Universidade Estadual de Feira de Santana! Departamento de Sade!

Curso de Cincias Farmacuticas

DOENAS DEGENERATIVAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Prof. MSc. Manoelito Coelho dos Santos Jr." "

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Feira de Santana / BA

DISTRBIOS NEURODEGENERATIVOS
Perda progressiva e irreversvel de neurnios localizados em regies especificas do cerebro"
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Tipos:"
Doena de Parkinson"
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Doena de Huntington"
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Controle do movimento

Doena de Alzheimer"
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Esclerose Lateral Amiotrfica

Memria e funes cognitivas Neurnios motores

FREQUENCIA DE DISTRIBUIO
Doena de Parkinson: 1% 65 anos"

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Doena de Alzheimer: 10%"

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Doena de Huntington: menos frequente. Pode afetar 50% de cada gerao portadora do gene" Esclerose Lateral: rara incapacidade e morte"

VULNERABILIDADE SELETIVA
Doena de Parkinson: neurnios dopaminrgicos da substncia negra"

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Doena de Alzheimer: hipocampo, neocrtex e no cortex (perda heterognea)"

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Doena de Huntington: neoestriado (gene mutante)"

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Esclerose Lateral: neurnios que geram estimulos descendentes"

VULNERABILIDADE SELETIVA
Toxinas" ambientais Metabolismo neuronal Envelhecimento"

Formao de radicais livres, estresse oxidativo, excitotoxicidade

Vulnerabilidade seletiva das populaes neuronais!

Leso do DNA

Peroxidao lipdica

Desnaturao protica

MORTE CELULAR

VULNERABILIDADE SELETIVA! Gentica

Predisposio gentica" Doena de Huntington: " Padro autossmico dominante"
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Esclerose Lateral, Parkinson e Alzheimer: espordicas familias com alta incidncia"

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Doena de Parkinson: protenas envolvidas"

#-sinuclena" Parquina" UCHL-1" DJ-1"

VULNERABILIDADE SELETIVA! Gentica

Doena de Alzheimer: Protena Percursora Amilide (PPA) e pr-senilinas"
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Esclerose lateral: dismutase do superxido de cobre-zinco"

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Constiuio gentica como fator determinante na probabilidade de surgimento

VULNERABILIDADE SELETIVA! Gentica

Exemplo:"
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Apoliprotena E (apo E)" Apo E 4 vs apo E 2

Mecanismo desconhecido

VULNERABILIDADE SELETIVA! Fatores desencadeantes ambientais

Agentes infecciosos"
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Toxinas ambientais"
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Leses cerebrais

VULNERABILIDADE SELETIVA! Excitotoxicidade

Leso neural resultante do acumulo de quantidades excessivas de glutamato"
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Regulao de canais inicos

VULNERABILIDADE SELETIVA! Metabolismo energtico

Disturbios metablicos tendem s suprir o efeito do magnsio"
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Metabolismo oxidativo compostos reativos

(perxido de hidrognio e redicais de oxignio)"
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Doena de Parkinson
um distrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivduo idoso." Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqentemente demncia." TREMOR DE REPOUSO geralmente comea nas mos ( rolar plulas)" RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistncia ao movimento passivo." HIPOCINESIA - supresso dos movimentos voluntrios.

ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SNC

" Glutamato" " " GABA" " " Dopamina

CRTEX CEREBRAL

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NEOESTRIADO

TLAMO

SUBSTNCIA NEGRA PARS COMPACTA

GLOBO PLIDO LATERAL

NCLEO SUBTALMICO

SUBSTNCIA NEGRA PARS RETICULAR! E GLOBO PLIDO MEDIAL

STANDAERT; YOUNG, 2003 (Adaptado)

DOENA DE PARKINSON
Freqentemente de causa idioptica"
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Pode ocorrer aps AVC, infeco viral, induzida por drogas neurolpticas"
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Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gnglios da base."

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Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurnios de dopamina no corpo estriado.

DOENA DE PARKINSON" Diagnstico

Anamnese + exame neurolgico." Assimetria no incio dos sintomas.! Presena de tremor de repouso.! Boa resposta terapia dopaminrgica.! No h exames de sangue que faam o diagnstico.

DOENA DE PARKINSON" Diagnstico

DOENA DE PARKINSON" Diagnstico

TRATAMENTO DA DP
Escala de Hoehn e Yard (HY) e Escala Unificada da Doena de Parkinson (UPDRS)."
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NO-FARMACOLGICO!
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Medidas educativas;" Mudanas alimentar;" Exerccios fsicos;" Tratamento fonoaudiolgico e psicolgico;" Terapia ocupacional."

