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La enfermedad de Alzheimer constituye una tragedia personal y social de inmensas proporciones.

Desde 1960, la investigacin en laboratorios y clnicas en todo el mundo ha aclarado muchas caractersticas de este sndrome insidioso y finalmente fatal, y este progreso ha llevado a comenzar los ensayos en humanos de potencialmente modificadores de la enfermedad los agentes. Sin embargo, algunos de estos agentes ya han fracasado. Controversias roer y lagunas importantes en nuestro conocimiento parecen poner en duda adicional sobre la capacidad del campo para seguir adelante con eficacia. Aqu discutir algunas de estas preocupaciones se avecinan y ofrecer posibles explicaciones de las fallas mayores de ensayos que sugieren que no son predictivos del futuro. Rigurosos procesos de validacin preclnica de basados en el mecanismo agentes teraputicos seguidos por los ensayos meticulosamente diseados que se centran en los sntomas cardinales cognitivos y de sus biomarcadores asociados en las fases leves o presintomtico de la enfermedad de Alzheimer es probable que conduzca al xito, quizs en un futuro no muy lejano . Para los cientficos, algunas de las experiencias de la vida puede igualar hacer un descubrimiento que explica una faceta hasta ahora desconocida de cmo funcionan los sistemas naturales. En el rea de la biomedicina y de acoplamiento, un descubrimiento con su aplicacin para ayudar a resolver una enfermedad humana es particularmente significativa. El ejemplo de investigacin sobre la enfermedad de Alzheimer, con muchos resultados inesperados en las ltimas tres dcadas, que han aclarado la patogenia y en ocasiones tambin se ilumina aspectos fundamentales de la biologa celular. Esta interaccin entre la biologa bsica y aplicada, ha atrado a cientficos de distintos orgenes y ha llevado a enfoques divergentes a la enfermedad. Una parte importante, pero ciertamente no todos, el campo ha centrado sus esfuerzos de investigacin sobre la teora de que la acumulacin gradual de la protena amiloide- (Ap) en regiones del cerebro que sirven de memoria y la cognicin es un precipitante de los primeros sntomas de la enfermedad de Alzheimer. Esta teora, cada vez con el apoyo de las mediciones de biomarcadores en el curso de la enfermedad 1 , ha conducido a los ensayos en humanos de diversos agentes que podran reducir la produccin o la agregacin de Ap o mejorar su aclaramiento del cerebro. A pesar de este progreso, el campo de la investigacin de Alzheimer parece haber entrado en un perodo de desilusin y dudas sobre el camino a seguir. Ms all de un sano escepticismo sobre la validez de la hiptesis amiloide, ha habido una preocupacin comprensible que varios de fase tarda ensayos clnicos han fracasado y que las preguntas importantes sobre los mecanismos patognicos permanecen sin respuesta. El concepto de reorientar el campo hacia otros enfoques es muy discutido (por ejemplo, en la ref. 2 ). En este contexto, pueden beneficiarse de un anlisis ms profundo de algunas de las controversias principales en la investigacin de la enfermedad de Alzheimer hoy y una cuidadosa consideracin de las razones de los fracasos de ensayos recientes. Aqu ofrezco una perspectiva sobre estos temas centrales y la conclusin de que el conocimiento actual no proporciona un camino a seguir para disear y validar realmente los tratamientos modificadores de la enfermedad. Las controversias en torno a la hiptesis de Ap El neuropatolgico, gentica, modelos bioqumicos, los animales y los resultados de biomarcadores que apoyan un papel para dyshomeostasis Ap en el desencadenamiento de la enfermedad de Alzheimer se han examinado de forma exhaustiva (por ejemplo 3 , 4 , 5 , 6 , vase la figura 1. un resumen de algunos de los principales descubrimientos en investigacin de la enfermedad de Alzheimer). Sin embargo, todava existen algunos problemas de fondo acerca de esta teora, en la que ha sido tanto esfuerzo de investigacin basados.

