CLNICAS UROLGICAS de Norteamrica

Urol Clin N Am 34 (2007) 287 293

SAUNDE RS

Epidemiologa de la litiasis
Gary C. Curhan, MD, ScDa,b,*
aChanning

Laboratory and Renal Division, Department of Medicine, Brigham and Womens Hospital and Harvard Medical School, 181 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA bDepartment of Epidemiology, Harvard School of Public Health, 677 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA

La epidemiologa, el estudio de la distribucin y de los determinantes de las enfermedades puede ayudar, de varias formas, a comprender y a tratar la enfermedad litisica. En primer lugar, los estudios epidemiolgicos pueden cuantificar los patrones y la carga de la enfermedad. En segundo lugar, los grandes estudios epidemiolgicos pueden identificar factores de riesgo que permitan establecer perspectivas sobre los procesos fisiopatolgicos relacionados con la formacin de los clculos. En tercer lugar, estos tipos de estudios ofrecen un mtodo de examinar las interacciones entre factores, como los relacionados con la dieta o el ambiente gnico. Como la nefrolitiasis es una enfermedad compleja, una comprensin de la epidemiologa, en especial de las interacciones entre diferentes factores, puede servir para desarrollar mtodos que reduzcan el riesgo de formacin de clculos. Prevalencia La formacin de clculos es frecuente, y el riesgo de formacin de clculos en Estados Unidos supera el 12% en los hombres y el 6% en las mujeres [1,2]. Sin embargo, la prevalencia de la nefrolitiasis, definida como antecedentes de enfermedad litisica, vara con la edad, el sexo y la raza. La prevalencia parece haber aumentado en el ltimo cuarto del siglo XX en hombres y mujeres, negros y blancos (figs. 1 y 2) [2]. Este aumento aparente puede reflejar un aumento real de la enfermedad litisica o puede deberse a la mayor deteccin de clculos asintomticos descubiertos a causa del aumento de la utilizacin y de la sensibilidad de
Este trabajo ha sido financiado con la beca DK59583 de los National Institutes of Health. *Channing Laboratory and Renal Division, Department of Medicine, Brigham and Womens Hospital and Harvard Medical School, 181 Longwood Avenue, Boston, MA 02115. Direccin electrnica: gary.curhan@channing.harvard.edu

los estudios de imagen. La prevalencia aparente de la enfermedad litisica tambin ha aumentado en otras partes del mundo, incluyendo Japn [3] y Alemania [4]. La prevalencia de la enfermedad litisica en Estados Unidos vara con el origen racial [2,5]. Los antecedentes de enfermedad litisica son ms frecuentes en hombres mayores de raza blanca (~ 10%) y menos frecuentes en mujeres jvenes negras (~ 1%); en los asiticos y en los hispanos se encuentra en una posicin intermedia. Tambin vara con la localizacin geogrfica en Estados Unidos. Un estudio en ms de un milln de personas encontr un gradiente norte-sur y oeste-este, de manera que la prevalencia ms elevada se daba en el sureste de Estados Unidos [6]. Incidencia Varios estudios poblacionales han demostrado que las tasas de incidencia, definidas como el comienzo del primer clculo renal individual, varan con la edad, el sexo y la raza. Como con la prevalencia, las tasas de incidencia son ms elevadas en los hombres blancos. En los hombres, la incidencia empieza a aumentar despus de los 20 aos, alcanza un mximo de 3/1.000/ao entre los 40 y los 60, y luego comienza a descender [1,7,8]. En las mujeres, las tasas de incidencia parecen ser ms elevadas a finales de los 20 aos (2,5/1.000/ao) y disminuye posteriormente a 1/1.000/ao a los 50. Esta tasa parece permanecer relativamente constante en las siguientes dcadas [1,8-10]. Aunque estudios anteriores sugirieron que las tasas de incidencia estaban aumentando en Estados Unidos, un reciente estudio de Rochester, Minnesota, sugiere que esta tendencia puede estar cambiando. Utilizando la misma metodologa que un estudio realizado hace 30 aos, que mostr tasas de incidencia crecientes en hombres y mujeres entre 1950 y 1974, el estudio reciente encontr que, desde 1990, las tasas de inci287

