ANEMIA FERROPNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNSTICOS.

TRATAMIENTO,
PREPARADOS FARMACOLGICOS DE HIERRO
M. Mayayo Crespo, J. Anguita Velasco, I. Prez Snchez y T. Pintado Cros
Servicio de Hematologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.

prematuro, que puede cuadruplicar o quintuplicar su peso en el primer ao de vida, los requisitos son an mayores, 0,5 mg/kg/da.

Prdidas de hierro
Fuera de las situaciones descritas, las causas ms habituales de necesidades de Fe aumentadas son las hemorragias, siendo el sangrado crnico digestivo la ms frecuente. En la poblacin mundial globalmente considerada, la causa mas frecuente de hemorragia digestiva es la infestacin por anquilostoma duodenal, que afecta a ms de 1.000 millones de habitantes. En nuestro medio, las causas ms frecuentes de prdidas por aparato digestivo son las hemorragias gstricas por ulcus o gastritis medicamentosa (cido acetilsaliclico [AAS] y otros antiinflamatorios no esteroideos, corticoesteroides, etc.), hernia hiatal, diverticulosis y diverticulitis, y hemorroides. La anemia ferropnica por prdidas hemorrgicas que aparece ms a menudo es la ocasionada por sangrado crnico por aparato digestivo. Extravasaciones de sangre pequeas pero sostenidas conducen indefectiblemente a una situacin de ferropenia y anemia ferropnica. Prdidas de 5 ml de sangre diariamente por una hernia de hiato o una gastritis medicamentosa, cantidad insuficiente para provocar melenas o positividad de las prue-

Introduccin
La deficiencia de hierro (Fe) es la patologa ms comn en el mundo, afectando a una tercera parte de los ms de 5 mil millones de habitantes de nuestro planeta, y en casi la mitad de los casos se manifiesta con anemia. La distribucin geogrfica de la anemia ferropnica (AF) es, sin embargo, muy desigual, siendo muy frecuente en pases del tercer mundo y relativamente infrecuente en pases de alto nivel econmico.

Etiopatogenia
La deficiencia de Fe puede deberse a un aumento en los requerimientos orgnicos, a un exceso de prdidas o a una combinacin de estos dos factores (tabla 1)1. En casos excepcionales se debe a un trastorno congnito del metabolismo del Fe.

Aumento de los requerimientos de hierro

Las necesidades tisulares de Fe varan segn el sexo y la edad (tabla 2)2. La cantidad absorbida de la dieta, habitualmente 10% o menos del Fe presente en los alimentos, cubre de forma marginal las necesidades diarias, aproximadamente de 1 mg/da. Incluso en situaciones de carencia de Fe, la absorcin raramente alcanza el 20% y slo excepcionalmente supera esta cifra. El contenido en Fe de la dieta tampoco rebasa habitualmente los

15-20 mg/da y a menudo es muy inferior, por lo que, en trminos prcticos, la absorcin de ms de 1 mg al da supone un reto a menudo difcil de superar en el hombre. El varn adulto y la mujer postmenopusica cubren con relativa facilidad sus requisitos con la dieta habitual. La mujer en edad frtil experimenta prdidas menstruales que suponen unos 15-20 mg/mes de Fe*, y necesita en consecuencia 1,5 mg/da de Fe, cantidad difcil de extraer de la dieta para muchas mujeres. La gestacin implica prdidas de Fe an ms copiosas, estimadas en unos 550 mg en total, sumando el Fe que deriva el feto para sus tejidos y hemopoyesis (unos 270 mg), el almacenado en placenta y sangre del cordn, y prdidas hemorrgicas en el parto y postparto. La lactancia entraa el paso de 15-20 mg de Fe/mes en la leche materna, cantidad compensada con el ahorro que supone la amenorrea concomitante. Estas exigencias de Fe que supone el embarazo raramente pueden ser satisfechas por el Fe de depsito, ya que muy pocas mujeres alcanzan la gestacin con depsitos superiores a los 200-400 mg de Fe, por lo que, en trminos prcticos, la gestante tiene requisitos diarios de Fe superiores a los 2 mg, difciles de conseguir con una dieta normal. Las necesidades de Fe son mximas durante el perodo de crecimiento corporal rpido en la infancia3. En los primeros 12 meses de vida, el nio triplica su peso corporal y volumen sanguneo, y sus necesidades de Fe relativas son muy elevadas, 0,3 mg/kg/da durante este perodo de la vida. En el nio
*Aunque muy variable de una mujer a otra, el volumen medio de la menstruacin es de 30-40 ml, que equivale a 15-20 mg de Fe.

TABLA 1 Etiologa de la anemia ferropnica

Balance negativo de hierro Prdidas Hemorragias Gastrointestinales Genitourinarias Aparato respiratorio Donacin de sangre Hemorragias intraparenquimatosas (hemosiderosis pulmonar, Sndrome de Goodpasture) Prdidas de hierro por orina: hemlisis intravascular (hemosiderinuria) Insuficiencia renal crnica y hemodilisis Aporte de hierro insuficiente Dietas pobres en hierro Malabsorcin de hierro Espre no tropical Gastrectoma Enteropatas Crecimiento (infancia, sobre todo prematuros) Embarazo Trastornos del metabolismo del hierro Atransferrinemia, Aceruloplasminemia*
*En la atransferrinemia y en la aceruloplasminemia, el Fe srico y el Fe disponible para la eritropoyesis estn muy bajos, pero la absorcin intestinal es normal y el organismo atesora hierro en otros tejidos. Desde el punto de vista sistmico no existe dficit de Fe.

