PLASMA RICO EN PLAQUETAS

Plasma Rico En Plaquetas

En qu Consiste? El plasma rico en plaquetas (PRP) es un concentra o e plaquetas o!teni o el propio paciente" El concentra o e las plaquetas se encuentra en el PRP contiene reser#as e prote$nas !ioacti#as% inclui os &actores e crecimiento ' c(lulas ma res peri&(ricas (CMP) inclui as en el plasma% que son e #ital importancia para iniciar ' acelerar la reparaci)n ' la re*eneraci)n tisular" Estas prote$nas !ioacti#as inician la cicatri+aci)n el te,i o conecti#o- .uesos% ten ones% m/sculos ' li*amentos" La terapia !iol)*ica el PRP re*enera el te,i o a0a o en pacientes en que simplemente .an &alla os otros tratamientos ' los ale,a e la ciru*$a" Los mecanismos e actuaci)n e este tratamiento ser1n me,orar el esta o inmunitario celular ' .umoral (mecanismo e e&ensa) ' #ascular en +ona trata!le% isminu'en o as$ la posi!ili a e un proceso in&lamatorio ' aceleran o los procesos &isiol)*icos e reparaci)n e los te,i os% me iante la *eneraci)n e col1*eno a tra#(s e la acti#aci)n e c(lulas ma res peri&(ricas (CMP) por los &actores e crecimiento (2C)" Cmo se obtiene? A partir e una simple e3tracci)n e san*re #enosa 45ml apro3ima amente% que ser1 trata a para o!tener el Plasma Rico en Plaquetas" Se calcula que ca a in'ecci)n e plasma e 6 ) 7 ml contiene 7"74 millones e plaquetas que contienen a su #e+ una *ran canti a e &actores e crecimiento (2C) necesarios para la me,or re*eneraci)n celular" Existen riesgos o efectos colaterales? NO% a o que el ori*en el plasma es aut)lo*o% es ecir que se e3trae e estructuras e su propia san*re% que an e3clui os los ries*os e transmisi)n e en&erme a es in&ecciosas o &en)menos e rec.a+o" No inter&iere con el tratamiento e otras olencias ' por supuesto no e3iste interacci)n me icamentosa" 8Cu1l es el actual estatus el Plasma Rico en Plaquetas9 El uso el Plasma Rico en Plaquetas ( PRP) es un tratamiento apro!a o por el 2:A a em1s .a si o estu ia o ' pro!a o cl$nicamente con anteriori a en i#ersas 1reas e la me icina tales como la ciru*$a !ucal ' ental% ciru*$a pl1stica% ciru*$a ortop( ica% neurociru*$a% ciru*$a car iotor1cica% procesos e cicatri+aci)n ' en o&talmolo*$a" En la actuali a se aplica en #arios pa$ses Europeos como Alemania% 2rancia% Sui+a e In*laterra a em1s en nuestro continente se .a aplica o a em1s e los Esta os Uni os en Cana 1% ;rasil ' Ar*entina" Qu enfermedades o dolores pueden tratarse exitosamente? Pue e ser aplica o e3itosamente en las articulaciones olorosas '<o a0a as e la ca era% ro illa%

Se han descrito tres tipos principales de dolor nocicepti!o" neurop#tico $ psicognico%

RESUMEN .El dolor de origen neuroptico es muy complejo, y a pesar de los avances farmacolgicos y no farmacolgicos de los ltimos aos contina siendo una causa de sufrimiento importante en pacientes con dolor crnico . Su complejidad, variacin en su presentacin y falta de estudios diagnsticos precisos, en muchos casos inducen un mal tratamiento del paciente. Si bien hay un gran nmero de pacientes que experimentan mejora con diversos tratamientos, hay tambien una cantidad considerable de ellos que permanecen discapacitados y sufren de depresin, requiriendo un enfoque multidisciplinario. En los ltimos aos se ha logrado comprender ms los mecanismos subyacentes de estos sndromes, lo ue eventualmente permitir el desarrollo de estrategias ms efectivas para su tratamiento.

Introduccin .!nyecciones epidurales, blo ueos de nervios perif"ricos,

blo ueos de ganglios o cadenas simpticas, infiltraciones en articulaciones y otros procedimientos son herramientas muy efectivas en el tratamiento del dolor agudo# en cambio, el paciente con dolor crnico re uiere una estrategia multidisciplinaria. Son varias las disciplinas ue desde diferentes perspectivas pueden beneficiar al paciente con dolor crnico $ej. anestesiologa, neurologa, rehabilitacin, medicina interna y psi uiatra%, pero, sin embargo, en &S', debido a la reduccin drstica en el reintegro de servicios de prestacin, un gran nmero de especialistas se dedican e(clusivamente a hacer procedimientos y se han alejado de la farmacologa, poniendo en compromiso las bases del tratamiento multimodal. )s an, aun ue tradicionalmente los anestesilogos han tenido la e(clusividad en el rea de procedimientos, recientemente, debido a estos cambios, se les han sumado un gran nmero de fisiatras y neurlogos, particularmente para intervenciones como inyecciones epidurales e infiltraciones intraarticulares. Bajo esta visin m s pragm tica, el paciente que no mejora con este tipo de intervenciones es referido a otros centros, para evitar acumulacin de pacientes que requieran tratamiento prolongado farmacolgico. Este enfo ue, en gran parte for*ado por la nueva realidad econmica en el rea de la salud, si bien permite a ciertas prcticas mantenerse econmicamente competitivas, resulta en un manejo subptimo del paciente con dolor crnico. +on nimo de volver a las bases, en esta revisin abordaremos ciertos temas farmacolgicos de gran importancia en el tratamiento del paciente con dolor crnico de origen neuroptico. El tratamiento del paciente con dolor crnico con componente neuroptico representa un verdadero desafo diagnstico y teraputico $,%. -a dificultad diagnstica se origina principalmente a la presentacin del cuadro clnico. +iertamente, el diagnstico de distrofia simptica refleja grado !.