Figura 1.- La lista no es exhaustiva y se centra en los resultados se consideran importantes para la actual etapa de la comprensin general de la enfermedad de Alzheimer (EA) patogenia y para el desarrollo de posibles agentes modificadores de la enfermedad. EM, la microscopia electrnica, PHF, filamentos helicoidales apareados; HCHWA-D, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo-holandesa, la angiopata CAA, el amiloide congoflica, PS, la presenilina, TG, transgnicos; BACE1, -secretasa 1; la demencia FTD, frontotemporal. Descubrimientos rojos, azules, genticos, los descubrimientos acerca de la patognesis molecular en las clulas y los animales, los ensayos clnicos verdes. amiloide -los depsitos en las personas normales. Quizs el reto ms frecuentemente citados a la hiptesis de Ap es el hallazgo de algunos o muchos depsitos de amiloide en los cerebros de los seres humanos que murieron sin evidencia de demencia. Varias consideraciones explicar esta aparente paradoja. En primer lugar, muchos de los depsitos Ap en tales sujetos son del tipo difuso, carente de amiloide fibrilar y distrofia neurtico significativa, microgliosis y astrocitosis, es decir, los signos de citotoxicidad franco. En segundo lugar, los niveles de oligmeros solubles Ap en los cerebros de estos no se han cuantificado de forma sistemtica, sin embargo, son estas asambleas difusibles que han sido cada vez ms asociados con el grado de deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. En tercer lugar, la ausencia de signos sutiles amnsicos de estas personas sin demencia antes de la muerte a menudo no ha sido rigurosamente establecidos. De hecho, la llegada de la imagen -amiloide mediante tomografa por emisin de positrones (PET) ha demostrado recientemente que la presencia de depsitos de Ap en sujetos aparentemente normales se asocia a menudo con sutiles dficits cognitivos. En cuarto lugar, y ms importante, es el reconocimiento de que las enfermedades crnicas muestran siempre importante la patologa antes de la aparicin de los primeros sntomas. La presencia de abundantes placas de ateroma en las arterias coronarias de personas que mueren al final de la vida sin sntomas de enfermedad del corazn o la presencia de cambios neoplsicos en las prstatas de muchos hombres mayores mueren sin diagnstico clnico de cncer de prstata son dos ejemplos comunes. Nadie cree que estas lesiones en las personas sanas no tienen relevancia a la enfermedad. La evidencia emergente de tasas mucho ms altas de conversin de deterioro cognitivo leve (MCI) para demencia de la enfermedad de Alzheimer en sujetos que tienen positivos-amiloide PET y bajos niveles de Ap 42 en el lquido cefalorraqudeo (LCR) refuerza la analoga con las lesiones aterosclerticas presintomticos. Amiloide como causa y efecto de la enfermedad de Alzheimer. Alzheimer es de ninguna manera el primer trastorno en el que los cientficos han postulado un papel central para la acumulacin de amiloide. Hace dcadas, las enfermedades amiloidtica fueron relegados a menudo a las espaldas de los libros de texto mdicos y cree que representan las reacciones secundarias de tejidos de importancia patognica clara, pero ese punto de vista desde hace mucho tiempo ha refutado. Transtiretina mediada por amiloidosis es un ejemplo convincente de una amiloidosis nonbrain en el que un hidrfobo, la auto-agregacin de la protena puede ser el sitio de las mutaciones genticas poco frecuentes que pueden causar enfermedades o, en otros pacientes, se pueden acumular en su tipo salvaje y debida forma a otras factores patgenos. En los raros individuos con enfermedad de Alzheimer que llevan mutaciones en la protena precursora amiloide (APP) o presenilina, la acumulacin y agregacin de A 42 parece ser la causa. Todava no hemos aprendido las causas de la elevacin de 42 Ap invariables en la mayora de los individuos con enfermedad de aparicin tarda de Alzheimer. Este 'idioptica', una vez la categora se incluyeron los individuos que expresan la apolipoprotena E4, pero posteriormente se enter de que esta variante gentica normal acelera la acumulacin de Ap cerebral y precipita una forma ms agresiva de la enfermedad 7 , 8 , nueve , diez . Envejecimiento (tiempo en el planeta) puede ser un factor clave que gradualmente supera la barrera de energa para la agregacin del monmero secretada normalmente en Ap larga vida primates, incluyendo seres humanos. El campo de la enfermedad de Alzheimer est trabajando arduamente