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16 14 % con antecedentes de clculos renales 12 10 8 6 4 2 0 hombres hombres hombres 20-39 40-59 60-74 1976-1980 mujeres 20-39 1988-1994 mujeres 40-59 mujeres 60-74

Fig. 1. Prevalencia de la enfermedad litisica por sexo y por edad. (Adaptado de Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA, et al. Time trends in reported prevalence of kidney stones in the United States: 19761994. Kidney Int 2003;63(5):181723; con permiso.)

dencia pueden estar disminuyendo en los hombres y han alcanzado una meseta en las mujeres [11]. Tasas de recurrencia Los estudios iniciales sugirieron que, si no se trataba, la probabilidad de formar otro clculo despus del episodio inicial era de entre el 30 y el 40% a los 5 aos [1]. Estas cifras de estudios observacionales son similares a las tasas de recurrencia en los grupos de control de ensayos aleatorios publicados recientemente [12,13]. De un modo alentador, los grupos de tratamiento de muchos de los ensayos aleatorios han mos-

trado reducciones espectaculares de las tasas de recurrencia, del 50% o ms [12,15]. Estas reducciones por medicacin o por intervenciones dietticas hacen hincapi en que la enfermedad litisica recurrente se puede prevenir. Factores de riesgo En las ltimas dcadas, ha aumentado considerablemente nuestra comprensin de los factores de riesgo de formacin de clculos. Los factores de riesgo suelen clasificarse en no dietticos, dietticos y urinarios.

16 14 % con antecedentes de clculos renales 12 10 8 6 4 2 0 blancos 20-39 blancos 40-59 blancos 60-74 1976-1980 negros 20-39 1988-1994 negros 40-59 negros 60-74

Fig. 2. Prevalencia de la enfermedad litisica por raza y por edad. (Adaptado de Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA, et al. Time trends in reported prevalence of kidney stones in the United States: 19761994. Kidney Int 2003;63(5):181723; con permiso.)

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No dietticos Antecedentes familiares El riesgo de convertirse en un formador de clculos es ms de 2,5 veces mayor en las personas con antecedentes familiares de enfermedad litisica [16]. Este riesgo ms elevado es debido, probablemente, a una combinacin de predisposicin gentica y de exposiciones ambientales similares (p. ej., la dieta). Se ha propuesto que la herencia polignica es responsable de la tendencia familiar a la formacin de clculos de oxalato clcico [17]. Aunque se han asociado claramente varios factores genticos con formas infrecuentes de nefrolitiasis, la informacin sobre los genes que contribuyen al riesgo de las formas habituales de la enfermedad litisica todava es limitada. Enfermedades sistmicas Aunque, tradicionalmente, se ha considerado la nefrolitiasis como una enfermedad renal, hay pruebas abrumadoras de que es, de hecho, una enfermedad sistmica. El hiperparatiroidismo primario, la acidosis tubular renal y la enfermedad de Crohn son afecciones bien descritas que aumentan el riesgo de formacin de clculos de calcio. Puede encontrarse hiperparatiroidismo primario en el 5% de los formadores de clculos [18]. Ms recientemente, se han relacionado de manera convincente varias otras afecciones con la nefrolitiasis. El aumento del tamao corporal, determinado por el peso, por el ndice de masa corporal (IMC) o por mediciones de la cintura, se asocia con un aumento del riesgo de formacin de clculos, independiente de otros factores de riesgo, incluyendo la dieta [19]. La magnitud del aumento del riesgo debido al IMC es mayor en las mujeres que en los hombres. Por ejemplo, el riesgo de formacin de clculos en las personas con un IMC mayor o igual a 30, en comparacin con un IMC de 21 a 23, fue un 30% mayor en los hombres, pero casi el doble en las mujeres. La ganancia de peso tambin aumenta el riesgo de formacin de clculos. Una ganancia ponderal de unos 15,87 kg desde el inicio de la vida adulta aumenta el riesgo de formacin de clculos en un 40% en los hombres y en un 80% en las mujeres. Se desconocen el mecanismo o los mecanismos del aumento del riesgo asociado al mayor tamao corporal. Un antecedente de gota aumenta la probabilidad de formacin de clculos, tanto de cido rico como de oxalato clcico. En una encuesta nacional de salud, las personas con gota tenan una probabilidad un 50% mayor de tener antecedentes de clculos [20]. Cuando se estudia de forma prospectiva, un antecedente de gota se asoci con doblar el riesgo de formar un clculo, independientemente de la dieta, del peso y de los medicamentos [21]. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de esta relacin, las posibilidades incluyen