no re uiere un elaborado grado de sofisticacin de parte del observador, pero es frecuente ue el grado ! pase inadvertido $/%. a otra causa es la gran variedad de factores !ue participan de la fisiopatologa de este fenmeno. Sin duda ue un diagnstico preciso permitir la eleccin de las estrategias ms adecuadas y resultar en un mayor porcentaje de respuestas positivas. "ipos de dolor. Se han descrito tres tipos principales de dolor0 nociceptivo# neuroptico y psicognico. En esta revisin nos referiremos fundamentalmente a los dos primeros, por estar ms relacionados a la disciplina de los lectores. El dolor nociceptivo es la respuesta normal del organismo a una in$uria y tiene por o%$etivo prevenir mayor da&o $ej. retirar la mano de un objeto caliente luego del primer contacto%. 'or otro lado# dolor neuroptico es una respuesta anormal e implica cam%ios en la fisiologa de la respuesta. Se (an descrito muc(os tipos de dolor neuroptico y no (ay una clasificacin !ue satisfaga totalmente. a ms frecuentemente utili)ada es la !ue se %asa en la locali)acin del generador del dolor# y se (an descrito dos tipos* +, dolor de origen central -e$. accidente cardiovascular# esclerosis m.ltiple,. /, dolor de origen perifrico -e$. neuropata dia%tica# neuropata inducida por agentes !uimioterapeuticos,. El dolor neuroptico de origen perifrico# con el tiempo puede desarrollar un componente central# lo cual se conoce como centrali)acin y envuelve cam%ios plsticos en el asta posterior de la mdula espinal. a distincin entre los dos es muy importante por las implicanciones teraputicas. 0iertamente# el dolor de origen central es resistente a tratamiento -1,# mientras !ue el perifrico tiene una me$or respuesta y pronstico.

P&R& 'E()C*S 2isiologa del dolor El dolor nociceptivo ocurre como consecuencia de la activacin de receptores especficos $ desnudos % ue no tienen proteccin mielnica ni estructuras adicionales especiali*adas y estn ubicados en los tejidos $piel, msculos, dura, vsceras, articulaciones%, incluyendo nervios $nervo nervorum% $1%. +uando se produce una lesin en un tejido se liberan elementos intracelulares $ej. 2 3, 43, '56% $7% ue activan o sensibili*an a los nociceptores e(agerando la repuesta dolorosa. En adicin, en presencia de una respuesta inflamatoria se activan mastocitos, los cuales liberan sustancias vasoactivas como histamina y sustancia 6, ue sensibili*an an ms a los nociceptores. El aumento de la magnitud de la respuesta a un estmulo doloroso se llama hiperalgesia, mientras ue la disminucin del umbral para ue se produ*ca un impulso doloroso se conoce como hiperpata $5abla !%. -a activacin de los nociceptores genera potenciales de

accin ue se propagan centrpetamente hacia el cuerpo de la neurona seudobipolar ue se halla locali*ada en el ganglio de la ra* dorsal $89:%, para luego ser transmitidos hacia el asta posterior de la espina dorsal. El asta posterior est organi*ada en lminas de neuronas ue reciben proyecciones especficas de distintos tipos de fibras. Es as ue las neuronas locali*adas en las lminas ! reciben informacin nociceptiva directamente mediante fibras de clase + $finas, multimodales, sin cubierta de mielina%, mientras ue las locali*adas en lminas ! y !. reciben informacin dolorosa directa e indirectamente mediante fibras + o '3 $gruesas, mielini*adas y especficas para estmulos mecnicos%. Es en este nivel ue los a(ones de las 89: hacen sinapsis con las neuronas de proyeccin. En condiciones normales la activacin de un rgano por un estmulo doloroso resulta en la liberacin de glutamato $;% y sustancia 6, los cuales activan receptores especficos locali*ados en la postsinapsis. -a cantidad de neurotransmisor $glutamato y sustancia 6% liberada a este nivel es regulada positivamente por los neurop"ptidos +896, ++2,.!6, S6 $<,=% o negativamente por las encefalinas $>%, las ue se unen a receptores especficos ubicados en la pre y postsinapsis. 6or lo tanto, las encefalinas no son los neurotransmisores ue transmiten impulsos dolorosos, sino ue modulan la respuesta. En la presinapsis las encefalinas blo uean la entrada de calcio e(tracelular disminuyendo su conductancia o indirectamente activando la conductancia al potasio. -a entrada de calcio e(tracelular es necesaria para permitir ue las vesculas ue contienen glutamato y sustancia 6 se fusionen con la membrana del botn presinptico, permitiendo as su liberacin a la biofase $,?%. El efecto sobre la postsinapsis es ms complejo. -a generacin de un potencial de accin es el resultado de la sumatoria de pe ueos cambios en el potencial de membrana, los ue llevan el potencial de membrana a un valor menos negativo $ej. de @<? m. a @;?%, acercndolo al umbral de generacin de un potencial de accin $,?%. -as encefalinas interfieren con la generacin de estos potenciales postsinpticos miniatura y as previenen el disparo de potenciales de accin. En adicin, las encefalinas alteran la permeabilidad de la membrana al potasio $haciendo su potencial de reposo ms negativo%, alejndola del umbral y dificultando an ms la generacin de potenciales de accin $,,%. Estas interneuronas liberadoras de encefalinas estn reguladas por vas descendentes, las cuales normalmente estn inhibidas por neuronas ue contienen 8'A' $el neurotransmisor inhibitorio ms abundante en el sistema nervioso central BSC+D% y estn ubicadas en la sustancia gris periacueductal $,/,,E%. 'l producirse un estmulo doloroso se liberan endorfinas en la sustancia gris periacueductal, las cules inhiben a las neuronas inhibitorias $liberadoras de 8'A'%. El resultado de esta doble inhibicin es la facilitacin de las vas descendentes, ue eventualmente resultan en0 +, mayor liberacin de encefalinas por las interneuronas ubicadas en el asta posterior# /, disminucin de la cantidad de glutamato y sustancia 6 en la biofase $neurotransmisores de las vas ascendentes de impulsos dolorosos%# 1, consecuentemente, menor transmisin de impulsos dolorosos hacia el tlamo y desde "ste a la corte*a sensitiva. Estas vas descendentes tienen como

