes na seleo. A proporo dos riscos deles foram estimadas em 95%. No modelo de Cox, os pacientes que no desenvolveram o edema larngeo na ps-extubao, mas a reintubao foi necessria por deteriorao clnica ou morte durante 24-h do follow-up foram reprovados na poca de sua reintubao ou na poca de sua morte, respectivamente. Anlises similares foram feitas para avaliar os fatores de risco para o edema larngeo principal da ps-extubao.No modelo de Cox, os pacientes que necessitaram da reintubao por deteriorao clnica (se ou no tinham desenvolvido o edema larngeo da ps-extubao antes se tivesse, ns checamos de que a reintubao no foi por conta do edema larngeo) , ou os pacientes que morreram sem a existncia de reintubao durante as 24h do follow-up foram reprovados na poca da reintubao deles ou na poca da sua morte respectivamente. Para todos os testes um valor de p< 0,05 foram julgados significativos. As anlises foram feitas por um protocolo e consideradas com inteno nas bases de dados. Este estudo foi registrado na ClnicalTrials.gov, nNCT00199576. O papel da fonte financiadora O patrocinador do estudo no teve nenhum papel no projeto do estudo, na coleta dos dados, na anlise de dados, ou na interpretao dos dados ou na escrita deste relatrio. O autor correspondente teve o acesso completo a todos os dados e teve a responsabilidade para a deciso final da submisso desta publicao. Resultados A figura mostra o perfil do experimento. As razes principais para a excluso foram: idade inferior a 18 anos (n=60), durao da ventilao mecnica <36 h (759), a extubao no planejada (122), a recusa do consentimento (29), a gravidez (4), a histria de edema larngeo (29), a traqueostomia (205), tratamento

crnico com anti-inflamatrios no esterides (297) ou corticosterides, e a participao em outro experimento (54). A tabela l mostra as caractersticas da linha de base da populao do estudo. Os dois grupos eram similares separados por uma taxa mais elevada de intubao nasotraqueal nos pacientes que foi dado metilprednisolona (37 de 380 [ 10% ] vs 21 de 381 [ 6% ]). A durao mdia da intubao antes da randomizao foi de 6 dias (IQR 4-11). Dos pacientes randomizados, 63 no poderiam ser avaliados, principalmente por causa da prpria-extubao (n=16) ou do cancelamento da extubao (44) entre o randomizao e o planejamento da extubao, ou por causa da retirada do consentimento em dois pacientes, ou por causa da violao dos critrios de incluso (durao da ventilao mecnica <36h), que conduziu a excluso de um paciente. Finalmente 698 pacientes foram includos na anlise(figura). As principais caractersticas da randomizao destes pacientes avaliados eram similares aquelas da populao de estudo(dados no mostrados). A tabela 2 mostra os principais achados para os endpoints principais e secundrios. A metilprednisolona reduziu significativamente a incidncia do edema larngeo da psextubao, com mais de sete dobros de reduo na incidncia. Quando a anlise foi ajustada pela via de intubao com o teste de Mantel-Haenszel, o valor de p para a diferena entre os dois grupos no mudou (p<0,0001). A metilprednisolona no afetou a severidade do edema larngeo ou retardou a ocorrncia relativa de extubao. O qual no diferiu entre os dois grupos(tabela 2). Resultados similares foram obtidos com inteno na anlise de todos os pacientes avaliados (11 de 358 [ 3%] vs 76 de 345 [22%], p <0,0001 minutos em 20%). Esta anlise incluiu cinco pacientes adicionais (dois no grupo do placebo, trs no grupo da metilprednisolona) que foram julgados no acessveis de acordo com o protocolo, mas que foram acompanhados. Quando inteno a considerar foi a anlise feita em todos os pacientes randomizados com a hiptese diagonal mxima (os pacientes no avaliados foram gravados como no tendo o edema larngeo se pertencessem ao grupo do placebo e como tendo a doena se pertencessem ao grupo da metilprednisolona), a diferena entre grupos para o endpoint preliminar foi inalterado (33 de 380 [ 9% ] vs 76 de 381 [ 20% ], com p<0,0001). A mdia de atraso da ocorrncia de edema larngeo ps-extubao era 10 minutos (IQR 5/30) no grupo do placebo e 30 minutos (IQR 0-120) no grupo da metilprednisolona (p=0,73), com uma grande variabilidade (<5 minutos em 47% dos pacientes, de 6-30min em 33%, >30min em 20%). A metilprednisolona reduziu tambm a incidncia global de reintubaes (13 de 355 [ 4% ] vs 26 de 343 [ 8% ], p=0,02), reintubaes devido a edema- larngeo da ps-extubao, isto , aquele edema larngeo principal - que a existncia fora quase totalmente abolida (um de 13 [ 8% ] vs 14 de 26 [ 54% ], p=0,005). A tabela 3 mostra os resultados da anlise invarivel empreendida a identificar os fatores de risco aps o edema larngeo da ps-extubao. Os pacientes que desenvolveram esta doena eram principalmente do sexo feminino, de uma altura mais baixa, admitido mais frequentemente unidade de terapia-intensiva por trauma, e intubados mais frequentemente por via orotraqueal com tubos maiores e por um perodo de tempo mais curto (tabela 3). Para avaliar melhor a relao entre o tamanho do paciente, tamanho do tubo, e risco do edema larngeo, ns investigamos tambm o valor prognstico da relao da altura dividida pelo dimetro do tubo em uma anlise post-hoc. Esta relao foi significativamente ligada ocorrncia do edema larngeo da ps-extubao, com as relaes menores nos pacientes que tiveram a doena do que naqueles que no. Alm disso embora o dimetro mdio dos tubos traqueais fosse significativamente menor nas mulheres do que nos homens( 200 de 225 [78%] nas mulheres vs 170 de 441[39%] nos homens, p<0,0001,para tubos <7,5mm), a incidncia de edema larngeo foi significativamente maior nas mulheres do que nos homens(45 de 255 [18%] vs 42 de 443[9%], respectivamente, p=0,002).