resistencia a la insulina y alteraciones del equilibrio cido-base. Ms recientemente, se encontr que la diabetes mellitus aumenta el riesgo de formacin de clculos, independientemente de la dieta y del tamao corporal [22]. Tansversalmente, las personas con antecedentes de diabetes mellitus de tipo II tenan un aumento de la probabilidad de presentar tambin antecedentes de nefrolitiasis de ms del 30%. Prospectivamente, los antecedentes de diabetes mellitus de tipo II aumentaron el riesgo de formacin de clculos del 30 al 50% en las mujeres, pero no en los hombres. Factores ambientales Las personas que trabajan en un ambiente caliente parecen tener un riesgo ms elevado de formacin de clculos [23]. En muchas situaciones, la falta de acceso al agua o al cuarto de aseo puede hacer que se reduzca la ingesta de lquido y, por la menor diuresis, a un riesgo ms elevado de formacin de clculos. Factores dietticos La composicin de la orina est influida por la ingesta de la dieta y se han propuesto varios factores dietticos para modificar el riesgo de nefrolitiasis. Los nutrientes implicados incluyen calcio, protenas animales [24], oxalato [25], sodio [26], sacarosa [27], magnesio [28] y potasio [29]. Como los pacientes que elaboran clculos cambian a menudo de dieta, los estudios que evaluaron retrospectivamente la dieta pueden estar dificultados por el sesgo de recuerdo. Otros estudios han analizado la relacin entre dieta y cambios de la composicin litgena de la orina, usando a menudo la sobresaturacin relativa calculada. Sin embargo, la composicin de la orina no predice completamente el riesgo, y no todos los componentes que modifican el riesgo estn incluidos en el clculo de la sobresaturacin (p. ej., fitato urinario). Por consiguiente, los estudios prospectivos son ms adecuados para estudiar las asociaciones entre los factores dietticos y el riesgo real de formacin de clculos. Calcio El primer estudio prospectivo de los factores alimentarios y el riesgo de enfermedad litisica incidente fue realizado en una cohorte de ms de 50.000 hombres profesionales de la salud con edades de 40 a 75 aos al iniciar el estudio [7]. Aunque haba fuertes sospechas de que el calcio alimentario aumentara el riesgo de enfermedad litisica, los hombres con una ingesta elevada de calcio alimentario tienen, en realidad, un menor riesgo de nefrolitiasis incidente, independientemente de otros factores de riesgo. Se ha confirmado esta asociacin inversa en otros dos estudios prospectivos en mujeres [9,10] y en un anlisis actualizado en hombres [30]. Aunque se desconoce el mecanismo de