TRATAMENTO DA DP" Levodopa

Eficaz na reduo da bradicinesia e da rigidez." Efeito altamente varivel sobre o tremor." Complicaes a longo prazo (4 a 8 anos) em 50% dos casos: "

Flutuaes motoras (deteriorao fim de dose = degenerao neuronal diminui a capacidade de armazenar dopamina derivada da levodopa ) On e off" Discinesias (movimentos anormais involuntrios)

TRATAMENTO DA DP" Levodopa

Precursor da Dopamina = muitas nuseas e vmitos."
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A administrao concomitante de Inibidores de Decarboxilase Perifrica (Carbidopa ou Benzerazida)."

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Levodopa/carbidopa (Sinemet, Cronomet)" Levodopa/benzerazida (Prolopa, Parkidopa)"

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Iniciar 1/4 comp 2x/dia e aumentar a cada semana.

TRATAMENTO DA DP" Selegilina

Retardam a degenerao neuronal, tornando mais lenta a progresso da doena."
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Selegilina (Niar, Jumexil, Deprilan) = IMAO, inibe o metabolismo oxidativo da Levodopa e pode reduzir o estresse oxidativo e a formao de radicais livres.

TRATAMENTO DA DP" Selegilina

Efeito dura 3 a 4 meses aps interrupo da droga."

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Retarda a terapia com Levodopa - cerca de 9 meses.!

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Efeito sintomtico fraco.

TRATAMENTO DA DP" Selegilina

Medicamentos que devem ser evitados com os IMAO:! Inibidores da recaptao de serotonina (Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina)" Antidepressivos tricclicos e tetracclicos (maproptilina)" Meperidina" Opiceos" Dextrometorfano (Silencium)" Triptofano (Forten )" SNDROME SEROTONINRGICA:Confuso, agitao, rigidez, hiperreflexia, tremores, mioclonias, febre, nuseas, diarria, coma, rabdomilise e morte .

TRATAMENTO DA DP" Agonistas dos receptores da dopamina

Estimulam diretamente os receptores ps-sinpticos da Dopamina no corpo estriado."
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Benefcios sintomticos como monoterapia no incio da doena ou como coadjuvante da Levodopa."

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Torna-se ineficaz como monoterapia dentro de, no mximo, 3 anos deve-se adicionar Levodopa." Bromocriptina (Parlodel) - 2,5 mg a 40 mg/dia" Pergolida (Celance, Pergolide) - 0,25 mg 3x/dia" Pramipexol (Sifrol) -0,25mg a 4,5 mg/dia

Doena de Alzheimer
Principais caractersticas: placas amilides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurnios (particularmente dos neurnios colinrgicos do prosencfalo basal)."
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PLACAS AMILIDES fragmentos A$ da protena precursora amilide (APP).

Doena de Alzheimer
Causas que levam formao excessiva de A$ permanecem desconhecidas, mas podem incluir:" mutaes que afetam APP" fosforilao excessiva de APP" APP-proteases anormais.

Doena de Alzheimer

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Atrofia do cortex cerebral e perda dos neurnios corticais e subcorticais"

Anormalidades:" -Placas Senis (beta-amilide)" -Emaranhados neurofibrilares

Doena de Alzheimer

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Queda do neurotransmissor acetilcolina" Atrofia e degenerao dos neurnios colinrgicos subcorticais

Doena de Alzheimer! Tratamento

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Melhorar as funes colinrgicas do cerebro" Primeira abordagem: precursores de acetilcolina (cloridrato de colina e fosfatidilcolina)" Estratgia mais bem sucedida: inibidores da aceticolinesterase

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Doena de Alzheimer! Tratamento

Fisostigmina! -Ao rpida" - Melhoras na memria" - Limitao: meia vida Tacrina! - Melhora no desempenho da memria" - Reaes adversas que limitam seu uso: clicas abdominais, anorexia, nuseas e vmitos

Doena de Alzheimer! Tratamento

Donepezila! -Inibidor seletivo da acetilcoliesterase do SNC" - Melhora no estado cognitivo" - Longa meia-vida Rivastigmina e galantamina! - Mesma melhora cognitiva" - Reaes adversas menos freqentes e intensas que a tacrina" - No causam hepatotoxicidade

Doena de Alzheimer! Tratamento

Memantina! Antagonista do receptor NMDA" Reduz a deteriorao clnica" Cefalia e tontura