Medicine 2001; 8(51): 2676-2683

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TABLA 2 Requisitos diarios de hierro en la dieta
Varn adulto y mujer posmenopusica Mujer adulta (frtil) Infante 1-12 meses Nio 1-2 aos Nio 2-10 aos 0,15 mg/kg 0,30 mg/kg 1,5 mg/kg 0,5-1 mg/kg 0,4-1 mg/kg Total: 5-10 mg/da Total: 7-20 mg/da Total: 6 mg/da Total: vara segn edad Total: vara segn edad

bas de sangre oculta en heces entraa la prdida de 2,5 mg de Fe diarios de costosa reposicin. En pacientes mayores de 60 aos de edad debe considerarse siempre la posibilidad de una neoplasia, sobre todo de colon, y la angiodisplasia intestinal. Las hemorragias en otros rganos causan anemia ferropnica con menor frecuencia, como es el caso de las hemorragias por tumores uterinos o neoplasias urogenitales. La hemlisis intravascular crnica por prtesis valvular o por hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) puede significar prdidas de Fe capaces de acarrear ferropenia por prdidas de hasta 10 mg o ms de Fe por orina diariamente. Otra forma especial de prdida hemorrgica es la debida al sangrado intrapulmonar de la hemosiderosis primaria y del sndrome de Goodpasture. El Fe presente en la sangre extravasada en el pulmn no es metablicamente reciclable y conduce a ferropenia y AF.

Alteraciones de la absorcin del hierro de la dieta

Dietas insuficientes El contenido en Fe de la ingesta varia segn las costumbres dietticas y poder adquisitivo de cada poblacin. En general, el Fe de la dieta guarda una relacin proporcional con la calidad (contenido en protenas), y el contenido calrico. En los pases occidentales, el contenido medio de Fe es de 5-7 mg/1.000 Kca, pero puede ser significativamente inferior en pases subdesarrollados, donde, adems de un menor contenido proteico, la dieta puede ser marcadamente hipocalrica. Alimentos como la carne, el pescado, los huevos, etc., ricos en protenas (que favorecen la absorcin del Fe) y en Fe orgnico constituyen una fraccin muy baja de la dieta en pases de baja renta per cpita4. El Fe presente en alimentos de origen vegetal,

como cereales y legumbres (base de la dieta en pases pobres), se encuentra en forma inorgnica y asociado a sustancias como fitatos, carbonatos, etc., que reducen marcadamente su biodisponibilidad. Incluso en carnes y pescados, el contenido en Fe es relativamente bajo, no excediendo de los 2-3 mg/100 g. Slo algunos alimentos poco habituales en la dieta general, como el hgado (8-13 mg/100g) contienen cantidades apreciablemente mayores de Fe. Otros preparados con un contenido alto en sangre, como la morcilla, pueden tener concentraciones correspondientemente muy elevadas de Fe de excelente biodisponibilidad, pero no son ingredientes de la dieta habitual, excepto quizs en algunas regiones de nuestro pas. No existen suficientes estudios sobre el contenido medio en Fe de la dieta en Espaa5, pero comunicaciones sobre las dietas en sectores diversos de nuestra poblacin parecen indicar que el contenido en Fe de nuestra dieta no es superior al de otros pases occidentales. Algunos alimentos, como las lentejas, gozan de una totalmente inmerecida fama de riqueza en Fe. Otros, como los moluscos (almejas, mejillones, etc.) poseen un alto contenido en este oligoelemento (7-12 mg/100 g). En el varn y la mujer postmenopusica, la dieta sera causa excepcional de ferropenia; en mujeres en edad frtil, durante la gestacin y en el infante, la dieta puede constituir un factor predisponente o causal de deficiencia de Fe. Absorcin defectuosa Es una causa infrecuente de ferropenia. Las enfermedades ms habituales que cursan con alteracin de la absorcin son las gastrectomas parciales o totales, en las que se suma la falta de acidificacin del contenido intestinal con trnsito acelerado, y, a menudo, prdidas hemorrgicas por la boca anastomtica, las enfermedades sistmicas que afectan a duodeno y yeyuno (enteritis regional, etc.) y, sobre

todo la enfermedad celaca o espre no tropical, causa relativamente frecuente de ferropenia6. En estos procesos, a pesar de la malabsorcin, el Fe medicinal se sorbe en cantidad suficiente para corregir el dficit. A menudo, en la etiologa de la ferropenia se asocian demandas de Fe aumentadas con aporte insuficiente. Una dieta vegetariana estricta en una mujer con menorragias, o hemorragias gstricas por ulcus duodenal, asociado a una deficiente absorcin de Fe debida a ingesta excesiva de anticidos (que actan como quelantes del Fe), son situaciones en que se suman ambos mecanismos

