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gli effetti collaterali delle terapie con valproato

CERVELLO La terapia con valproato ha causato epilessia in un 28enne trattato per disturbo bipolare (senza precedenti di epilessia). La discontinuazione del far aco ha portato lenta ente alla risoluzione dei sinto i di attacchi epilettici generalizzati! asterite! atassia e confusione mentale "Rottach 2###$. Episodi mioclonici provocati dal valproato (so inistrato per disturbi bipolari) sono riportati da Coves%Orts "2##&$. La reintroduzione di valproato ' stata tentata da (ualcuno dopo la re issione per sospensione del far aco! risultando in ricaduta negli attacchi epilettici "Ler an%)agie 2##*$. L+effetto tossico sul cervello del valproato ' ben noto e clinica ente pu, ac(uisire diverse sfaccettature. Chen "*--.$ ha onitorato /0 ba bini poco pri a che iniziano a prendere acido valproico e dopo . esi e * anno! rilevando dal 1echsel 2ntelligence )cale e le a piezze 30## che (uesti subivano un deterioramento significativo delle capacit cognitive a causa del tratta ento. 4ndando a onitorare i potenziali auditori evento%correlati! 3anagopoulos "*--/$ ha scoperto che la terapia con valproato ha un effetto deleterio sulludito! in particolare sulla 5latenza 30##6. 4llo stesso odo! Verrotti "2##7$ onitorando i para etri coinvolti pri a e durante la terapia con valproato! evidenzia che il far aco produce deficit nella visione centrale del colore (deficit in 89*## hue test e )143 para eters). Risultati che sono stati confer ati dal gruppo di ricerca di Verrotti di nuovo nel 2##. e da )oorr "2##&$. 4 confer a dell+effetto tossico sul cervello del valproato! la so inistrazione prenatale di (uesto far aco secondo il protocollo dello svedese Rodier "*--. e *--/$ produce nei ratti il modello sperimentale di autismo. Cio' produce danno cerebrale nei rodenti esatta ente secondo la biochi ica nota e la distribuzione dei danni cerebrali osservati nell+autis o "2ngra 2###! )tanton 2##.$. :li ani ali cos; ottenuti! sono affetti dalle stesse alterazioni co porta entali dell+autis o< attivit ripetitive/stereotipia, minore attivit esplorativa, aumentata ansia, diminuito numero di comportamenti sociali ! pi= lunga latenza per esplorazioni sociali ")chneider 2##& e 2##.$. Cosa sappia o di certo sui eccanis i> 2l valproato fu sviluppato per inibire l+attivit? di gamma-Aminobutyric acid (:4@4 transa inase)! il ch' au enta i livelli di :4@4 e (uindi costituisce un odo far acologico di bloccare l+epilessia. 9a (uesta persistenza di produzione :4@4 far aco%indotta senza dubbio ' un evento tossico che determina alterate funzioni e! secondo la suscettibilit? e l+et?! alterate orfologie del cervelloA La persistenza di produzione :4@4 ha olti altri effetti funzionali oltre a (uello terapeutico! di certo va ad alterare alcuni processi ormonali< (co e vedre o) alterazioni delle estruazioni! o dello sviluppo puberale! o sindro e policistica ovarica! atrofia testicolare! sono tutti effetti che notoria ente avvengono con elevata incidenza e che sono riconducibili alla densit? di i pulsi :4@4 da neuroni :nRB che si ' voluto andare dichiarata ente ad alterare "2llig 2###$. :obel "*---$ tende ad attribuire il pi= o eno grave deterioramento del comportamento e delle capacit? cognitive! con a volte sonnolenza! ridotta attivit? otoria e l+effetto epilettogeno paradossico del valproato ad un effetto tossico diretto del far aco sui recettori cerebrali! peggiorato da situazioni di difficolt? del fegato. Verrotti "2##2$ cos; la spiega< 5L+inibizione con valproato di riciclo di gluta ato dagli astrociti! facilita eventuali danni neuronali! aumenta la pressione intracraniale ! fino a ede a cerebrale6. )i innesca un circolo vizioso in cui i livelli di gluta ina au entano la os olarit? intracellulare! pro uovendo uno stato cronico di infia azione degli astrociti. E (uesti possono essere esposti a carenze ultiple e s(uilibri causati dal valproato stesso oppure da altre situazioni di sovraccarichi tossici o etabolici (es.< difficolt? di fegato o reni). 4pprofitto (ui per dire che livelli elevati di glutamina sono stati riscontrati da Vossler "2##2$ nel siero o nel fluido cerebrospinale in 7 casi su & di vitti e di sensibilizzazione al valproato. Cn altro eccanis o postulato ' il seguente. 52 risultati del nostro onitoraggio6! scrive Deller "*---$! 5confer ano alterazioni della funzione del sangue prodotte durante la terapia con valproato! ridotta attivazione delle piastrine e tro bina! in generale riduzione della funzione tro bocitica procoagulatoria. Conseguenze cliniche di (uesto effetto