A tabela 4 mostra os resultados das anlises multivariadas empreendidas em identificar os fatores de risco independentes para o edema do larngeo da ps-extubao (regresso de Cox). Em cada caso, os procedimentos precoces e compreensveis de seleo renderam os mesmos resultados. A ausncia do prtratamento com a metilprednisolona foi fator de risco importante, com uma relao de perigo maior que 8. Outros fatores de risco independentes foram o sexo femininos, admisso unidade de terapia intensiva por trauma, curta durao da intubao, e menor relao altura/dimetro do tubo. Para o edema larngeo principal da ps-extubao a ausncia do pr-tratamento com metilprednisolona (relao de perigo 15,7 , 95% CI 2.06-119.16 p=0,008) e sexo feminino (3.82, 95% CI 1.31/11.17 p=0,01) eram as nicas duas variveis que permaneceram nos dois modelos. A tabela 5 mostra o nmero e o tipo de eventos adversos relatados entre a randomizao e o final do follow-up. Dos pacientes randomizados, nenhum morreu durante as 12 h do tratamento. Um paciente de cada grupo morreu aps a extubao. O paciente do grupo do placebo, para quem uma deciso da limitao do cuidado tinha sido feita exame, quase morreu um dia aps a extubao por falncia respiratria. Este paciente no desenvolveu o edema larngeo da ps-extubao e no tinha sido reintubado. O paciente do grupo da metilprednisolona morreu justo um dia aps a extubao de um choque sptico, que teve necessidade de reintubao 12 h aps a extubao. Atelectasia foi relatado em um paciente um dia aps o extubao. Este evento regressou 12 h em seguida com tratamento sintomtico. Discusso Ns mostramos a eficcia dos corticosterides na preveno da ocorrncia do edema larngeo da psextubao aps um planejamento de extubao em pacientes adultos nas unidades de terapia intensiva. Importante, o pr-tratamento de 12-h com a metilprednisolona reduziu no somente a incidncia global do edema larngeo da ps-extubao, mas tambm a incidncia de reintubao traqueal devido ao edema larngeo principal. As vrias incidncias de edema larngeo ps-extubao relatadas nos estudos clnicos esto numa escala de 2% a 22%. Estas variaes presumidas so explicadas pelo uso de critrios diagnsticos clnicos subjetivos em vrias populaes do estudo. Com critrios diagnsticos previamente propostos, a incidncia total do edema larngeo nos pacientes em nosso estudo foi 13%, visto que variou de 7% em 346 pacientes intubados por uma durao mdia de aproximadamente 10 dias para 22% em 77 pacientes ventilados por uma durao mdia de aproximadamente 6 dias. Embora o diagnstico clnico do edema larngeo menor permanea subjetivo, o edema larngeo principal que necessita de reintubao traqueal o endpoint mais objetivo desde que a obstruo da vias areas superiores possa ser documentada durante a laringoscopia direta requerida para o procedimento. Em nossa experimentao, a incidncia de reintubao traqueal secundria ao desenvolvimento do edema larngeo principal alcanou 2%. Este resultado est de acordo com a taxa de reintubaes por obstruo severa das vias areas superiores relatadas previamente em pacientes adultos, variando entre 0,7% e 4,7%. Finalmente, como j relatados, os sintomas do edema larngeo ocorreram logo aps o extubao sem levar em considerao sua severidade. A razo para o tratamento com corticosterides antes de um planejamento de extubao est baseada na habilidade dessas drogas em reduzir o processo inflamatrio associado com os ferimentos traqueais que se formam depois da extubao e podem levar a uma obstruo das vias areas superiores. Entretanto, com exceo de uma experimentao em crianas e em um adulto, todos os estudos randomizados duplamentecegos em pacientes ventilados em unidades de terapia intensiva mostraram que os corticosterides no impediram eficientemente a ocorrncia do edema larngeo ps-extubao. Interessante, em experimentaes positivas os corticosterides foram introduzidos de 6-24h antes do planejamento de