mediadores los neurotransmisores serotonina y norepinefrina. +omo estos neurotransmisores son regulados por los antidepresivos tricclicos, los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina $SS9! s% y los CS9!s $no selectivos%, se ha especulado ue el mecanismo analg"sico $independiente del efecto antidepresivo% ue presentan estos compuestos sea, al menos en parte, la desinhibicin de esta va descendente. -a unin especfica del neurotransmisor al receptor ubicado en la postsinapsis $cuerpo celular de la neurona de proyeccin% resulta en la generacin de un potencial de accin ue viaja hacia el tlamo $ncleos posterior@medial@lateral B.6-D y ventro@postero@medial B.6)D%, donde hace sinapsis con una tercera neurona ue proyecta sobre la corte*a sensitiva. &na lesin en el tlamo $ ue involucre el .6) o .6-% puede causar dolor de origen central. Si bien esta lesin produce un sndrome ue es considerado el dolor de origen central por e(celencia $le syndrome thalami ue descrito por :"j"rine@9oussy B,1D en ,>?;%, lesiones del tallo cerebral, cpsula interna o de la subcorte*a, tambi"n pueden causar dolor con este tipo de caractersticas $,7%. &na observacin interesante es ue el paciente con las vas talmicas intactas, pero con lesiones en la corte*a sensitiva o de asociacin, puede sentir dolor pero no puede locali*arlo. +uando se aplica un estmulo doloroso al rea del cuerpo ue proyecta sobre la *ona de la corte*a lesionada, el paciente presenta evidencia de dolor con gestos o sonidos, pero mueve el bra*o en forma aleatoria sin poder reconocer el rea donde el dolor se origina. +uando las tres neuronas de la va estn intactas, el paciente puede sentir dolor y adems puede locali*arlo tratando de retirar el estmulo doloroso con su mano. 2isopatologa del dolor El dolor neuroptico se genera como resultado de cambios ue ocurren en la transmisin normal del impulso doloroso. Estas alteraciones han sido detectadas en las terminaciones nerviosas perif"ricas, en el ganglio de la ra* dorsal $89:%, en el asta posterior de la espina dorsal y en la corte*a somatosensorial $S,%. 'dems de cambios en las neuronas afectadas, se observan modificaciones en las propiedades el"ctricas de las neuronas normales remanentes. El aumento en la e(presin de factores de crecimiento neural, citoFinas y sus receptores producen actividad espontnea de estas neuronas, convirti"ndolas en posibles blancos de novedosas herramientas farmacolgicas. &n ejemplo es C8G, el ue regula la e(presin de sustancia 6. !nactivacin de C8G, A:CG y 5@E reduce el desarrollo de alodinia mecnica en modelos animales. Sndromes con dolor neuroptico. 4. Sndrome doloroso regional comple$o -S5R0, Este sndrome se puede dividir en dos tipos* "ipo I* 0aractersticamente causado por trauma o inmovili)acin de un miem%ro y corresponde a lo !ue antes se llama%a distrofia simptica refle$a# descrita inicialmente en 4lemania por 6olf -+3, -+788, en pacientes con dolor crnico y alteraciones vasomotoras.

"ipo II* Este sndrome, descrito primeramente por 6aget $,<% en ,=;1 en heridos de la 8uerra +ivil $&S'% y bauti*ado causalgia en ,=;< por )itchel $,=%, es similar en su presentacin pero causado por lesiones de estructuras nerviosas. Estos dos sndromes tienen las siguientes caractersticas en com.n* +, dolor !ue no corresponde a una distri%ucin anatmica -no es radicular# no sigue la distri%ucin de un nervio perifrico,9 /, el miem%ro afectado puede o no presentar cam%ios de temperatura -elevada o por de%a$o de lo normal,# lo !ue evidencia !ue el sistema nervioso simptico puede estar involucrado9 1, con el tiempo puede presentar cam%ios en el trofismo de la piel9 :, en el estadio avan*ado se produce atrofia muscular $algunos pacientes pueden presentarse con la mano cerrada en puo con total imposibilidad de abrirla%. Es importante tener en cuenta ue la nueva clasificacin $tipo ! y !!% no tiene en consideracin la presencia de compromiso nervioso simptico. -a nica manera de determinar si este componente est presente es mediante el blo ueo de la inervacin simptica de la *ona afectada. En la mayora de estos pacientes el sndrome afecta una e(tremidad superior, pero en una tercera parte la e(tremidad afectada es la inferior. Es frecuente ue primeramente afecte a una e(tremidad y luego progrese para envolver la contralateral o las otras dos. Si bien es ms comn ue se presente en las e(tremidades puede ocurrir en cual uier parte del cuerpo, incluyendo rganos intraabdominales o p"lvicos $ej. S:9+ de la vagina%. ;. 5olor del miem%ro fantasma Este tipo de dolor, identificado primeramente por el cirujano de guerra )itchell en soldados sobrevivientes de la 8uerra +ivil $&S'%, se ve en amputaciones traumticas o terap"uticas y no est slo limitado a los miembros, sino ue ha sido descrito en diversas regiones del cuerpo $,>%, incluyendo el ano, en pacientes con ciruga abdominal o p"lvica $/?%, y vejiga urinaria $/,%. :olor fantasma de los senos ha sido reportado en //H al ;1H de las pacientes con cncer de mama ue fueron sometidas a mastectoma $//,/E%. En adicin, dolor fantasma de ojo y pie*a dental, aun ue infrecuentes, tambi"n han sido reportados. 'lrededor de ,?@>?H de los pacientes ue sufren amputaciones desarrollan dolor fantasma, y en =?@>?H de los casos se resuelve en un ao $/1%. Si los sntomas continan ms all de ese perodo, la posibilidad de resolucin disminuye significativamente. -a parte distal del miembro fantasma, con el tiempo, se acerca al mun y eventualmente el paciente tiene la sensacin de ue "sta est pegada al mismo. Esta sensacin de acortamiento de la e(tremidad fantasma se conoce como telescoping y es un indicador de buen pronstico. El paciente puede presentar muchos sntomas diferentes en la e(tremidad fantasma $hormigueo, pincha*os, uema*n%, pero raramente dolor en presencia de parestesias. El dolor en pacientes con amputacin de una e(tremidad es un modelo ue permite apreciar la complejidad del dolor neuroptico en toda su magnitud, ya

