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alteraes no calibre vascular, que levam ao aumento do fluxo sanguneo; 2) alteraes estruturais na microcirculao, que permitem que protenas plasmticas e leuccitos deixem a circulao; e 3) emigrao dos leuccitos da microcirculao, seu acmulo no foco de leso e sua ativao para eliminar o agente nocivo. O extravasamento de fluido, protenas e clulas sanguneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou cavidades corporais chamado de exsudao. Um exsudato um fluido inflamatrio extravascular que possui alta concentrao de protenas, fragmentos celulares e gravidade especfica > 1.020. Isto implica uma alterao significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguneos na rea danificada. Por outro lado, um transudato um fluido com pequeno teor protico (maior parte albumina) e gravidade especfica < 1.012. Ele essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguneo que resulta do desequilbrio osmtico ou hidrosttico atravs da parede vascular sem que haja um aumento da permeabilidade vascular. O edema significa o excesso de fluido no interstcio ou nas cavidades serosas. O pus, ou exsudato purulento, um exsudato rico em leuccitos, fragmentos de clulas mortas e, em muitos casos, microorganismos.
Necrose tissular (de qualquer origem). Corpos estranhos (farpas, terra, suturas). Reaes imunolgicas (reaes de hipersensibilidade).
2. HISTRICO
Celso (I d.C.) 4 sinais cardinais da inflamao: rubor, tumor, calor e dor. Virchow 5 sinal: perda de funo (functio laesa). Elie Metchnikoff (1980) fagocitose. Sir Thomas mediadores qumicos.
3. INFLAMAO AGUDA
uma resposta encarregada de levar hospedeiro (leuccitos e da leso. Possui trs rpida a um agente nocivo mediadores da defesa do protenas plasmticas) ao local componentes principais: 1)
A perda de lquido resulta em uma concentrao de hemcias nos vasos, aumento da viscosidade sangunea e fluxo sanguneo lento (estase), que facilita a adeso de leuccitos, especialmente os neutrfilos, ao endotlio vascular. Eles aderem ao endotlio e a seguir migram atravs da parede vascular para o interstcio.
vascular
O aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento de fluido rico em protena (exsudato) para o tecido extravascular, uma caracterstica fundamental da inflamao aguda. A perda de protena do plasma reduz a presso osmtica intravascular e aumenta a presso osmtica no fluido intersticial. Associado ao aumento da presso hidrosttica, que ocorre devido a um maior fluxo sanguneo atravs dos vasos dilatados, esse fenmeno acarreta uma extravasamento acentuado de fluido e seu conseqente acmulo no lquido intersticial, causando edema. Como ocorre o vazamento atravs do endotlio na inflamao? Mecanismos propostos:
Formao de fedas no endotlio venular. o mais comum. desencadeada pela histamina, bradicinina, leucotrienos, neuropeptdeo, substncia P e outras classes de mediadores qumicos que podem causar contrao das clulas endoteliais e a separao das junes intercelulares. Elas ocorrem rapidamente aps a exposio ao mediador, so geralmente reversvel e de curta durao (15 a 30min); por isso conhecido como resposta imediata transitria. Afeta vnulas, sem afetar os capilares e arterolas, o que pode ser devido ao fato de o endotlio venular possuir maior densidade de receptores para os mediadores. Leso endotelial direta, resultando em necrose e separao das clulas endoteliais. Visto em leses necrotizantes. Ocorre devido ao dano direto ao endotlio pelo estmulo nocivo (ex, queimaduras, infeces bacterianas...). O extravasamento comea logo aps a leso e mantido em um nvel elevado por vrias horas at que os vasos danificados sofram trombose ou sejam restaurados. Essa reao conhecida como resposta imediata sustentada. Todos os nveis da microcirculao so afetados (vnulas, capilares e arterolas). A separao das clulas endoteliais est associada adeso plaquetria e trombose. Extravasamento retardado prolongado. Tipo de aumento da permeabilidade que se inicia 2 a 12h aps a leso inicial, dura por vrias horas ou dias, e envolve tanto as vnulas quanto os capilares. Causado por leso trmica, raio-x e UV
(queimaduras de sol).