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este efecto, se sabe que una ingesta baja de calcio aumenta la absorcin y la excrecin urinaria de oxalato [31], y las personas con menor ingesta de calcio tienen una menor excrecin de oxalato en orina de 24 horas. Sin embargo, como los que toman cantidades elevadas de calcio pueden estar consumiendo grandes cantidades de productos lcteos, la principal fuente de calcio alimentario en Estados Unidos, es posible que algn otro factor de los productos lcteos, aparte del calcio, proteja contra los clculos. Un estudio posterior mostr que una ingesta diettica baja en calcio puede aumentar el riesgo de formacin de clculos, incluso en personas con antecedentes familiares de clculos [16]. Los datos observacionales que se acaban de mencionar fueron confirmados posteriormente en un estudio aleatorio por Borghi et al [12], que compararon una dieta pobre en calcio (400 mg/d) con una dieta que contena 1.200 mg/d de calcio, junto con una ingesta pobre en sodio y en protenas animales, en hombres con hipercalciuria y clculos de oxalato clcico. La tasa de recurrencia se redujo en un 50% en el grupo con ingesta rica en calcio. Aunque algunos expertos an se cuestionan si una dieta rica en calcio reduce el riesgo de formacin de clculos, las pruebas abrumadoras muestran que la restriccin de calcio no es beneficiosa y, de hecho, puede ser perjudicial, por promover la formacin de clculos y por acelerar la prdida de masa sea. A pesar de una biodisponibilidad similar, la repercusin del aporte complementario de calcio parece ser diferente del calcio diettico. En un estudio observacional de mujeres mayores, las usuarias de complementos de calcio tenan una probabilidad un 20% mayor de formar un clculo que las mujeres que no tomaban dichos complementos, despus de ajustar por factores dietticos [9]. En hombres y en mujeres jvenes no hubo asociacin entre el uso de complementos de calcio y el riesgo de formacin de clculos [7,10]. La discrepancia entre los riesgos del calcio diettico y los de los complementos de calcio puede ser debida a la cronologa de la ingesta de calcio. En esos estudios, con frecuencia se tomaban los complementos de calcio entre las comidas, lo que reducira la unin del oxalato de la dieta. El estudio aleatorio Womens Health Initiative, recientemente publicado, tambin demostr un aumento del riesgo de clculos del 17% con los complementos de calcio [32]. Sin embargo, deberan interpretarse con cautela estos resultados, porque se indic a las participantes que tomaran los complementos con las comidas, y los complementos contenan calcio y vitamina D. Oxalato No est claro el papel del oxalato de la dieta en la patogenia de la nefrolitiasis por oxalato clcico [33].

La proporcin de oxalato urinario procedente del oxalato de la dieta es controvertida; los clculos oscilan entre el 10 y el 50% [33]. Adems de la absorcin gastrointestinal de oxalato de la dieta, el oxalato urinario tambin procede del metabolismo endgeno de la glicina, el glicolato, la hidroxiprolina y la vitamina C. Debido a la baja y, a menudo, variable biodisponibilidad, gran parte del oxalato de los alimentos puede no ser absorbido fcilmente. La contribucin diettica al oxalato urinario puede ser mayor en los formadores de clculos. Hasta un tercio de los pacientes con nefrolitiasis de oxalato clcico pueden tener una absorcin del oxalato diettico ms elevada. En algunos casos, se podra culpar a un dficit de la degradacin del oxalato en el intestino por la bacteria Oxalobacter formigenes [33]. An no se ha estudiado prospectivamente la repercusin del oxalato de la dieta sobre el riesgo de formacin de clculos, por la falta de informacin fiable y suficiente sobre el contenido de oxalato de muchos alimentos. Sin embargo, estudios recientes utilizando mtodos modernos para medir el contenido de oxalato de los alimentos [34,35] han abierto la posibilidad de que se completen pronto esos datos. Otros nutrientes Se han estudiado e implicado otros varios nutrientes en el desarrollo de la formacin de clculos, pero varias de las asociaciones de riesgo varan con la edad, el sexo o el IMC. Una elevada ingesta de protenas animales conduce a un aumento de la excrecin de calcio y de cido rico, as como a una disminucin del citrato urinario [36], todos los cuales aumentan el riesgo de formacin de clculos. Slo se observ un aumento del riesgo de formacin de clculos de la ingesta elevada de protenas animales en hombres con IMC menor de 25 [30]. Una ingesta elevada de sodio [26] o de sacarosa [27] aumenta la excrecin de calcio, independientemente de la ingesta de calcio, mientras que la suplementacin con potasio reduce la excrecin de calcio [29] y muchos alimentos ricos en potasio aumentan el citrato urinario debido a su contenido en lcalis. Estudios prospectivos demostraron que la sacarosa se asociaba con un aumento del riesgo en las mujeres [9,10], y que una ingesta elevada de potasio con la dieta redujo el riesgo en hombres y en mujeres mayores [7,9,30]. Recientemente, tambin se comprob que el fitato reduce considerablemente la probabilidad de formacin de clculos en las mujeres jvenes [10]. El magnesio forma complejos con el oxalato, reduciendo potencialmente la absorcin de oxalato en el tubo digestivo y disminuyendo la sobresaturacin de oxalato clcico en orina. Unos pocos estudios aleatorios han estudiado el efecto de los suplementos de magnesio en la recurrencia de los clculos. Sin embar-