extubao, enquanto as experimentaes negativas comearam seus regimes 30 minutos 6 h antes da extubao. Como postulado previamente por diversos investigadores, essas experimentaes negativas poderiam ter usado regimes imprprios. Na experimentao atual, a metilprednisolona foi altamente eficaz quando introduzida 12h antes do planejamento da extubao e dado cada 4 h para uma dose total de 80mg. Este regime, que combina o incio de um tratamento precoce e a administrao repetida a cada meia-vida do plasma, permitiu presumir que os efeitos anti-inflamatrios da metilprednisolona comeassem com o tubo endotraqueal no lugar, limitando assim o edema da mucosa depois da extubao. Um estudo em adultos de alto-risco ventilados na unidade de terapia intensiva com um baixo volume de escape -cuff, "mostrou que a metilprednisolona impediu eficientemente o edema larngeo ps-extubao quando comeado 24 h antes de um planejamento de extubao. Uma nica injeo de 40mg da metilprednisolona introduzida 24 h antes do planejamento da extubao teve um efeito protetor similar a quando dada a cada 6 h por 24 h (para um dose total de 160mg). Nossos resultados esto de acordo com estes resultados e sustenta a introduo da metilprednisolona pelo menos 12 h antes do planejamento da extubao para a preveno tima do edema larngeo ps-extubao nos adultos. Adicionalmente a alocao do grupo de estudo, o sexo feminino, a admisso na unidade de terapia intensiva por trauma, e a durao da intubao traqueal foram fatores de risco independentes para o edema larngeo ps-extubao em nossos pacientes. A incidncia do edema larngeo ps-extubao foi mais elevada nas mulheres do que nos homens apesar do uso de tubos traqueais de menor dimetro pelas mulheres. Este resultado pde ser explicado por um aumento no tamanho do tubo traqueal na laringe em relao ao tamanho da traquia nas mulheres que promove os ferimentos mecnicos a mucosa traqueal e um grande inchao subseqente. A admisso na unidade de terapia intensiva por trauma quando comparados com as causas mdicas e cirrgicas foram um outro fator de risco independente para a ocorrncia do edema larngeo ps-extubao. A maioria dos pacientes que sustentaram o trauma de mltiplas partes foram ventilados por equipes de paramdicos sob circunstncias sub-timas e puderam ter sido submetidos intubaes traqueais mais traumticas do que os pacientes programados para a cirurgia e intubados com ajustes mais controlados. A durao da intubao traqueal foi um outro fator independente do edema larngeo ps-extubao em nossos pacientes. Surpreendentemente, a intubao traqueal prolongada pareceu ser protetora para a ocorrncia do edema larngeo ps-extubao. Os estudos clnicos relataram resultados discrepantes e os estudos em animais sugerem que a infiltrao larngea por clulas inflamatrias decresce aps 48 h de intubao traqueal. Todas as outras variveis, incluindo o uso e a durao da terapia com vasopressores que podem limitar o grande inchao da mucosa aps a extubao, no foram preditivos do edema larngeo ps-extubao. Nossa populao de estudo no foi restringida aos pacientes julgados com risco elevado de desenvolver o edema larngeo ps-extubao. Especificamente, o teste de escape do cuff no foi feito para selecionar os pacientes antes do desenvolvimento do estudo. Nos estudos de pacientes dentro das unidades (UTI) selecionadas na base de um baixo volume de escape do cuff, a metilprednisolona reduziu eficientemente a incidncia do estridor e da reintubao psextubao. Embora o uso do pr-tratamento com a metilprednisolona poderia ser restringido ao subconjunto dos pacientes com risco elevado de edema larngeo ps-extubao, deve-se saber que esta complicao imprevisvel e que o valor preditivo positivo de falha de um teste de escape do cuff razoavelmente baixo em adultos. O pr-tratamento de 12-h com uma dose total de 80mg de metilprednisolona pareceu ser seguro, desde que nenhum evento adverso srio ocorresse que fosse relacionado terapia com esterides.