para identificar otras razones genticas y ambientales para la elevacin de Ap, pero que esta bsqueda es incompleta no quita nada a la urgencia de descubrir Ap eficaces tratamientos reductores. No se trata de los oligmeros o plaques'-han sido ambos. Otro motivo de preocupacin actual es la relacin entre oligmeros solubles Ap y placas de amiloide en la patognesis de la enfermedad de Alzheimer. En los sistemas experimentales, algunas caractersticas claves del fenotipo de la enfermedad de Alzheimer puede ser inducida nicamente por oligmeros solubles: la prdida sinptica (un morfolgica fuerte correlacin entre el grado de demencia en individuos con enfermedad de Alzheimer), alteracin de la plasticidad sinptica del hipocampo, microgliosis e incluso la hiperfosforilacin de tau / cambio neurofibrilar, la otra patologa caracterstica de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, esta actividad biolgica de los pequeos oligmeros solubles no significa que las placas no tienen ningn papel en la degeneracin progresiva de las neuronas y sus procesos, ya que hay una clara evidencia de que las asambleas difusible, Ap oligmeros de inmediato rodean a las placas y estn ntimamente asociados con la prdida local de la espina dendrtica 11 y la distrofia neurticas 12 . De hecho, la presencia de dmeros bioactivos y oligmeros ms grandes 'atrapadas' dentro de los ncleos humanos amiloides de placa 13 sugiere fuertemente que las placas sirven como depsitos locales de un rango dinmico de oligmeros pequeas (no solo tamao de oligmero es la toxina clave), y stos pueden difundirse lejos de los ncleos de la placa y causar lesiones circundante neurtico / sinptica. Como la enfermedad de Alzheimer comienza (es decir, mucho antes de que aparezcan los sntomas), el aumento de los niveles de monmero de Ap (como resultado de factores parcialmente identificados como APP o mutaciones de las presenilinas, disminucin del aclaramiento Ap por la variante de la apolipoprotena E4 14 o tal vez una mayor actividad -secretasa) promover la formacin de dmeros y oligmeros ms grandes entonces ( Fig.. 2 ). Los dmeros y oligmeros otros, que se han expuesto aminocidos hidrfobos listo para aceptar otro monmero, necesitan para escapar del medio acuoso, y se unen las membranas celulares y agregados progresivamente para formar protofibrillas (aproximadamente 4 nm), fibrillas (~ 8 nm) y las placas de las fibrillas, un proceso que disminuye notablemente su rea superficial expuesta y pueden ser vistos como "protector", al menos temporalmente. Las placas eventualmente alcanzar un tamao mximo y la densidad en el cerebro 15 , 16 , de modo que los oligmeros resultantes recin entonces pueden acumularse principalmente en las membranas lipdicas, por otra parte, las placas tienen una tasa fuera por el cual los oligmeros puede difundirse fuera. En definitiva, un complejo equilibrio se desarrolla: se forman las placas difusas y compactado, el secuestro inicialmente (pero tambin la liberacin) oligmeros, y algunos oligmeros recin formados son libres de unirse las superficies hidrofbicas de las membranas celulares, creando la oportunidad para la citotoxicidad inducida por el local de los oligmeros. As, un aumento inicial del nmero de placas insolubles en la fase presintomtica de la enfermedad de Alzheimer (como ha sido bien documentada en las primeras etapas de proceso de la enfermedad de