collaterale del valproato! note in letteratura edica! sono tendenza a for azione di gru i o difficolt? della nor ale coagulazione6. 9odificazioni della cascata arachidonica nei icro vasi sanguigni del cervello possono contribuire a varie alterazioni funzionali causate dal valproato! oltre che ad alterazioni orfologiche nei capillari del cervello e cellule della glia ")zupera 2###$. Ede i cerebrali "@ourrier *-88$ e atrofia cerebrale (dalla E4C) causati da terapia con valproato "Verbiest *--2$ vengono senz+altro spiegati in (uesto odo. Vedia o pi= da vicino la casistica clinica. E+ noto 5l+effetto epilettogenico paradossico6 del valproato! che produce alterazioni EEG e ! e forme di epilessia "secondaria# che regrediscono con la sospensione del farmaco . )i ' attribuito (uesto effetto epilettogenico in generale al potenziale neurotossico del valproato diretta ente sul cervello! oppure al potenziale tossico del valpoato su altri organi che poi producono tossicit? etabolica (per es. iper% a one ia! dai reni! oppure tossicit? per difficolt? epatiche o gastrointestinali)! oppure al fatto che il valproato causa spesso elevati livelli di o ocisteina (che notoriamente ha effetti convulsanti). )chFaninger "*---$ e Verrotti "2###$ docu entano che liper-omocistenemia ' un effetto fre(uente delle terapie anti% apilettiche di al eno un anno di durata. 3i= spesso ' stato attribuito (al eno in parte) l+effetto 5epilettogenico paradossico6 del valproato proprio all+inibizione operata! e (uindi ai conseguenti accumuli e s$uilibri sui vari sistemi di neurotrasmettitori "9ilandre *-8/$. Capocchi "*--8$ osserva che (uesto effetto epilettogenico (e la regressione dell+epilessia con la sospensione del far aco) si osservano in giovani epilettici che abbiano gi vari livelli di deficit neurologici ac$uisiti . Riportate le osservazioni! Capocchi cerca di spiegare che la suscettibilit? a (uesto effetto epilettogenico ' esaltata da ano al;e pre%esistenti dei netForG neurali! per cui la tossicit? su varie funzioni di neurotras ettitori indotta dal valproato sarebbe non pi= tollerata. La stesse idee erano state presentate da 1arter "*-80$. Oechsne "*--8$ ostra che fluttuanti concentrazioni di ammonia, glutamina e altri aminoacidi risultano in una cronica o episodica ente ricorrente encefalopatia. Vari sforzi di ricercatori di individuare nei dosaggi o nelle indagini sieriche dei etaboliti dell+acido valproico le cause di (uesta risposta epilettogenica paradossica (che sco pare con la sospensione del far aco)! non hanno portato a nessuna infor azione utile ")tecGer *--8$. 4nche le caratteristiche EE: (degli episodi epilettogeni che sco paiono con la sospensione del valproato) non sono se pre le stesse. )i possono osservare segnali EE: che asso igliano a (uelli di attacchi epilettici parziali che avvengono spontanea ente "9arescauH *-82$! a pi= spesso si hanno generalizzate attivit? 50%Bz spiGe%and%Fave6 "Ler an%)agie 2##*$. 4ltre volte la sensibilizzazione al valproato sfocia in casi di 5assenza6! 5 torpore mentale6! con analisi video% poligrafica di 5 ioclono6! che non era te poral ente correlato con le spiGe discharges lateratizzate "4guglia *--&$. 4ltre volte ancora si caratterizzano scariche epilettoformi inter-ictali. :li attacchi epilettici generalizzati (che sco paiono con la sospensione del valproato) possono essere acco pagnati o preceduti da episodi ripetuti di 5assenza6! inore consapevolezza! disorientamento! difficolt sensoriali della vitti a ")hahar 2##2$. %tati confusionali! atassia ed epilessia sono sinto i di 7 casi di encefalopatia da valproato che regrediscono con la sospensione del far aco "Osuna 2##0$. Varie co binazioni dell+acido valproico con altri far aci (es. con clo ipra ina) se brerebbero essere! non se pre a spesso! decisive per innescare l+effetto epilettogenico paradossico del valproato "Iongs a *--#! )teinhoff *--0! JeEoledo *--/! Ba er 2###! Chen 2##*! Latour 2##7! Coves%Orts 2##&$ o stati di assenza "Larrieu *-8&$. L+effetto epilettogenico paradossico del valproato ' co une ente accompagnato da disturbi gastrointestinali! asteriHis! atassia! tre ori (fre(uenti negli anziani trattati) e ovvia ente stati di 5assenzaK stupor6! ovvero di ridotta o alterata consapevolezza/attenzione "Daccara *-87! 9arescauH *-8*$. L+attacco era preceduto da apatia dei bi bi insie e con ipotermia "Longin 2##2$L tutte le conseguenze! incluso un caso di tro bocitopenia ed elevati livelli di transaminasi epatiche regredivano con la sospensione del valproato. Letargia! intonti ento! ipotonia ed una ricaduta degli attacchi epilettici viene fatta regredire con la sospensione del valproato da Laub "*-8.$ in tre ba bini.

3ersino dietro una dermatite si pu, spesso nascondere una intolleranza al far aco che stava causando proble atiche neurologiche "@richard *--7$! e l+individuazione di (uesta intolleranza porta a igliora enti e risultati edici spettacolari! 5che danno olta soddisfazione6! scrive Rath "2##&$. Egli descrive & casi in cui la sospensione del valproato ristabiliva un igliora ento di stato cognitivo e sensoriale dei pazienti. La sospensione del valproato descritta da @richard! oltre alla nor alizzazione dei proble i cutanei! port, alla nor alizzazione di alterati livelli di piastrine ( olto co uni! che descrivere o tra poche pagine). L+esa e clinico di una reazione avversa al valproato (*# esi di terapia in un bi bo di 7 anni) era del tutto nor ale! se si eccettua un certo pallore "8arGas 2###$. Con la sospensione del valproato si ebbe la nor alizzazione dell+attivit? EE: osservata in precedenza e una risoluzione co pleta delle alterazioni e atologiche tra cui ane ia acrocitica. Mualcuno si ' chiesto se i pazienti cronici in cura con valproato per disordine bipolare sono ugual ente suscettibili di sviluppare conseguenze pesanti. Ni el "2##&$ identifica proble i di tre ori! confusione! perdita di conoscenza in pazienti trattati per disturbo bipolare! che sco paiono con la sospensione del valproato. Reversibile demenza con tremori in un+anziano! causata dal valproato! era caratterizzata da una E4C con atrofia cerebrale e cerebellare e ventricoli allargati. L+elettroencefalogra a ostrava 5generalized sloFing Faves6. Entro un ese dalla sospensione del valproato si risolsero i sinto i clinici e la ipertonia eHtrapira idale! la E4C e l+EE: tornarono nor ali! cos; co e il punteggio 99) "Ricard 2##&$. 4l ricovero la diagnosi di (uesta reazione avversa era stata< sindro e di 3arGinson! confusione te porale! capacit? razionali rallentate! gravi anterogradi deficit di memoria. 3erdita di e oria! confusione entale! acalculia! idee fisse! lentezza cognitiva sono caratteristiche dell+encefalopatia da valproato che regrediscono con la sospensione del far aco "9iOa oto *---$. 4ltri 0 casi di 3arGinson regrediti con la sospensione del valproato sono descritti in dettaglio da 3arG%9atsu oto "*--8$. 2l parGinson indotto da valproato non ' cos; raro! anche perchP non viene identificato e riportato. Essere anziani! lunga durata del tratta ento e dosaggi sostenuti di valproato possono essere fattori di sospetto per identificare casi si ili "3arG%9atsu oto *--8$. Ritornia o ora ai pi= giovaniA
Date: Thu, 19 Jun 2003 15:22:35 -0500 From: "Nagla & Alvin" am!2"airmail#net$ %u&'e!t: (): *orri+ome me!hani+m o, val-roi! a!i. /l mio &am&ino 0 +tato trattato !on val-roato -er .ue anni a -artire .a 1uan.o aveva 2 anni e me22o 3-er la .iagno+i .i 4-etit mal +ei2ure+56# 7o +vilu--o .el linguaggio e .elle !a-a!it8 .i a--ren.imento in generale hanno +o,,erto -er il ,atto .i u+are 1ue+to ,arma!o# Aveva uno +tato !on,u+ionale !o+tante .irei, nau+ea, agiva !ome uno 2om&ie .urante tutto il tem-o# )9 un ,arma!o !he ,a -aura 1ue+to val-roato# :a e,,etti +e!on.ari terri,i!anti, non i +oliti ra+h o .anno e-ati!o, !he -ure !i +ono# ;er ,ortuna a&&iamo +o+-e+o il val-roato -rima !he ,a!e++e .anneggia++e il ,egato# /l +uo -ro,ilo .i amminoa!i.i gi8 era ri+ultato a&&a+tan2a mo.i,i!ato# Nagla

