USMF N.

Testimiteanu Catedra de farmacologie clinica Referat:

Antibioticele. Clasficari. Mecanisme de actiune. Indicatii. Farmacocinetica si farmacodinamie

Student: Ciobanu

lena !"#$

Chisinau 2011

Antibioticele sunt substante chimice organice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene. Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de microorganisme a fost savantul roman Victor abes! tot el a sugerat ca aceste substante ar putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 5" de ani inaintea descoperiri epocale a lui #leming $obtinerea penicilinei%, a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian. &ntroducerea, in 1'(1, in practica medicala a antibioticelor de biosinteza caracterizate prin aspectul larg de actiune, eficacitate ridicata si tocsicitate redusa, constituie cea de-a doua etapa e)trem de importanta in dezvoltarea chimioterapiei. *uccesele e)ceptionale obtinute in tratarea maladiilor infectioase cu a+utorul penicilinei , au declansat cercetari foarte minutioase pentru a gasi noi antibiotice de biosinteza. Asa se e)plica faptul ca intr-un interval e)treme de scurt sant descoperite si introduse in terapeutica penicilina V, tetraciclinele, streptomicina, grizeofulvina, eritromicina,oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele si rifampicina. Clasificarea antibioticelor du% structura c&imic I. Antibioticele beta'lactamice A. (enicilinele )* +iosintetice: enzilpenicilin enzatinbenzilpenicilin Procainpenicilin , #eno)imetilpenicilin ,* I-o.a-olil%eniciline /antistafilococice*: -eticilin .lo)acilin #luclo)acilin /)acilin Diclo)acilin 0afcilin !* Amino%eniciline: Ampicilin 1picilin Amo)icilin acampicilin .iclacilin 2alampicilin Pivampicilin 3etacilin "* Carbo.i%enicicline: .arbenicilin .arfecilin .arindacilin 2icarcilin 0* Urcido%eniciline: -ezlocilin Azlocilin Piperacilin +. Cefalos%orinele 1) generaia I: .efadro)il .efapirin .efazolin

.efale)in .efalotin 2) generaia II: .efaclor .efamandol .efonicid 3) generaia III: .efi)im .efodizim .efoperazon .efota)im 4) generaia I1: .efepim C. Carba%enemii: &mpienem 2.Monobactamii: Aztreonam

.efatrizin .efazedon .efotetan .efotiam .efo)itin .efpiramid .efpodo)im .efsulodin .eftazidim .efpirom

.efradin .efuro)im 4oracarbef .eftibuten .eftizo)im .eftria)on 4atamo)ef

iapenem .arumonam

II. Aminoglico-idele: 1) generaia I: *treptomicin 0eomicin 5anamicin 2) generaia II: ,entamicin 2obramicin 3) generaia III6 Ami7acin 0etilmicin III. Macrolidele: 1ritromicin /leandomicin *piramicin 9osamicin I1. 3incosamidele: .lindamicin 1. Tetraciclinele: 1) generaia &6 tetraciclin o)itetraciclin 2) generaia &&6 do)iciclin

*pectinomicin Paromomicin *isomicin &sepamicin

8o)itromicin Azitromicin Diritromicin #luritromicin .laritromicin -idecamicin

4incomicin

rolitetraciclin metaciclin demeclociclin minociclin

1I. Cloramfenicolul: .loramfenicol .loramfenicol sodiu succinat .loramfenicol palmitat 2iamfenicol.

1II. (oli%e%tidele: Polimi)in 1III. 4lico%e%tidele: Vancomicin

.olistin 8istomicin

acitracin 2eicoplanin

I5. 2eri6aii acidului fu-idinic: #uzidin. 5. Ansamicinele /deri6aii rifamicinei*: 8ifampicin 8ifa)imin 8ifamicin 8ifabutin. 5I. (olienele: 0istatin Amfotericin 4evorin ,rizeofulvin. 5II. Alte antibiotice: .icloserin .apreomicin #osfomicin #uzafungin .a. Clasificarea antibioticelor du% mecanismul de aciune: &. &nhibitorii sintezei membranei citoplasmatice $peretelui celular%6 Penicilinele, cefalosporinele, vancomicina, ristomicina, bacitracina, cicloserina. II. &nhibitorii funciei membranei citoplasmatice6 Polimi)inele, amfotericina , polienele. &&&. &nhibitorii sintezei proteinelor6 Aminoglicozidele, tetraciclinele, macrolidele, lincosamidele, cloramfenicolul, fuzidina. (enicilinile: -ecanismul de aciune6 Acioneaz bactericid, inhib:nd biosinteza peretelui celular al microorganismelor. Aciunea se desfoar ;n trei etape. 4a etapa iniial, are loc legarea antibioticului de anumite proteine membranare specifice care servesc drept receptori specifici $<penicilling binding proteins=%. Prezen a i numrul lor sunt controlate de cromosomi, astfel, muta iile cromozomiale pot modifica numrul i afinitatea acestor proteine pentru unele antibiotice beta lactamice. >nele din aceste proteine inglobeaz transpeptidaze, care intervin ;n consolidarea peretelui celulelor bacteriene prin formarea unei reele de legturi ;ncruciate. Penicilinele cupleaz aceste transpeptidaze, bloc:ndu-le i ;mpiedic:nd formarea legturilor transversale care asigur soliditatea peretelui celular. ?n plus, penicilinele favorizeaz funcia unor enzime autolitice, posibil prin ;nl turarea unui mecanism inhibitor, ca urmare a acionrii proteinelor membranare receptoare. Aceste deficiene ale peretelui celular cauzate de blocarea form rii legturilor ;ncruciate, activarea proceselor autolitice, fac ca celulele bacteriene situate ;n mediul izoton s devin vulnerabile la forele osmotice $mediul celular este hiperton%. Astfel are loc liza celulelor bacteriene $aciune bactericid%. ?n mediul hiperton, bacteriile transformate ;n forme 4 $protoplati, sferoplati% pot supraveui pentru un timp.

-icroorganismele inactive metabolic i cele care nu se divid nu sunt afectate de ctre peniciline deoarece procesul de formare a peretelui celular nu este operant. -icoplasmele sunt de asemenea rezistente deoarece sunt lipsite de peretele celular. >nele microorganisme prezint rezistena natural sau pot deveni rezistente la diferite peniciline datorit capacitii de a forma nite enzime $beta-lactamaze sau penicilinaze% capabile s desfac inelul beta-lactamic, inactiv:nd molecula de antibiotic. 8ezistena la peniciline se poate datora i altor mecanisme. De e)emplu, unii stafilococi rezisten i la meticilin sunt inaccesibili pentru antibiotic sau prezint modificri a unor receptori specifici. >nele tulpini rezistente de pneumococi prezint proteine membranare receptoare modificate, care nu mai pot lega antibioticul. S%ecrul de aciune al %enicilinelor: (enicilinile biosintetice /naturale* au spectru de aciune relativ ;ngust ce cuprinde6 coci gram-pozitivi, coci gram-negativi, mul i bacili grampozitivi, spirochete i actinomicete. acilii gram-negativi sunt rezisten i ;n mod natural la penicilinile biosintetice. *unt sensibili6 streptococul, pneumococul, meningococul, bacilul difteric, bacilul c rbunos, clostridii anaerobe, listeria, spirocheta sifilisului, actinomicete. 1nterococul are o sensibilitate mic. *unt rezistente ma+oritatea tulpinilor de *taphilococcus aureus, unele tulpini de *taphilococcus epidermidis, acteroides fragilis, 3aemophilus pertussis i rucella. Farmacocinetica. -a+oritatea penicilinelor se absorb repede i complet la administrarea parenteral. Administrarea i@m a dozelor mari poate provoca aciune iritant local, fiind preferabil uneori calea intravenoas de administrare. Absorbia penicilinelor la administrarea oral este diferit, fiind dependen de stabilitatea la acid clorhidric i legarea de proteine. Pentru a minimaliza legarea preparatelor cu componentele alimentelor se administreaz pe nem:ncate sau cel pu in peste o or dup mese. Penicilinile se distribuie larg ;n esuturile i lichidele organismului, inclusiv lichidul pleural, pericardic, intraarticular, intraabdominal, pl m:ni, oase, vezica biliar, rinichi. Penicilinile penetreaz bariera placentar, trec ;n laptele matern. -a+oritatea penicilinilor $cu e)cepia nafcilinei, o)acilinei, amo)icilinei% se metabolizeaz ;n proporie de p:n la A"B ;n ficat. 1liminarea penicilinilor se face preponderent pe cale renal $prin filtraie glomerular i secreie tubular%. >nele peniciline se elimin ;n concentraii mari cu bila $nafcilina, ampicilina, mezlocilina, benzilpenicilina, piperacilina, pivmecilinamul%. 0afcilina se elimin ;n proporie de 8"B cu bila i doar C"B cu urina. &nsuficiena renal puin modific concentraia plasmatic a nafcilinei. Penicilinile deasemenea se elimin cu saliva, laptele matern ating:nd concentraii de A-15B din cea plasmatic.