Doena de Alzheimer! Tratamento No Farmacolgico

Por que reabilitar se o curso da doena inexorvel? Tempo de sobrevida: 5 a 8 anos Hoje: at 20 anos

Doena de Alzheimer! Tratamento No Farmacolgico

Se estamos frente a um doente que pode viver em condies de sade relativamente boas do ponto de vista fsico e, se sabemos que a evoluo da doena lenta, porm, inexorvel, terminando por levar o indivduo ao estado terminal, acamado com vida apenas vegetativa, porque no tentarmos desacelerar ou mesmo retardar o aparecimento destas complicaes que afetam de forma dramtica a qualidade de vida desses indivduos? (ALOIS ALZHEIMER)

Doena de Alzheimer! Tratamento No Farmacolgico

Existem, basicamente, para estes pacientes, quatro tipos principais:"
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a)terapia da orientao para a realidade, que privilegia os aspectos cognitivos e intelectuais, memria etc."
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b) teraputica fsica, que se preocupa com a parte motora"

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c) terapia ocupacional , que maximiza o desempenho para as atividades da vida diria "
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d) terapia ambiental.

Doena de Huntington
Doena caracterizada pelo inicio gradativo de incoordenao motora e declnio cognitivo"
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Inicio: movimentos rpidos de estremecimento dos membros, tronco, face, pescoo, alteraes da personalidade."
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Idade: ate 20 anos bradicinesia e distonia"

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Progresso: disartria e disfagia, perda do equilibrio

Doena de Huntington
Processos cognitivos: lentido dos processos mentais, dificuldade em organizar tarefas complexas"
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Memria afetada"
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Depresso, Irritabilidade e ansiedade so frequentes"

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Leva ao bito pela imobilidade

Doena de Huntington
Perda dos neurnios do estriado"
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Outras regies afetadas: crtex cerebral, hipotlamo e tlamo"

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Comprometimento da via indireta aumenta a estimulao excitatria movimentos involuntrios.

Doena de Huntington! Tratamento

A DH uma enfermidade incurvel;"
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O tratamento puramente sintomtico, com drogas bloqueadoras dos receptores dopaminrgicos (fenotiazinas ou Haloperidol);"
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Esses frmacos podem induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distrbio crnico

Doena de Huntington! Tratamento

Estados depressivos: Fluoxetina ou Carbamazepina"
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Clorzapina: tratamento da parania usar com cautela pois deprimem a atividade cognitiva e a mobilidade"
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Coria: reserpina ou um antipsictico"

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Convulses: clonazepam e cido valprico"

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Esclerose Lateral Amiotrfica

Distrbio dos neurnios motores do corno ventral da medula espinhal e dos neurnios corticais que geram estimulao aferente."
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Progresso rpida de fraqueza, atrofia e fasciculaes musculares, espaticidade, disartria, disfagia e disfuno respiratria"
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Funes sensorial, congnitivas e autnomas preservadas"

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Esclerose Lateral Amiotrfica

Doena progressiva"
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Morte por disfuno respiratria em at 3 anos"

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10% dos casos so familiares padro autossmico dominante"

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Mutao na enzima Dismutase do Superxido de CobreZinco (20%)"

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Esclerose Lateral Amiotrfica

90% espordica:" Autoimune" Excitotoxicidade" Toxicidade dos radicais livres" Infeco viral"
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Esclerose Lateral Amiotrfica! Tratamento Riluzol:!

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Boa absoro oral" Altamente ligado a protenas plasmticas" Metabolizao heptica" Meia-vida de 12h" Bloqueia a liberao de glutamato" Bloqueia os receptores NMDA e cainato" Inibe canais de sdio voltagem dependente" Aumento da sobrevida em 60 dias"

Esclerose Lateral Amiotrfica! Tratamento Tratamento da espasticidade!

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Baclofeno:!
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Agonista GABAB" Doses de 5 a 10 mg/dia 200mg/d" Se fraqueza a dose deve ser reduzida" Vias de administrao: oral e intratecal"

Esclerose Lateral Amiotrfica! Tratamento Tratamento da espasticidade!

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Tizanidina:!
- Agonista alfa-2 adrenrgico" - Doses de 2 a 4 mg/dia" - Reaes adversas: sonolncia, astenia e tontura"
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Esclerose Lateral Amiotrfica! Tratamento Tratamento da espasticidade!

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Outras Medidas:!
- Benzodiazepnicos (cautela)" - Dandroleno: age diretamente nas fibras musculares, reduzindo o fluxo de clcio (no usar)"
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