ue puede presentar varios tipos de dolor simultneamente0 +, dolor fantasma# /, S:9+ sin o con componente simptico en el rea del mun# 1, dolor producido por neuromas. :, dolor neuroptico en el rea de la cicatri* uirrgica. 5odos estos diferentes tipos de dolor deben ser diferenciados por ue pueden re uerir estrategias terap"uticas diferentes. ,% El dolor de la e(tremidad fantasma puede evolucionar favorablemente en forma espontnea y re uiere terapia fsica. El paciente puede encontrar dificultad con este tipo de ejercicios, ya ue no puede visuali*ar la e(tremidad. -a caja de espejos ha demostrado ser una herramienta til para este tipo de pacientes. El paciente coloca la e(tremidad sana en esta caja especialmente diseada, y por medio de espejos se crea una imagen sim"trica en la posicin ue la e(tremidad amputada ocupara. Esto ayuda al paciente a visuali*ar la e(tremidad y ejercitarla a pesar de no tenerla. /% +uando se sospecha un componente de dolor mediado simpticamente, la ejecucin de blo ueos simpticos est indicada. Si hay algn grado de respuesta est recomendado repetirlo cada ve* ue el paciente presente recrudecimiento de los sntomas. Si la repuesta es muy significativa en varias ocasiones, entonces interrupcin uirrgica de la inervacin simptica del rea puede ser considerada. E% Ceuroma es el producto de la regeneracin catica de un nervio ue ha sido seccionado. En el segmento distal del nervio se produce degeneracin Ialleriana $/7%, mientras ue el pro(imal hace repetidos intentos infructuosos de regeneracin, dando una imagen conocida como cabe*a de medusa . !nyecciones con anest"sicos locales pueden ser beneficiosas, pero el efecto no dura demasiado. E(ploracin uirrgica del rea para liberar el nervio de tejido cicatri*al o para enterrarlo en el msculo y protegerlo de microtraumas y compresiones puede ser beneficioso. En ocasiones remover el neuroma puede mejorar los sntomas, pero tiende a recurrir. En una serie de casos se observ ue la gran mayora de los pacientes a uienes se les removi un neuroma tres o ms veces, "ste contina regenerndose y los sntomas empeoran significativamente. 1% Este dolor tiende a ser superficial y uemante y puede mejorar con inyecciones en la herida uirrgica o con aplicacin tpica de analg"sicos locales, vitamina E o con cremas o parches ue contengan anest"sicos locales. 0. Neuralgia post(erptica -/3, -a prevalencia de infeccin por herpes Joster aumenta con la edad y estados de inmunodepresin $ uimioterapia, '!:S%. -as reas ms afectadas son los dermatomas torcicos $57@5,?% y la cara $la rama ., del trig"mino Bherpes Joster oftalmicus $/<%D%, pero puede afectar otras reas del cuerpo como las e(tremidades inferiores $E?H de los casos%. +uando afecta ., e(iste riesgo de invasin de la crnea y la formacin de lesiones ue pueden producir ceguera, por lo ue re uiere intervencin inmediata. &na presentacin poco usual es la ue envuelve al ganglio geniculado. Estos pacientes se presentan a la consulta con

fuerte dolor de odo, vesculas en el conducto auditivo e(terno, alteraciones gustativas en la lengua y debilidad muscular $Aells 6alsy% del mismo lado de la lesin. ' este sndrome se lo conoce como herpes Joster ticus o 9amsay 4unt $/=%, en honor al neurlogo americano ue lo describiera en ,>?<. En ocasiones, las vesculas pasan inadvertidas y slo se evidencian mediante inspeccin de la membrana timpnica con un otoscopio. -a infeccin inicial ocurre en la edad infantil y el agente ue la produce es el virus varicela Joster. 5iene las mismas caractersticas ue un cuadro viral con vesculas en diferentes grados de evolucin. El riesgo de contagio desaparece cuando se forman costras sobre las lesiones. El cuadro se resuelve pero el virus ueda latente en los ganglios de la espina dorsal por muchos aos. +uando el sistema inmune se compromete se produce una reactivacin y multiplicacin en el ganglio ue se acompaa de cambios histolgicos de necrosis e infiltrado linfocitario. Si la infeccin se e(tiende centrpetamente hacia el asta posterior de la m"dula espinal, las consecuencias pueden ser ms severas. En ocasiones, el virus invade el l uido cefalorra udeo y desde all el par"n uima cerebral, produciendo encefalitis viral. )s comnmente viaja hacia la perifera y produce lesiones en la piel ue siguen la distribucin del dermatoma correspondiente al ganglio dorsal donde se produjo la reactivacin viral. En el ,;H de los casos puede involucrar ms de un dermatoma $/>%. -as lesiones nunca cru*an la lnea media y se resuelven con formacin de costras en apro(imadamente una semana. Este perodo puede ser muy doloroso y los pacientes se uejan de severo esco*or. Si el dolor no se resuelve en E meses $algunos autores proponen ; meses%, la condicin toma caractersticas de cronicidad, a la ue se conoce como neuralgia postherp"tica $E?%. En ,?H de los casos los pacientes se uejan de dolor en el tra( en distribucin dermatomal, pero no se identifican lesiones. Este fenmeno se conoce como herpes Joster sineherpete $E,% $herpeticum% y tiene el mismo riesgo de progresar a neuralgia postherp"tica ue la presentacin comn. El dolor es constante, intenso y algunos pacientes lo describen como lancinante, otros como uemante y otros como una combinacin de ambos. )uchos pacientes no pueden tolerar el contacto de la ropa y el dolor es agravado por corrientes de aire y el aire acondicionado. 5. 5olor neuroptico inducido por !uimioterapia 6acientes con cncer frecuentemente presentan neuropata perif"rica con caractersticas especficas dependiendo del agente utili*ado $E/%. En la mayora de los casos, la neuropata comien*a por los dedos de los pies para luego comprometer los dedos de las manos, pero puede e(tenderse a las cuatro e(tremidades y ser de tal intensidad ue puede ser invalidante. -os pacientes se pueden uejar de dolor, pincha*os y agujas, vibracin, y p"rdida de propiocepcin ue puede interferir con la escritura y actividades bsicas de la vida diaria, como sostener los cubiertos. El uso de cisplatino est limitado a cncer de cabe*a y cuello, debido a la severidad de la neuropata dolorosa en los dedos de las manos y pies, ue puede e(tenderse a las cuatro e(tremidades $EE%. -os sntomas, ue pueden verse an con dosis bajas, primeramente afectan los reflejos profundos y los sntomas pueden comen*ar meses despu"s de terminado el tratamiento. K(aliplatin est molecularmente relacionado con cisplatino pero es menos t(ico,