Alzheimer que se produce en el sndrome de Down 17 ) todava no est asociado con toxicidad clnicamente apreciable, pero , con el tiempo, los oligmeros nonsequestered puede empezar a causar lesiones progresivas sinptica / neurtico por los mil golpes diminutos y poco a poco superar el cerebro importante fisiolgica ("cognitivo") de reserva. Ap receptores: un exceso de riqueza. Dada la abundancia de los informes que los pptidos Ap de origen natural o sinttico, con actividad en las clulas, es necesario determinar las vas de sealizacin por el que estos efectos estn mediados. Varias protenas del receptor se han propuesto para ser capaz de unirse a las diversas formas de Ap, induciendo con ello sus efectos celulares. Estos incluyen ahora alfa 7-los receptores nicotnicos, los receptores NMDA y AMPA, los receptores de insulina, la protena prinica celular y los receptores de efrinas. La mayora pero no todos los experimentos implican una u otra de ellas han utilizado pptidos sintticos Ap a

nanomolar de alto a bajo concentraciones micromolar, a veces sin bioqumicamente y estructuralmente la definicin de sus estados de montaje precisas en el momento de unin al receptor. La creciente evidencia de numerosos laboratorios sugiere que los oligmeros solubles, ms que los monmeros o fibrillas, son responsables de la citotoxicidad Ap (ver ms arriba). En consecuencia, los cidos hidrfobos expuestos amino en un oligmero de Ap (que est dispuesta a aceptar otro monmero u oligmero a producir un conjunto grande) debe hacer oligmeros mucho ms probable que se unen con avidez superficies hidrfobas, es decir, las membranas de lpidos, en lugar de la mayor parte hidrfila ectodominios de receptores de la protena. Sostenido unin de oligmeros a las membranas podra perturbar la estructura fina de la bicapa de fosfolpido, y esto podra conducir a efectos secundarios biofsicos en la estructura y funcin de los receptores transmembrana residentes que luego pueden contribuir a los cambios resultantes de sealizacin. Por lo tanto, la consolidacin inicial de oligmeros solubles Ap in vivo probablemente se debe a los lpidos, las protenas de membrana, pero puede promover, estabilizar o de otra manera modular las interacciones lpido-oligmero. En cualquier caso, descifrar los sitios de unin de los afines bioqumicamente distintos, oligmeros naturales en realidad se encuentran en los seres humanos (en oposicin a los conjuntos de un pptido sinttico (por ejemplo, Ap 1-42) a concentraciones suprafisiolgicas) requerir ahora purificar la enfermedad de Alzheimer endgeno oligmeros del cerebro a la homogenizacin, el etiquetado que sin perturbar su estructura y los expone a las neuronas primarias o rodajas de cerebro para identificar en forma objetiva sus sitios de unin. Sin este enfoque bioqumico de mano de obra, no podemos estar seguros de que los receptores de varios candidatos propuestos hasta la fecha son los receptores fsicos para los conjuntos de Ap en vivo. Un tema aparte es aclarar la funcin normal de monmeros Ap endgenos en materia de salud. Algunos estudios han sugerido que los monmeros son capaces de modular la actividad elctrica de las neuronas, tal vez como parte de un bucle de retroalimentacin negativa (por ejemplo, refs. 18 , los 19 ). Pero estos estudios a menudo no se puede especificar precisamente lo que forman la Ap estaba en el momento de la unin neuronal, es decir, completamente monomrico o tambin parcialmente oligomrico. Esto es particularmente cierto si se utiliza Ap sinttico 42 pptido; sus dos residuos hidrfobos adicionales (alanina e isoleucina) darle una propensin notable a agregarse, incluso a bajas concentraciones. Los estudios de la funcin normal de A debera centrarse en el Ap 40 pptido, ya que esto es, de lejos (diez veces) el monmero Ap ms abundante en condiciones fisiolgicas de los mamferos jvenes. Los estudios que atribuyen las funciones biolgicas normales a bajos niveles de Ap 42 deben confirmar estos hallazgos con Ap 40. Y los receptores de monmeros solubles Ap se prev que sea distinto de aquellos para los oligmeros, que tienen una estructura diferente. Enfermedad de Alzheimer: la tauopata ms comn. Hace algunos aos, el campo de la investigacin de Alzheimer se caracteriza por una llamada graciosamente, pero falsa dicotoma-tan discutido en la prensa:. Los bautistas en comparacin con los TAUists Esta "guerra religiosa" ha sido resuelto por humanos descubrimientos genticos (para referencias de ejemplo. 