Date: Fri, 20 Jun 2003 02:<<:2= -0000 From: ">in!anon2000" .>in!anon"att&i#!om$ %u&'e!t: (e: *orri+ome me!hani+m o, val-roi! a!i. mi +ono +-e++o !hie+ta +e la tera-ia !on val-roato ini2iata a. 11 me+i .i vita e !ontinuata ,ino a 2 anni e me22o .i et8 ha avuto un ruolo 3in aggiunta al .anno .a va!!ino ??(6, nella regre++ione .i mia ,iglia nell9auti+mo# /l neurologo le -re+!ri++e il val-roato in !orri-on.en2a .i atta!!hi e-iletti!i !au+ati .alla ro+olia, e +o+-en.emmo la +ommini+tra2ione 1uan.o le ,u ,atta la .iagno+i .i auti+mo, vi+to !he +i -arla in letteratura me.i!a .i regre++ioni auti+ti!he !he hanno a !he ,are !on gli e,,etti no!ivi .el ,arma!o# @on la +o+-en+ione .el val-roato ho notato 1uali .egli e,,etti !ollaterali .el ,arma!o +!om-arivano: !9era meno !o+ti-a2ione e le ,e!i a--arivano meglio, -er.en.o 1uella !on+i+ten2a 4!emento !o-erto .a +a&&ia5 3-er.ita .i taurina, ho -oi +a-uto6#

Ali aminoa!i.i +ol,orati !he la -i!!ola -er.eva nelle urine .avano un o.ore ,orti++imo .i 2ol,o, !he 0 +-arito !on la +o+-en+ione .el val-roato# ;oteva 1ue+to an!he !au+are nau+ea o almeno -o!o intere++e in !erti !i&iB 7a -i!!ola an!ora +o,,re .i terri&ile !o+ti-a2ione +e ingeri+!e !a+eina, glutine o +oia 3e in 1ue+te !ir!o+tan2e regre.i+!e in una ,orma -iC grave .i auti+mo6# @omun1ue ora la -i!!ola ha un !ontatto !on gli o!!hi normale, ma +ulle !a-a!it8 .i linguaggio !90 an!ora molta +tra.a .a ,are#

Le analisi EE: ostrano spesso un diffuso rallenta ento dell+attivit? in associazione con 5assenza6! 5intonti entoK torpore entale6 dovuti alla sensibilizzazione cerebrale al valproato "Ca postrini *-80$! che vengono acco pagnati da disturbi gastrointestinali! atassia ! disorienta ento e altri effetti ini i neurologici. )egni di letargia! vomito! iperammonemia, perdita di appetito, perdita di capelli, dovrebbero essere onitorati per identificare per te po (uesta sensibilizzazione cerebrale al valproato "@atshaF *-82! Jevilat *--*! QaGazato 2##7! 3anda 2##7$. )i tratta di veri e propri episodi confusionali! in cui 5possibili iniziali segni includevano scatti violenti nel comportamento (0 casi)! idee fisse e paranoia grave abbastanza da richiedere l+i obilizzazione in 2 casi! ano al;e pi= lievi in altri 2 casi6 "Vossler 2##2$. )egura "2##.$ segnala che (uesti stati risultano essere delle vere e proprie encefalopatie secondo (uanto risulta da esa e con elettroencefalografia (EEG)< continuo generalizzato rallenta ento! predo inanza di attivit? theta e delta! occasionali scatti di attivit? delta frontale inter ittente rit ica! e onde trifasiche. Muesti riscontri EE:! nonchP le anifestazioni cliniche tendono a nor alizzarsi con la sospensione del valproato. La risonanza agnetica di (ueste encefalopatie da valproato ostrano un anda ento con lesioni tossiche 5bilateral E2%iperintense6 nella ateria bianca cerebrale e nel %globus pallidus% "DiOeh 2##2$. etaboliche

Muando dopo vario te po dall+inizio della terapia ci sono delle ricadute degli attacchi epilettici! senz+altro bisognerebbe onitorare! pri a di vari altri para etri anche possibili! l+ipera one ia! che spesso porta alla sospensione del far aco con risoluzione dei ricorrenti attacchi epilettici "Daret *-82! Nugoh *-8.! Nondo *--2! @aganz *--7! Nifune 2###! 8eil 2##2! ORQeill 2##2! Elgudin 2##0! 9urphO 2##0! SehOa 2##7! 9cCall 2##7! @hatia 2##&! Cuturic 2##&! Eurcato 2##&$. 4ltri autori per, ostrano l+assenza di ipera one ia in nu erosi casi ":erstner 2##.$.

