Mecanismos de Toxicidad

Toxicidad
Actividad txica concreta y especfica, vinculada a la estructura qumica de una sustancia exgena (xenobitico) al organismo por su interaccin con molculas endgenas.

Clasificacin
Toxicidad de un xenobitico

Directa

Indirecta

Toxicidad de un xenobitico:
Directa: Efecto nocivo es producido por la estructura primaria del xenobitico. Ej: toxinas proteicas , sustancias alcaliodes , agentes alquilantes.

Toxicidad de un xenobitico:
Indirecta: efecto txico es provocado por un metabolito del xenobitico. Ej: 2-5 hexanodiona (metabolito del hexano).
Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando dao en nervios perifricos.

Manifestacin del dao txico

Tipos de toxicidad

1. Inmediata

2. Diferida

 Inmediata: efectos producidos por una sola dosis de exposicin. Los efectos nocivos aparecen en un periodo menor a los 25 das.
Diferida: Aparicin de efectos txicos despus de una exposicin prolongada del xenobitico. Subcrnica ( 30 90 das) Crnica (> 90 das ).

Mecanismos bsicos de toxicidad.

Estructura celular Destruccin o muerte celular. Lesiones en la membrana (heptica, nerviosa, etc). Daos en: RE, Mit, Lisosomas, Citoesqueleto, DNA.

Acciones sobre

Funcin celular

Modificacin de: Permeabilidad de la membrana. Las actividades enzimticas. Alteraciones en la reproduccin Celular.

Afeccin de la estructura celular

Alteraciones en las estructuras proteicas:
Destruccin de la clula o de la membrana celular. rganos subcelulares (mit, RE), que darn lugar a trastornos en la actividad metablica y energtica ( ATP y lactato, con un consecuente aumento en la acidez intraceluar).

Muerte Celular
Causa Denominacin Mecanismo Agentes Gentica (natural)
Apoptosis Endonucleasa: ADN

Dioxinas Corticoides T-Butilestao

Peroxidacin GSH, ATP Ca Cl4C Quinonas Perxidos Paraquat

Txica

Oncosis

Ruptura de membrana y citoesqueletos

Algunas sustancias como 2,3-Dimetil-1,4naftoquinona:

Bajas [ ]s (10M) inducen proliferacin celular. [ ]s medias (30M) produce apoptosis. [ ]s altas (100M) origina necrosis.

Alteraciones de la funcin celular

Modificaciones en la permeabilidad de la membrana.
Afectando entrada y salida de nutrientes, molculas e iones. Ej: Na, K, Ca responsables del impulso nervioso.

Alteraciones de la funcin celular

Modificaciones en la actividad enzimtica. Por afeccin de una enzima o sistema enzimtico.

Alterando procesos respiratorios, energticos, nerviosos, entre otros.

Principales txicos enzimticos

1. Molculas orgnicas que bloquean los lugares activos de la enzima, Ej. Inhibicin de la acetilcolinesterasa por compuestos organofosfarados. 2. Elementos metlicos que bloquean los grupos tioles (-SH) enzimticos. Ej. Hg, Pb, Cu que bloquean las deshidrogenasas involucradas en la respiracin celular.

Principales txicos enzimticos

3. Sustancias metalprivas. Sustancias que se unen a elementos necesarios para la funcin enzimtica (SOD, citocromos, glutation reductasa).

Modificaciones de la reproduccin (celular o del individuo)

En el material no gentico provocando alteraciones citotxicas que afectan la mitosis. Ej. La colchicina, que impide la formacin del huso acromtico. Material gentico. Afectndose la sntesis de protenas. Dando lugar a:
Alteraciones transmisibles a la descendencia. Si se afecta el DNA de clulas germinales.

Alteraciones no transmisibles a la descendencia, si se afecta el DNA de clulas somticas.

Clases de mecanismos
A. Mecanismos mediados por receptores (accin especfica).
B. Mecanismos no mediados por receptores (poseen accin especfica e inespecfica). C. Procesos desencadenados por reaccin inmunitaria, a travs de mecanismos mediados o no por receptores.

Mecanismos mediados por receptores

1. Modificaciones enzimticas
Diminucin de la actividad enzimtica: represin gnica, cambios en el pH y temp, competicin por el sitio activo. Aumento en la actividad enzimtica: por activacin de proenzimas, protenas reguladoras

Mecanismos no mediados por receptores

Accin especfica basada en:
Interacciones con molculas pequeas e iones con formacin de quelatos. Reemplazo o sustitucin de constituyentes celulares por xenobiticos (K por Li, Ca por Pb, etc.) Suplantacin de metabolitos por antimetabolitos, que interrumpen procesos metablicos.