Resultados similares foram relatados em outros experimentos dos efeitos a curto prazo (<24hs) da terapia com esterides. Concluindo, ns mostramos que o pr-tratamento com a metilprednisolona antes do planejamento da extubao em pacientes dentro das unidades de terapia intensiva por mais de 36hs foi altamente efetivo na reduo da incidncia do edema larngeo ps-extubao e reintubao traqueal por obstruo das vias areas superiores. Desde a ps-extubao o edema larngeo uma das causas mais comuns da falha da extubao em unidades de terapia intensiva e seu desenvolvimento imprevisvel, este pr-tratamento poderia ser considerado em pacientes adultos antes de um planejamento de extubao que siga com uma intubao traqueal por mais de 36 h.

Anexos

Figura 01- Perfil do Experimento

2488 avaliados para elegibilidade

1727 excludos 970 no estavam de acordo com os critrios de incluso 589 com at 1 critrio de excluso. 168 excludos por outras razes. 761 randomizados

381 destinados ao placebo 377 receberam o placebo 4 no receberam o placebo 3 extubao precoce pelo prprio indivduo 1 extubao cancelada

380 destinados a metilprednisolona 377 receberam a metilprednisolona 3 no receberam a metilprednisolona 3 extubao precoce pelo prprio indivduo

0 perderam o follow-up 11 interveno descontinuada 6 extubao precoce pelo indivduo 3 depois de 1 injeo 2 depois de 2 injees 1 depois de 3 injees (Extubao prpria depois da 4 injeo) 0 depois de 4 injees. 5 extubaes canceladas 1 depois de 1 injeo 0 depois de 2 injees 4 depois de 3 injees 0 depois de 4 injees

0 perderam o follow-up 7 interveno descontinuada 3 extubao precoce pelo indivduo 2 depois de 1 injeo 0 depois de 2 injees 1 depois de 3 injees (Extubao prpria depois da 4 injeo) 0 depois de 4 injees. 3 extubaes canceladas 0 depois de 1 injeo 0 depois de 2 injees 3 depois de 3 injees 0 depois de 4 injees 1 por outra razo (pct. no avaliado) Intubao<36hs (excludo depois de 3 injees)

343 analisados 38 excludos da anlise 4 no receberam placebo 11 interveno descontinuada 0 extubao prpria tardia 23 extubao cancelada tardia 0 retiraram o consentimento

355 analisados 25 excludos da anlise 3 no receberam metilprednisolona 7 interveno descontinuada 1 extubao prpria tardia 12 extubao cancelada tardia 2 retiraram o consentimento