Trastornos del metabolismo del hierro

Ciertos trastornos congnitos del metabolismo del Fe cursan con anemia ferropnica. En la aceruloplasminemia (ver Revisin sobre metabolismo del hierro), la falta de ceruloplasmina impide la oxidacin del Fe 2+ procedente de la eritrocateresis a Fe3+ en la membrana del macrfago, y, por tanto, que se pueda incorporar a la transferrina (Tf), determinando una situacin de ndice de saturacin de Tf (IST) muy bajo (< 15%) que impide la captacin por la eritrona, producindose AF severa7. En contraposicin, la absorcin intestinal del Fe y la oxidacin de Fe2+ a Fe 3+ en la membrana del enterocito es normal, as como la unin a la Tf, ya que en el enterocito este proceso est mediado sobre todo por la hefestina. El Fe absorbido se deposita en rganos como hgado, pncreas, miocardio, desarrollando hemosiderosis. En la atransferrinemia congnita se alcanza una situacin similar, la absorcin de Fe est aumentada, as como el Fe corporal total, pero la ausencia de Tf lo hace inaccesible para la eritropoyesis, desarrollndose una anemia ferropnica intensa en presencia de una sobrecarga del Fe orgnico total con hemosiderosis de rganos como hgado, pncreas, miocardio, etc (rganos que pueden captar Fe plasmtico por las vas secundarias)8. Es necesario remarcar que la anemia ferropnica nunca es fisiolgica, y, si no existe una causa evidente de prdidas sanguneas, est justificado un estudio de aparato digestivo. Incluso en mujeres en edad frtil en las que la ferropenia es frecuentemente debida a prdidas ginecolgicas,
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debe tenerse siempre un alto ndice de sospecha de una posible lesin de aparato digestivo como causa real de la ferropenia. Aun tras los estudios ms exhaustivos, no se encuentra causa para la ferropenia hasta en un 20% de los casos.

Manifestaciones clnicas
El diagnstico de ferropenia puede establecerse en individuos asintomticos, aparentemente sanos, con motivo de un estudio incidental de los parmetros marciales (ferropenia asintomtica)9. Los sujetos que presentan ferropenia sintomtica pueden mostrar manifestaciones de la enfermedad subyacente causa de la ferropenia o sntomas propios de sta2. La sntomas propios de la ferropenia derivan de la anemia y o de las alteraciones de otros tejidos deficitarios en Fe, principalmente epitelios y endotelios. An es discutido si los pacientes con ferropenia sin anemia pueden presentar manifestaciones clnicas debidas al dficit de Fe, pero es comn la mejora de su estado general y tono vital tras la administracin de Fe. En el paciente con anemia, que implica ya una ferropenia ms severa, la sintomatologa es la de cualquier proceso que cursa con anemia, y depende del grado y rapidez de instauracin de la misma: palidez, cefaleas, acfenos, mareos o vrtigos y, sobre todo, signos y sntomas de intolerancia al esfuerzo que, en casos graves o cuando se asocia cardiopata, pueden conducir a la insuficiencia cardaca congestiva. La anemia se desarrolla lentamente y permite la aparicin de mecanismos compensadores, por lo que la mayora de las veces se tolera bien, sobre todo si no coexiste patologa cardaca. Las manifestaciones de deprivacin de Fe en otros tejidos se expresa por alteraciones de las mucosas y tegumentos. Es frecuente la fragilidad de uas y cabello, y caracterstica la coiloniquia o aspecto cncavo de las uas (uas en cuchara). En la mucosa oral, son frecuentes la glositis atrfica y la queilitis angular, as como la gastritis con aclorhidria, que a veces agrava la malabsorcin de Fe, en los casos avanzados. Un sntoma cardinal por su frecuencia y relativa especificidad es la pica o perversin del apetito con apetencia desmedida por sustancias poco habituales. Es muy caracterstica la pica de hielo o pagofagia,
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con consumo de cantidades ingentes de hielo. Debe siempre interrogarse al paciente sobre estas posibles alteraciones del apetito, ya que raramente lo relatan de forma espontnea. Un hallazgo caracterstico de la ferropenia es la coloracin azulada de la esclertica, debido al adelgazamiento de esta capa del globo ocular. En casos muy avanzados de carencia de Fe puede haber alteraciones graves del epitelio esofgico con la produccin de membranas que obstruyen parcialmente la luz del esfago (sndrome de Plummer-Vinson). Se han achacado igualmente al dficit de Fe tisular sntomas poco especficos como la disminucin de la tolerancia al ejercicio o del rendimiento laboral y escolar.

Pruebas de laboratorio
La ferropenia se divide en tres estadios: fase prelatente, fase latente y fase anmica, que, en realidad constituyen un espectro continuo de manifestaciones, pudindose considerar la anemia como la punta visible del iceberg de la ferropenia10. En la primera fase, fase pre latente, solamente hay deplecin de los depsitos frricos en mdula sea y disminucin de la ferritina (Ft) srica por debajo de 30 g/l (valores normales: varn 75-150, mujer 40-100). En esta fase se produce un aumento de la tasa de absorcin intestinal del Fe. Los dems parmetros del Fe y la eritropoyesis son normales, aunque puede haber descenso de la sideremia, parmetro menos valorable, y aumento leve o moderado de la Tf. En la fase latente, una vez exhaustos los depsitos de Fe, se eleva marcadamente la Tf por encima de los 250 mg/dl (normal 210-250) y se reduce la sideremia a menos de 60 g/dl (normal 65-160). De la combinacin de aumento de la Tf y del descenso de la sideremia, resulta una cada en el porcentaje de saturacin de la Tf, o IST por debajo del 30% normal (en condiciones normales, slo un 30% de los receptores de la Tf portan Fe (IST= 30%). En esta segunda fase la eritropoyesis no se ve an comprometida. En la tercera fase, fase anmica, la ferropenia ms intensa se expresa por una Tf mximamente elevada (280-300 mg/dl) y sideremia muy reducida, con lo que el IST cae por debajo del 15%, umbral mnimo requerido por la mdula sea para la sntesis de Hb, y aparece anemia por depri-