Leso endotelial mediada por leuccitos. Restrita a regies vasculares, como as vnulas e os capilares pulmonares e glomerulares, onde os leuccitos ficam aderidos ao endotlio por um perodo prolongado e podem ser ativados e liberar espcies txicas de O2 e enzimas proteolticas, que causam leso tecidual e descolamento do endotlio. Transcitose aumentada atravs do citoplasma das clulas endoteliais. Ocorre nas vnulas por organelas vesiculovasculares prximas s junes celulares (VEGF, histamina e outros mediadores). Extravasamento de vasos sanguneos recm criados. Os novos brotos vasculares ficam vazando at que clulas endoteliais amaduream e formem junes intercelulares. Fatores que aumentam a permeabilidae (histamina, VEGf...).
de
O extravasamento, migrao dos leuccitos do lmen vascular para o tecido intersticial, tem as seguintes etapas: No lmen: marginao (acmulo de leuccitos prximo superfcie vascular devido estase); rolamento (leuccitos vo rolando aos saltos e aderindo transitoriamente ao endotlio) e adeso (aderem firmemente ao endotlio). O endotlio pode ficar virtualmente coberto de leuccitos pavimentao. Transmigrao (diapedese): migrao atravs do endotlio. Quimiotaxia (leuccitos migram em direo ao local da leso seguindo um gradiente qumico).
Modulao das molculas de adeso leucocitria (mediada por citocinas). Os leuccitos expressam vrios receptores de superfcie que esto envolvidos em sua ativao: Receptores Toll-like (TLRs): estimulam os leuccitos a produzirem substncias microbicidas e citocinas. Receptores ligados protena G: permitem que os neutrfilos detectem e respondam s prot. bacterianas. Tambm estimulam mudanas no citoesqueleto (motilidade celular). Receptores para citocinas. Receptores para opsoninas: promovem a fagocitose de microorganismos opsonizados.
3.3.2. Quimiotaxia.
Locomoo de leuccitos ao longo de um gradiente qumico em direo ao local da leso. Substncias exgenas e endgenas podem agir como agentes quimiotticos. Exgenos: produtos bacterianos. Endgenos: componentes do sist. complemento, produtos da via da lipoxigenase (leucotrieno B4) e citocinas. Os agentes quimiotticos se unem a receptores ligados protena G, que resulta na ativao de molculas efetoras (fosfolipase C, PI3K), as quais ativam GTPases que induzem a polimerizao da actina (locomoo celular).
3.3.4. Fagocitose.
Envolve trs etapas: a) Reconhecimento e ligao da partcula a ser ingerida pelo leuccito. b) Sua captura, com subseqente formao do vacolo
3.3.5. Liberao de substncias produzidas pelos leuccitos e leso tecidual induzida pelos leuccitos.
Leuccitos liberam produtos tanto dentro dos fagolisossomos quanto no espao extracelular. Enzimas lisossomais presentes nos grnulos, os ROIs e os produtos do metabolismo do cido aracdnico (prostaglandinas, leucotrienos) so capazes de causar leso no endotlio e nos tecidos, podendo amplificar os efeitos da leso inicial. Se o infiltrado leucocitrio for persistente e descontrolado, pode tornar-se o agressor, e a leso tissular dependente de leuccitos a base de muitas doenas crnicas (asma, artrite, aterosclerose...). Aps a fagocitose os neutrfilos morrem por apoptose e so ingeridos pelos macrfagos.
Desempenham sua atividade ligando-se a receptores especficos nas clulas-alvo. Alguns possuem atividade enzimtica direta ou causam dano oxidativo. Um mediador pode estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo. A maioria possui meia-vida curta e tem potencial para causar danos. Os mediadores qumicos da inflamao so:
1) Aminas vasoativas (histamina e serotonina); 2) Protenas plasmticas (sist. do complemento, das cininas e da coagulao); 3) Metablitos do c. aracdnico (prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas); 4) Fator de ativao de plaquetas (PAF); 5) Citocinas e quimiocinas; 6) xido ntrico (NO); 7) Componentes lisossomais dos leuccitos; 8) Radicais livres derivados do oxignio (ROIs); 9) Neuropeptdeos; 10) Outros mediadores.