Placebo (n=381) Idade (anos) Sexo masculino feminino Altura(cm) Peso (kg) ndice de massa corprea Abaixo do peso(<18.5) saudvel (18.5-25) sobrepeso (>25-30) Obesidade(>30) Razo para admisso Mdica Cirrgica Trauma SAPS(II) : Dificuldades na intubao Sim No Nmero de intubaes 1 2 >2 Via de intubao Orotraqueal Nasotraqueal Dimetro do tubo(mm) <7 7 7-5 8 8-5 Durao da intubao (dias) <7 7 Vasopressores Sim No 146(38%) 235(62%) 187(49%) 194(51%) 317(83%) 48(13%) 16(4%) 359(94%) 21(6%) 1 (0%) 23 (6%) 176(46%) 132(35%) 65 (11%) 66(48-74) (n=611) 246(65%) 135(35%) 170(161-175)* 72 (63-85)

Metilprednisolona (n=380) 66 (45.5-75) (n=87) 238 (63%) 142 (37%) 170 (162-175) 73.5 (62-83)

Total (n=761) 66 (47-74) (n=698) 484(64%) 277 (36%)

170 (162-175) 72 (63-83) 37(7%) 353(47%) 209 (28%) 153 (20%) 469 (62%) 148(19%) 144 (19%) 39 (29-50) 16 (2%) 745(98%) 635(83%) 103(14%) 23(3%) 702(92%) 58(8%) 3(0%) 42(6%) 357(47%) 269(35%) 81 (12%) 381(50%) 380(50%) 298(39%) 463(61%)

14(4%) 182 (48%) 102 (27%) 79 (21%) 229(60%) 74(19%) 78 (20%) 38(29-48) 11(3%) 370(97%)

23(6%) 171(46%) 107 (29%) 74(20%) 240(63%) 74(19%) 66 (17%) 40(30-51) 5(1%) 375(99%) 318(84%) 55(14%) 7(2%) 343(90%) 37(10%) 2(1%) 19(5%) 181(48%) 137(36%) 16 (18%) 194(51%) 186(49%) 152(40%) 228(60%)

Os dados so mdia (IQR[1e 3] para variveis contnuas e nmeros para variveis categricas. Dados encontrados de * trs pacientes; cinco pacientes; um paciente; dois pacientes; quatro pacientes. Tabela 1 Caractersticas da linda de base.

Placebo (n=343)
Edema Larngeo No Sim Severidade do edema Menor Maior Demora na ocorrncia* 5 min 6-30 min >30min Reintubao No Sim Contexto da Reintubao No por edema larngeo Edema Larngeo Reintubao ligada ao edema Reintubao no ligada ao edema 14(54%) 3 (12%) 9 (35%) 317 (92%) 26 (8%) 36 (47%) 26 (34%) 14 (18%) 62 (82%) 14 (18%) 267(78%) 76 (22%)

Metilprednisolon a (n=355)

Total (n=698)

< 0,0001 344(97%) 11 (3%) 611 (88%) 87 (12%) 0-68 10 (91%) 1 (9%) 72 (83%) 15(17%) 0,83 5 (45%) 3 (27%) 3 (27%) 41 (47%) 29(33%) 17 (20%) 0-02 342 (96%) 13 (4%) 659 (94%) 39 (6%) 0-007 11 (85%) 20 (51%)

1(8%) 1 (8%)
2

15 (38%) 4 (10%)

Dados em nmeros (%). Comparao entre os grupos foi feita com o teste x (ou Teste exato de Fisher, quando necessrio), Edema larngeo menor = definido como estridor - rudo audvel de alta intensidade que ocorre na fase inspiratria associado com angstia respiratria necessitando de interveno mdica. Edema larngeo principal =angstia respiratria severa necessitando de reintubao secundria a obstruo das vias areas superiores visualizada por laringoscopia. *Demora na ocorrncia relacionada a extubao. Tabela 2: Endpoints primrios e secundarios

No Edema Larngeo (n=611) Idade (anos) Sexo masculino feminino Altura(cm) Peso (kg) ndice de massa corprea Abaixo do peso(<18 5) saudvel (18-5-25) sobrepeso (>25-30) Obesidade(>30) Razo para admisso Mdica Cirrgica Trauma SAPS(II) : 377(62%) 130(21%) 104 (17%) 39(29-50) 30(5%) 285 (47%) 172 (28%) 117 (19%) 401(66%) 210(34%) 170(163%)* 72 (63-83) 66(48-74)

