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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N umero de publicaci on: 51

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k kInt. Cl. : A61K 7/48

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kN umero de solicitud europea: 96909552.0 kFecha de presentaci on: 27.02.1996 kN umero de publicaci on de la solicitud: 0 812 185 kFecha de publicaci on de la solicitud: 17.12.1997

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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54 T tulo: Uso de supresores de angiog enesis para inhibir el crecimiento de pelo.

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30 Prioridad: 28.02.1995 US 396446

73 Titular/es: The Gillette Company

k k k

Prudential Tower Building Boston, Massachusetts 02190, US

45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:

16.11.2002

72 Inventor/es: Ahluwalia, Gurpreet S.;

Styczynski, Peter y Shander, Douglas

45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:

16.11.2002

74 Agente: Elzaburu M arquez, Alberto

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Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci on en el Bolet n europeo de patentes, de la menci on de concesi on de la patente europea, cualquier persona podr a oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici on deber a formularse por escrito y estar motivada; s olo se considerar a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi on de Patentes Europeas).
Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCION Uso de supresores de angiog enesis para inhibir el crecimiento de pelo.
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La invenci on se reere a un m etodo para la inhibici on del crecimiento de pelo innecesario en mam feros. Una funci on principal del pelo de los mam feros es proporcionar protecci on frente al ambiente. Sin embargo, esa funci on se ha perdido en gran medida en las personas, en quienes se mantiene o elimina el pelo de varias partes del cuerpo esencialmente por razones cosm eticas. Por ejemplo, generalmente se preere tener pelo en el pericr aneo, pero no en la cara. Se han empleado varios procedimientos para eliminar el pelo innecesario, entre los que se incluyen afeitado, electrolisis, cremas o lociones depilatorias, aplicaci on de cera, arrancadura y antiandr ogenos terap euticos. Estos procedimientos convencionales generalmente tienen asociados a ellos algunos inconvenientes. El afeitado, por ejemplo, puede causar rasgu nos y cortes y puede dar la sensaci on de que aumenta la velocidad a que vuelve a crecer el pelo. El afeitado tambi en puede dejar rastros indeseables. Por otra parte, la electrolisis puede mantener libre de pelo una supercie tratada durante per odos de tiempo prolongados, pero puede ser cara, dolorosa y a veces deja se nales. Las cremas depilatorias, aunque muy efectivas, t picamente no se recomiendan para uso frecuente debido a su alto potencial irritante. La aplicaci on de cera y la arrancadura pueden causar dolor, incomodidad y una mala eliminaci on de los pelos cortos. Finalmente, los antiandr ogenos, que se han usado para tratar el hirsutismo femenino, pueden tener unos efectos secundarios no deseados. Se ha descrito anteriormente que la velocidad y el car acter del crecimiento del pelo pueden alterarse aplicando sobre la piel inhibidores de ciertas enzimas. El grupo de estos inhibidores incluye inhibidores de 5--reductasa, ornitina descarboxilasa, S-adenosilmetionina decarboxilasa, -glutamil transpeptidasa y trans-glutaminasa. V ease, por ejemplo, Breuer y otros, patente U.S. n . 4.885.289; Shander, patente U.S. n . 4.720.489; Ahluwalia, patente U.S. n . 5.095.007; Ahluwalia y otros, patente U.S. n . 5.096.911; Shander y otros, patente U.S. n . 5.132.293 y Shander y otros, patente U.S. n . 5.143.925. La angiog enesis, desarrollo de nuevos vasos sangu neos, es el efecto acumulativo de muchos procesos bioqu micos y se produce principalmente durante el crecimiento embrionario, la curaci on de heridas y el desarrollo c clico del endometrio uterino. La angiog enesis juega tambi en un papel en la retinopat a diab etica, la ateroesclerosis y el crecimiento tumoral. La angiog enesis implica la degradaci on de la membrana basal de los vasos originales y de la matriz intersticial para proporcionar una senda para el nuevo vaso; la migraci on de las c elulas endoteliales hacia un est mulo angiog enico; la formaci on de una luz y la iniciaci on de la corriente sangu nea. Estos procesos est an bajo el control de factores de crecimiento, citoquinas, p eptidos, inmunomoduladores, as como otros factores que pueden actuar como estimulantes directos de la angiog enesis o como estimulantes indirectos por atraer factores inamatorios. Hay al menos siete sendas principales que se piensa que contribuyen a la angiog enesis. La primera senda implica a proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPG). El HSPG se une al factor b asico de crecimiento de broblastos (bFGF) y estimula la angiog enesis en presencia de iones cobre. El HSPG se forma a partir de heparina por la acci on de la enzima sulfotransferasa. La segunda senda implica a la histamina, que puede estimular la angiog enesis despu es de unirse a receptores espec cos de la histamina. La histamina se forma a partir del amino acido histidina por la acci on de la enzima histidina decarboxilasa (HDC). La reacci on de s ntesis tiene lugar en mastocitos y la histamina se libera de los mastocitos despu es de la desgranulaci on. La tercera senda implica a la angiotensina II, que estimula la angiog enesis despu es de unirse a receptores de angiotensina II. La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I por la acci on de la enzima conversiva de angiotensina (ACE).