Reacii ad6erse: Penicilinile sunt cele mai pu in to)ice printre antibiotice. 8eaciile adverse mai frecvent sunt condi ionate de hipersensibilitate fa de peniciline i se manifest prin reacii alergice. 8eaciile alergice sunt declanate de administrarea antibioticului la 1"-15B din persoanele cu antecedente alergice la peniciline, fa de mai puin de 1B ;n cazul celor fr asemenea antecedente. Pentru toate penicilinele este caracteristic sensibilizarea ;ncruciat i reaciile alergice ;ncruciate. Antigenitatea penicilinelor se datorete moleculelor de antibiotic nemodificate, dar mai ales unor metabolii printre care i peniciloilamida ce rezult din desfacerea inelului beta-lactamic. .uplat cu proteinele, peniciloilamida determin cel mai frecvent sensibilizarea. enzilpenicilina este foarte antigenic, penicilinele, semisintetice sunt mai pu in sensibilizante cu e)cepia ampicilinei care produce frecvent erup ii cutanate. 8eaciile alergice se pot manifesta prin6 - urticrie, eritem cutanat $cele mai frecvente, circa D"B din totalul reaciilor alergice%! - erupii purpurice, erupii buloase, reacii cutanate grave de tipul *tevens9ohnson $sunt rare%! - reacii de tip boala serului, edem angioneurotic, febr , reacii pulmonare infiltrative cu eozinofilie, nefrit interstiial, tumefiere articular $de asemenea se ;nt:lnesc rar%! - ocul anafilactic este cea mai periculoas manifestare a alergiei la peniciline i are o frecven la bolnavii tratai cu peniciline de circa ","CB, 1"B din cazurile de oc anafilactic evolueaz letal. Alte efecte nedorite: Dozele mari pot avea ac iune iritant asupra *0., inclusiv scoara cerebral $se ;nt:lnete rar, la doze mai mari de C" mln benzilpenicilin ;n zi%. Aciunea iritant local se poate manifesta la administrarea dozelor mari i@m sau i@v $dureri, tromboflebite, degenerarea nervului infiltrat%. 4a administrarea i@m a dozelor mari de benzilpenicilin potasic se poate dezvolta necroz aseptic. Preparatele cu spectru lrgit $ampicilina, amo)icilina% administrate oral pot provoca dereglri dispeptice E grea, vom, diaree, enterite. &nteraciuni medicamentoase6 - 3eparina, anticoagulantele orale, preparatele trombolitice ;n asociere cu doze mari de carbenicilin, piperacilin, ticarcilin, administrate parenteral E crete riscul hemoragiilor deoarece penicilinele inhib agregarea plachetelor. - Antiinflamatoriile nesteroidiene $;n special acidul acetilsalicilic, diflunisalul, alte salicilate%, sulfinpirazona, al i inhibitori ai agregrii plachetelor ;n asociere cu doze mari de carbenicilin , piperacilin, ticarcilin E crete riscul hemoragiilor datorit interaciunii aditive de inhibare a funciei plachetelor. - -etotre)atul ;n asociere cu penicilinele E clearance-ul metotre)atului se poate diminua iar to)icitatea cre te, ca urmare a competiiei pentru secreia tubular ;n rinichi. - Probenicida ;n asociere cu penicilinele E diminuiaz secreia tubular a penicilinelor cresc:nd concentraia lor plasmatic.

- .olestiramina, colestipolul diminuiaz absorbia intestinal a feno)imetilpenicilinei. - &nhibitorii enzimei de conversie, diureticele economisitoare de potasiu ;n asociere cu benzilpenicilina potasic pot duce la apariia hiper7aliemiei. C FA37S(7RIN 3 2ip de antibiotic betalactaminic semisintetic, produs de specii de ciuperci .ephalosporium, foarte active pe multe microorganisme. .a i penicilinele acioneaz asupra unor proteine receptoare specifice, ;mpiedic:nd formarea legturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui celulelor bacteriene i activ:nd autolizinele acestuia, si provoaca moartea celulei. Dup criterii biologice i clinice cefalosporinele se clasific ;n ( generaii6 -a+oritatea absolut a cefalosporinelor sunt ineficace fa de stafilococii rezisteni la meticilin i fa de enterococi. 4eneraia I-;i include cefalosporinele clasice cum ar fi cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefale)ina .a. S%ectru de aciune cu%rinde o bun %arte din cocii gram'%o-iti6i inclusi6 %neumococul8 stre%tococul $hemolitic, piogen, viridans%, stafilococul auriu, inclusiv tulpinile penicilinazo-pozitive, cocii gram-negativi E meningococul, gonococul. Dintre bacilii gram-pozitivi sunt sensibili .l.perfringens i bacilul difteric. 1ficacitatea fa de bacilii gram-negativi este ;n general mic . 8elativ sensibili sunt 1scherichia coli, 5lebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Cegalos%orinele din generaia a II'a 1ste o grup heterogen de preparate cu particularit i individuale de activitate, farmacocinetic i to)icitate. 4a general, sunt active fa de aceleai microorganisme ca i preparatele din generaia &, dar acionea- un numr mai mare de bacterii gram'negati6e. 3a cefalos%orinele de generaia a II'a sunt sensibile nterobacter8 9lebsiella8 /inclusi6 tul%inile re-istente la cefalotin *8 tul%inile indol %o-iti6e de (roteus. .efamandolul cefuro)ima, cefonicidul, cefaclorul sunt active fa de 3.influenzae, dar nu i fa de *erratia i .#ragilis, pe c:nd cefo)itina, cefotetanul sunt active fa de .fragilis, unele tulpini *erratia dar nu influeneaz 3aemophilus influenzae. +acteriile gram'%o-iti6e sunt mai %uin sensibile la cefalos%orinele din genera ia a II'a ccom%arati6 cu %re%aratele din I'ma generaie. 1nteroocii i Pseudomonas aeruginosa sunt rezisten i6 Cefalos%orinele din generaia a III Sunt re-istente la beta'lacta-e . S%ectrul de aciune a acestor %re%arate este lrgit %entru flora gram'negati6. Preparatele din aceast generaie de cefalosporine au o activitate ;nalt fa de 3aemophilus influenzae, 1nterobacter $inclusiv tulpinile polirezistente%, 5lebsiella pneumoniae, ranhamella catarrhalis, Proteus vulgaris, .itobacter, *erratia, Providencia. Activitatea asupra bacilului piocianic i bacteroides fragilis este moderat $cu e)cepia ceftizo)imei, ;nalt eficiente fa de .fragilis%.