Edema larngeo (n=87) 66 (44-75)

Total (n=698) 66 (47-74)

0,86 0-002

42 (48%) 45 (52%) 165 (159-175) 70 (61-85)

443(63%) 255 (37%) 170 (162-175) 72 (63-83) 0-006 0-55 0-24

4(5%) 46 (53%) 16 (18%) 21(24%)

34(5%) 331 (48%) 188 (27%) 138 (20%) 0-14

51(59%) 14(16%) 22 (25%) (28-48)

428 (61%) 144(21%) 126 (18%) 39 (29-50) 0-41 0-71

Dificuldades na intubao Sim No Nmero de intubaes 1 2 >2 Via de intubao Orotraqueal Nasotraqueal Dimetro do tubo(mm) <7 7 7-5 8 8-5 Durao da intubao (dias) <7 >7 Vasopressores Sim No Altura/dimetro do tubo Tratamento Placebo Metilprednisolona 267(44%) 344(56%) 76 (87%) 11 (13%) 343 (49%) 355 (51%) 239(39%) 372 (61%) 219 (210-227)11 35 (40%) 52 (60%) 213(206-224) 274 (39%) 424(61%) 217 (208-226) 291(48%) 320 (52%) 50(57%) 37(43%) 341(49%) 357 (51%) 1 (0%) 32 (5%) 289(47%) 222(36%) 65 (11%) 6(7%) 42 (48%) 23(26%) 16 (18%) 1(0%) 38 (5%) 331 (48%) 245 (35%) 81 (12%) 555(91%) 56(9%) 86(99%) 1(1%) 641(92%) 57(8%) 508(83%) 84 (14%) 19(3%) 75 (86%) 9 (10%) 3(3%) 583 (84%) 93 (13%) 22(3%) 14(2%) 597(98%) 1(1%) 86 (99%) 15 (2%) 683 (98%)

0-68

0-01

0,13

0-09

0-84

0-002 <0-0001

Os dados so mdia (IQR[1e 3] para variveis contnuas e nmeros para variveis categricas. Comparao entre os grupos feitos com Teste de Wilcoxon para variveis contnuas e Teste X ( ou Teste exato de Fisher, quando necessrio) para variveis categricas. Dados encontrados de *6 pacientes; um paciente; 7 pacientes; dois pacientes; oito pacientes. Tabela 3 - Anlise dos fatores de risco invariveis do edema larngeo ps-extubao

Coeficiente de Regresso (SE)

Proporo de riscos (95% Cl)

Metilprednisolona (n) Sexo feminino Razo da admisso (trauma vs outras) Durao da intubao (<7 dias vs 7 dias) Altura/dimetro do tubo

2.13 (0.32) 0.70 (0.22)

8.44 (4.48 -15.92) 2-02 (1-31-3 11)

<0.0001 0.0015

0.75(0.25)

2.12(1.29 3.49)

0.0030

0.57(0.22) -0.02(0.01)

177(1.15-2.73) 0.978(0.962-0.995)

0.0092 0.0102

Variveis introduzidas em ambos modelos (precoces e compreensveis): tratamento, sexo, altura, razo para admisso, rota de intubao, dimetro do tubo < 8, 8 mm), durao da intubao (<7, 7 dias), altura/dimetro do tubo. Table4: Anlise multivariada dos fatores de risco do edema larngeo ps-extubao (regresso de Cox)

Placebo Metilprednisolona
(n=38l) Pacientes com at 1 evento adverso srio Falncia respiratria e morte 23h e15min depois da extb. Choque sptico e morte aps 26h da extubao Pacientes com at 1 outro evento adverso srio Atelectasia 24hs depois da extubao Dados em nmeros (%).
Tabela 5 - Eventos Adversos

Total
(n=76l)

(n=380) 1 (0.3%) 0 1 1(0.3%) 1

1(0.3%) 1 0 0 (0-0%) 0

2 (0.3%) 1 1 1 (0.1%) 1