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La cuarta senda implica a la prostaglandina E1, que estimula la angiog enesis. La s ntesis de prostaglandina se cataliza por la enzima prostaglandina sintasa. La quinta senda implica a la sustancia P, una mol ecula end ogena que act ua como un neurotransmisor y en la regulaci on de la inamaci on. La sustancia P posee tambi en propiedades angiog enicas por actuar a trav es del receptor de neuroquinina 1 (NK1). La sexta senda implica al factor activante de plaquetas (PAF), una prote na end ogena que se une a 2

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un receptor espec co y estimula la quimiotaxis y la inltraci on de leucocitos, que pueden conducir a la estimulaci on de la angiog enesis. La s eptima senda implica al metabolito del a cido araquid onico 12(R)-HETrE, que es angiog enico mediante su efecto sobre la permeabilidad capilar, la quimiotoxina neutr ola, la vasodilataci on y la mitog enesis de c elulas endoteliales. El metabolito 12(R)-HETrE se forma a partir de 5HETE por la acci on de la enzima citocromo P450 reductasa. Un aspecto de la invenci on es el uso de supresores no esteroideos de la angiog enesis para inhibir el crecimiento del pelo. Se ha encontrado ahora que se puede inhibir el crecimiento de pelo innecesario de mam feros (incluido el hombre) - en particular de crecimiento de pelo estimulado por andr ogenos aplicando a la piel una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un supresor no esteroideo de la angig enesis en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del pelo. El crecimiento de pelo innecesario que se reduce puede ser crecimiento normal de pelo o crecimiento de pelo que es resultado de un estado anormal o una dolencia. Los supresores de la angiog enesis incluyen compuestos que intereren con una o m as de las siete sendas principales de angiog enesis descritas previamente. Hay al menos 12 clases de compuestos que se ha encontrado que intereren con una o m as de estas sendas y que, por tanto, se pueden usar para inhibir el crecimiento de pelo. En la Figura se presentan las 12 clases de compuestos. Con referencia a la Figura, la primera clase de compuestos inhibe la enzima sulfotransferasa. El grupo de ejemplos incluye p-nitrocatecol y catequina. La inhibici on de sulfotransferasa interere con la transformaci on de heparina en HSPG.
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La segunda clase de compuestos la constituyen los antagonistas de la uni on de la heparina, que inhiben la uni on de HSPG a bFGF. El grupo de ejemplos incluye el polisulfato de pentosano y la quinacrina. La tercera clase de compuestos la constituyen los formadores de quelatos de cobre, que tambi en inhiben la uni on de HSPG a bFGF. El grupo de ejemplos incluye disulfonato de batocupro na y el a cido dietilentriamina-pentaac etico. La cuarta clase de compuestos inhibe la enzima HDC. El grupo de ejemplos incluye O-pnitrohidroxilamina y -uorometilhistidina. La inhibici on de HDC interere con la conversi on de histidina en histamina. La quinta clase de compuestos inhibe la desgranulaci on de los mastocitos y esto interere con la liberaci on de histamina de los mastocitos. El grupo de ejemplos incluye a cido micofen olico, bromocriptina y cromoglicato.
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La sexta clase de compuestos est a constituida por antagonistas de receptores de la histamina que intereren con la uni on de histamina a receptores espec cos de la histamina. El grupo de ejemplos incluye terfenadina, tripelenamina, clorofeniramina y cimetidina.
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La s eptima clase de compuestos inhibe la ACE. El grupo de ejemplos incluye enalapril y lisinopril. La inhibici on de la ACE interere con la conversi on de angiotensina I en angiotensina II. La octava clase de compuestos est a constituida por antagonistas de receptores de la angiotensina II, que intereren con la uni on de la angiotensina II a receptores espec cos de la angiotensina II. El grupo de compuestos incluye indoles 1,4-sustituidos, tales como los descritos por Poss y otros, en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:145-150 (1994); derivados de dihidropiridina como nifedipina y otros descritos por Webster y otros, en Bioorganic & Medicial Chemistry Letters, 4:133-138 (1994); derivados de 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onas (triazolin -ona) que presentan una cadena lateral un describen Chang y otros (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4:115-120 en la posici on N4 , seg (1994); a cidos tetra-hidroisoquinolincarbox licos; derivados de imidazopiridina, como an alogos del acido tetrahidroimidazopiridin-carbox lico; y Losartano. La novena clase de compuestos inhibe la enzima prostaglandina sintetasa. Un ejemplo es piracetam. La inhibici on de la prostaglandina sintetasa interere con la formaci on de prostaglandina E1.