:OJE J2 EOLLER4QD4 La tossicit? che a lungo ter ine l+uso di valproato produce in odo generalizzato sul pancreas "Bouben 2##&$ viene trattata in due odi diversi< viene ignorata fino a (uando viene considerata clinica ente irrilevante! entre nei casi individuati di lipasi o a ilasi sieriche alterate con sinto atologie conco itanti ben caratterizzate ' auspicabile una prova di sospensione del far aco. Muesto discorso viene ripetuto nella letteratura edica ano ano che lo specialista di turno prende in considerazione le disfunzioni subcliniche causate dal valproato nel suo ca po di pertinenza<
TIROIDE: nel 26% dei casi il valproato causa ipotiroidismo subclinico, in particolare alterati livelli di TSH, che richiedono un intervento di sospensione solo raramente, nei casi di malattia conclamata Eiris!"unal #$$$%& RE'I: I bambini in trattamento con valproato hanno una dis(un)ione dei tubuli renali prossimali& *na condi)ione che non + si,ni(icativa clinicamente, ma che dovrebbe essere tenuta a mente durante -ueste terapie .u/uda #$$6, 0ltunbasa/ 211#%& 2O03*4O"0TIE: 5Il si,ni(icato clinico di -ueste anomalie ematiche di solito + basso, e raramente ,iusti(ica l6interru)ione della terapia con valproato7 8a9 #$$:%& ;uesto discorso + (atto un po6 per tutti ,li e((etti collaterali del valproato& "I0STRI'E: 4a ridu)ione di concentra)ione e a,,re,a)ione delle piastrine e il disturbo di rilascio di 0T", che ,eneralmente appaiono -ualche mese dopo l6ini)io del valproato, non sembrano essere associati con sintomi clinici, e non si rende necessaria l6interru)ione del (armaco <errotti #$$$%&

9a anche davanti a vere e proprie catastrofi 5cliniche6 ( anifestazioni collaterali note)! nessuno si oppone al valproato! ne eno l+andrologo. 2l valproato altera nel .7T dei casi in tratta ento il 5flutto luteale di progesterone6! oltre che au entare (uasi se pre i livelli di testosterone! delta%7%androstenedione! indice di androgeni liberi! il rapporto tra or one luteinizzante e or one sti olante del follicolo nella fase luteale. Jun(ue o l+effetto collaterale del valproato preso in considerazione ' sub%clinico (e (uindi di certo eno i portante della alattia! tranne che in pochi casi clinica ente gravi) oppure! anche (uando si verifica che una certa bo ba ad orologeria diventi anifesta (arriva a aturazione in un+alta percentuale di pazienti trattate)! si tollera il proble a secondario clinico (uanto pi= a lungo possibile! considerando cio' il controllo dell+epilessia pratica ente insostituibile.
"O4I2ISTOSI: 5Il valproato induce iperandro,enismo, obesit= e policistosi ovarica in una considerevole percentuale di donne adulte, in particolare -uando si + ini)iato ad usare il (armaco prima dei 21 anni di et=, >ma rappresenta un e((icace controllo di vari tipi di epilessia7 <ainionpaa #$$$%& <0RIE 0*TOI88*'IT06: E6 nota la causalit= in alcuni 4upus eritematosi con il valproato& Il nostro studio, scrive Sin,sen #$?6% eviden)ia che la terapia con valproato causa la comparsa di titoli 0'0 @autoimmunit= pre!lupusA in bimbi asintomatici& ;uesto parametro deve essere monitorato, ma non c6+ biso,no di interrompere la somministra)ione del (armaco& TRO8BO2ITO"E'I0: In un bimbo di 6 anni il valproato cui causava altera)ioni ematiche in particolare delle piastrine e trombocitopenia, che perC non devono essere prese come indica)ioni obbli,atorie per sospendere il (armaco che controlla l6epilessia, ed in(atti la raccomanda)ione dell6autore in -uesto caso + stata semplicemente di continuare e monitorare nel tempo i parametri coinvolti 8i9a/e #$?$%& RIDOTT0 8I'ER04IDD0DIO'E OSSE0: I pa)ienti trattati con acido valproico dovrebbero essere se,uiti con controlli sul ,rado di minerali))a)ione ossea& 2on trattamenti cronici e ad alte dosi, si arriva (acilmente a osteopenia valproato!indotta Oner 211E%& Il livello di ridu)ione della minerali))a)ioe ossea dipende dalla durata della terapia .eld/amp 2111%& Sperimentalmente la somministra)ione di acido valproico determina una minor proli(era)ione cellulare delle ossa&

R2JOEE4 92QER4L2DD4D2OQE< 2 risultati ottenuti da una ricerca di EsuGahara "2##7$ indicano che il tratta ento antiepilettico (acido valproico eKo carba azepina) induce uno stato di ridotto turnover osseo nei ba bini! per cui porta ad osteopenia. Eerapia a lungo ter ine con valproato e la otrigine! soprattutto (uando co binati! ' associata con bassa statura! ridotta ineralizzazione ossea e inore for azione ossea ":uo 2##*$. Eratta ento a lungo ter ine con valproato (pi= lungo di un anno) induce una di inuzione della densit? di ineralizzazione ossea in epilettici adulti. 4lterazioni possono includere anche i valori di or one paratiroideo! fosfatasi alcalina e livelli di fosforo "@oluG 2##7$. L+uso di valproato riduce significativa ente nei ba bini la densit? assiale e appendicolare di ineralizzazione ossea e au enta il loro rischio di fratture osteoporotiche ")heth *--&$. Ridotta ineralizzazione ossea ' causata dal tratta ento con valproato anche per periodi olto brevi "Nafali *---$. 4 tutt+oggi non sono del tutto certi i eccanis i coinvolti! per i (uali i valori di ineralizzazione ossea verrebbero ridotti da terapie con acido valproico "Nu andas 2##.$ ( a si potrebbe sospettare che abbia a che fare con l+induzione da parte del valproato di gravi ano al;e dei siste i or onali e con la resistenza insulinica! che incontrere o a pag.*#)