20 , 21 , 22 ) y los modelos de ratn posterior (para referencias de ejemplo. 23 , 24 ), que mostr que la alteracin de tau se produce aguas abajo de la acumulacin de Ap en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la expresin de tau parece ser necesario para la disfuncin neuronal y dficits conductuales en la enfermedad de Alzheimer y los modelos de los mismos. Los datos de ratones transgnicos APP 25 y 26 y las culturas neuronales 27 y 28 se han presentado pruebas de que una marcada disminucin o ausencia de expresin tau aminora el impacto neurotxico de Ap, incluido el de oligmeros solubles. Cien aos despus de Alois Alzheimer, llam la atencin sobre las dos lesiones clsicas de la enfermedad, que finalmente entendemos que histolgicamente est ntimamente ligada con la bioqumica: las protenas de las subunidades de estas dos lesiones (que

son los dos tipos de amiloide, en sentido amplio) tiene una decisiva papel en la induccin de la demencia juntos. En resumen, la era de los TAUists frente a los bautistas es la historia. Los esfuerzos actuales para desarrollar terapias que downregulate caractersticas patolgicas de la tau (por ejemplo, la hiperfosforilacin y oligomerizacin) debe complementar muy bien los numerosos Ap agentes reductores que se encuentran en, o va a entrar, los ensayos en humanos. Algunos agentes de la orientacin tau, los microtbulos, o ambos han alcanzado la fase 2 ensayos en humanos. Por ejemplo, un neuroprotector de ocho residuo pptido (NAPVSIPQ) que se puede unir la tubulina y estabilizar el rendimiento microtbulos mejorado en dos pruebas de memoria especficas para personas con DCL en un sendero fase 12-2a semana, aunque la importancia en los puntos finales secundarias primarias y otro no se observ (que se resumen en la ref. 29 , los resultados completos an no publicado). Son los actuales modelos de ratn de la enfermedad de Alzheimer adecuada? La respuesta corta es no. No existe un modelo animal de ingeniera ha reproducido toda la gama de fenotipos de la enfermedad de Alzheimer en una forma muy similar a la enfermedad humana. Pero, dada la fuerte evidencia de un papel de promotores de enfermedades de la Ap 42 en la enfermedad de Alzheimer, existen transgnicos APP-lneas se ofrecen modelos de peso para estudiar los mecanismos de la acumulacin de amiloide y evaluar Ap agentes reductores de los estudios preclnicos. Doblemente ratones transgnicos que expresan tanto APP mutante humana y tau humano mutante puede permitir estudios de la relacin patognica entre estas dos protenas clave, aunque el tipo de enfermedad filamentos helicoidales apareados de Alzheimer de tau generalmente no se form en los roedores. Los mejores modelos de ratn que incluyen amiloide de forma progresiva y, a continuacin la formacin de tau lesin con cambios inflamatorios asociados y la prdida neuronal selectiva son claramente deseable. Por lo tanto, los modelos de ratn disponibles son tiles para el estudio de algunos pero no todos los aspectos de la enfermedad y para la evaluacin preclnica de los tratamientos dirigidos a Ap o tau. Por qu los fracasos recientes de drogas experimentales no son predictivos del futuro Tal vez la mayor influencia negativa en la percepcin de la promesa de la investigacin la enfermedad de Alzheimer se deriva de los recientes fracasos de algunos basados en el mecanismo agentes teraputicos en ensayos de fase 3. Sin embargo, un examen detallado de estos estudios en humanos no proporciona ninguna evidencia de que el objetivo era el problema, sino que los agentes especficos que eran defectuosos altamente. Tramiprosato (Alzhemed) fue una supuesta lucha contra el Ap-agregacin compuesto, pero este mecanismo no se ha demostrado en sus ensayos de fase 2, y el agente no la fase 3, sin evidencia de que haba entrado en el sistema nervioso central de manera eficiente y comprometida con firmeza el objetivo de Ap (ver Fig. . 