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La d ecima clase de compuestos la constituyen los antagonistas del receptor de NK1, que intereren con la uni on de la sustancia P al receptor de NK1. El grupo de ejemplos incluye (3aR, 7aR)-7,7-difenil3

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2-[1-imino-2-(2-metoxifenil)etil] perhidroisoindol-4-ona y cis-2-(difenil-metil)-N-[(2-metoxi-fenil) metil]-1azabiciclo[2,2,2]octan-3-amina. La und ecima clase de compuestos est a constituida por antagonistas de receptores de PAF, que intereren con la uni on de PAF a los receptores de PAF. El grupo de ejemplos incluye tioconazol y (3-[4-(2clorofenil)-9-metil-6H-tieno-[2-f]-[1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-il-1-(4-morfo linil)-1-propanona. La duod ecima clase de compuestos est a constituida por inhibidores de la enzima citocromo P450 reductasa. Un ejemplo es clotrimazol. La inhibici on de la citocromo P450 reductasa interere con la formaci on de 12(R)-HETrE a partir de 5HETE. El grupo de compuestos no esteroideos adicionales que pueden inhibir la angiog enesis - pero que pueden no ser miembros de las doce clases de compuestos que se han descrito - incluye derivados de feniletileno tales como tamoxifeno y nafoxidina; irsogladina; el p eptido sint etico laminina, CDPGYIGSRl)fumagilol) y sus an alogos sint eticos; NH2 ; radicicol; eponemicina; fumagilina (O-(cloroacetil-carbamo factor-4 recombinante humano de plaquetas y p eptidos anes; protamina; derivados sulfatados de quitina; derivados de diaminoantraquinona; tromboespondina; quinolina-3-carboxamida (linomida); an alogos de diatamicina A; y a cido aurintricarbox lico. Los compuestos anteriores son conocidos y algunos est an disponibles comercialmente. Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un inhibidor de la sulfotransferasa.
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Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un antagonista de la uni on de heparina.
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Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un formador de quelatos de cobre. Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un inhibidor de la HDC. Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un inhibidor de la desgranulaci on de mastocitos.