34QCRE4) La tossicit? che a lungo ter ine l+uso di valproato produce in odo generalizzato sul pancreas "Bouben 2##&$ viene trattata in due odi diversi< viene ignorata fino a (uando viene considerata clinica ente irrilevante! entre nei casi individuati di lipasi o a ilasi sieriche alterate viene sollecitata una prova di sospensione del far aco. Ovvia ente la differenza tra il pri o e il secondo atteggia ento dipendono dal grado di attenzione! di sospetto e se si hanno o eno tutte le infor azioni rilevanti. 4d ese pio RaFat "*-8*$ segnala una **enne che a terapia con valproato peggiorava inserendo proteine nella dieta ! entre sospeso il far aco (uesta intolleranza alle proteine sco pariva. 3i= spesso di ogni altro antiepilettico! il valproato ricopre un ruolo causale in disturbi gastrointestinali e intolleranze ali entari "Berranz *-88$. :idal "*--/$ ricorda che lintolleranza alle proteine che si vede in varie isure co parire durante la terapia di valproato! sarebbe in correlazione con la tossicit? del far aco o a livello pancreatico o renale (o entra bi). Laghate "2##7$ evidenzia proble atiche si ili causate dal peggiora ento di resistenza insulinica causato dal valproato.

Oppure! a proposito del livello di attenzione! 4sconape "*--0$ sottolinea il basso grado di sospetto e di controlli su alterate lipasi e a ilasi sieriche (pancreatite)! una situazione evidente ente poco sinto atica. L+indagine da lui lanciata individuava 0- nuovi pazienti con pancreatite che regredisce con la sospensione dell+acido valproico. 2n *. di (uesti pazienti l+uso di acido valproico aveva creato una precedente ente non riconosciuta encefalopatia cronica. )ospeso il far aco! (ualcuno di (uesti proble i neurologici regrediva. Jun(ue onitorando i livelli di lipasi e a ilasi e atica abbia o un odo di prevenire danni neurologici. 2 neurologi potrebbero non aver notato tutti (uesti casi perchP i ragazzi finiscono dal gastroenterologo ":rauso%EbO 2##0$. La letteratura edica ha riservato un po+ di attenzione a chi individuava casi clinica ente rilevanti. 3ancreatiti acute risolte con la sospensione del far aco sono state rilevate per la pri a volta da @atalden nel *-/(bi bo di 8 anni)! seguito a brevissi o da )asaGi "*-8#$! 4llen "*-8#$! Coulter "*-8#$! e poi da altri "3arGer *-8*! 1Ollie *-87! 1illia s *-8.! Rosenberg *-8/! Lott *--#! 8ord *--#! @incG *--*! 3ezzilli *--2! 4sconape *--0! 9o ota *--0! Mueizan *--0! EalFar *--7! @uzan *--&! Evans *--&! Eobias *--&! 9oreiras *---! 8eciG *---! :rauso%EbO 2##0! Laghate 2##7$! che contribuiscono a stabilire con certezza che l+acido valproico ' causa di pancreatiti e ad avvertire che bisogna considerare tra gli altri il dolore addominale ed il vomito come sintomi iniziali di pancreatite& 2n uno studio sugli ** casi di pancreatite acuta osservati presso l+Cniversit? di 4lberta (*--8%2##7)! viene spiegato co e cercare di identificare (uesti casi (et? tra i 7 e *. anni! dose e valori sierici del far aco nor ali). Jevono au entare l+indice di sospetto rash cutanei! presentazione con addome acuto! inspiegabili sindromi similinfluenzale! intolleranza alle proteine! proble atiche che regrediscono tutte con la sospensione del far aco. U . di (uesti ragazzi avevano una storia di rash cutaneo da allergia a far aci U 8 presentavano addo e acuto U 7 avevano diagnosi di deficit neurologici U andando a controllare i valori della lipasi sierica ! (uesti erano co presi tra 07* e &&/. CKL (range nor ale V *-# CKL). L+acido valproico ' stato riso inistrato solo ad uno di (uesti ba bini causando un nuovo episodio di pancreatite. La risoluzione dei sinto i e la nor alizzazione dei valori di lipasi sierica ha avuto inizio (uasi se pre parecchie setti ane dopo la sospensione del far aco. :li autori! inoltre! co entano una serie di case report sull+argo ento! e riportano che nausea e vo ito! dolore addo inale! sinto i si il%influenzali e letargia devono considerarsi sinto i predittivi di una possibile pancreatite.
Date: Thu, 19 Jun 2003 15:53:59 -0<00 From: "7o*ell %herri+, ?#D#" lo*ell"+herri+#org$ %u&'e!t: (e: *orri+ome me!hani+m o, val-roi! a!i. a !au+a .i in,e2ioni ,e&rili mia ,iglia a D anni .i et8 ha ini2iato una tera-ia .i 5 anni .i a!i.o val-roi!o, ,ino a 1uan.o a&&iamo +!o-erto !he aveva +vilu--ato una -an!reatite !he 0 regre.ita !on la +o+-en+ione .ell9a!i.o val-roi!o# altri e,,etti !ollaterali .el ,arma!o noti in letteratura me.i!a e !on,ermati .al !a+o .i mia ,iglia +ono la to++i!it8 !ere&rale e la ri.u2ione .elle !a-a!it8 !ognitive# Do-o la +o+-en+ione .ell9a!i.o val-roi!o le +ue !a-a!it8 .i -arlare +ono letteralmente e+-lo+e# 7o*ell %herri+

4lcuni autori hanno suggerito co e fattori di rischio della pancreatite la preesistenza di un deficit di natura neurologica e l+uso cronico a lungo ter ine.