1 ). De hecho, hay informes de que tramiprosato claramente alterados Ap 42 niveles en LCR o plasma humano se han publicado. Una supuesta -secretasa modulador (R-flurbiprofeno) derivada de un medicamento antiinflamatorio no esteroide de drogas fracasaron en la fase 3, pero le faltaba potencia (~ 250 mM mitad de la mxima concentracin inhibitoria) y no entrar en el cerebro y 30 . Semagacestat, un inhibidor de la -secretasa, tena un ndice teraputico de <3 (es decir, la concentracin inhibitoria media-mxima para la reduccin de Ap era slo dos a tres veces menor que para la inhibicin de la sealizacin de Notch). En consecuencia, los pacientes en el ensayo de fase 3 recibieron una dosis slo la mitad de la frecuencia (una vez al da) como se pretenda originalmente. Sin embargo, los signos de toxicidad aparente Notch devengados, tales como sntomas gastrointestinales y cncer de piel. La informacin dada a conocer despus de la cesacin ensayo sugiere que algunos pacientes tratados disminuy en la funcin mental. Pero es muy poco probable esto era debido a algn efecto

adverso cognitivo de reduccin de los niveles del cerebro Ap demasiado, ya que el agente haba sido utilizado en estos sujetos con enfermedad leve a moderada de Alzheimer durante un promedio de ~ 12 meses en el momento de el anlisis intermedio, y una cada en su cerebro Ap marcadamente elevada a niveles inferiores a los normales aparentemente no se observa (y no se espera) mediante PET. Por el contrario, la presencia reconocida de eventos adversos, incluida la toxicidad de los crnicamente el bloqueo de la tramitacin de Notch y otras importantes -sustratos, podra provocar un retroceso de la cognicin en pacientes con enfermedad de Alzheimer, al igual que una infeccin intercurrente del tracto urinario u otro problema mdico sistmico a menudo haga de la demencia de una persona parece peor. Tales efectos muesca inaceptables podra evitarse mediante el uso de secretasa inhibidores con mucho ms altos ndices teraputicos o moduladores secretasa -que modifican el procesamiento de APP a Ap sin bloquear -secretasa escisin en general. Es razonable concluir que los tres fallos de prueba no significa que la disminucin de Ap no puede trabajar, sino que los agentes elegidos por estas empresas no pudieron probar la hiptesis de forma adecuada. La importancia de tratar temprano. El principio cardinal mdico de la intervencin temprana, si se espera para detener a una enfermedad crnica (como el cncer, la aterosclerosis, la hipertensin o la diabetes), ha sido subrayada por los datos de estos y otros ensayos de la enfermedad de Alzheimer. La comunidad de investigacin clnica ha reconocido que, para modificar la enfermedad de Alzheimer, que recientemente se ha redefinido como un trastorno neuropatolgico con fases presintomtica y sintomtico, se debe intentar el tratamiento de la disfuncin neuronal, cuando est lejos de ser completo soplado y en gran medida irreversible 31 . Este concepto se apoya en la investigacin preclnica a los efectos de la regulacin a la baja del transgen o inmunoterapia o secretasa inhibicin en modelos de ratn de enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, en ratones coexpresan APP humano y tau, las inyecciones del hipocampo de un anticuerpo especfico Ap borra los depsitos locales Ap y luego mejorado rodea la patologa tau si se le da a una edad temprana, pero no ms tarde de 32 . Del mismo modo, el tratamiento de