Activitatea asupra florei anaerobe este asem ntoare cu cea a cefalosporinelor din generaia &. .eftazidima i cefoperazona sunt active fa de Pseudomonas aeruginosa ;ns alte preparate au aciune moderat numai asupra unor tulpini. Cefalos%orinele din generaia a I1 Cefe%ima este principala cefalosporin din generaia a &V. Are un s%ectru antibacterian larg i %robabilitatea mai mic de re-isten a bacteriilor8 :ndeosebi a celor care %roduc beta'lactama-e . Antibioticul ptrunde mai repede dec:t cefalosporinele din genera ia a A-a prin membrana unor bacterii gram-negative datorit sarcinii pozitive a moleculei, care uureaz trecerea prin canalele volta+ dependente ale membranei. Are afinitate superioar fa de proteinele membranare receptoare. Totodat8 afinitatea %entru beta'lactama-e este mai mic dec;t cea a cefalos%orinelor din generaia a !'a. *pectrul antibacterian include bacili gram-pozitivi i gram-negativi. 1nterobacteriaceele sunt foarte sensibile la ac iunea preparatului, at:t ele care nu produc beta-lactamaze $1.coli, Proteus mirabilis%, c:t i cele care secret beta-lactamaze $1nterobacter, .itrobacter, *erratia marcescens, -organella morganii, Proteus%. Antibioticul are o poten mare fa de 3aemophilus influenzae, 0eisseria gonorrhoae, este activ fa de stafilococul auriu sensibil la meticilin i fa de streptococi $;n afara enterococului%. Antibioticul de asemenea este activ fa de Pseudomonas i alte bacterii gram-negative devenite rezistente la cefalosporinele din genera ia a A-a. -a+oritatea enterococilor i 4isteria monocitogenes sunt rezistente. Activitatea fa de acteroides fragilis i ali anaerobi este mic sau nul. . (articulariti farmacocinetice: Se administreaz parenteral, sau oral. *e leag de proteinele plasmatice. 1ste epurat predominant, prin eliminare renal , circa 88B sub form neschimbat. Reacii ad6erse: .efalosporinele sensibilizeaz organismul i pot provoca diferite reacii alergice, inclusiv de tip anafilactic, febr , erupii cutanate ;nsoite de prurit, hiperemie, edem, sindromul *tevens-9honson $vezicule, descvamarea epiteliului%. &ncidena reaciilor alergice este de 1-(B. .u toate c inelul chimic al cefalosporinelor ;ntr-o oarecare m sur este diferit de cel al penicilinelor E sunt posibile reacii alergice ;ncruciate. Alte reacii adverse se ;nt:lnesc rar. Anemia hemolitic autoimun poate fi la administrarea diferitor cefalosporine dar comparativ mai frecvent la administrarea cefotetanului. 8eaciile alergice asemntoare cu boala serului se ;nt:lnesc mai frecvent la administrarea cefaclorului. 4a administrarea cefamandolului, cefoperazonei, cefotetanului, latamo)efului poate fi hipoprotrombinemie cu hemoragii posibile. >tilizarea cefaloridinei, ;n prezent este limitat din cauza aciunii nefroto)ice $nefrit interstiial, necroz tubular%.

Administrarea ceftria)onei se poate complica cu staz biliar, ;nsoit de simptomele caracteristice $dureri ;n hipocondriul drept, regiunea epigastric, greuri, vom, anore)ie%. -ulte cefalosporine din generaia a C-a i ;n special a A-a, sunt ineficiente fa de bacteriile gram-pozitive $;n primul r:nd enterococi, stafilococi%. 4a administrarea acestor preparate, din cauza prolifer rii tulpinilor rezistente se poate dezvolta superinfec ia. Interaciuni medicamentoase: .onsumul buturilor alcoolice trebuie evitat ;n cazurile de administrarea a cefoperazonei, cefamandolului, cefotetanului deoarece aceste cefalosporine inhib enzima acetaldehiddehidrogenaza cu acumularea acetaldehidei i apariia reaciei de tip disulfiram. ?n cazurile de asociere a heparinei, anticoagulantelor indirecte, remediilor trombolitice cu cefamandolul, cefoperazona, cefotetanul cre te riscul hemoragiilor din cauza hipoprotrombinemiei $efect advers posibil al acestor cefalosporine%. ?n caz de asociere a aminoglicozidelor cu cefalotina cre te riscul apariiei efectelor nefroto)ice. Probenicida diminiiaz secreia tubular a cefalosporinelor care sunt eliminate prin acest mecanism, cu cre terea concentraiei plasmatice a acestor cefalosporine. Alte c&imiotera%ice beta'lactamice: Monobactamii sunt nite chimioterapice cu inel beta-lactamic monociclic. *unt rezisteni la beta-lactamaze i sunt activi fa de bacilii gramnegativi aerobi. .arumonamul. A-treonamul este primul preparat chimioterapic cu o astfel de structur, fiind un analog sintetic al unui antibiotic produs de .hromobacterium violaceum. *pectrul antibacterian cuprinde bacilii aerobi gram-negativi 1scherichia coli, Proteus, *erratia, 5lebsiella, 1nterobacter, 3aemophilus influenzae, ranhamella catarralis, Pseudomonas aeruginosa i Pseudomonas species. Pseudomonas poate dezvolta rezisten la antibiotic. &nteracioneaz sinergic cu aminoglicozidele. Av:nd o rezisten sporit la beta-lactamazele bacteriilor gram-negative, aztreonamul este inactivat de beta-lactamazele stafilococice. -ecanismul de aciune este asemntor ca la alte beta-lactamine. &niial se fi)eaz de proteinele specifice receptoare membranare, ;mpiedic:nd sinteza peretelui bacterian. *e produc forme alungite de bacterii care nu rezist ;n mediul izoton i mor. Reacii ad6erse. *e ;nt:lnesc p:n la FB din cazuri. Pot fi flebite la administrare i@v, in+eciile i@m sunt dureroase. Pot fi fenomene dispeptice $greuri, vom, diaree%, creterea tranzitorie a transaminazelor, icter, erup ii cutanate. Pacienii cu alergie la peniciline pot suporta aztreonamul bine. CAR+A( N MII

.arbapenemii sunt o nou clas de chimioterapice asemntoare dup structur cu antibioticele beta-lactamice. Primul preparat din acest grup a fost imipenemul. Are spectru larg de aciune i activitate ;nalt fiind bactericid aproape pentru toate bacteriile patogene care posed perete celular. *pectrul de ac iune cuprinde numeroase bacterii gram-negative, gram-pozitive i anaerobe. 1ste rezistent la beta-lactamaze, dar este inactivat de dehidropeptidazele secretate de epiteliul tubilor renali. 4a imipenem sunt sensibile ma+oritatea speciilor de bacterii gram-negative, inclusiv multe tulpini de Pseudomonas aeruginosa. 1ficacitatea fa de cocii gram-pozitivi $streptococi, stafilococi, pneumococi% este asemntoare celei a benzilpenicilinei cu e)cepia stafilococilor penicilinazo-pozitivi. *tafilococii rezisten i la benzilpenicilin sunt sensibili la imipenem, susceptibilitatea stafilococilor rezisten i la meticilin ca i a pneumococilor rezisteni la penicilin este variat. &mipenemul este cel mai activ preparat beta-lactamic fa de anaerobi, eficacitatea fiind comparabil cu cea a clindamicinei i metronidazolului. +ia%enemul este un carbapenem cu propriet i asemntoare. 1ste puin mai rezistent la dehidropeptidaza renal , dar totui trebuie asociat cu cilastatina $inhibitor al dehidropeptidazei%. Mero%enemul este un alt carbapenem cu spectru foarte larg de aciune ce include i bacilul piocianic. 1ste stabil fa de dehidropeptidaza renal de aceea poate fi administrat fr s fie asociat cu cilastatina. (articulariti farmacocinetice: &mipenemul nu se absoarbe la administrare oral. #iind in+ectat, dup absorbie a+unge ;n rinichi unde este hidrolizat de ctre dehidropeptidaza-1. Pentru a pre;nt:mpina descompunerea preparatului, imipenemul se administreaz asociat cu cilastatina ;n proporie 161, care blocheaz enzima renal. &mipenemul se leag de proteinele plasmatice ;n propor ie de C"B. Ptrunde bine ;n esuturile i lichidele din organism inclusiv lichidul cefalorahidian. 2impul de ;n+umtire este o or, dar poate crete ;n insuficien renal. 1ste metabolizat e)trarenal par ial $p:n la A"B%. *e elimin prin rinichi. Indicaii %entru administrare: infecii nosocomiale c:nd sunt suspectate bacterii gram-negative multirezistente, asocia ii de bacterii aerobe-anaerobe sau Pseudomonas aeruginosa $pneumonii, infec ii intraabdominale, pelvine, bacteriemii, infec ii urinare, osteomielit, infecii ale pielii i esuturilor moi etc%. ?n infeciile cu pseudomonas este recomandabil asocierea cu un aminoglicozid. 8eacii adverse. .ele mai frecvente efecte adverse E gre uri, vom, creterea enzimelor hepatice $p:n la 5B, diaree, erupii cutanate $1-1,5B%. 8eaciile alergice pot fi ;ncruci ate cu penicilinele. 4a bolnavii cu insuficien renal, la administrarea dozelor mari pot fi convulsii. AMIN743IC7<I2 3 Aminoglico-idele sunt o grup de antibiotice, specia *treptomGces i care posed proprieti antimicrobiene, farmacologice i to)ice. Mecanismul de aciune. Aminoglicozidele sunt aciune bactericid, care inhiba sinteza proteinelor ;n iniial obinute din comune chimice, chimioterapice cu ribosomi. Ac iunea