vacin frrica. La ferritina srica es muy baja, habitualmente menor de 10 g/l si no existen alteraciones concomitantes como proceso inflamatorios o necrosis heptica. En esta fase anmica se detecta tambin una elevacin en los niveles sricos del receptor soluble de la Tf (RTf). Todos los parmetros del Fe son necesarios para evaluar el metabolismo frrico; la determinacin de la sideremia aislada no tiene utilidad, y es, adems, la prueba menos fiable por ser muy sensible a errores tcnicos (contaminacin del tubo de suero) y sujeta a variaciones circadianas. Para el clculo del IST se requiere conocer la capacidad total de fijacin de Fe del plasma (CTFH), es decir, la cantidad de Fe que podra llevar el plasma si todas las molculas de Tf portasen dos tomos de Fe (recordemos que cada molcula de Tf puede llevar dos tomos de Fe); la CTFH se puede medir directamente o calcularse a partir de la Tf, multiplicando su valor (en mg/dl) por 1,4 y expresando el resultado en g/dl; as una Tf srica de 260 mg/dl corresponde a una CTFH de 360 g/dl. La repercusin de la ferropenia intensa en la eritropoyesis se caracteriza por la formacin de precursores eritroides pobres en hemoglobina (Hb), con citoplasma escaso y desflecado, resultando en la produccin de hemates de tamao pequeo y con bajo contenido en Hb (microcitosis e hipocroma*). El estudio de mdula sea con tincin de azul de Prusia revela una marcada disminucin de los sideroblastos y un grado variable de diseritropoyesis11. Inicialmente, cuando la proporcin de hemates pequeos y pobres en Hb es baja, el volumen medio de los eritrocitos (volumen corpuscular medio o VCM) puede caer todava dentro de los mrgenes normales (80-100 fl), pero puede ya detectarse anisocitosis (coexistencia de hemates antiguos , normales en tamao, y hemates nuevos pequeos) y aumento del ndice de distribucin eritrocitario (ADE). Cuando la anemia est ya claramente instaurada o es avanzada, el VCM es bajo (< 80 fl), el

*El trmino croma se refiere a la intensidad del color rojizo del hemate en el examen microscpico, intensidad que depende exclusivamente de la concentracin de Hb (CHCM). Tericamente, los eritrocitos podran ser pequeos, con VCM y Hb corpuscular (HCM) bajos pero con concentracin de Hb (HCHM), y por tanto, croma, normales; en la prctica esta ltima posibilidad es excepcional, y las anemias microcticas suelen ser a la vez hipocromas, de ah el trmino de anemias microcticas hipocromas.

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contenido corpuscular de Hb (MCH) disminudo (< 27) y el ADE elevado (> 15); el estudio microscpico del frotis sanguneo revela anisocitosis, microcitosis e hipocroma (fig. 1). La anemia ferropnica es pues tpicamente microctica y en casos intensos o de larga duracin es invariablemente as, pero en los estadios iniciales, en casos leves o cuando se asocia a dficit de vitamina B12 o cido flico, puede ser todava normoctica.

TABLA 3 Diagnstico diferencial de las anemias microcticas

AM con depsitos de hierro disminuidos Anemia ferropnica AM con depsitos de hierro normales o aumentados Anemia de los procesos inflamatorios crnicos Trastornos del metabolismo del hierro Atransferrinemia Aceruloplasminemia Trastornos de la sntesis del Hemo (anemias sideroblsticas) Hereditarias Ligadas al sexo Recesiva autosmica Otras (sndrome de Pearson, enfermedades mitocondriales) Adquiridas Con afectacin de la clula germinal (panmielopatas) Idioptica (anemia refractaria sideroblstica) Con rasgos mielodisplsicos Secundarias a quimioterapia Reversibles Alcoholismo Frmacos (isoniazida, pirazinamida, cloranfenicol) Intoxicacin por plomo Dficit de cobre Toxicidad por zinc o aluminio Hipotermia Dficit extremo de vit B6? Trastornos de la sntesis de la globina Talasemias (" y #) Hemoglobinopatas (Hb Lepore, Hb E, Hb H)
AM: anemia microctica.

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de la anemia ferropnica se plantea con otros procesos que cursan con microctosis (tabla 3). Dentro de las anemias microcticas (AM), slo en la AF existe deplecin del Fe de depsito y ausencia de sideroblastos. Por esta razn, el estudio de mdula sea para valorar la presencia o ausencia de Fe macrofgico se consideraba tradicionalmente la prueba diagnstica definitiva en casos dudosos; sin embargo, en la gran mayora de los pacientes se puede establecer el diagnstico de forma inequvoca sin necesidad de recurrir a este estudio. De las entidades que pueden cursar con anemia microctica y plantear dudas diagnsticas con la AF, slo dos son frecuentes en nuestro medio: la anemia de los procesos inflamatorios crnicos (APIC) y las talasemias.

Anemia de los procesos inflamatorios crnicos

Si la AF es la anemia ms frecuente en el mundo, la APIC es la ms habitual entre pacientes hospitalizados. La APIC acompaa a enfermedades infecciosas crnicas como tuberculosis u osteomielitis, pero tambin a infecciones agudas, procesos inflamatorios autoinmunes (artritis reu-

Fig. 1. Anemia ferropnica. Microcitosis, hipocroma, anisocitosis.