Via intrnseca: intrnseca: Fator X XII (F. . de Hageman) Fator XIIa protrombina ativao da trombina cliva o fibrinognio em fibrina. A trombina a principal ligao entre inf inflamao lamao e sistema de coagulao coagulao. Ela se liga aos receptores em plaquetas, clulas endoteliais e musc musculares ulares lisas, estimulando estimula a produo de quimiocinas, molculas molculas de adeso endotelial, PAF e NO (induzem inflamao) inflamao). Fator XIIa sistema fibrinoltico plasminognio em plasmina plasm solubiliza o cogulo de fibrina (induzem permeabilidade) permeabilidade). Concluses sobre as proteases plasmticas ativadas pelos sistemas de cininas, do complemento e da coagulao: Bradicinina, C3a e C5a como mediadores d do aumento da permeabilidade vascular. C5a como mediador da quimiotaxia; e trombina, que atua nas clulas endoteliais induzindo inflamao. C3a e C5a podem ser gerados por reaes imunolgicas envolvendo anticorpos e complemento (via clssica); ativao do complemento pela vi via alternativa ou da lecitina; plasmina, calicrena. Fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia 4 sistemas envolvidos na resposta inflamatria: 1) sistema das cininas, que produz cininas vasoativas; 2)sistema de coagulao, que induz formao de trombina, fibrinopeptdeos e fator or X, que apresentam atividade inflamatrias; inflamatrias; 3) sistema fibrinoltico, que produz plasmina e degrada fibrina; e 4) sistema complemento, que produz anafilatoxinas anafilatoxinas.
(formao dos leucotrienos e lipoxinas). Esto presentes pr nos exsudatos e sua sntese sntese aumentada na inflamao (medeiam a inflamao) inflamao). Obs.: agentes que suprimem a atividade da ciclooxigenase (aspirina, pirina, antiinflamtrios -esterides esterides e inibidores da COX-2 COX ) reduzem a inflamao. A via da ciclooxigenase oxigenase gera prostaglandinas. prostaglandinas. As mais importantes na inflamao so: so: a) PGE2, PGD2, PGF2, que causam vasodilatao, vasodilatao, dor, febre e edema; b) prostaciclina (PGI (PGI2) causa vasodilatao e inibe a agregao plaquetria; e c) Tromboxano romboxano (TxA2/ presente nas plaquetas). plaquetas O TxA2(ativo) causa vasoconstrio e agregao plaquetria, instvel e rapidamente convertido a TxB2 (inativo) pela tromboxano sintetase sintetase. COX COX-1 produo oduo de prostaglandinas que atuam na inflamao e atua na homeostasia (balano hidroeletroltico nos rins...). produzida em resposta a estmulos inflamatrios e tambm tambm constitutivamente nos tecidos normais. COX COX-2 produo de prostaglandinas que atuam na inflamao. A via da lipoxigenase. A 5-lipoxigenase lipoxigenase (5-LO) (5 predomi predominante nante nos neutrfilos. neutrfilos. S Seu eu principal produto produto, o 5-HETE, HETE, quimiottico para neutrfilos, convertido em leucotrieno. O LTB4 um agente quimiottic ottico e ativador das respostas dos neutrfilos (agregao, adeso, gerao de ROIs e liberao de enzimas lisossomais). . LTC4, LTD4, LTE4 causam vasoconstrio, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. As lipoxinas so o produtos do cido araquidnico, formadas a partir da converso de intermedirios durante a interao entre plaquetas e leuccitos. As lipotoxinas A4 e B4 (LXA4 e LXB4) so geradas pela ao da enzima lipoxigenase-12 lipoxigenase das plaquetas. plaquetas Causam vasodilatao, i inibem nibem a quimiot quimiotaxia axia dos neutrfilos neutrfil e sua adeso ao endotlio, mas estimulam a adeso dos moncitos. Resolvins inibem as citocinas e com isso o recrutamento e ativao de leuccitos. Terapia antiinflamatria: Os inibidores da ciclooxigenase incluem a aspirina a e anti antiinflamatrios inflamatrios -esterides esterides (AINES), , como a indometacina. Inibidores da COX COX-2 2 produzem menos toxicidade do que os inibidores da COX COX-1. Inibidores da lipoxigenase. Inibem os leucotrienos ou bloqueiam seus receptores. Bloqueadores de amplo espectro, incluindo glicocortici glicocorticides diminuem a expresso de genes que codificam as COX-2, COX 2, fosfolipase A2, citocinas inflamatrias (IL (IL-1 1 e TNF) e a iNOS iNOS. Os glicocorticides estimulam genes da lipocortina lipocortina-1 (protena antiinflamatria que inibe a liberao de c. aracdnico dos fosfolipdios de membrana).