ratones transgnicos APP-con un inhibidor de la -secretasa arrestado la formacin de placa y el crecimiento a los 6 meses, pero no a los 10 meses de edad 16 . Es importante destacar que este principio se obtiene en los seres humanos. Los anlisis post hoc sugieren que los sujetos ApoE4 negativos en una pequea fase 2 del ensayo de la bapineuzumab Ap anticuerpos especficos mostraron una mejor respuesta en comparacin con el placebo que hicieron los sujetos ApoE4-positivas 33 . ApoE4 asigna claramente una forma ms agresiva de la enfermedad de Alzheimer, con Ap peor patologa y el inicio ms temprano de los sntomas que se producen en ApoE4 negativos temas 7 y 8 y 9 . Y en un ensayo de fase de 12 semanas 2a en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve (MMSE 20-26), un ionforo de cobre / zinc (PBT2) cree que disminuyen el rendimiento de metal-mediada por oligomerizacin Ap mejorado en dos medidas de funcin cognitiva, aunque perdi importancia en su ADAS-Cog y criterios de valoracin MMSE 34 . Cmo debemos proceder? La profunda complejidad del proceso de la enfermedad de Alzheimer, junto con la decepcin de algunos fracasos iniciales del ensayo, ha expresado su preocupacin de que el campo puede ir en la direccin equivocada. Pero los resultados emergentes de los agentes que an se encuentran en los ensayos sugieren que la orientacin Ap puede producir un efecto biolgico que puede representar una desaceleracin del proceso de la enfermedad. Por ejemplo, en un estudio controlado, cegado bapineuzumab se inform a disminuir significativamente la carga amiloide (tan fotografiada por el Compuesto B de Pittsburgh) durante un perodo de tratamiento 18-meses, en contraste con el incremento esperado visto en el grupo placebo 35 . Y aunque los puntos finales clnicos primarios no se cumplieron en la pequea (227 pacientes) ensayo de fase 2 bapineuzumab, los pacientes que recibieron todas las dosis programadas seis mostraron una menor reduccin de los tratados con placebo, sobre determinadas medidas de la funcin cognitiva 33 , lo que refleja el resultado de la

respuesta de anticuerpos en el proceso abortado de una vacuna activa Ap 36 . Y a pesar de que una autopsia el seguimiento de un pequeo subgrupo de pacientes del ensayo de fase 1 de esta vacuna Ap sugiri que algunos temas podran someterse a autorizacin de las placas marcadas Ap, pero mueren con demencia avanzada 37 , que no es concluyente, ya que slo se documenta dos temas de ese tipo con este resultado de un ensayo que inclua originalmente 80, y los niveles residuales de oligmeros de Ap en los cerebros no se evaluaron. Corolario de la modificacin de la evidencia potencial de la enfermedad provena de la constatacin de que los niveles de tau en LCR se redujo significativamente en el pequeo nmero de sujetos bapineuzumab ensayo de fase 2 que tenan punciones lumbares 33 , y una tendencia en esa direccin se produjo en el juicio Ap vacuna activa, y 36 . Por otra parte, un detallado anlisis histopatolgico de distrofia neurticas, alteraciones de tau y otras enfermedades de Alzheimer en los cerebros de los cambios post-mortem de algunos receptores de la vacuna activa que proporciona una evidencia definitiva de la modificacin de la enfermedad 38 . Si CSF tau descenso se confirma en la fase 3 de ensayos bapineuzumab niveles en marcha en 25 pases, a continuacin, un agente teraputico que slo se puede actuar sobre Ap que han bajado de los biomarcadores ms validada del proceso neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer. En conjunto, los resultados revisados ms arriba sugieren un curso razonable para el futuro cercano. Debemos seguir intentando modificacin de la enfermedad apuntando a Ap de diversas maneras, el uso de agentes que muestran los datos rigurosos en modelos preclnicos y parecen ser generalmente seguros en las fases 1 y 2 ( Fig. 2. ). Las encuestas muestran que los individuos afectados y sus familias estn muy