;ncepe odat cu ptrunderea antibioticului prin membrana celular . Penetrarea membranei se face prin transport activ i parial prin difuziune. Deoarece transportul activ este dependent de o)igen aceasta e)plic rezistena natural a bacteriilor anaerobe la aminoglicozide. ?n celulele microbiene aminoglicozidele se fi)eaz de subunitile ribozomale A" * cu inhibarea ulterioar a sintezei proteinelor prin ;mpiedicarea ini ierii formrii peptidelor, prin citirea greit a codului genetic i prin desfacerea polizomilor ;n monozomi nefuncionali. Activitatea antibacterial este dependent de concentraia antibioticului. Aciunea antibacterian este redus ;n prezena puroiului, ;n condiii de anaerobioz $este inhibat mecanismul transportator% i ;n mediu acid. S%ectrul de aciune. Aminoglicozidele sunt antibiotice cu spectru larg de aciune care cuprinde ma+oritatea bacteriilor gram-negative $1scherichia coli, 5lebsiella, *higella, *almonella, *erattia, 1nterobacter, Proteus% i stafilococii $inclusiv stafilococii meticilinorezisten i%. Din cocii gram-pozitivi sunt moderat sensibili la aminoglicozide streptococii $inclusiv enterococii% i pneumococii, iar din cocii gram-negativi-gonococii i meningococii. -icroflora anaerob i ma+oritatea microflorei gram-pozitive sunt rezistente. Aminoglico-idele din generaia I: 7anamicina, streptomicina, neomicina, spectinomicina, paromomicina ;n prezent sunt utili-ate com%arati6 limitat din cau-a to.icitii :nalte. -ulte tulpini de microbi au devenit pe parcurs rezistente la aceste antibiotice. Aminoglico-idele din generaia a ,'a sunt active fa de bacilul piocianic, acioneaz i bacteriile care au devenit rezistente la aminoglicozidele din generaia ;nt;i. 4entamicina este un antibiotic produs de -icromonospora purpureea cu un spectru de aciune larg ce cuprinde multe bacterii gram-negative. / sensibilitate mare au 1.coli, *erratia, 1nterobacter, Proteus indol-pozitiv. Potena preparatului este ceva mai mic pentru 5lebsiella pneumoniae i Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa este sensibil la concentra ii mari, potenial to)ice. ,entamicina se indic pentru tratamentul unor infecii severe sau complicate produse de germenii sensibili la preparat $1nterobacter, *erratia, Proteus, Achinetobacter, 5lebsiella, Pseudomonas%. 8ealizeaz concentraii mari ;n urin, este eficace ;n pielonefrite. Alcalinizarea urinei favorizeaz aciunea preparatului. ?n pneumoniile intraspitaliceti se poate asocia cu carbenicilina $agentul cauzal E piocianicul%, cu ampicilina $agentul cauzal E colibacilul sau Proteus mirabilis%, cu o cefalosporin $5lebsiella%. ,entamicina se mai poate indica6 ;n meningitele cauzate de bacili gram-negativi sensibili $se poate administra sistemic sau intrarahidian%! ;n endocardite cu enterococi rezisten i la streptomicin $se asociaz cu benzilpenicilin sau ampicilin%! ;n arsuri infectate $se poate administra pe cale sistemic sau topic%. Aminoglico-idele din generaia a !'a au o activitate mai mare fa de bacilul piocianic. 8ezistena secundar a bacteriilor se ;nt:lnete mult mai rar ;n comparaie cu aminoglicozidele din generaia & i &&.

(articulariti farmacocinetice: Aminoglicozidele nu sunt rezistente ;n mediul acid, ru se absorb din tubul digestiv, pe cale oral pot fi administrarte numai pentru aciune local ;n intestin. 2rec ;n laptele matern i cu el se pot absorbi la nou n scui datorit pearmebilitii crescute a mucoaselor. *e administreaz parenteral, ;ns pot fi administrate i ;n caviti seroase, i endobronhial, dup indicaii vitale i endolumbal. .oncentraia ma)imal plasmatic se instaleaz peste A" minute E 1 or dup in+ectarea intramuscular. .oncentraia terapeutic se menine pe parcursul a 8 ore $1C ore ;n cazul administr rii canamicinei%. ,entamicina posed capacitatea de a se cumula la administrarea repetat . Aminoglicozidele sunt distribuite ;n diverse esuturi i lichide din organism, ;n meningite ating concentraii terapeutice ;n lichidul cefalorahidian $mai bine trece bariera hematoencefalic gentamicina%. *unt eliminate din organism preponderent sub form neschimbat prin filtraie glomerular i secreie tubular ating:nd ;n urin concentraii mai mari dec:t cele plasmatice. .learance-ul hepatic este important doar pentru 7anamicin $;n bil formeaz concentraii de 5"B din concentraia plasmatic%. reacii ad6erse: Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeutic mic $concentraia terapeutic medie fiind apropiat de cea to)ic%. Principalele efecte adverse sunt cauzate de ototo)icitatea i nefroto)icitatea acestor preparate. /toto)icitatea se manifest prin leziuni cohleare i vestibulare. 5anamicina i ami7acina provoac mai frecvent tulburri cohleare, streptomicina i gentamicina E tulburri vestibulare. #recvena fenomenelor ototo)ice, relevante clinic, ;n cazul administr rii timp de peste C sptm:ni, este de AB pentru ami7acin , CB E pentru gentamicin, 1B pentru streptomicin, 7anamicin, tobramicin. 2ulburrile subclinice au o inciden mult mai mare $p:n la C5B%. 4eziunile cohleare se manifest la ;nceput prin senzaia de ;nfundare a urechilor, diminuarea percepiei sunetelor de frecvena ;nalt apoi se poate instala surditatea. 4eziunile vestibulare se pot manifesta la ;nceput prin cefalee, gre uri, vom, nistagm, tulburri de echilibru cu instalarea ulterioar a unei labirintite cronice av:nd drept simptom ma+or ata)ia. Aciunea nefroto)ic a aminoglicozidelor se datoreaz acumulrii preparatelor ;n parenchimul renal i se manifest prin micorarea capacitii de concentrare a urinii, proteinurie, cilindrurie cu cre terea ;n continuare a nivelului plasmatic al creatininei ureei. -orfologic se observ o necroz tubular pro)imal acut cu leziuni interstiiale secundare. #recvena fenomenelor nefroto)ice semnificative este de circa (B pentru gentamicin , AB - pentru 7anamicin , 1B - pentru streptomicin. Amicacina i netilmicina sunt mai puin nefroto)ice. Administrarea rapid intravenoas sau intracavitar $intrapleural, intraabdominal% ;n doze mari a aminoglicozidelor poate provoca bloc neuromuscular cu stare de oboseal a musculaturii scheletice i deprimarea respiraiei. -iastenia grav, hipocalciemia, asocierea medicamentelor curarizante crete riscul a unor astfel de accidente.