matoide, colagenosis), enfermedades metablicas o sistmicas graves como diabetes descompensada o insuficiencia cardaca grave, traumatismos o quemaduras extensos y procesos tumorales, cuyo denominador comn es la puesta en marcha del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) y de mecanismos inmunolgicos de defensa12. En el desarrollo de la anemia intervienen diversos factores que incluyen: trastorno en la utilizacin del Fe, supresin de la eritropoyesis y cierto acortamiento de la vida media eritrocitaria13. El factor ms importante es el trastorno en la disponibilidad de Fe para la eritropoyesis, mediado por la liberacin de citocinas inflamatorias como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF), que inducen hiposideremia, aumento de la sntesis de Ft y secuestro de Fe en los macrfagos, disminuyendo el Fe disponible para la eritropoyesis14. La Ft srica, que es un reactante de fase aguda, se eleva y la Tf, que es un reactante de fase aguda negativo, disminuye, al contrario de lo que sucede en la AF. Al estar reducidas tanto la sideremia como la Tf, el IST no vara marcadamente, aunque puede estar tambin disminuido al caer ms la sideremia que la Tf, pero slo muy excepcionalmente

alcanza niveles iguales o inferiores al 15%. El RTf srico es normal o bajo, mientras que en la AF est elevado. Adicionalmente, en la APIC existe una depresin de la eritropoyesis y una respuesta disminuida a la eritropoyetina (EPO), mediada por la liberacin de Interfern ! propia de la respuesta inmunolgica celular15. Se ha considerado que la APIC es expresin de un mecanismo primitivo fisiolgico de defensa contra la agresin por agentes infecciosos y tumorales; el Fe es un oligoelemento esencial para el crecimiento de todo microorganismo y tejido, y la deprivacin resultara beneficiosa para el husped. Por aadidura, el Fe deprime la sntesis y liberacin de Interfern !, mediador importante de las reacciones inmunolgicas, por lo que su disminucin podra potenciar estos mecanismos de defensa. Todo esto explica que la mayora de los autores consideren que el tratamiento con Fe es ineficaz y posiblemente perjudicial en las APIC secundarias a infecciones o tumores y, en cambio, podra ser tericamente beneficioso en las secundarias a reacciones autoinmunes al deprimir los mecanismos inmunolgicos. La APIC es generalmente leve o moderada, con cifras de Hb tpicamente de 9 a 11 g/dl; slo un 20% de las APIC cursa con valores iguales o inferiores a 8 g/dl. Es habitualmente normoctica o ligeramente microctica, pero en ocasiones es claramente microctica. La intensidad de la anemia guarda cierta relacin con la intensidad y duracin del proceso inflamatorio que la provoca. El diagnstico de la APIC es en general sencillo: anemia leve o moderada en el seno de un paciente con patologa infecciosa, inflamatoria o tumoral subyacente. La anemia es normoctica o levemente microctica (VCM tpicamente 75-85 fl) y con parmetros de Fe caractersticos (sideremia baja, Tf reducida, IST normal o ligeramente reducido, y Ft normal o elevada), que le permiten diferenciarse de la AF y de las otras anemias microcticas (tabla 4). De la AF, en particular, le diferencia la Tf disminuida y la Ft, que en la AF es muy baja (< 15 g/l) y en las APIC es normal o est elevada. El IST en la APIC no suele estar muy reducido, como sistemticamente sucede en la AF, pero ocasionalmente la sideremia es extremadamente baja y el IST alcanza niveles inferiores al 15%. En estos casos la eritropoyesis es tambin claramente microctica, pero la
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TABLA 4 Anemias microcticas: parmetros del hierro
Hierro Anemia ferropnica Talasemia APIC Anemia sideroblstica Talasemia+ferropenia APIC+ferropenia $$ N $ o $$ % $ $ CTFH % N $ N % $, N o % IST $$ N No$ % $ $ Ferritina $$ N No% % $ $, o N

racterstico de las anemias sideroblsticas es la presencia de un cuadro dimrfico, con hemates microcticos hipocromos mezclados con hemates normales o grandes (fig. 3); en el grfico de distribucin eritrocitaria del hemograma puede verse los dos picos correspondientes a estas dos poblaciones, y el ADE es, consecuentemente, muy elevado.

CTFH: capacidad total de fijacin de Fe del plasma; IST: ndice de saturacin de transferrina; APIC:anemia de los procesos inflamatorios crnicos.