y por esto lo ha reempla*ado en casi todos los protocolos, a e(cepcin de los de cuello y cabe*a, en los ue cisplatino contina utili*ndose. K(aliplatin puede producir parestesias y disestesias ue son dosis@dependiente, y se resuelve rpidamente en el =7H de los casos $E1%, y probablemente refleje e(citabilidad de los canales neuronales. El ;?H de los pacientes tratados con paclita(il a dosis de /7? mgLm/ presentan parestesias de las manos y los pies, mientras ue el ,??H de los ue reciben ,.??? mgLm/ desarrollan neuropata perif"rica de tipo sensorial y motora, ue en la mayora de los casos puede mejorar cuando se descontina el tratamiento $E7%. 5alidomida ha sido recientemente introducida para el tratamiento de mieloma mltiple y puede producir una neuropata a(onal sensorial ue se ve ms comnmente con dosis de /7 a ,.;?? mgLda $E;%. .incristina es la droga ms neurot(ica de la familia de los alcaloides de la vinca y puede presentar una neuropata motora@sensitiva ue llega a interferir con los movimientos motores finos y puede re uerir descontinuacin del tratamiento. +aractersticamente produce debilidad de la dorso@fle(in de los pies, dando al paciente una marcha tpica. -a to(icidad puede ser e(acerbada por la administracin simultnea de otros agentes uimio@terap"uticos $ej. etoposide, teniposide% $E<%. E. 5olor neuroptico inducido por radiacin 6acientes ue reciben radiacin para el tratamiento de cncer de seno o linfoma pueden desarrollar ple(opata del ple(o bra uial hasta seis meses despu"s de terminado el tratamiento. El diagnstico diferencial ms importante es el de metstasis en esa rea. Estudios de imgenes de resonancia magn"tica $!9)% pueden aclarar el diagnstico. &sualmente, los sntomas secundarios a radiacin corresponden primariamente a un compromiso de la parte superior del ple(o, mientras ue la enfermedad con metstasis o invasin directa linfomatosa suele afectar la parte inferior. 3. "ratamiento farmacolgico del dolor de origen neuroptico 4. 4gentes anticonvulsivantes -"a%la II, <a%apentina es ampliamente utili*ada para el tratamiento de dolor neuroptico de origen oncolgico $E=% o no oncolgico $ej. neuropata diab"tica BE>D, neuralgia postherp"tica B1?D, secundario a uimioterapia B1,D%, debido a su baja to(icidad, baja afinidad por protenas plasmticas ya ue no se metaboli*a. Este anticonvulsivante, ue acta sobre la unidad a/S de canales de calcio dependientes de voltaje, tiene absorcin variable, por lo ue el rango de dosis es e(tremo $E??@E.;?? mgLda%. &n estudio clnico reciente muestra ue la respuesta analg"sica de la combinacin de gabapentina y morfina es mayor ue la suma de los efectos individuales en pacientes con dolor de origen neuroptico $1/%. )s recientemente se ha introducido una mol"cula relacionada a gabapentina $pregabalina%, pero ue tiene una farma@cocin"tica previsible, con una dosis terap"utica ue oscila entre los /?? y 1?? mgLda. Si bien el perfil de efectos adversos es similar a gabapentina $nistagmo a e(tremos de la mirada lateral, incremento de peso, dificultad en concentracin, balance, recordar nombres y sedacin%, por lo ue tambi"n se la considera segura, puede producir

sndrome de abstinencia y se ha descrito un caso de edema cerebral con su interrupcin abrupta. Estudios doble ciego han demostrado ue esta medicacin es til en el tratamiento de dolor neuroptico $1E%, incluyendo neuropata diab"tica $11%, 64C $17% y fibromialgia. -amotrigina parecera ser til en el tratamiento de dolor neuroptico $1;%. :atos e(perimentales preclnicos $1<%, como as tambi"n estudios clnicos en pacientes con neuropata de origen perif"rico $neuropata diab"tica y neuralgia del trig"mino% y central $1=,1>% $accidente cardiovascular% demostraron una respuesta analg"sica del 7?H. +asos de hipersensibilidad severa, como Steven Mohnson, pueden ocurrir en ,H de los pacientes tratados $7?%. Si la reaccin cutnea $presente en ,?H de los pacientes% no mejora con el tiempo y empeora en forma dosis@dependiente, si este efecto adverso es observado, la medicacin debe descontinuarse rpidamente o rotarse a otro anticonvulsivante o un antidepresivo con actividad analg"sica. K(carba*epina, metabolito de carbama@*epina $7,%, tiene efectos adversos similares a la droga madre, pero es mejor tolerada. -esiones de la piel tambi"n pueden observarse. 'simismo, puede ocurrir cada en los niveles plasmticos de sodio y neutrfilos. +uando el paciente no e(perimenta mejora con estas drogas, entonces levetiracetam, topiramato, *onisanida y tiagabina pueden ser utili*ados $7/%. ;. 4ntidepresivos -"a%la III, Estas drogas pueden ser muy beneficiosas por ue la presencia de depresin es frecuentemente encontrada en pacientes con dolor crnico. -os antidepresivos ue mostraron primeramente gran eficacia analg"sica $independiente de su efecto antidepresivo% en el tratamiento de dolor neuroptico de origen oncolgico $7E% y no oncolgico $71% fueron los agentes tricclicos $77@7<%. Su utili*acin en pacientes geritricos es limitada debido a los efectos anti@colin"rgicos $confusin, retencin de orina, hipotensin ortosttica, ciclopeja, p"rdida de e uilibrio, somnolencia%. :ebido a la mayor tolerabilidad, recientemente se han introducido los SS9!s y los CS9!s. Entre estas opciones, las drogas con mecanismo de accin mi(to $venlafa(ina, paro(etina, dulo@(etina o bupropion Bagonista dopamin"rgicoD% pareceran ser de mayor utilidad ue los SS9!s $sertralina, fluo(etina%. Estudios doble ciego han sugerido ue buproprion en dosis de ,7? mg $accin prolongada% dos veces al da puede producir mejora significativa en 7?H de los pacientes $7=%, al igual ue pacientes recibiendo dulo(etina E?@;? mgLda $7>%. 6aro(etina E?@<? mgLda tambi"n pude ser beneficiosa en neuropata diab"tica $;?%. Es importante recordar ue ausencia de respuesta a un anticonvulsivante o antidepresivo no implica falta de respuesta a otros medicamentos de las mismas o diferentes familias farmacolgicas $;,%. )s recientemente se ha descrito ue venlafa(ina y topiramato pueden reducir el dolor secundario a uimioterapia $;/% 0. 4nestsicos locales -"a%la I=, -os anest"sicos locales pueden ser de utilidad en crisis dolorosas de origen neuroptico debido a enfermedad oncolgica $;E% o no oncolgica. +uando el paciente no responde a terapias convencionales se puede admitir al hospital para