Interaciuni medicamentoase: #iind medicamente cu to)icitate ;nalt, aminoglicozidele trebuie administrate ;n cure scurte i ;n asociere cu alte antibiotice. ?n infeciile cu bacilul piocianic este eficient asocierea aminoglicozidului cu carbenicilin. *unt sinergice asocierile ;ntre aminoglicozide i benzilpenicilin, cefalosporine. -eto)ifluranul sau polimi)inele administrate parenteral ;n asociere cu aminoglicozidele cresc riscul efectelor nefroto)ice i a blocului neuromuscular cu deprimarea respiraiei. ?n caz de utilizare a aminoglicozidelor concomitent cu administrarea i@v a indometacinei la nou-nscui poate fi diminuat clearance-ul renal al aminoglicozidelor cu riscul apariiei efectelor to)ice. MACR73I2 3 -acrolidele sunt nite antibiotice care au ;n structura lor chimic un inel alifatic lactonic de dimensiuni mari. Mecanismul de aciune: -acrolidele se fi)eaz de subunitile ribozomale bacteriene 5" * cu inhibarea sintezei proteinelor ;n ribosomi. Aciunea este bacteriostatic sau bactericid. Aciunea antibacterian este sporit ;n mediul alcalin $p3 E 8-8,5%. *pectrul antibacterian cuprinde bacterii aerobe gram-pozitive, unele bacterii negative aerobe i unele bacterii anaerobe. ritromicina are un spectru antibacterian relativ ;ngust, asem ntor cu spectrul penicilinelor naturale. Antibioticul este eficace fa de ma+oritatea cocilor gram-pozitivi $streptococii, pneumococii, stafilococii%, bacilii gram-pozitivi $bacilul difteric, .lostridium perfringens, .l.tetani, 4isteria monocGtogenes%. Alte microorganisme cu sensibilitate semnificativ terapeutic sunt6 ordetella pertussis, 4egionella pneumophila, -Gcoplasma pneumoniae, 2reponema pallidum, unele ric7etsii i chlamidii. .ocii gramnegativi sunt moderat sensibili. -ulte tulpini de enterococi, stafilococi i gonococi sunt rezistente la eritromicin . 1ritromicina acioneaz bacteriostatic sau bactericid ;n func ie de concentraia antibioticului, specia microbian , faza de cretere. Indicaii de administrare: 1ritromicina este preparatul de elecie ;n pneumoniile cauzate de -Gcoplasma pneumoniae i .hlamGdia trachomatis $la sugari%, ;n tratamentul bolii legionarilor, enterocolitei cu .ampGlobacter fetus +e+uni, tusei convulsive, eritrasmei. -ai poate fi indicat ;n locul penicilinei bolnavii cu alergie la peniciline ;n infec ii streptococice $faringit, scarlatin, erizipel, otit medie% sau pneumococice $pneumonie, otit medie%. -ai poate fi indicat ca alternativ a penicilinei la ;n antra), infec iile cu 4isteria monocGtogenes, actinomicoz, sifilisul recent. (ro%rieti farmacocinetice a unor macrolide ritromicina. iodisponibilitatea variaz ;n limitele A"-D5B ;n funcie de sarea respectiv ce reprezint ingredientul activ al preparatului. 1ritromicina este instabil ;n mediul acid din stomac, dar formele cu ;nveli enterosolubil i 1rGthromGcinum 1stolatum sunt acidorezistente. *e fi)eaz de proteinele plasmatice ;n propor ie de F"-'"B. Ptrunde bine ;n

ma+oritatea esuturilor i compartimentelor lichidiene cu e)cep ia lichidului cefalorahidian. 2rece bariera placentar i ;n laptele matern. *e metabolizeaz ;n ficat. *e concentreaz ;n ficat i se elimin prin bil ;n concentraii mari. .u urina se elimin ;n proporie de C-5B dup administrarea oral i 1C-15B dup administrarea i@v $sub form neschimbat%. 2impul de ;n+umtire 1,(-C ore. Ro.itromicina este stabil ;n acidul clorhidric i se absoarbe bine din intestin. iodisponibilitatea la administrarea oral E 5"B. 8ealizeaz concentraii plasmatice de ( ori mai mari ca eritromicina. 1ste distribuit larg ;n esuturile i lichidele organismului. .oncentra ii mari de ro)itromicin se depisteaz ;n plm:ni, lichidul sinovial, organele genitale feminine, ficat, piele, lichidul lacrimal, amigdale. *e leag de proteinele plasmatice ;n proporie de 'DB. *e metabolizeaz parial. .ea mai mare parte $5AB% se elimin cu masele fecale sub form neschimbat i sub form de metabolii, F-1CB se elimin cu urina, 15B prin plm:ni. 2impul de ;n+umtire este 1C ore la aduli i C" ore la copii. Claritromicina este stabil ;n mediul acid, se absoarbe bine din tubul digestiv, av:nd o biodisponibilitate de 55B. 1ste distribuit larg ;n esuturi, se acumuleaz intracelular, uor ptrunde ;n leucocite i macrofage. *e metabolizeaz ;n ficat, unul dintre metaboli i $1(-hidro)iclaritomicina% are o activitate similar cu a eritromicinei acion:nd sinergic. 2impul de ;n+umtire este dependent de doz, la administrarea a C5" mg peste fiecare 1C ore este de A-( ore $5-D ore la administrarea a 5"" mg peste fiecare 1C ore%. *e elimin cu urina, ADB sub form neschimbat. A-itromicina. *e absoarbe repede, are o biodisponibilitate de AFB. *e acumuleaz ;n esuturi, de unde este eliberat lent, timpul de ;n+umtire tisular este D" ore. .uplarea cu proteinele plasmatice este dependent de concentraie E apro)imativ 5"B la ","C-","5 mcg@ml i FB la 1 mcg@ml. se metabolizeaz ;n ficat, parial form:nd metabolii neactivi. *e elimin aproape ;n totalitate prin bil, 5"B sub form neschimbat. Reacii ad6erse: ritromicina provoac frecvent fenomene de irita ie digestiv cu neplcere epigastric, greuri, vom, diaree. Alte reacii adverse se ;nt:lnesc rar. /cazional pot fi reacii alergice, la administrarea intravenoas E flebite. Au fost semnalate cazuri de hepatit colestatic. Iosamicina este relativ bine suportat E tulburrile digestive sunt minore, reaciile alergice sunt rare. 4a bolnavii cu insuficien a hetatobiliar poate ;nruti probele hepatice. Ro.itromicina este comparativ bine suportat . Poate provoca dereglri dispeptice E epigastralgii, anore)ic, gre uri, vom, diaree, meteorism, rareori E reacii alergice cu erupii cutanate, edem Huin7e, creterea tranzitorie a transaminazelor. 2iritromicina mai frecvent provocat dureri abdominale, greuri, vom, diaree, ameeli, cefalee, rar E colit provocat de .lostridium dificile. Claritromicina este relativ bine suportat. Poate provoca ocazional reacii adverse digestive $dureri abdominale, grea , diaree% dar mai pu in frecvente ca la administrarea eritromicinei. Au fost semnalate cazuri de aciune hepatoto)ic cu hepatit colestatic i creterea enzimelor hepatice.