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go, el magnesio se administr en combinacin con otros compuestos (p. ej., diurticos tiazdicos o citrato potsico) y las tasas de abandono fueron elevadas. En la actualidad, no est claro si el aporte complementario de magnesio tiene un efecto beneficioso independiente. En estudios prospectivos observacionales, se asoci el magnesio diettico elevado con un riesgo de formacin de clculos un 30% menor en los hombres [30], pero no en las mujeres [9,10]. La vitamina C (cido ascrbico) puede ser metabolizada a oxalato; por tanto, una ingesta elevada de vitamina C podra aumentar el riesgo de formacin de clculos de oxalato clcico. Un estudio metablico demostr que el consumo de complementos 1.000 mg de vitamina C, dos veces al da, aument la excrecin urinaria de oxalato en un 22% [37]. Un estudio observacional en los hombres encontr que los que consumieron 1.000 mg o ms al da de vitamina C tenan un riesgo de formacin de clculos un 40% ms elevado que los hombres que consuman menos de 90 mg/da (el aporte diettico recomendado) [30]. Slo se observ esta relacin despus de tener en cuenta la ingesta alimentaria de potasio. Aunque no parece adecuada la restriccin de la vitamina C (ya que los alimentos ricos en vitamina C tambin son ricos en factores inhibidores, como el potasio), se debe aconsejar a un formador de clculos de oxalato clcico que evite los suplementos de vitamina C. La vitamina B6 es un cofactor del metabolismo del oxalato, y su deficiencia aumenta la produccin y la excrecin urinaria de oxalato. Aunque el aporte alimentario de dosis elevadas de vitamina B6 puede ser beneficioso en pacientes concretos con hiperoxaluria primaria de tipo I, sigue sin estar clara la utilizacin de vitamina B6 en otros contextos. Basndose en datos observacionales, una ingesta elevada de vitamina B6 puede reducir el riesgo de formacin de clculos renales en las mujeres [38], pero no en los hombres [39]. Ingesta de lquido y bebidas Cuando la diuresis es menor de 1 l/d, el riesgo de formacin de clculos es marcadamente superior. Estudios observacionales [7,9,10] y un ensayo comparativo aleatorio [40] han demostrado la importancia de la ingesta de lquido en la reduccin de la probabilidad de formacin de clculos. Los pacientes con litiasis preguntan a menudo qu deben y qu no deben beber. A pesar de las antiguas opiniones en contra, los estudios observacionales han encontrado que caf, t, cerveza y vino se asocian con una reduccin del riesgo de formacin de clculos [41,42]. Aunque los zumos ctricos podran reducir tericamente el riesgo de formacin de clculos [43], el consumo de zumo de naranja no se asoci con la formacin de clculos, y la ingesta de zumo de pomelo se asoci con un riesgo un 40% ms elevado