Tf descendida y la Ft normal o elevada simplifican el diagnstico. La verdadera dificultad surge en los casos en que la APIC se asocia con ferropenia, pero en estos casos la Ft, aunque normal, raramente excede de 50 g/l. En estas circunstancias la medicin del RTf srico y el cociente RTf/log Ft son de gran ayuda, ya que est elevado en la AF y es normal o bajo en la APIC16. Siempre queda el recurso en caso de duda, de administrar un tratamiento de prueba con Fe durante tres meses, que sirve de criterio diagnstico definitivo. Entre las otras patologas reseadas en la tabla 3 las talasemias son las que ms inters revisten por la elevada frecuencia de la talasemia minor en nuestro medio, tanto de #-talasemia como de "-talasemia. Caracterstico de estas afecciones es la existencia de microcitosis e hipocroma en presencia de valores de Hb poco descendidos o, incluso normales, (Hb 10-13 g/dl son los valores habituales). Existe, pues, una disociacin entre el grado de microcitosis y el grado de anemia que no suele darse en la AF, en la que valores de VCM de < 75 fl (habituales en las talasemias) suelen acompaarse ya de anemia importante (Hb < 10 g/dl). En el rasgo talasmico no es raro encontrar microcitosis franca con Hb normal. acompandose de eritrocitosis leve o moderada (cifras de hemates de 5.000.000-5.500.000/mm3), combinacin de parmetros que es virtualmente diagnstica de talasemia, aunque puede observarse en la policitemia vera con ferropenia. Otro parmetro que tiene cierto valor en el diagnstico diferencial entre talasemia y AF es el ADE, que se encuentra casi invariablemente elevado en la AF y es normal o poco aumentado en la talasemia. La superposicin de valores del ADE entre ambos procesos, es sin embargo muy amplia, por lo que es poco sensible para diferenciarlos. Es til
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cuando el ADE es claramente normal (< 15) lo cual inclina fuertemente al diagnstico de talasemia o, por el contrario, muy elevado (> 17), en cuyo caso va a favor de ferropenia. Los parmetros del Fe permiten distinguir fcilmente entre estas dos entidades excepto cuando la talasemia se acompaa de ferropenia, situacin relativamente frecuente en la infancia y en mujeres jvenes. La determinacin de HbF y de HbA2, que suelen estar aumentadas en la #-talasemia, ayuda en el diagnstico, pero los valores de HbA2 pueden ser falsamente normales en la #-talasemia si existe ferropenia concomitante. Por otra parte, las HbA2 y F son normales en la "-talasemia; en estos casos slo el estudio de sntesis de cadenas o el estudio gentico molecular pueden establecer con certeza el diagnstico. En caso de duda, se puede recurrir a un tratamiento de prueba con Fe durante tres meses, que podr excluir o confirmar definitivamente la existencia de ferropenia. El estudio de la morfologa eritrocitaria en sangre perifrica puede ser de gran ayuda en el diagnstico diferencial; en la AF (fig.1) se observa hipocroma y, en grado variable, microcitosis y anisocitosis, con poiquilocitosis en casos severos, y se ven dianocitos, pero no predominantes; en la talasemia (fig. 2), hay anisocitosis mnima o poco acentuada, y, generalmente, dianocitos predominantes; adems es frecuente el punteado basfilo, ausente en la AF. En la APIC generalmente slo se observa hipocroma leve (o morfologa normal), pero si la anemia es intensa, los rasgos morfolgicos pueden ser indistinguibles de la AF. En las anemias sideroblsticas, los hallazgos morfolgicos varian segn la etiologa del proceso, pero suele predominar la hipocroma y observarse anisocitosis, punteado basfilo y, a veces, poiquilocitosis; un cuadro muy ca-

Tratamiento de la ferropenia y anemia ferropnica

El tratamiento de la deficiencia de Fe consiste en aportar la cantidad de Fe necesaria para corregir la anemia y replecionar los depsitos. El Fe puede ser administrado por va oral o parenteral. El Fe inyectado por va parenteral entraa el riesgo de reacciones alrgicas potencialmente graves, y debe reservarse exclusivamente para aquellos pacientes en quienes fracasa la terapia oral.

Tratamiento oral
Como hemos visto, ningn alimento contiene concentraciones suficientes de Fe para poder constituir un remedio prctico en los estados de carencia del mismo. Se requieren concentraciones muy elevadas

Fig. 2. # talasemia minor. Dianocitosis, hipocroma.

Fig. 3. Anemia refractaria sideroblstica. Cuadro dimrfico, con hemates microcticos e hipocromos y hemates normales y grandes.

ANEMIA FERROPNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLGICOS DE HIERRO

de Fe en la luz intestinal para conseguir la absorcin de la cantidad necesaria de este metal. La cantidad de Fe requerida en cada caso puede calcularse de forma sencilla, si bien en la prctica esto no es imprescindible. Por ejemplo, un paciente varn de 70 kg de peso que presenta anemia ferropnica con Hb de 9 g/dl necesitara, para reponer su masa de Hb normal (calculando como normal para un varn 15 g/dl de Hb): 15-9 g/dl x 50 dl (estimando su volumen sanguneo en 5l = 50 dl de sangre), es decir, 300 g de Hb; como cada g de Hb contiene 3,6 mg de Fe, esto equivale a 1.008 mg de Fe, al que habra que aadir el necesario para replecionar los depsitos, al menos otros 200-400 mg. En total, por tanto, este paciente requiere absorber un mnimo de 1.200 mg de Fe por encima de las prdidas diarias, que, en caso de continuar siendo importantes, deben sumarse al clculo de necesidades. La absorcin de Fe intestinal es baja aun en condiciones de absorcin aumentada (deficiencia de Fe), y raramente excede del 20%, siendo habitualmente considerablemente menor. La absorcin es mxima cuanto ms importante es la anemia y el dficit de Fe, y disminuye progresivamente segn stos se corrigen. La tasa de absorcin inicial puede ser del 15%20% e incluso mayor, pero desciende en-

seguida al 10% o menos. Por tanto el tratamiento por va oral requiere el empleo de preparados de Fe que contengan altas concentraciones del metal y perodos muy prolongados meses de tratamiento. En el ejemplo anterior, suponiendo una tasa media de absorcin del 15% a lo largo del tratamiento (pasadas las primeras dos o tres semanas ser seguramente menor), y el uso, dos veces al da, de un preparado que contenga 100 mg de Fe elemental/comp, necesitara un tratamiento de cuatro meses como mnimo, asumiendo unas prdidas de Fe diarias normales (1 mg/d). Se recomienda comenzar el tratamiento con 200 mg de Fe elemental al da repartido en tres tomas. El preparado qumico de mejor absorcin es el sulfato ferroso amorfo. Esta formulacin, sin otros componentes, es muy econmica, pero no se encuentra comercialmente disponible en nuestro pas. Muchos de los preparados comerciales disponibles en nuestro medio contienen cantidades muy reducidas de este oligoelemento en combinacin con otros principios activos, a veces muy numerosos, o en formulaciones complejas. Los derivados protenicos, la adicin de otros elementos o vitaminas (con excepcin de la vitamina C y el cido succnico), reducen en general la biodisponibili-