A-itromicina uneori poate provoca tulbur ri gastrointestinale dar ele survin mai rar dec:t pentru eritromicin i sunt minore. Au mai fost semnalate ocazional reacii alergice $erupii cutanate, angioedem, artralgii% rareori E creterea enzimelor hepatice, icter colestatic. Interaciuni medicamentoase. 1ritromicina ;ncetinete metabolizarea hepatic a carbamazepinei, acidului valproic, Iarfarinei, teofilinei, dizopiramidei, ciclosporinei cresc:nd concentraia plasmatic a acestor medicamente. ?n caz de asociere a antiacidelor sau 3 C-histaminoblobantelor cu diritromicina crete absorbia diritromicinei datorit diminurii aciditii sucului stomacal. ?n timpul tratamentului cu macrolide ac iunea contraceptivelor orale hormonale poate fi diminuat, sunt necesare remedii anticoncep ionale suplimentare. 1ste incompatibil asocierea astemizolului sau terfenadinei cu macrolidele, deoarece crete riscul aritmiilor cardiace grave, uneori cu sf:rit letal. 3INC7SAMI2 3 4incosamidele au ;n structur unele asemnri cu eritromicina ceea ce e)plic proprieti biologice apropiate i un mecanism de aciune comun. Mecanismul de aciune: 4incosamidele se fi)eaz de subunitile ribosomale bacteriene 5" * ;mpiedic:nd formarea leg turilor peptidice, consecutiv E sinteza proteinelor microbiene. .lindamicina, ca urmare a legrii rezistente de ribosomii bacterieni, are efect postantibiotic prelungit. Acioneaz bacteriostatic sau bactericid ;n func ie de microorganism i de concentraia antibioticului. S%ectrul de aciune al lincosamidelor cuprinde bacteriile grampozitive i anaerobe. 4incosamidele sunt active fa de ma+oritatea cocilor gram-pozitivi $pneumocici, streptococi, stfilococi% cu e)cep ia enterococilor i stafilococilor meticilino-rezisteni, sunt active fa de .orGnebacterium diphteriae i fa de ma+oritatea anaerobilor patogeni. *unt sensibili acterioides fragilis, clostridiile, peptococii. $.lostridium dificile este de obicei rezistent%. 4incosamidele deasemenea sunt active fa de unele bacterii gramnegative $ acillus anthracis%, micoplasme, bacilul hemolitic. .lindamicina ;n doze mari are o oarecare activitate fa de .hlamGdia trachomatis i unele protozoare E 2o)oplasma gondi, Plasmodium, PneumocGstis carinii, abesia. -a+oritatea bacteriilor gram-negative aerobe ca i enterococii sau stafilococii meticilino-rezisteni sunt rezisteni primar la lincosamide. Indicaii de administrare $a clindamicinei%6 - -edicaie de prim alegere ;n infeciile cu anaerobi6 a% pulmonare $pneumonii, empiem, abces pulmonar%! b% abdominale $peritonite, abcese%! c) pelvine $endometrite, abcese ovariene, infec ii postchirurgicale vaginale%. - *epticemii bacteriene provocate de anaerobi, streptococi, stafilococi.

- .a remedu suplimentar ;n tratamentul chirurgical al afec iunilor infecioase a oaselor, articula iilor i a osteomielitei hematogene provocate de stafilococi. - &nfecii grave ale pielii i esuturilor moi provocate de anaerobi, streptocici i stafilococi. - .a preparat de a doua alegere ;n pneumonii provocate de pneumococi, streptococi, stafilococi $sensibili%. - Actinomicoz $ca alternativ a benzinpenicilinei%. - ?n asociere cu primachina ;n pneumonia cu PneumocGstis carinii. - ?n unele infecii cu protozoare E malaria falciparum rezistent la clorochin, babezioz, to)oplasmoz $;n asociere cu alte antiprotozoare%. 4incomicina poate fi indicat ;n infecii grave provocate de tulpinile sensibile de streptococi, pneumococi, stafilococi, ;ns este mai puin activ i provoac mai frecvent reacii adverse dec:t clindamicina, din care cauze i este ;nlocuit frecvent de aceasta. (ro%rieti farmacocinetice: Clindamicina. *e absoarbe repede la administrarea oral , av:nd o biodisponibilitate de '"B. *e leag ;n proporie de 'C-'(B de proteinele plasmatice. *e distribuie larg ;n esuturi i lichide, realiz:nd concentraii active ;n esutul pulmonar i lichidul pleural, ;n ficat i ;n bil, ;n oase, ;n lichidul sinovial, ;n prostat, in esuturile moi, se concentreaz ;n leucocitele polimorfonucleare, ;n macrofagele alveolare, p trunde ;n abcese. 2rece bariera placentar. *lab ptrunde ;n lichidul cefalorahidian i ;n creier. 2impul de ;n+umtire mediu este de C,F ore. .lindamicina este ;n mare msur metabolizat ;n ficat form:nd i metabolii activi. *e elimin preponderent cu bila, circa 1AB se elimin sub form neschimbat cu urina. 3incomicina se absoarbe din tractul gastrointestinal incomplet, av:nd o biodisponibilitate de C"-A"B. 1ste distribuit larg ;n diferite esuturi i lichide realiz:nd concentraii ;nalte ;n oase $C5-("B din concentra ia plasmatic%, bil, urin. 2rece repede bariera placentar, trece ;n laptele matern. *lab trece ;n lichidul cefalorahidian. *e leag de proteinele plasmatice ;n mediu F"-F5B. 1ste metabolizat parial. *e elimin prin bil i cu urina. 4a administrarea oral, A"-("B din doza administrat se elimin cu masele fecale. Reacii ad6erse: 3incomicina. 4a 1"-C"B din pacieni, la administrare oral, sunt posibile dereglri dispeptice $dureri abdominale, gre uri, vom, diaree%. / alt complicaie mai puin frecvent, dar grav este colita pseudomembranoas. 1ste posibil sensibilizarea organismului cu apari ia erupiilor cutanate, ;nsoite de eritem, prurit. 8ar poate ap rea neutropenie, trombocitopenie. Clindamicina provoac frecvent diaree banal $1"-C"B% i erupii cutanate $1"B%. Alte reacii adverse rare sunt6 glosit , stomatit, vaginit, leucopenie, trombocitopenie, afectare hepatic $uneori cu icter%. Interaciuni medicamentoase.

4incosamidele, ;n caz de asociere, poten iaz aciunea miorela)antelor, anestezicelor generale la nivelul conducerii neuro-musculare i diminuiaz aciunea preparatelor antimiastenice. .loramfenicolul, eritromicina pot deplasa clindamicina, lincomicina din locurile de legare cu subunitile 5" * ribosomale ;mpiedic:nd apari ia efectului lincosamidelor. ?n caz de administrare concomitent pe cale oral a antidiareicelor adsorbante cu lincosamidele, absorb ia clindamicinei, lincomicinei este ;ncetinit considerabil. T TRACIC3IN 3 2etraciclinele sunt antibiotice bacteriostatice cu spectru larg de aciune. .lortetraciclina i o)itetraciclina, antibiotice naturale, au fost obinute din *treptomGces aureofaciens i respectiv *treptomGces rimosus ;n anii 1'(8-1'5". 2etraciclina este un analog f r clor, obinut prin dehalogenizarea clortetraciclinei ;n 1'5A. Demeclocilina a fost ob inut prin demetilarea clortetraciclinei. #olosirea lor este actualmente ;ntru-c:tva limitat din cauza frecvenei relativ mari a tulpinilor bacteriene rezistente. 2etraciclinele semisintetice din genera ia a doua E do)iciclina i minociclina au o poten mai mare, sunt active fa de unele tulpini bacteriene rezistente la tetraciclinele clasice, se absorb aproape complet din intestin, au o penetrabilitate tisular superioar i menin concentraii active timp mai ;ndelungat. Mecanismul de aciune. 2etraciclinele penetreaz prin difiziune membrana e)tern a bacililor gram-negativi i sunt transportate activ prin membrana citoplasmatic a celulelor microbiene, acumul:ndu-se intracelular. .elulele sensibile acumuleaz tetraciclinele ;n concentraii ce depesc mult concentraiile e)tracelulare. ?n interiorul celulei, tetraciclinele se leag reversibil de subunitile ribozomale A" * cu blocarea consecutiv a legrii aminoacil-A80t de comple)ul A80m Eribozom. .a urmare, este oprit includerea aminoacizilor ;n lan ul peptidic i respectiv ;mpiedicat sinteza proteinelor bacteriene. S%ectrul de aciune al tetraciclinelor cuprinde bacterii gram-pozitive i gram-negative E pneumococi, gonococi, meningococi, ranchamella catarrhalis, 4isteria, -anthracis, rucella, Vibrio cholerae, Jersinia, #rancisella, 3aemophilus influenzae, 3aemophilus ducreGi, Propionbacterium acnes, 7ampilobacterii, fuzobacterii, clostridii, ri7etsii, spirochete, micoplasme, chlamidii i unele protozoare. / mare parte din tulpinile de streptococ hemolitic, enterococi, 1.coli, 5lebsiella, *higella, 1nterobacter, 3aemophilus influenzae, *eratia i Proteus indol-pozitiv, ma+oritatea tulpinilor de Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa i bacteroizi sunt rezistente la tetracicline. Farmacocinetica. Profilul farmacocinetic al tetraciclinelor este ;ntruc:tva diferit ;n funcie de generaie. Preparatele din generaia a doua fiind mai liposolubile sunt mai avanta+oase din punct de vedere al biodisponibilitii, distribuiei tisulare i epurrii. 2etraciclina, o)itetraciclina, demeclociclina se absorb din tractul gastro-intestinal ;n proporie de D"-8"B, do)icilina i minociclina ;n proporie de '"-1""B. Absorbia se petrece preponderent ;n por iunea superioar a