8E:4EO 9arescauH "*-8&$ nota che! in pazienti trattati con far aci diversi dall+acido valproico! un+iniezione di acido valproico ca bia il etabolis o epatico relativo ad QB7! entre la stessa so inistrazione non causa ci, in pazienti che ricevono cronica ente il far aco! il ch' testi onia in (uesto gruppo di pazienti un 5adatta ento6 del fegato al sovraccarico. )i paga un dazio ad orologeria! (uando (uell+organis o raggiunge un livello di disfunzione per lo sforzo esercitato e altri cofattori! per cui i eccanis i adattivi non possono pi= essere sostenuti da (uell+organis o< nasce allora la sensibilizzazione o tossicit? del far aco. 2l sovraccarico asinto atico che la terapia con valproato apporta sul fegato (i pegnato a convertire l+acido valproico nei suoi etaboliti! ad es. 2%en%V34! 0%en%V34! 7%en%V34)! ' isurabile sull+uo o co e alterazione del '(-)*+ della funzione epatica "4nderson 2##2$&

2n studi speri entali la so inistrazione per / giorni di valproato (/&# gKGg i.p.) causava alterazioni istopatologiche tra cui arcata steatosi microvescicolare e lesioni degenerative "Loscher *--0$. 2 casi di tossicit? epatica non essendo clinica ente rilevanti e essere identificati. anifesti! necessitano di attenzione e consapevolezza per

Vo ito! ede a e itterizia erano i sinto i iniziali di epatotossicit? secondo 4ntoniuG "*--.$. La febbre c+era in 2 pazienti. 2 livelli sierici di transa inasi oHoloacetica glutamica erano lieve ente elevati (fino a *-7 2C). La bilirubina andava da &.& a *-.8 gT. )e identificati per te po la tossicit? epatica! i valori e le proble atiche regrediscono. Nonig "*--7$ d? una descrizione si ile. @rOant aggiunge co e indizi possibili la ancanza di fa e! uno stato di inore attenzioneKcoscienza! e orragie! ede i. )ie es "*--0$ riporta che in ** pazienti con segnali iniziali di tossicit? epatica erano state osservate le seguenti condizioni< (* caso) effetti secondari del far aco insolita ente intensi allinizio del trattamento! (2 casi) era richiesto un dosaggio particolarmente alto, (* caso) parametri della coagulazione alterati, anche con alterazioni manifeste del sanguinamento, e transaminasi leggermente elevate, (/ casi) disfunzione epatica associata con malattia febbrile.

REQ2 La terapia con valproato au enta significativa ente l+escrezione di Q%acetOl%beta%J%glucosa inidasi! il chP ' indice di disturbo funzionale dei tubuli prossi ali dei reni "Norinthenberg *--7$. Jopo . esi dall+inizio della terapia (e per i 2 anni di controllo successivo)! i pazienti trattati con valproato ostrano un notevole au ento di escrezione urinaria di Q%acetOl%beta%glucosa inidasi e beta%galactosidasi (sinto o di disfunzione tubulare dei reni) rispetto ai valori precedenti "Verrotti 2###$. )ebbene l+ipourice ia non i plica diretta ente sinto i clinici! ' un indicatore sensibile per rilevare coinvolgi ento tubulare dei reni. La terapia con valproato induce una riduzione dei livelli sierici di acido urico in ba bini disabili "SoshiGaFa 2##0$. 3er una *7enne disabile il valproato fu sospeso perchP sospettato di star causando tossicit? renale. 2n effetti ci fu un arcato igliora ento clinico e si nor alizzarono gradual ente i dati di laboratorio! che avevano ostrato acidosi etabolica! ipourice ia! ipofosfate ia! glicosuria! proteinuria e a inoaciduria. )co parvero anche le febbri e la ipoGale ia "SoshiGaFa 2##2$. & ba bini disabili essi in terapia con valproato svilupparono ipoalbu ine ia che si risolse una volta sospeso l+uso di valproato "Rugino 2##0$. La sindro e di 8anconi appare essere una rara a grave conseguenza della terapia a lungo ter ine con valproato. Qel caso di un bi bo disabile di 8 anni! la sospensione del valproato ha prodotto una nor alizzazione entro 2 esi dei riscontri clinici e di laboratorio della alattia "Nnorr 2##7$. 4ltri & casi di regressione con la sospensione del valproato sono riportati da 1atanabe "2##&$. )ei esi dall+inizio della terapia con valproato una bi ba di & anni svilupp, nefrite interstiziale con proteinuria e icroe aturia. Le cellule ononucleari (9QC) incubate in vitro con acido valproico inducevano produzione di interleuGina%2 (2L%2) e risposta linfoproliferativa. Jopo la sospensione del valproato sco parvero la icroe aturia e la proteinuria. 8attori i unologici (sensibilizzazione) sono coinvolti in (uesta reazione avversa al far aco "Lin *-88$. 4 confer a di (uesta reazione ediata i unologica ente! risulta che nei ba bini che ricevono il valproato l+eosinofilia ' stata osservata nel 0&T dei casi "9aGis 2##&$.

CO4:CL4D2OQE 2l valproato ha un generalizzato ( olto co une) effetto tossico sui fattori procoagulatori del sangue e un effetto di esaltazione dei fattori anticoagulativi! co e di ostrato da @anerWea "2##2$ in uno studio su 8# ba bini in cura per /2# giorni con valproato.