dad del Fe. Otro tanto sucede con las cubiertas de proteccin gstrica o entrica o las modificaciones del preparado base encaminadas a disminuir la irritacin gstrica provocando la liberacin tarda del Fe mas all del estmago. La absorcin mxima del Fe es en duodeno y yeyuno proximal, y estas modificaciones conducen a una menor absorcin del Fe. Se debe huir de los preparados de Fe complejos, con extractos proteicos, formulaciones complicadas o con cubiertas de proteccin, y exigir que contengan un mnimo de 40 mg, preferiblemente 60 o ms, de Fe elemental por comprimido o vial. En la tabla 5 se enumeran los principales preparados de Fe disponibles en nuestro pas, con referencia a su contenido en Fe elemental y formulacin qumica. Se han omitido aquellos que tienen cantidades pequeas (menos de 30 mg/comp) y aquellos en los que el preparado no explicita el contenido en Fe elemental. La absorcin de Fe medicinal es mxima ingerido en ayunas y se incrementa si se toman simultneamente dosis altas de cido ascrbico, pero ambos factores aumentan igualmente el efecto irritante gstrico del Fe. La toma coincidente con la comida disminuye considerablemente la absorcin del Fe (hasta en un 40% o ms), pero mejora sensiblemente la tolerancia.

TABLA 5 Medicamentos que contienen hierro (va oral)*

Va oral* Nombre comercial Cromatonbic Ferogradumet Ferplex Ferrocur Ferro Semar Foliferrn Glutaferro Lactoferrina Podertonic Profer Tardyfern Va parenteral Nombre comercial Ferrlecit Imfern Yectofer Formulacin Gluconato sdico-frrico Fe-dextrano Fe-Sorbitol-cido ctrico con dextrina iv im o iv im Va de administracin Contenido en Fe/vial 62,5 mg/vial, 40 mg/vial 100 mg/vial 100 mg/vial Envase Viales bebibles Grageas Viales bebibles Viales bebibles Cpsulas Grageas Cpsulas/Gotas Viales bebibles Sobres Sobres Grageas Formulacin Lactato ferroso Sulfato ferroso liberacin gradual Proteinsuccinilato de Fe Proteinsuccinilato de Fe Ascorbato ferroso Fumarato ferroso Glutamato ferroso Proteinsuccinilato de Fe Ferricitrato de colina Protena frrica natural Sulfato ferroso con mucoproteosa Contenido en Fe elemental (mg/U) 37,5 105 40 40 37,5 33 30 (/comp. o /ml) 40 112 60 80

*Slo se reflejan preparados comerciales que contienen como mnimo 30 mg de Fe elemental por comprimido o vial; iv: intravenosa; in: intramuscular.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Los efectos indeseables de la ferroterapia oral son gastrointestinales: ardor o dolor epigstrico, nuseas, estreimiento, diarrea, etc. 17. Las molestias gstricas son dosis-dependientes, mientras que las alteraciones del ritmo intestinal no. Es conveniente resaltar el importante componente funcional de muchos pacientes sometidos a tratamiento con Fe por va oral. Diversos estudios comparativos con placebo han puesto en evidencia que la frecuencia de molestias digestivas en pacientes que tomaban 200 mg de Fe elemental/da era slo ligeramente superior (25%) a la de pacientes que tomaban placebo (15%); en otro estudio se observ que a dosis de 100 mg/d no existan diferencias significativas con el placebo. La tolerancia al Fe oral mejora si se comienza con dosis bajas y se aumentan progresivamente. Si la situacin del paciente lo permite, se puede comenzar con dosis de 80-100 g/d repartidos en dos o tres tomas y aumentar posteriormente a la dosis mxima tolerada. Aunque la absorcin sea inferior, con frecuencia es preciso recomendar la toma con las comidas, y, a veces, hay que conformarse con dosis diarias inferiores a la ptima, por ejemplo 80-100 mg/da, teniendo en cuenta que el tratamiento debe prolongarse proporcionalmente. Con paciencia, la gran mayora de los pacientes son capaces de tolerar la ferroterapia oral sin problemas. Nosotros utilizamos habitualmente preparados con alto contenido en Fe en forma de sulfato ferroso, empezando por 1 comprimido con la comida, aumentando a 1 comprimido con las dos comidas principales o, si la tolerancia es muy buena, con desayuno, comida y cena. Algunos pacientes con excelente tolerancia pueden tomarlo antes de las comidas; la ingesta de zumos mejora la absorcin. Si hay intolerancia a estos preparados, se puede cambiar a otros productos con menor concentracin de Fe. La respuesta de la AF al tratamiento se inicia con una subida del recuento reticulocitario que comienza a los cinco das y es mxima a los diez das, descendiendo ulteriormente de forma paulatina. La intensidad de la crisis reticulocitaria es proporcional a la de la anemia inicial, pero el porcentaje de reticulocitos raramente supera el 15%. La correccin de la anemia requiere varias semanas independientemente del nivel de Hb inicial, y no es completa hasta pasados dos meses de
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tratamiento. A los 18-20 das del comienzo del tratamiento, la Hb debera haber alcanzado el 50% de la diferencia entre la Hb inicial y la Hb final. Cuando no se observan estos incrementos en los valores de Hb y reticulocitos, debe considerarse un fracaso teraputico. Las causas ms comunes de fallo de la ferroterapia oral en nuestro entorno son, en orden de frecuencia, las siguientes: a) error diagnstico; no se trata de una AF; b) dosificacin insuficiente o formulacin incorrecta (preparado con escasa concentracin de Fe elemental) o el paciente no toma la medicacin; c) coexistencia con la ferropenia de otra patologa que impide la respuesta, como la insuficiencia renal, proceso inflamatorio crnico, etc.; d) prdidas hemorrgicas en exceso a la cantidad de Fe que se puede aportar por esta va, y e) malabsorcin verdadera del Fe. Desde el punto de vista sintomtico, el paciente experimenta una mejora notable en la sensacin de vitalidad y bienestar incluso antes de que comience a corregirse la anemia, sobre todo en los casos de ferropenia ms intensa. Una vez corregida la anemia, la ferroterapia debe continuarse durante varios meses para replecionar los depsitos de Fe, proceso que se puede monitorizar determinando peridicamente los niveles sricos de Ft. sta debera alcanzar valores de 40-50 g/l, equivalentes a 400-500 mg de Fe de depsito, como mnimo. Estas consideraciones explican la razn por la que el tratamiento de la AF ha de ser de larga duracin y que tratamientos de dos a tres semanas o un mes, como no es infrecuente observar en la prctica mdica, son absolutamente intiles. Debe durar como mnimo tres o cuatro meses incluso con dosis altas de Fe, y habitualmente seis o ms. En aquellos pacientes en los que la causa de la ferropenia son las prdidas hemorrgicas, si no se corrige el proceso subyacente puede ser necesario mantener el tratamiento con Fe de forma indefinida.