relaxamento do msculo liso, agregao e adeso plaquetrias. sintetizado a partir da L-arginina, oxignio molecular, NADPH e co-fatores na presena da enzima NOS (xido Ntrico Sintetase/ Endotelial (eNOS); Neuronal (nNOS); Induzido por citocinas (iNOS)). O NO e seus derivados so microbicidas.
4.5.2. Quimiocinas.
Famlia de protenas que agem primariamente como quimiotticos. Quatro tipos: 1) quimiocinas C-X-C (IL-8) secretadas por macrfagos, clulas endoteliais e outras, causando ativao e quimiotaxias dos neutrfilos; 2) quimiocinas CC ou -quimiocinas, que incluem a protena de quimioatrao do moncito-1 (MCP-1), eotaxina, protena inflamatria de macrfagos-1 (MIP-1) e RANTES; 3) quimiocinas C ou -quimiocinas so especficas para os linfcitos (linfotactina); 4) quimiocinas CX3C (fractalcina) As quimiocinas estimulam o recrutamento de leuccitos aos locais de inflamao e controlam a migrao normal de clulas atravs dos tecidos.
4.9. Neuropeptdeos.
So produzidos no SNC e perifrico. Ex. neurocinina A e substncia P (transmisso de sinais dolorosos,
regulao da presso sangunea, estimula secreo pelas clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular).
4.10.
Outros mediadores.
Resposta hipxia pode induzir reao inflamatria, mediada pelo fator-1 que ativa genes envolvidos na inflamao. Resposta a clulas necrticas induzem inflamao, talvez por formao de cristais de cido rico (produto da degradao do DNA) nos tecidos extracelulares.
cicatrizao cicatrizao. Ex.: pneumonia evolui para abscesso pulmonar crnico. crnico.
qumicos
da
Febre Dor
Dano tecidual
6.4. lceras.
Defeito local, ou escavao, da superfcie de um rgo ou tecido, produzido pela descamao do tecido inflamatrio necrtico. Ocorre somente quando a inflamao na superfcie ou prximo a ela. Ex.: lcera pptica.
8. INFLAMAO CRNICA
Inflamao amao prolongada (semanas ou meses) na qual a inflamao ativa, a destruio tecidual e a tentativa de reparao ocorre ocorrem simultaneamente. Podem ser continuao da inflamao aguda ou comear de reaes pouco intensas e assintomticas. Causa de dano tecidu tecidual em doenas crnicas como artrite reumatide, aterosclerose, tuberculose.
Mecanismos para o acmulo de macrfagos na inflamao crnica: Recrutamento dos moncitos da circulao, resultante da expresso de molculas de adeso e fatores quimiotticos. Proliferao local dos macrfagos. Imobilizao dos macrfagos no local de inflamao. Os produtos dos macrfagos ativados eliminam agentes nocivos e iniciam o processo de reparao, alm de serem responsveis por boa parte da leso tecidual na inflamao crnica.
corpos estranhos (talco, fibras) so muito grandes e no podem ser fagocitados por um nico macrfago, no provocando resposta inflamatria. As clulas epiteliodes e as clulas gigantes se formam e aderem superfcie do corpo estranho, envolvendo-o (o material fica no centro). 2) Os granulomas imunes so causados por partculas insolveis capazes de induzir uma resposta imunolgica celular. Os macrfagos conseguem fagocitar o material e apresentar para o linfcito T, ativando-o. (ocorre na tuberculose).
Eosinfilos: abundantes nas reaes imunes mediadas por IgE e infeces parasitrias (helmintos). So recrutados pela eotaxina. Mastcitos: amplamente distribudos no tecido conjuntivo. Participam da inflamao aguda e crnica. Expressam receptores que se ligam a IgE. Nessa interao os mastcitos desgranulam e liberam mediadores como histamina e produtos do cido araquidnico.
intravascular disseminada, hipoglicemia e insuficincia cardaca (trade do choque sptico). Outros rgos podem ser afetados.