infusin intravenosa continua de lidocana $;1%. -os resultados son variables y antes de comen*ar la infusin es recomendado verificar los niveles plasmticos de las en*imas hepticas, reali*ar un E28 y verificar ue el paciente no tenga severa hipotensin. -uego, bajo monitoreo cardaco, se administran ,@/ mgLFg de lidocana por va endovenosa en no menos de E? min. -a dosis puede ser repetida a intervalos de ,? min. hasta alcan*ar una dosis total de ,?? mg $en el paciente adulto%. El efecto puede durar de E@/, das. En los pacientes ue e(perimentan mejora significativa se puede considerar infusin subcutnea continua de lidocana en una cantidad de ,@/ mgLh, tratando de alcan*ar niveles plasmticos de /,7 !g"ml. -os efectos adversos ms comunes incluyen parestesias, temblor, nuseas de origen central, distorsin del habla, arritmias cardacas, y poco frecuentemente convulsiones. En pacientes con riesgo de arritmias cardacas deben suspenderse los tricclicos $ej. desipramina, amitriptilina, nortriptilina% antes de comen*ar la infusin con lidocana. Si el paciente e(perimenta una mejora de alrededor del 7?H, entonces me(iletina $;7% $forma oral de anest"sico local% puede comen*arse a ,7? mg tres veces por da. -os efectos adversos incluyen nuseas, se uedad de mucosas, alteracin del sueo, somnolencia. 5. >piceos en el tratamiento de dolor neuroptico -os opiceos fueron proscritos del tratamiento de dolor neuroptico hasta principios de la d"cada del noventa, cuando un par de publicaciones mostraron 7?H de mejora en este tipo de pacientes $;;,;<%. 5rabajos ms recientes, por Glor y colaboradores, no slo confirmaron estas observaciones, pero sugirieron ue el tratamiento agresivo del dolor podra revertir cambios plsticos en la corte*a sensitivomotora. +iertamente, trabajos anteriores reali*ados por el mismo grupo y otros en pacientes con e(tremidades amputadas muestran ue la representacin sensitivo@motora de la e(tremidad se acorta y es invadida por la representacin de reas vecinas. En el caso de la mano, el dedo pulgar es vecino a los labios, los cules se e(panden y avan*an sobre la representacin de "ste. Si bien los e(perimentos fueron reali*ados con morfina, es muy probable ue los mismos resultados pudieran obtenerse con otros opiceos. &n opiceo ue merece mencin aparte es la metadona por ue en los ltimos aos, debido a su bajo costo y larga duracin de accin, ha resurgido como un compuesto de primera lnea para el tratamiento de dolor crnico $;=%. -os efectos adversos son comparables con el de otros opiceos $constipacin, sedacin, dependencia fsica% y adems, en una minora de pacientes, se pueden observar movimientos e(trapiramidales $;>%. +onstipacin es un sntoma ue puede producir mucha incomodidad y frecuentemente responde a medicamentos ue ablandan la consistencia de la materia fecal o la(antes de potencia moderada. )ethylnaltre(ona es un representante de una nueva familia de frmacos utili*ados especficamente para el tratamiento de constipacin inducida por opiceos $<?%. Este compuesto es un derivado de naltre(ona ue tiene la habilidad de blo uear los receptores opiceos a nivel del tracto digestivo. :ebido a su estructura cuaternaria no cru*a la barrera hematoenceflica, evitando as crisis dolorosas y sndrome de abstinencia. -a vida media de metadona vara