El Fe parenteral est indicado solamente en las siguientes situaciones: 1. Intolerancia real al Fe oral. 2. Necesidades de Fe que no pueden satisfacerse slo con ferroterapia oral, como en algunos pacientes con sangrado continuo profuso e incoercible (enfermedad de Rendu-Osler, etc.). 3. En pacientes con malabsorcin de Fe verdadera, situacin poco frecuente, ya que incluso los pacientes con aclorhidria o enteropatas suelen absorber cantidades adecuadas de Fe medicinal. Puede establecerse la existencia de autntica malabsorcin administrando una dosis de prueba de sulfato ferroso de 100 mg en ayunas y determinando la sideremia antes y a las 2-3 horas; en el paciente ferropnico con sideremia basal de < 50 g/dl, se espera una elevacin de la sideremia a 200-300 g/dl a las dos o tres horas de la dosis de prueba.; niveles inferiores a los 100 g/dl indican malabsorcin de Fe. La dosis de Fe a administrar por va parenteral se calcula esencialmente de la misma manera que en el ejemplo que se expuso en el tratamiento oral, o empleando la siguiente frmula: Fe a inyectar = (15-Hb del paciente) & peso corporal en kg & 3 A la cifra obtenida habra que aadir la necesaria para reponer los depsitos de Fe (como mnimo 200-400 mg). Adems, un porcentaje variable del Fe administrado por va intramuscular permanece sin reabsorber durante semanas o meses, y puede ser esencialmente inerte. El Fe parenteral se inyecta generalmente por va intramuscular, o, con menos frecuencia, por va intravenosa. Los preparados de Fe inducen coloracin de la piel si se introducen en el tejido drmico o subcutneo (tatuaje), por lo que debe administrarse por va intramuscular profunda. Los preparados de Fe para va intramuscular son el Fe-dextrano y, en nuestro pas, el Fe en forma de complejo con sorbitol, cido ctrico y dextrina. La dosis mxima diaria recomendable por esta va es de 100 mg. Aproximadamente el 65% de la dosis es absorbida en las 72 horas siguientes. El Fe-dextrano tambin se puede inyectar por va intravenosa, pero no est actualmente disponible en nuestro pas, en el que el nico preparado utilizable por va intravenosa es el Ferrlecit, Fe en forma de

Ferroterapia parenteral
El tratamiento parenteral con Fe es eficaz pero considerablemente ms caro y ms peligroso. Hasta un 26% de los pacientes tratados con Fe-dextrano experimentan reacciones locales o sistmicas adversas.

ANEMIA FERROPNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLGICOS DE HIERRO

gluconato ferroso, disponible en ampollas de 3,2 y 5 ml conteniendo 40 y 62 mg de Fe elemental respectivamente. Los efectos adversos del Fe parenteral pueden ser locales o sistmicos18. Con la administracin intramuscular, dolor y coloracin oscura en la zona de inyeccin; en la administracin por va intravenosa, irritacin local dolorosa (flebitis), sabor metlico, etc. Las reacciones sistmicas, potencialmente ms graves consisten en hipotensin, cefalea, afectacin de estado general, nuseas y cuadro anafilctico franco. Tardamente pueden aparecer mialgias, poliadenopatas, artralgias y fiebre, cuadro similar al de la enfermedad del suero. Un 5% de los efectos adversos de la ferroterapia parenteral son del tipo sistmico grave. En una minora de pacientes que sufren de un proceso hemorrgico persistente y profuso, con prdidas de sangre de mayores de 100 ml/da, la reposicin de Fe es insuficiente para satisfacer las necesidades incluso combinando ferroterapia oral y parenteral. En estos casos puede ser necesario recurrir a la transfusin de concentrados de hemates, que, adems de

corregir la anemia, aportan una cantidad elevada de Fe de fcil reutilizacin (!200 mg/Unidad transfundida).Esta situacin constituye en la prctica la nica indicacin de transfusin de hemates en la AF. Como en otras anemias carenciales, la transfusin no est generalmente indicada en la AF, salvo si existe hemorragia aguda profusa o en la situacin de prdidas continuadas muy elevadas anteriormente citadas (ver Protocolo de Indicaciones de la transfusin de hemates).

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