interesados en modificadores de la enfermedad los ensayos clnicos y dispuesto a aceptar algn nivel de riesgo, dado el curso devastador, en ltima instancia fatal de la enfermedad de Alzheimer. De importancia relevante es la prueba en la fase leve de demencia o incluso antes. Las personas con puntuaciones en el MMSE en el rango de 21-26 (con ser normal 30), adems de los hallazgos del LCR y / o imgenes de amiloide indicativo de la enfermedad de Alzheimer son una atractiva poblacin del ensayo. Una vez que un agente consigue una eficacia significativa y la seguridad en esta poblacin (tal vez con una etiqueta de producto limitado al uso en la enfermedad de Alzheimer leve), los ensayos en sujetos sintomticos presintomticos o muy temprano, incluyendo aquellos con deterioro cognitivo leve amnsico tipo, debe ser perseguido. Yo dira que los ltimos estudios clnicos deben continuar ahora, mientras esperamos los resultados de los ensayos actuales en sujetos con enfermedad leve a moderada enfermedad de Alzheimer. Nuestro campo debe estar contento si vemos ningn seguro de enfermedad efecto de ralentizacin, aunque sea modesta y slo se puede demostrar en leves (o antes) las fases de la enfermedad de Alzheimer. Ensayos de prevencin secundaria en la enfermedad de Alzheimer presintomtico plenamente, aunque claramente deseable, presentan sus propios desafos especiales 30 . Es importante destacar que la modificacin alternativos de la enfermedad, sobre todo los objetivos de tau y de la neuroinflamacin, tambin debe proseguirse con firmeza. Estos enfoques se estn quedando atrs Ap-dirigidos compuestos, pero, en el intermedio a largo plazo, tales agentes se podra utilizar en combinacin con un tratamiento reductor o Ap Ap neutralizante. Y, por supuesto, es importante continuar con los tratamientos sintomticos, sobre todo para las aberraciones de conducta difciles y pesadas que son de suma importancia para los cuidadores.

Cajas azules, la secuencia de pasos en el descubrimiento de compuestos o biolgicos adecuados para la investigacin de nuevos frmacos (IND) en la enfermedad de Alzheimer. Cajas de color rojo, las etapas especulativas en las largas fases presintomtica y sintomtico de la enfermedad de Alzheimer en una persona hipottica que se somete a la acumulacin de Ap para una de varias razones posibles (por ejemplo, la mutacin presenilina o APP, la herencia de ApoE4, la actividad BACE mayor, y as sucesivamente) y desarrolla MCI por alrededor de 70 aos. Los cuadros verdes, las categoras de ensayos clnicos que dependen de la etapa de la enfermedad de Alzheimer. Red X, no los ensayos en la enfermedad de Alzheimer moderada se recomienda. Conclusin La situacin que el campo del Alzheimer se encuentra en la investigacin, sin duda podra ser mejor, pero est lejos de ser sombro. Anhelamos un progreso ms rpido, pero la investigacin molecular en la enfermedad de Alzheimer slo comenz hace unos 25 aos, y algunos candidatos teraputicos racional desarrollados han llegado a la fase 3. No hay espacio para el optimismo de que una inicial, quiz modesta, el xito teraputico puede ocurrir relativamente pronto.

Un punto final: sera justo para nuestros pacientes y sus familias, si alguna de la cobertura de prensa no especializada de los temas que surgen en la investigacin de la enfermedad de Alzheimer se convirti en ms mesurado y provocador menos. A pesar de los nuevos hallazgos de la investigacin preclnica o de los primeros ensayos clnicos puede parecer interesante, rara vez merecen una cobertura de primera pgina antes de su plena importancia para la enfermedad humana se ha establecido. Debemos resistir la sobreventa la relevancia clnica de los estudios en animales o los resultados (positivos o negativos) de

la fase 2 pequeos estudios. Nuestro campo est en una situacin delicada: su promesa es palpable, pero su potencial para la decepcin es grande.

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