entre 1 y ,7? horas, por lo cual, preferentemente, la dosis debe ajustarse a intervalos no menores de 1 das, e(cepto cuando el paciente est hospitali*ado o se puede reali*ar un monitoreo ms intenso. Si bien puede utili*arse por va endovenosa y en forma de analgesia intravenosa controlada por el paciente $'!.+6%, no es recomendable su uso en pacientes no previamente e(puestos a opiceos, debido a la posibilidad de acumulacin y sobredosis. El hecho de ue esta droga no sea metaboli*ada por el rin la convierte en una e(celente opcin $junto con fentanilo% en pacientes con insuficiencia renal. 9ecientemente fue reportado $<,% ue metadona puede producir prolongacin del intervalo N5c por encima de 7?? ms $</% y varias muertes fueron asociadas a torsades de pointes, sumndose de esta manera a una larga lista de drogas ue solas o en combinacin pueden producir alteraciones del N5c $<E%. Es alarmante ue, a pesar de la importancia del tema, todava e(iste un gran grado de confusin al respecto $<1%. &n detallado e(amen de las caractersticas de los pacientes en este estudio indican ue varios tenan desarreglos electrolticos ue podran haber precipitado ese desenlace. En Aeth !srael )edical +enter, CeI OorF, nosotros reali*amos un estudio prospectivo de ms de ,?? pacientes con dosis de hasta ,,7 grLda de metadona oral, y si bien vimos prolongacin del N5c en hombres $no en mujeres% durante el primer ao de tratamiento, no vimos ningn caso de torsades de pointes $<7%. 6or otro lado, un estudio desarrollado en Sloan 2ettering +ancer +enter, CeI OorF, con metadone endovenosa en pacientes con dolor de origen oncolgico mostr alteraciones electrocardiogrficas, pero tampoco mostr torsade de pointes $<;%. &na complicacin seria puede presentarse cuando se rota de otro opiceo a metadona en pacientes ue han recibido medicacin en forma prolongada $<<%. Si bien la potencia de estos dos frmacos es similar, la recomendacin es ue una ve* hecho el clculo para la conversin se utilice solamente un ,?@/7H de la dosis total, debido a la ausencia de tolerancia cru*ada $<=,<>%. Este fenmeno es causado probablemente por el blo ueo de los receptores C):' por el ismero d de la forma rac"mica de metadona, y por ese motivo no se observa cuando se cambia de metadone a otros opiceos. Si no se toma esta precaucin, estos pacientes podran e(perimentar depresin respiratoria $=?%. El analg"sico metadona fue sinteti*ado por los alemanes en preparacin para la Segunda 8uerra, luego de ue el suministro de morfina por !nglaterra fuera suspendido. Co fue hasta ,>;1 ue este opiceo comen* a utili*arse como terapia de sustitucin para pacientes con adiccin a herona $luego e(tendido al resto de los opiceos%. :ole $=,,=/% especul ue los adictos a herona sufren de un desbalance neuro umico $=E% y ue la adiccin refleja una necesidad interna de sustituir este d"ficit. +on los aos, metadona se convirti en sinnimo de drogadiccin y este estigma gener gran resistencia por parte de los pacientes y m"dicos para su uso como analg"sico. En los ltimos aos se ha convertido una de las drogas de primera lnea para a uellos pacientes ue reciben metadona como terapia de sustitucin y adems padecen de dolor crnico. -a recomendacin es ue el m"dico ue maneja el dolor y el consejero del paciente en el programa de metadona deben trabajar en colaboracin $=1%. En adicin a la administracin de metadona, estos programas proveen $o deben proveer% asistencia psicolgica y estructura. 6or

este motivo el paciente debe continuar en el programa donde recibe la metadona para la dosis matutina, mientras ue el m"dico ue trata el dolor puede suplementar esa dosis con la cantidad ue se re uiera para tratar el dolor, dividida en tres dosis. E. 4ntagonistas de los receptores NM54 En &S' la metadona se comerciali*a en su forma rac"mica $l y d%. El ismero l presenta afinidad por receptores mu, los cules median la respuesta analg"sica, mientras ue el ismero d blo uea los receptores a glutamato. ' los receptores de glutamato se les conoce como receptores C):' por tener afinidad por C@ methyl@:@aspartato. 5rabajos preclnicos reali*ados por 5rujillo y 'Fil a comien*os de la d"cada del noventa con blo ueadores irreversibles de los receptores C):' $)2@=?,%, sugieren ue estos receptores estn envueltos en el desarrollo de hiperalgesia y tambi"n de tolerancia a opiceos $=7%. !nturrisi y colaboradores, entre otros, propusieron, basados en estudios preclnicos, ue el ismero d de metadona, debido a su afinidad por estos receptores, no slo tiene propiedades analg"sicas, sino tambi"n blo uea hiperalgesia y previene o disminuye el desarrollo de tolerancia a opiceos $=;%. Esta teora gan gran popularidad rpidamente y muchos investigadores se volcaron a estudiar este fenmeno y a trasladarlo a la prctica clnica. ' fines de la d"cada del noventa, trabajos reali*ados por Celson y colaboradores $=<% sugirieron ue de(trometorfano, un blo ueador de los C):' receptores ue ha sido utili*ado e(tensivamente en la prctica clnica, producira analgesia en neuropata diab"tica, mientras no tendran efecto en neuropata postherp"tica. El diseo de este estudio permita el aumento de la dosis de de(trometorfano hasta producirse analgesia o la observacin de efectos adversos. ' dosis analg"sicas, la mayora de los pacientes e(perimentaron efectos adversos, por lo ue, basado en este y otros trabajos, se concluy ue su valor clnico sera limitado. Ktros grupos reali*aron e(perimentos similares con Fetamina, la cual produce anestesia disociativa y es ampliamente utili*ada en la prctica clnica. Estudios con capsaicina mostraron ue Fetamina es ms efectiva ue placebo para tratar hiperalgesia $==%. :ebido a los efectos adversos, el uso clnico de este compuesto tambi"n est limitado y es considerado un compuesto de tercera lnea para el tratamiento de dolor neuroptico. Sin embargo, en caso de una crisis dolorosa, Fetamina puede administrarse por va endovenosa y si hay respuesta al tratamiento se lo puede continuar por va oral o subcutnea. -a formulacin oral puede agregarse al r"gimen ue el paciente tenga en dosis de ?,7 mgLFg tres veces al da. !nfusin continua intravenosa o subcutnea debe comen*arse a /,7@7 mgLFgL/1 h para ser gradualmente incrementada de 7?@,?? mgL/1 h hasta un m(imo de 7?? mgL/1 hs. )emantina es un blo ueador de los receptores C):' con mayor afinidad ue de(trometorfano y Fetamina. 4asta el momento hay tres estudios sobre la actividad analg"sica de este compuesto y los resultados son controvertidos. )ientras ue uno de los protocolos mostr beneficio, otro fue negativo, y el tercero no fue concluyente. :atos generados en el laboratorio del :r. Airbaumer en ocho pacientes, no mostraron ue memantina redujera el dolor neuroptico en pacientes con dolor de e(tremidad fantasma, ni revirtiera los cambios en la