4nche (uando la concentrazione sierica del far aco era bassa! il tratta ento con valproato provocava una generalizzata riduzione dell+attivit? della cascata arachinoide nelle piastrine. L+effetto tossico del valproato inibiva la biochi ica della ciclo%oHOgenasi e la sintesi del tro boHano 42 "Nis *---$. Cna di inuzione del 5cofattore attivit?%ristocetina6 (v18<Rcof) fu notata nel ..T dei ba bini trattati con valproato! una di inuzione del fattore von 1illebrand nel 80T dei ba bini! e una riduzione del fattore V222 nel 00T "Nreuz *--2$. Cn prolunga ento dei te pi di sanguina ento ' significativa ente correlato con dose e concentrazione di V34 ":idal *--7! Je @erardis 2##0$< i dati raccolti suggeriscono una correlazione significativa tra funzione piastrinica disturbata e so inistrazione di valproato. Le pri e segnalazioni in (uesto senso sono apparse nel *-/.< 1infield "*-/.$! Richardson "*-/.$! von Voss "*-/.$. Ji l; in poi la letteratura edica si ' arricchita senza sosta! sia di studi sull+effetto generalizzato (es. Jale "*-/8$! )andler "*-/-$! Loisseau "*-8*$! 2Geda "*-87$! Eerui "*-8/$! Bause "*--.$! SoshiGaFa "2##0$)! sia di report di casi gravi o fatali (es. 9eOer "2##&$! 3ohl ann%Eden "2##0$). E+ possibile evidenziare un+a pia ga a di tossicit? e atologiche causate dal valproato! tra cui< tro bocitopenia! globuli rossi macrocitici (con o senza ane ia)! ano alie nella seg entazione dei neutrofili! neutropenia! 3elger% Buet! sindro i ielodisplastiche ":anicG *--#$. Qeutropenia e agranulocitosi! con eventuali anifestazioni cliniche correlate (ulcerazioni orali)! sco paiono con la sospensione del valproato "3antelis 2##*! 9adeb 2##2! Nohli 2##.$. 4ne ia acrocitica sco parve e la funzione poietica iglior, con la sospensione del valproato in un paziente JoFn di - anni "Nane *--2$. 0 casi di ane ia e olitica risolta con la sospensione del valproato vengono riportati da 1atanabe "2##&$. EsivGin "2##&$ riporta due casi di acrocitosi e riduzione delle piastrine dovuti a valproato usato su bi bi pr l+epilessia. 8aFcett "*--/$ e Nauf an "*--8$ riportano invece tro bocitopenia e ane ia acrocitica dovuti a valproato usato per disturbo bipolare. Et? superiore a .& anni e il dosaggio di valproato sono stati identificati da ConleO "2##*$ co e fattori di rischio per sviluppare tro bocitopenia causata da valproato. Con la sua indagine! in una popolazione di 2.7 pazienti trattati! egli identifica 2& nuovi casi di lieve tro bocitopenia (piastrine tra *#*%*&# X *###K 0) e . nuovi casi di oderata tro bocitopenia (7#%*##). Erannel "2##*$ sottolinea che l+elevata incidenza di tro bocitopenia scoperta con la sua indagine suggerisce che bisogna onitorare il conto della piastrine di routine nei pazienti cui si so inistra valproato. 4plasia del globuli rossi indotta da valproato viene segnalata in anziani da Ehe "2##7$ e da Nanda "2##&$. L+epistassi in pazienti che prendono valproato ' di solito dovuta ad ano alie della coagulazione e alterazioni del fattore di von 1illebrand causate dal far aco ")erdaroghi 2##2$. 2n vista di interventi chirurgici bisogna tenere a ente l+effetto causale del valproato su coagulopatie e tendenza ad allergie e controllare i seguenti valori che spesso il valproato altera< le concentrazioni di piastrine! la tro belastografia! il te po di proto bina! il te po di tro boplastina attivata parziale! EE! fibrinogeno! fattore von 1illebrand! fattore Y222 ":erstner 2##.$. Eeich "2##7$ individua vari casi di para etri della coagulazione olto ridotti (carenza del fattore Y222 con tro bocitopenia e ridotto fattore von 1illebrand)! in cui la sospensione del far aco portava alla sco parsa di vari sinto i clinici! oltre che nor alizzazione dei para etri di laboratorio.

LC3C) Jopo un ese di terapia con valproato un bi bo di & anni ostr, una oderata riduzione di fibrinogeno e prolungato 3EE (partial thro boplastin ti e). 2l LaC (lupus anticoagulant) era assente. Muesta inizial ente lieve risposta i unitaria indotta dal valproato! senza evidenza clinica di alattia siste ica! fu precipitata dall+aggiunta di la otrigine per ottenere un iglior controllo dell+epilessia. :li attacchi epilettici sco parvero! a ci fu un ulteriore peggiora ento del 3EE e la ricerca del LaC (uesta volta fu positiva. 3ositiva era anche l+analisi EL2)4 per 2g: anticardiolipidi. 2l L4C alla fine sco parve dopo la sospensione del valproato "Echaniz%Laguna *---$. Cn 0#enne che prendeva valproato si present, con tro bocitopenia! lieve leucopenia e ane ia e olitica cronica di basso grado. 4 concludere il (uadro di Lupus c+erano titoli 4Q4 positivi! fattore reu atoide! anti%Q24! i uno% co plessi circolanti! anticorpi antihistone. Jopo *7 esi di terapia con prednisone con alterne fortune! venne sospettato il valproato! che fu sospeso. Venne ottenuto cos; un rapido igliora ento! il prednisone potP essere sospeso e i valori e atici ri asero nor alizzati per tutto il periodo di controllo di *8 esi "4sconape *--7$. Cna 0#enne! dopo * anno di tratta ento con valproato ed etosuHi ide! fu colpita da artralgie! debolezza uscolare! affatica ento e febbre. Le analisi rilevarono VE) elevata! iperga aglobuline ia e titoli elevati di 4Q4 (antinuclear

antibodies). 8u sospettato un Lupus valproato%indotto! ben noto in letteratura! ed in effetti la sospensione del valproato fu seguita dalla risoluzione clinica e delle ano al;e i unologiche ed e atiche della alattia entro . setti ane ":igli *--.$. 2ndici di reazione i unologica! gli anticorpi a JQ4 nativo e denaturato sono stati trovati nel *7T e 22T di */# pazienti che ricevevano terapia antiepilettica "4larcon%)egovia *-/&$.