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Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un antagonista de receptores de histamina.
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Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un inhibidor de la ACE. Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un antagonista del receptor de la angiotensina II. Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un inhibidor de la prostaglandina sintetasa.

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Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un antagonista del receptor de NK1.
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Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un antagonista del receptor de PAF. 4

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Otro aspecto de la invenci on consiste en inhibir el crecimiento de pelo de mam feros mediante aplicaci on a la piel de una composici on dermatol ogicamente aceptable que incluye un inhibidor de la citocromo P450 reductasa.
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Los inhibidores de enzimas y los antagonistas de receptores, pueden ser reversibles o irreversibles. Los inhibidores reversibles pueden ser competitivos o no competitivos. No esteroideo, tal como se usa aqu , signica un compuesto que carece de la estructura anular de 17 carbonos que se encuentra t picamente en un esteroide. Otras caracter sticas y ventajas de la invenci on ser an apreciables a la vista de la descripci on de sus realizaciones y de las reivindicaciones.
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La Figura es un resumen de 12 clases de compuestos que intereren con la angiog enesis. El compuesto que inhibe el crecimiento de pelo se incorpora en una composici on t opica no t oxica, dermatol ogicamente aceptable, que preferiblemente incluye un veh culo o medio que se adapta para extenderla sobre la piel. Son ejemplos de veh culos adecuados, acetona, alcoholes, o una crema, loci on o gel que puede suministrar efectivamente el compuesto activo. Un veh culo de esta clase se describe en la solicitud PCT/US93/0506A, en tramitaci on con la presente. Adem as, al veh culo se puede a nadir un agente que aumenta la penetraci on para intensicar m as la efectividad de la formulaci on. La concentraci on del compuesto que inhibe el crecimiento de pelo puede variar en una amplia franja hasta una soluci on saturada, preferiblemente de 0,1 a 30 % en peso o incluso m as; la reducci on del crecimiento de pelo aumenta a medida que aumenta la cantidad de compuesto aplicada por unidad de supercie de piel. La cantidad m axima aplicada efectivamente est a limitada s olo por la velocidad a la que el compuesto que inhibe el crecimiento de pelo penetra en la piel. Por lo general, la cantidad aplicada var a de 100 a 3000 microgramos o m as por cent metro cuadrado de piel. La composici on debe aplicarse t opicamente en una zona seleccionada del cuerpo en la que se desea inhibir el crecimiento de pelo. Por ejemplo, la composici on puede aplicarse en la cara, en particular en la zona de la barba de la cara, esto es, mejillas, cuello, labio superior y ment on. La composici on puede aplicarse tambi en a piernas, brazos, torso y axilas. La composici on es particularmente adecuada para inhibir el crecimiento de pelo indeseado en mujeres que tienen hirsutismo u otras dolencias. En personas, la composici on debe aplicarse una vez o dos veces al d a, o incluso m as frecuentemente, durante al menos tres meses para conseguir una perceptible reducci on del crecimiento de pelo. La reducci on del crecimiento de pelo se demuestra cuando se reduce la frecuencia de eliminaci on de pelo, o cuando el sujeto percibe que hay menos pelo en la zona tratada o, cuantitativamente, cuando se reduce el peso de pelo eliminado al afeitarse (esto es, masa de pelo). Los hamster machos intactos Golden Syrian se consideran modelos aceptables para el crecimiento de pelo de barba humano en cuanto a que tienen o rganos de las ijadas de forma oval, uno a cada lado, cada uno de aproximadamente 8 mm de di ametro, en los que crece pelo espeso negro y basto, similar al pelo de la barba del hombre. Estos o rganos producen pelo en respuesta a los andr ogenos en el hamster. Para evaluar la efectividad de una composici on que incluye un compuesto que inhibe el crecimiento de pelo, se depilan los o rganos de las ijadas aplicando un depilatorio qu mico basado en tioglicolato (Surgex). A un organo de ijada de cada animal se aplica 25l de veh culo solo una vez al d a, mientras que al o rgano de la otra ijada del animal se aplica una cantidad igual de veh culo que contiene un compuesto que inhibe el crecimiento de pelo. Despu es de 13 aplicaciones (una aplicaci on al d a durante 5 d as a la semana), se afeitan los o rganos de las ijadas y se pesa la cantidad obtenida de pelo. La reducci on porcentual de crecimiento de pelo se calcula sustrayendo el valor de la masa de pelo (mg) del lado tratado con el compuesto que se ensaya, del valor de la masa de pelo del lado tratado con el veh culo solo; el valor delta obtenido se divide luego por el valor de la masa de pelo del lado tratado con el veh culo solo, y el resultado se multiplica por 100. El ensayo descrito se denominar a en lo que sigue prueba hamster Golden Syrian. Las composiciones preferidas proporcionan una inhibici on del crecimiento de pelo de como m nimo aproximadamente 20 %, m as preferiblemente de como m nimo aproximadamente 40 % y, muy preferiblemente, de como m nimo 60 % cuando se ensayan con la prueba hamster Golden Syrian. Se ensayaron varias composiciones con la prueba hamster Golden Syrian; los resultados se presentan en la Tabla.