representacin cortical ue se ha demostrado ocurre en estos pacientes $=>%. CiFolajsen y col observaron en un estudio a doble ciego ue ,> pacientes con dolor crnico post uirrgico secundario a lesin de nervios perif"ricos no mejoraron con /? mgLda de memantina $>?%. 5rabajos preclnicos reali*ados por )ao y colaboradores $>,% sugieren ue la administracin de de(trometorfano podra prevenir el desarrollo de tolerancia a morfina $>/%. 9atones fueron e(puestos a morfina solamente o en presencia de dosis crecientes de de(trometorfano y demostraron ue una relacin de ,0, podra prevenir el desarrollo de tolerancia a morfina. Estos resultados fueron coincidentes, aun ue parcialmente, con los observados por otros laboratorios $>E%. +on el objetivo de probar esta hiptesis en el rea clnica se disearon varios estudios a doble ciego en los ue se trat a pacientes con dolor crnico con una dosis fija de morfina@de(trometorfano de ,0,. &n estudio ue incluy /./?? pacientes mostr ue esta combinacin es tan segura como morfina0 solamente $>1%. En adiccin, en un estudio a doble ciego en pacientes recibiendo la misma combinacin, se demostr menor re uerimiento total de morfina $>7%. Sin embargo, a pesar de estos resultados promisorios, recientemente 8alor y col reali*aron un anlisis simultneo de los datos de los tres estudios y concluyeron ue esta combinacin, en proporcin de ,0,, no es ms efectiva en el tratamiento de dolor, reduccin de efectos adversos o reduccin en el desarrollo de tolerancia ue cuando morfina es utili*aba como nico agente $>;%. 2. 'otenciacin de analgesia mediante antagonistas opiceos. )orfina y sus derivados ocupan los receptores mu ue estn locali*ados en el asta posterior de la m"dula espinal y disminuyen la liberacin de neurotransmisores e(citatorios $ej. glutamato% y sustancia 6 de la presinapsis, con la consiguiente disminucin de potenciales de accin y decremento del impulso doloroso. &n modelo muy utili*ado para el estudio del efecto de morfina y cong"neres sobre la transmisin de los impulsos dolorosos es el ganglio de la ra* dorsal donde se aloja el cuerpo neuronal de la neurona seudobipolar ue transmite los impulsos dolorosos desde la periferia hacia el asta posterior de la m"dula espinal. -os ganglios o las c"lulas dispersas pueden prepararse en cultivos para estudiar el efecto de los opiceos sobre sus propiedades electrofisiolgicas. -a aplicacin de un estmulo el"ctrico de ,? m. resulta en el disparo de un potencial de accin de alrededor de 1@; ms de duracin. +uando esta preparacin es perfundida con una solucin micromolar de morfina $u otros opiceos%, la duracin del potencial de accin disminuye $/@E ms% debido a incremento en la conductancia de canales de potasio. Este efecto inhibitorio sobre la duracin del potencial de accin se correlaciona con disminucin de liberacin de neurotransmisores y el consecuente efecto analg"sico. 6or otro lado, cuando la preparacin es irrigada con concentraciones muy bajas de morfina $u otros opiceos% se produce prolongacin de la duracin del potencial de accin, efecto ue llamamos e(citatorio. -a conductancia al potasio disminuye y se enlentece el retorno al e uilibrio para ese anin, con la consiguiente prolongacin del potencial de accin $=@,? ms% $><%. Esta observacin de ue dosis ultrabajas de opiceos pueden producir un efecto e(citatorio, mientras ue dosis altas producen un

efecto inhibitorio, fue descrita por primera ve* por +rain y Shen $>=%, y lo llamaron respuesta dual. Cormalmente el efecto inhibitorio producido por los opiceos puede ser blo ueado con concentraciones micromolares de nalo(ona, como en el caso de sobredosis de herona. Sin embargo, si se administran dosis suficientemente pe ueas se puede antagoni*ar el efecto e(citatorio, vi"ndose el efecto inhibitorio $analg"sico% $>>% solamente. -a consecuencia es ue se re uieren menos opiceos para controlar el dolor, con la consiguiente disminucin en la incidencia de efectos adversos. !nicialmente esta teora encontr mucha resistencia por ue iba en contra del sentido comn, pero estudios posteriores reali*ados en ratones confirmaron estos datos primeramente observados in vitro $,??%. Cosotros reportamos un caso de mejora importante del dolor al administrar dosis ultrabajas de naltre(ona a un paciente tratado con metadona para su neuropata de origen diab"tico $,?,%. En el momento en ue esta teora se propuso por primera ve*, los receptores opiceos no estaban clonados y la posibilidad de ue una misma droga pudiera producir efectos opuestos pareca poco probable. +on la clonacin del receptor P por Evans $,?/% en +alifornia, e independientemente por 2ieffer $,?E% en Grancia $seguida luego por la clonacin de los receptores ! y %, se ampli el espectro de interpretaciones de las acciones de los opiceos. El paso hacia adelante ms significativo, luego de la clonacin de los distintos subtipos de receptores, fue el de la descripcin de splice variants . :urante el proceso de sntesis del receptor se produce '9Cm, el cul est compuesto de intrones y e(ones. El e(n es la parte de la mol"cula ue participa de la sntesis proteica, mientras ue el intrn no tiene esta funcin. En cierto momento del proceso de maduracin de la mol"cula de '9Cm, los intrones son separados del resto y los e(ones son conectados entre s $a este proceso se le llama splicing%. :ependiendo de cuntos e(ones son reconectados tendremos entonces una gran variedad de productos finales. 6or ejemplo, para el receptor ! se han descrito /1 splice variants $,?1%. -a afinidad de las diferentes splice variants del receptor por los diferentes ligandos vara, como as tambi"n su distribucin en el SC+. Esto sugiere una diversidad de acciones e introduce el concepto de ue un mismo ligando pudiera mediar diferentes respuestas. Es as ue morfina podra mediar analgesia mediante la activacin de ciertas variantes de ataduras, mientras ue tolerancia o adiccin a las drogas podra estar mediado por otras variantes. Si adems tomamos en consideracin ue dos receptores del mismo $,?7% o distinto tipo $,?;,,?<% pueden combinarse entre s para formar dmeros $ej. dos receptores Q o un recetor Q con un receptor P%, las posibilidades se multiplican. +iertamente, la heterodimeri*acin de receptores Q y P ha sido asociada con incremento de la respuesta analg"sica a morfina $,?=,,?>%. En vista de estos novedosos conceptos, no es tan sorprendente ue nalo(ona y naltre(ona, a dosis ultrabajas, puedan blo uear hiperalgesia y desarrollo de tolerancia, mientras ue a dosis ms altas puedan blo uear analgesia. Esta estrategia, si bien muy interesante, todava est en el terreno e(perimental.

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