)4LCEE EQJOCR2Q4 e R23ROJCEE2V4 4bbia o detto che al eno gli endocrinologi e andrologi avrebbero dovuto opporsi al valproato davanti a delle vere e proprie catastrofi. 2l valproato altera nel .7T dei casi in tratta ento il 5flutto luteale di progesterone6! oltre che au entare (uasi se pre i livelli di testosterone! delta%7%androstenedione! indice di androgeno libero! il rapporto tra or one luteinizzante e or one sti olante del follicolo nella fase luteale "9urialdo *--8$. L+8#T delle donne in cui il tratta ento con valproato era co inciato pri a dei 2# anni di et? avevano policistosi ovarica e iperandrogenis o "2soWarvi *--0$. )e consideria o la terapia in et? adulta! il valproato ancora co un(ue induce elevate percentuali di iperandrogenis o! obesit? e policistosi ovarica "Vainionpaa *---$. )i raggiungono percentuali di policistosi del 7*T e di disfunzioni estruali del 7/T "O+Jonovan 2##2$ con la terapia di disordini bipolari. )i raggiungono percentuali del 7&T per disturbi estruali in donne epilettiche trattate con valproato! e del 70T per policistosi ovarica. 2 disturbi estruali erano rilevati nel 7&T delle donne epilettiche in cura con valproato! contro il 2&T delle donne epilettiche in cura con una co binazione di carbazepina e valproato! il *-T delle donne epilettiche in cura con carba azepina e il *0T delle donne con altre cure "2soWarvi *--0$. L+incidenza co plessiva o di policistosi ovarica o di iperandrogenis o! o di entra bi! in donne in terapia con valproato era del /#T (rispetto al *-T delle donne in cura con carba azepina) "2soWarvi 2##*$. La persistenza di produzione :4@4! che garantisce al valproato il suo effetto antiepilettico! causa per, anche alterazioni di vario tipo< regolazione ipotala icaL sviluppo puberaleL estruazioniL organi sessuali atrofizzati! etc. E+ chiaro che la persistenza di produzione :4@4 da parte dei neuroni :nRB (valproato%indotta) possa alterare la nor ale funzione riproduttiva "Beger 2##0$! ed in effetti nu erosi report pubblicati sull+uso di valproato vanno in (uella direzione. 52l valproato! alterando i siste i neurochi ici che sti olando a te po la aturazione del generatore di pulsi :nRB! produce s(uilibri nella nor ale aturazione pubertale6 ")chneider *--8$. 2 fa aci antiepilettici hanno effetti endocrini che possono interferire con la crescita e la aturazione sessuale a partire dall+infanzia "RattOa *---$ e che possono portare a disfunzioni endocrine nell+adulto specie se il tratta ento non ' interrotto aG eno nell+adolescenza "9iGGonen 2##7$. )tudi su cavie ostrano che l+uso di valproato conduce ad atrofia dei testicoli ed una riduzione del peso dei testicoli dose%dipendente (fino al &*T) ")veberg 2##*$. Cna valutazione su uo ini in terapia con valproato ha rivelato un+elevata incidenza di ano alie dello sper a (ridotta concentrazione e bassa obilit?) e ridotto volu e testicolare "2soWarvi 2##7! Roste 2##&$. 2l onitoraggio delle pazienti durante la terapia con valproato ostra che il far aco causa con una certa fre(uenza irregolarit? estruali! irsutis o! obesit? del tronco! au entati livelli di testosterone "4Gdeniz 2##0! 9orrell 2##0! El% NhaOat 2##7! Rasgon 2##&$. L+uso di valproato olto spesso au enta i livelli di insuline ia (subclinica)! au entano anche i livelli di testosterone! altera i livelli di trigliceridi ")tephe 2##*$ Resistenza insulinica e au ento di peso causato dal valproato sono docu entati anche da QovaG "*---$ e 1irrell "2##0$. Cna serie di studi di 2soWarvi "*--8 e 2###$ ostra che la sospensione del valproato in donne che durante la terapia con valproato sono au entate di peso e hanno avuto a enorrea ha portato alla spontanea nor alizzazione fino al peso iniziale e il ritorno delle estruazioni. )ostituendo il valproato con carbaze apina! l+ovaio polistico sco pare nel ..T dei casi. Le concentrazioni di testosterone si nor alizzano in tutti i casi dopo la sospensione del valproato.

)peri ental ente sono state riprodotte le stesse alterazioni or onali e orfologiche osservate nelle giovani pazienti che assu ono valproato< alterazioni di ensioni dell+ovaio! anche a dosi basse! ed elevati livelli di cisti follicolari ovariche "Eaub *---$. 9c2ntOre "2##0$ trova! nel &#T di donne (*8%&# anni) con disturbi bipolari trattate con valproato! evidenze di iperandrogenis o e conco itanti disturbi estruali! rispetto ad un *&T nelle pazienti sottoposte ad altre terapie. 2 livelli di leptina erano notevol ente pi= elevati nel gruppo di pazienti trattate con valproato. @assi livelli sierici di insulin%liGe groFth factor%binding protein * (che ' un forte fattore di rischio per iperandrogenis o e ovaio policistico) vengono causati dal valproato! insie e con au ento di peso progressivo e iperinsuline ia "2soWarvi *--.! 9urialdo *--8$. 2 valori di colesterolo LJL e colesterolo BJL e lipoproteine totali! onitorato durante la terapia con valproato dall+inizio alla fine! sub;va significative alterazione. La percentuale di casi con livelli di lipoproteine oltre 0# gKdL era del 00T dei bi bi trattati con valproato ")on ez 2##.$. Eutti gli antiepilettici! valproato incluso! hanno effetti deleteri sui livelli e atici di colesterolo e lipidi "Verrotti *--/! 9iGGonen 2##&$.

V4R2E C4REQDE 9olti autori si sono soffer ati a considerare la carenza di carnitina che! oltre ad essere generalizzata nei pazienti in cura con valproato! assu e spesso una rilevanza clinica positiva se individuata e corretta "Ohtani *-82! 9atsui *--*! @ohles *--.! 9uraGa i *--.$. Lo status antiossidante si deteriora a causa della terapia con valproato ")oloFieW 2##0$. :li e(uilibri tra i inerali sono alterati! in particolare lo status di zinco! selenio e agnesio ")ozuer *--*! :raf )ozuer *--&! *--8$. 3erdite di a inoacidi solforati sono state segnalate in correlazione con la terapia di valproato "2inu a *-88$. L+elenco dei siste i funzionali di cui si sa essere inibiti dal valproato in vitro e in studi sull+uo o! include il glutatione reduttasi "Cotariu *--2! 1hitin *--8! Cengiz 2###$.