intestinului subire. Absorbia este diminuat ;n caz de utilizare concomitent a produselor lactate, a medicamentelor care con in calciu, magneziu, fier, datorit formrii chelailor neabsorbabili. .uplarea cu proteinele plasmatice variaz ;ntre D5B $tetraciclina% i 88B $do)icilina%. 2etraciclinele sunt distribuite larg ;n esuturile i lichidele din organism. P trunderea ;n esuturi este superioar ;n cazul do)iciclinei i minociclinei. 1le realizeaz concentraii mari ;n plm:ni, bil, splin, rinichi, prostat, miometriu, se acumuleaz ;n focarul de inflamaie. ?n esutul pulmonar, concentraia tetraciclinelor poate depi concentraia plasmatic de 1"-15 ori, ;n bil-de 51" ori. Ptrunderea ;n lichidul cerebro-spinal este limitat , realiz:nd concentraii apro)imativ de 1"B $;n meningite 15-5"B% din concentra ia plasmatic. 2rec bariera placentar, realizeaz concentraii relativ mari ;n lapte $p:n la 5"-1""B%. 2etraciclinele se acumuleaz ;n oase i ;n dini. 2etraciclinele se metabolizeaz slab, e)cepie fac do)iciclina i minociclina, administrarea crora nu este recomandabil ;n insuficien hepatic. *e elimin tetraciclinele prin bil i cu urina. 4a administrarea oral , cu masele fecale se elimin ;n mediu C"-5"B din doz, la administrare parenteral D1"B. Prin rinichi se elimin 1"-C5B din doz la administrarea oral i C"-F"B la administrare intravenoas. Do)iciclina nu se elimin prin rinichi, elimin:ndu-se prin colon sub form de chelai inactivi.

Indicaii de administrare: 2etraciclinele sunt antibiotice de prim alegere ;n tratamentul brucelozei, febrei recurente, holerei, richetsiozelor $tifos e)antematic, febra H%, ;n infecii cu .hlamGdia $limfogranulomatoz venerian, uretrite nespecifice, psittacoz, trahom% i cu -Gcoplasma. 2etraciclinele sunt avanta+oase ;n pneumoniile provocate de .hlamGdia, .o)iella, #rancisella, -Gcoplasma ca i ;n infeciile pelvine provocate de bacili gram-negativi sensibili. *e mai pot indica ;n episoadele acute ale bron itei cronice, ;n sifilis, actinomicoz, antra), angina Vincent, nocardioz, dizenterie, pneumonie pneumococic, infeciile cu Jersinia i cu 4isteria, ;n acne $minociclina%. Contraindicaii: 2etraciclinele sunt contraindicate ;n insuficien a renal $cu e)cepie do)iciclinei% la femeile ;nsrcinate i la copii p:n la 8 ani. Reacii ad6erse: 4a administrarea tetraciclinelor reaciile adverse se ;nt:lnesc ;n F-A"B din cazuri, cu predominarea fenomenelor to)ice. a) Din partea tubului digestiv6 fenomene de iritaie gastric i intestinal E pirozis, grea, vom, dureri epigastrice, diaree cauzate de ac iunea iritant a preparatelor asupra mucoasei gastro-intestinale. Dup c:teva zile de administrare oral, ;n special a preparatelor din prima genera ie, pot aprea fenomene de disbacterioz intestinal i infecii enterice cu Pseudomonas, Proteus, stafilococi, .andida i alte bacterii rezistente la tetracicline. b) Aciunea hepatoto)ic6 2etraciclinele pot deregla funcia ficatului. Dozele mari, mai ales c:nd sunt administrate parenteral, pot fi cauz de infiltraie gras a ficatului. Au fost semnalate cazuri de dezvoltare a necrozei hepatice la dozele nictemerale de ( g i mai mult administrate

intravenos. 3epatoto)icitatea este favorizat de insuficiena renal, sarcin, malnutriie, coe)istena altor boli hepatice. c) Aciunea nefroto)ic6 Preparatele de tetraciclin ;nvechite provoac uneori o tubulopatie pro)imal de tip sindrom #anconi cu poliurie, polidipsie, proteinurie i aminoacidure, glicozurie, acidoz , greuri i vrsturi. Asocierea tetraciclinelor cu diureticele poate duce la reten ia azotului. 4a administrarea dozelor mari persoanelor subnutrite se negativeaz balana azotat, crete azotul neproteic ;n ser i eliminarea urinar de azot, se produce pierdere ;n greutate E fenomene atribuite inhibrii anabolismului proteic. 4a bolnavii cu insuficien renal tetraciclinele $cu e)cepia do)icilinei% sunt contraindicate, deoarece acumul:ndu-se provoac fenomene to)ice, inclusiv afectarea to)ic a rinichiului cu degenerescena gras a celulelor tubulare. 4a femeile ;nsrcinate se pot dezvolta ocazional fenomene de insuficien hepatorenal cu icter, acidoz, retenie azotat i oc. d) /asele i dinii6 2etraciclinele se acumuleaz ;n esuturile calcificate, unde formeaz chelai cu ortofosfatul de calciu. Depunerea ;n oase poate provoca inhibarea creterii copiilor, ireversibil la tratamentul ;ndelungat cu doze mari. Depunerea ;n din i produce colorarea ;n brun a din ilor, cu hipoplazia smalului dentar. 4a sugari poate crete presiunea lichidului cefalorahidian cu bombarea fontanelelor. Din aceste motive tetraciclinele sunt contraindicate la femeile ;ns rcinate i copiii mai mici de 8 ani. e) #otosensibilizarea. Administrarea tetraciclinelor, ;n special a demeclociclinei poate provoca fenomene de fotosensibilizare la razele solare i ultraviolete mai ales la persoanele blonde. 8eac iile fototo)ice sunt ;nsoite uneori de febr mare. f) Dereglrile vestibulare. ?n cazul administrrii minociclinei pot aprea dereglri vestibulare ;nsoite de verti+uri, grea, vom. 4a administrarea a C""-("" mg@zi de minociclin aceste reacii au fost ;nregistrate la A5-F"B pacieni. g) Aciunea to)ic local asupra esuturilor. Administrarea intravenoas a tetraciclinelor poate duce la tromboze venoase. &n+ectarea intramuscular provoac aciune iritant local dureroas. Din cauza multiplelor fenomene nedorite legate de to)icitatea preparatelor, de spectrul larg de ac iune, de frecvena mare a rezistenei bacteriene i tot odat in:nd cont de apariia pe piaa farmaceutic a multor antibiotice noi, care nu cedeaz dup activitatea antimicrobian, utilizarea ;n practic a tetraciclinelor ;n ultimul timp a fost restr:ns considerabil. Interaciuni medicamentoase: ?n caz de administrare concomitent a tetraciclinelor cu antiacide, preparate de fier, purgative ce conin magneziu, hidrocarbonat de sodiu, absorbia tetraciclinelor este diminuat din cauza formrii comple)elor neabsorbabile i creterii p3-ului. .olestiramina, colestipolul leag tetraciclinele administrate concomitent pe cale oral, diminu:ndu-le absorbia.