Mecanismos no mediados por receptores

Accin inespecfica basada en: Alteraciones reversibles. Cambios en la permeabilidad de la membrana. Ej. Debidos a la accin de los anestsicos. Alteraciones irreversibles. Por acciones destructivas de carcter custico u oxidante.
1. Causticacin. 2. Uniones qumicas entre xenobiticos y biomolculas. 3. Alteracin en la homeostasis del Ca.

Causticacin
Supone una desorganizacin de los componentes celulares . Bsicamente una quemadura qumica. Los agentes custicos destruyen o desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar las protenas.

Uniones qumicas entre xenobiticos y biomolculas

Xenobiticos y biomolculas unin covalente. Las biomolculas experimentan reacciones de alquilacin o arilacin. Ej. Radicales libres.

Alteracin en la homeostasis del Ca

Regulacin a. Entrada y salida bomba de Ca b. Captacin por R. endoplsmico c. Captacin por mitocondrias

Su exceso activa a: PROTEASAS Endonuclasas--------- DNA Caspasas-------------- Citoesquleto Calmudilina---- - Proteinquinasas--------- Fosforilasa------- degradacin de glucgeno FOSFOLIPASAS

Fosfolipasas A2---------- Hidrlisis de fosfolpidos de membrana--------- Liberacin de lisofosfolpidos (citotxicos)

Mecanismos inmunitarios
Los xenobiticos son capaces de modular la funcin del sistema inmunitario de 3 formas diferentes: A. Bloquendolos. B. Estimulndolos ( provocando hipersensibilidad o alergias). C. Distorsionndolos originando autoinmunidad.

Capacidad inmunodepresora
Agente Agentes alquilantes Accin Interferencia en sntesis de DNA y RNA

Cefolosporinas
Dioxinas Glucocorticoides Luz UV Talidomida

Inhibicin de linfocitos T
Disminucin de linfocitos T y B Interferencia en la transcripcin Lesin DNA Inhibicin en la expresin de molculas de adhesin en superficies de hemates

2do. Mecanismo
El xenobitico acta como antgeno o como hapteno. Los haptenos son sustancias que forman enlaces covalentes con protenas transportadoras, la molcula resultante es considerada como extraa y acta como antgeno.

 Ej. Los metales (Ni, Cr) son causantes de muchas alergias al oxidar a las protenas para formar quelatos; el Ni se une a restos de histidina y cistena

Factores moleculares que influyen en la toxicidad de una sustancia

1. Constante y grado de ionizacin. 2. Accin catropa o desestabilizacin de membrana. 3. El peso atmico o molecular. 4. Particularidades estructurales.

Constante y grado de ionizacin

El pH es determinante para que una sustancia atraviese las membranas biolgicas.
PH cidos las bases dbiles estn ionizadas por lo que su grado de absorcin ser menor. Ej: CN- al formar parte de un complejo molecular como el ferro o ferricianuro su accin txica se atena.

Accin catropa o desestabilizacin de membrana

Accin catropa: capacidad de algunas sustancias de integrarse dentro de la estructura de las membranas biolgicas, modificando con ello su funcionalidad. Efecto reversible: anestsicos locales. Efecto irreversible: hemolisis por detergentes.

Peso atmico o molecular

Elementos o molculas de mayor peso atmico o molecular son ms txicos. Excepcin de los halgenos: F>Cl>Br>I

Particularidades estructurales
La existencia de una insaturacin en la cadena carbonada acenta la actividad txica. Ej. Acrolena es ms txica que el propanal.
H3C=CH-COOH Acrolena H3C-CH2-COOH Propanal

 Compuestos con simetra estructural presentan efecto txico que los asimtricos no. Ej. El carcter irritante de la forma asimtrica de la dicloropropanona.

ClH2C-CO- ClH2C

H3C-CO-CHCl2

 La disposicin espacial hace que las formas levo sean ms txicas que las dextro. Y las estructuras con doble enlace cis suelen ser ms txicas que las trans.

H-C-COOH H-C-COOH Ac. Malico (cis)

HOOC-C-H H-C-COOH Ac. Fumrico (trans)