[41,42]. Se sabe que el zumo de pomelo tiene varios efectos sobre las enzimas intestinales, pero se desconoce el mecanismo del aumento del riesgo observado. Estudios previos sugirieron un aumento de riesgo con el consumo de refrescos con gas, y estudios observacionales no ajustados tambin lo sugirieron. Sin embargo, despus de ajustar otros componentes dietticos, no se asoci el consumo de refrescos con gas (incluyendo refrescos con cafena, sin cafena, de rgimen y convencionales) con el riesgo de formacin de clculos [41,42]. Aunque no se asoci la leche, entera o desnatada, con riesgo en los estudios observacionales, probablemente porque esos estudios tuvieron en cuenta la ingesta de calcio de la dieta, la ingesta de leche reduce probablemente el riesgo de formacin de clculos de calcio en el rin. Factores urinarios La bioqumica en orina de 24 horas aporta importante informacin pronstica y recomendaciones teraputicas directas sobre la prevencin. Tradicionalmente, los resutados urinarios se clasificaban como normales o anormales, pero recientemente ha habido un mayor reconocimiento de dos puntos importantes. Primero, los valores urinarios son continuos, de manera que la dicotomizacin en normales o anormales es arbitraria y potencialmente engaosa. Segundo, la formacin de clculos es una enfermedad de concentracin, no slo de la cantidad total excretada. Aunque, clnica y cientficamente, se usan a menudo trminos como hipercalciuria, deben recordarse las limitaciones de esos trminos. Se ha definido tradicionalmente la hipercalciuria como la excrecin urinaria de calcio mayor de o igual a 300 mg/d en los hombres y 250 mg/d en las mujeres [44] con una dieta de 1.000 mg/d de calcio. Basndose en estas definiciones, del 20 al 40%, aproximadamente, de los pacientes con clculos de calcio tienen hipercalciuria. Aunque un valor de corte ms elevado tiene sentido en los hombres desde una perspectiva de equilibrio clcico, no lo tiene para la formacin de clculos, en particular porque las diuresis en 24 horas son ligeramente mayores en las mujeres [45]. Se define la hiperoxaluria como la excrecin urinaria de oxalato mayor de 45 mg/d. Puede haber excrecin urinaria elevada de oxalato hasta en el 40% de los formadores de clculos hombres y hasta en el 10% de los formadores de clculos mujeres [45]. Aunque las concentraciones urinarias medias de oxalato pueden no ser diferentes entre casos y controles, el oxalato parece ser un importante factor de riesgo independiente para la formacin de clculos [45]. La relacin entre el metabolismo del cido rico y la litiasis de calcio ha sido enigmtica. Algunos investigadores han descrito que se observa con mayor frecuencia hiperuricosuria (definida como excrecin

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> 800 mg/d en los hombres o > 750 mg/d en las mujeres) en pacientes que forman clculos de calcio que en individuos normales [46], pero otros no han encontrado diferencias [45]. Aunque en un estudio con doble enmascaramiento el alopurinol redujo satisfactoriamente las tasas de recurrencia de clculos de calcio en pacientes con hiperuricosuria [14], sigue sin resolverse el papel del cido rico en la litiasis clcica. La hipocitraturia, definida clsicamente como una excrecin en 24 horas menor o igual a 320 mg/d aumenta el riesgo de formacin de clculos [47] y se encuentra en el 5 al 11% de los formadores de clculos por primera vez [45]. En la actualidad, no hay pruebas suficientes para concluir que aumentando el citrato urinario al rango superior de la normalidad se consiga una proteccin adicional. La diuresis escasa, para la que se han usado diversas definiciones, es un factor de riesgo frecuente y modificable. Cuando se define como una diuresis en 24 horas menor de 1 l/d, del 12 al 25% de los formadores de clculos por primera vez tiene esa anomala [45]. Estudios observacionales han demostrado que el riesgo de formacin de clculos disminuye al aumentar la diuresis total [45], y un estudio aleatorio confirm el valor de aumentar la diuresis [40].

Resumen Los estudios epidemiolgicos han aumentado nuestra compresin de la litiasis. Est claro que diversos factores de riesgo contribuyen al riesgo de formacin de clculos, y que la importancia de esos factores de riesgo vara con la edad y con el sexo. Se han cuantificado las consecuencias individuales de los factores de riesgo tradicionales (p. ej., calcio, protenas animales) y se han identificado nuevos factores de riesgo (p. ej., tamao corporal, fitato). Los resultados de estos estudios han obligado a revaluar nuestra visin de los factores de riesgo de litiasis. Los resultados de los estudios epidemiolgicos pueden aplicarse en el contexto clnico con el objetivo de reducir la probabilidad de formacin de clculos.

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