arbituricele, carbamazepina, fenitoina prin induc ia enzimelor microzomiale hepatice diminuiaz, ;n caz de administrare concomitent , concentraia plasmatic a do)icilinei. ?n caz de administrare concomitent a anticoncepionalelor orale hormonale i a tetraciclinelor garania contracepiei se diminuiau, crete frecvena hemoragiilor. ?n caz de asociere a tetraciclinelor cu meto)ifluranul cre te riscul aciunii nefroto)ice. C3ARAMF NIC73U3 I ANA374II SI. .laramfenicolul este un antibiotic bacteriostatic cu spectru larg de aciune obinut ;n 1'(F din *treptomGces venezuelae, ulterior $;n 1'('% sintetizat. Mecanismul de aciune: #iind liposolubil, penetreaz membrana celular a bacteriilor i se fi)eaz reversibil de subunitatea 5" * a ribozomilor bacterieni, ;mpiedic:nd formarea lan urilor peptidice i sinteza ulterioar a proteinelor. #i)area pe proteina receptoare de pe ribozom poate fi ;mpiedicat competitiv de clindamicin, lincomicin, eritromicin. .loramfenicolul, deasemenea deregleaz sinteza mitocondrial proteic ;n celulele hematopoetice din m duva osoas la mamifere, aciune posibil responsabil de efectul depresiv asupra hematopoezei. S%ectrul de aciune. .loramfenicolul are spectru larg de ac iune ce cuprinde bacterii aerobe gram-negative i gram-pozitive, bacterii anaerobe, ri7etsii i spirochete. *unt sensibili6 1scherichia coli, 5lebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, 3aemophilus influenzae, *almonella tiphG, *almonella paratiphG A, *higella, Pseudomonas pseudomallei, *taphGlococcus aureus, *.pGogenes, *.viridans, *treptococcus pneumoniae, 0eisseria meningitidis, aproape toate bacteriile anaerobe $inclusiv acteroides fragillis%, .o)iella burnetii, 8ichettsia. #a de 3.influenzae, 0.meningitidis i acteroides cloramfenicolul poate avea aciune bactericid. *unt rezistente la cloramfenicol Pseudomonas aeruginosa, tulpinile indolpozitive de Proteus, tulpinile de Acinetobacter, 1nterobacter, *erratia marcescens, stafilococii meticilinorezisten i i 1nterococcus faecalis. Indicaii %entru administrare: Actualmente, cloramfenicolul are indicaii limitate datorit to)icitii ;nalte i a riscului unor reacii adverse grave $dei rare%. .loramfenicolul trebuie utilizat ca antibiotic de rezerv ;n tratamentul unor infecii grave c:nd preparatele antibacteriene mai pu in to)ice sunt ineficiente sau contraindicate. .loramfenicolul este preparatul de prima alegere ;n6 - abcesele cerebrale provocate de acteroides fragillis i alte microorganisme sensibile! - tratamentul de urgen al febrei tifoide provocate de *almonella tiphG $nu este avanta+os la purttorii de *almonella tiphG%! - meningite provocate de 3aemophGlus influenzae, 0eisseria meningittidis, *treptococcus pneumoniae. Alte indicaii6 - salmoneloza provocat de *almonella paratGphi A! - febra Hu provocat de .o)iella burnetii!

- erlichioza provocat de 1hrlichia canis! - septicemii de origine abdominal $uneori ;n asociere cu ami7acina%! - tifosul e)antematic, bruceloza $ca alternativ la tetracicline ;n cazurile c:nd tetraciclinele sunt contraindicate%. .loramfenicolul nu se utilizeaz ;n tratamentul in+eciilor banale, infeciilor respiratorii, grupei, faringitei, ;n tratamentul purt torilor se *almonella tiphG, ;n profila)ia maladiilor infec ioase. Farmacocinetica: .loramfenicolul $baz% se absoarbe repede i complet din tubul digestiv av:nd o biodisponibilitate de F5-'"B. .loramfenicolul palmitat este un ester insolubil, lipsit de gustul amar al cloramfenicolului fiind avanta+os la copii. ?n intestin se hidrolizeaz cu formarea de cloramfenicol liber, concentra ia plasmatic ma)im a cruia se instaleaz mai lent ca ;n cazul administrrii preparatului E baz. .loramfenicolul sodiu succinat este o form hidrosolubil pentru administrare parenteral $i@v, i@m, s@c%. ?n organism, prin hidroliz elibereaz cloramfenicolul liber, realiz:nd concentra ia plasmatic ma)im a preparatului dup 1-C ore de la perfuzie. iodisponibilitatea la administrarea intravenoas este de F"B. .loramfenicolul se leag de proteinele plasmatice ;n proporie de 5"-D"B la maturi i ACB la nou-nscuii prematur. Are o distribuie larg i o ptrundere tisular foarte bun din cauza liposolubilitii mari. 2rece uor ;n lichidul cefalorahidian unde atinge concentraii de C1-5"B fa de cele plasmatice c:nd meningele nu sunt inflamate i de (5-8'B c:nd sunt inflamate. P trunde bine ;n creier, concentraiile fiind aici superioare celor plasmatice. 2rece bariera placentar realiz:nd concentraii ;n s:ngele ftului de A"-8"B fa de concentraia plasmatic la mam. .loramfenicolul ;n ma+oritate se metabolizeaz ;n ficat prin glucuronocon+ugare form:nd un metabolit inactiv. *e elimin prin rinichi, 51"B sub form neschimbat. 2impul de ;n+umtire este de ( ore pentru aduli i la copiii mai mari de o lun , 1C ore pentru noi-nscui de C-( sptm:ni i C( ore ;n primele C sptm:ni de via. 2iamfenicolul este un alalog al cloramfenicolului, la care gruparea 0/ C a fost ;nlocuit prin */C.3A. 2iamfenicolul realizeaz concentraii superioare ;n urin i ;n bil, riscul anemiei aplastice grave la administrarea preparatului fiind mai mic. Reacii ad6erse. Principalele efecte adverse sunt de natur hematologic. Aciunea to)ic asupra hematopoezei poate avea manifestare dubl 6 a) Deprimarea reversibil a mduvei osoase cu anemie ;nsoit uneori de leucopenie i trombocitopenie. ?n mduv se constat o vacuolizare citoplasmatic i oprirea maturrii precursorilor eritroizi i mieloizi. Aciunea deprimat este dozodependent, apare la concentraii plasmatice mai mari de C5 mcg@ml i se datorete posibil inhibrii sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoetice. b) Deprimarea hematopoezei cu pancitopenie E anemie aplastic , leucopenie sau agranulocitoz, trombocitopenie. *e poate manifesta clinic prin hemoragii i infecii. #enomenele sunt independente de doz i se pot dezvolta dup un timp de la terminarea tratamentului. Patogenia

este probabil idiosincrazic. Acest accident grav apare rar E un caz la C5."""-(".""" bolnavi tratai. ?n prezena dificitului de glucozo-D-fosfstdehidrogenaz , bolnavii sub tratament cu cloramfenicol pot dezvolta o anemie hemolitic sever. Alte fenomene nedorite care apar ocazional sunt din partea tractului gastrointestinal. 4a aduli, care administreaz cloramfenicol ;n doz 1,5-C,5 g@zi peste C-5 zile de tratament pot ap rea greuri, vom, diaree. Peste 5-1" zile dup ;nceputul administrrii pot aprea simptome de disbacterioz cu candidoza mucoaselor $;n special a cavit ii bucale i a vaginului%. 8ectocolita pseudomembranoas survine foarte rar. 2ratamentul ;ndelungat cu cloramfenicol poate cauza complica ii neuropsihice de ordin to)ic ce se pot manifesta prin nevrit optic, polinevrite, mai rar E confuzie mintal, delir. 4a nou-nscui to)icitatea cloramfenicolului se poate manifesta prin <sindromul cenuiu=. 0ou-nscuii nu au bine format mecanismul de con+ugare cu acidul glucuronic, necesar pentru deto)icarea cloramfenicolului. 8iscul este mare ;n prima lun , mai ales ;n primele (8 ore de via . *imptomele clinice ale <sindromului cenu iu=6 vom, anore)ie, hipotermie, tahipnee, cianoz cu culoarea cenuie a pielii, letargie. Pentru a pre;nt:mpina apariia acesui sindrom doza nictemeral nu trebuie s depeasc 5" mg@7g@zi. &nteraciuni medicamentoase6 .loramfenicolul poate deplasa sau ;mpiedica legarea clindamicinei, eritromicinei, lincomicinei cu subunit ile ribozomale 5" * bacteriene ;mpiedic:nd apariia efectului acestor preparate. #enobarbitalul, rifampicina i ali inductori ai enzimelor microzomiale hepatice grbesc metabolizarea cloramfenicolului diminu:nd concentra ia plasmatic a preparatelor. .loramfenicolul deprim sistemul enzimatic citrocrom-(5" inhib:nd metabolizarea hepatic a anticoagulantelor cumarinice, fenitoinei, sulfamidelor antidiabetice cresc:nd to)icitatea lor. .loramfenicolul diminuiaz efectul contraceptivelor orale.