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TABLA Masa de pelo
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Compuesto Batocupro na Sulfato de p-nitrocatecol Acido aurintricarbox lico Acido micofen olico Nafoxidina Tamoxifeno Catequina Quinacrina O-p-nitrohidroxilamina Acido dietilentriaminapentaac etico Cimetidina Lisinopril Piracetam Enalapril Polisulfato de pentosano Terfenadina Tripelenamina Clorfeniramina Acido tranex amico

Dosis Veh culo pH Tratado, mg Control, mg % de inhibici on

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10 % 10 % 10 % 10 % 10 % 10 % 10 % 10 % 10 % 7,5 % 10 % 7,5 % 10 % 10 % 10 % 5% 10 % 10 % 10 %

A A A D A A A A A B A A A C A B A A A

7,0 9,0 4,0 4,0 5,0 4,5 4,5 6,0 4,0 4,0 8,0 5,0 6,0 5,0 6,5 8,0 6,5 6,0 5,5

0,410,06 0,580,08 0,920,08 0,600,13 0,760,19 0,720,17 0,560,12 1,270,23 0,940,17 1,310,22 0,950,14 0,790,14 0,890,18 1,250,16 1,070,16 1,500,26 1,200,23 0,920,16 1,470,13

2,230,20 2,390,21 2,700,29 1,850,19 1,700,14 1,650,24 1,310,12 2,500,40 1,820,21 2,440,28 1,850,23 1,500,23 1,440,22 2,060,11 1,570,12 2,180,26 1,800,23 1,400,21 2,010,15

813 745 662 658 598 5612 568 508 505 498 467 4410 3810 389 337 328 309 2912 2112

Veh culos A = 68 % de agua; 16 % de etanol; 5 % de propilenglicol; 4 % de alcohol benc lico; 2 % de carbonato de propileno B = 80 % de agua; 10 % de dipropilenglicol; 10 % de etanol C = 80 % de etanol; 17,5 % de agua; 2 % de dipelargonato de propilenglicol; 0,5 % de propilenglicol

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D = 70 % de etanol; 30 % de dimetilsulfoxamina

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REIVINDICACIONES 1. Un m etodo no terap eutico para inhibir el crecimiento del pelo en mam feros, que comprende:
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seleccionar una zona de la piel en la que se desea un crecimiento reducido del pelo; y aplicar a la mencionada zona de la piel una composici on dermatol ogicamente aceptable que comprende un supresor no esteroideo de la angiog enesis en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento del pelo. 2. El m etodo de la reivindicaci on 1, en el que el mencionado supresor es uno de los siguientes: (1) un compuesto que interere con la acci on de proteoglicanos de sulfato de heparina;

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(2) un inhibidor de la sulfotransferasa; (3) un antagonista de la uni on de heparina:

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(4) un formador de quelatos de cobre; (5) un compuesto que interere con la acci on de la histamina; (6) un inhibidor de la histidina decarboxilasa;

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(7) un inhibidor de la degranulaci on de mastocitos; (8) un antagonista de receptores de la histamina;

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(9) un compuesto que interere con la acci on de la angiotensina II; (10) un inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina; (11) un antagonista de receptores de la angiotensina II;

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(12) un compuesto que interere con la acci on de la prostaglandina E1; (13) un inhibidor de la prostaglandina sintetasa;

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(14) un inhibidor que interere con la acci on de la sustancia P; (15) un compuesto que es un antagonista del receptor de NK1; (16) un compuesto que interere con la acci on del factor activante de plaquetas;

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(17) un antagonista del receptor del factor activante de plaquetas; (18) un compuesto que interere con la acci on del 12-HETrE;

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(19) un inhibidor de la citocromo P450 reductasa. 3. El m etodo de la reivindicaci on 2, en el que el mencionado supresor es p-nitrocatecol, catequina, polisulfato de pentosano, quinacrina, disulfonato de batocupro na, a cido dietilentriaminapentaac etico, O-p-nitrohidroxilamina, -uorometilhistidina, acido micofen olico, bromocriptina, cromoglicato, terfenadina, tripelenamina, clorofeniramina, cimetidina, enalapril, lisinopril, un indol 1,4-sustituido, derivados de dihidropiridina, nifedipina, un derivado de triazolinona, un derivado de triazolinona que tiene una cadena cido tetra-hidroisoquinolincarbox lico, un derivado de imidazo-piridina, lateral en la posici on N4 , un a un an alogo del acido tetrahidroimidazo-piridincarbox lico, Losantano, piracetam,(3aR, 7aR)-7,7-difenil2-[1-imino-2-(2-metoxifenil) etil]perhidroisoindol -4-ona, cis-2-(difenil-metil)-N-[(2-metoxi-fenil)metil]-1azabiciclo[2,2, 2]octan-3-amina, tioconazol, (3-[4-(2-cloro-fenil)-9-metil-6H-tieno-[2-f]-[1,2, 4]triazolo-[4,3a][1,4]-diazepin-2-il-1-(4-morfolinil)-1-propanona, o clotrimazol. 4. El m etodo de la reivindicaci on 1, en el que el mencionado supresor es un compuesto seleccionado 7

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entre derivados de feniletileno tales como tamoxifeno y nafoxidina; irsogladina; el p eptido sint etico lamil)fumagilol) y sus nina, CDPGYIGSR-NH2 ; radicicol; eponemicina; fumagilina (O-(cloroacetil-carbamo an alogos sint eticos; factor-4 recombinante humano de plaquetas y p eptidos anes; protamina; derivados sulfatados de quitina; derivados de diaminoantraquinona; tromboespondina; quinolina-3-carboxamida (linomida); an alogos de diatamicina A, y a cido aurintricarbox lico. 5. El m etodo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentraci on del mencionado supresor en la mencionada composici on es de 1 % a 30 % en peso.
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6. El m etodo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el supresor se aplica sobre la piel en una cantidad de 100 a 3000 microgramos del mencionado supresor por cent metro cuadrado de piel. 7. El m etodo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el mencionado mam fero es una persona. 8. El m etodo de la reivindicaci on 7, en el que la mencionada zona de piel est a en la cara de la persona. 9. El uso de un supresor no esteroideo de la angiog enesis para la fabricaci on de un medicamento para inhibir el crecimiento de pelo de mam feros. 10. El uso de acuerdo con la reivindicaci on 9, en el que el mencionado inhibidor es lo denido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

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11. El uso de acuerdo con la reivindicaci on 9 para inhibir el crecimiento de pelo de mam feros en una mujer que padece hirsutismo.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir an ning un efecto en Espa na en la medida en que coneran protecci on a productos qu micos y farmac euticos como tales. Esta informaci on no prejuzga que la patente est e o no inclu da en la mencionada reserva.

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