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CARATTERISTICHE GENERALI DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE


Le cellule e le molecole responsabili dellimmunit costituiscono il sistema immunitario e la loro risposta coordinata verso le sostanze estranee chiamata risposta immunitaria. La funzione fisiologica del sistema immunitario la difesa da agenti infettivi. In alcuni casi, anche le molecole self possono attivare una risposta immunitaria, chiamata risposta autoimmune. La difesa contro i microbi assicurata dalle reazioni precoci dellimmunit innata e da quelle pi tardive dellimmunit adattativa. Limmunit innata consiste in meccanismo di difesa cellulare e biochimici preesistenti allinfezione e pronti a reagire con rapidit. I principali componenti sono: - Le barriere fisiche e chimiche, come gli epiteli e le sostanze antimicrobiche prodotte dalle superfici epiteliali - Le cellule fagocitiche (neutrofili e macrofagi), le cellule dendritiche e le cellule natural killer - Le proteine del sangue, tra cui i fattori del sistema del complemento e altri mediatori della flogosi - Numerose proteine, chiamate citochine, che regolano e coordinano molte delle attivit delle cellule dellimmunit innata Limmunit adattativa si sviluppa e si adatta in risposta allinfezione stessa. Possiede una spiccata specificit per molecole diverse e la capacit di ricordare e di rispondere pi vigorosamente a esposizioni ripetute a uno stesso microbo. I principali componenti sono cellule chiamate linfociti e i loro prodotti di secrezione, come gli anticorpi. Le sostanze estranee che inducono una risposta immunitaria specifica o che sono riconosciute da linfociti e anticorpi vengono dette antigeni.

TIPI DI RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE


Esistono due tipi di risposte adattative, chiamati immunit umore e immunit cellulare. Limmunit umorale mediata da molecole presenti nel sangue, chiamate anticorpi, che sono prodotte da cellule denominate linfociti B. Gli anticorpi riconoscono gli antigeni microbici neutralizzandone linfettivit e identificandoli per la successiva eliminazione. Costituisce il principale meccanismo di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine. Gli anticorpi possiedono diversi gradi di specializzazione e possono attivare meccanismi effettori diversi. I linfociti T sono responsabili dellimmunit cellulo-mediata. Essa elimina i serbatoi di infezione attraverso leliminazione dei microbi residenti nei fagociti e luccisione delle cellule infettate. Limmunit che deriva dallesposizione a un antigene detta immunit attiva poich lindividuo immunizzato ha un ruolo attivo nella risposta allantigene.

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Limmunit passiva si ha quando limmunit viene conferita mediante il trasferimento di siero o di linfociti da un soggetto vaccinato. Il ricevente diventa immune a quel particolare antigene senza mai essere stato esposto ad esso.

CARATTERISTICHE DELLE RISPOSTE IMMUNITARIE ADATTATIVE


Specificit e diversificazione Le porzioni degli antigeni, che sono riconosciute dai linfociti in modo specifico, sono chiamate determinanti o epitopi. Questa fine specificit esiste perch i singoli linfociti esprimono recettori di membrana in grado di discriminare le sottili differenze presenti nella struttura dei diversi antigeni. I linfociti di un individuo possiedono la capacit di riconoscere un enorme numero di antigeni, definito repertorio linfocitario. Si calcola che il sistema immunitario sia in grado di discriminare tra 107 e 109 determinanti antigenici. Memoria La memoria immunologica si basa sul fatto che ad ogni esposizione antigenica si generano cellule a lunga sopravvivenza specifiche per quel dato antigene. Le cellule della memoria possiedono particolari caratteristiche che le rendono pi efficienti dei linfociti naive nelleliminazione dellantigene. Espansione clonale Quando i linfociti riconoscono lantigene per cui sono specifici, vanno incontro a una forte proliferazione. Laumento del numero delle cellule specifiche per un determinato antigene permette allimmunit adattativa di fronteggiare il rapido aumento degli agenti patogeni. Specializzazione Le risposte umorali o cellulari sono attivate da classi diverse di microbi, oppure dallo stesso microbo in stadi diversi dellinfezione e ciascun tipo di risposta protegge lospite in modo specifico nei confronti del microbo che lha generata. Risoluzione e omeostasi Normalmente, tutte le risposte immunitarie si esauriscono nel periodo successivo alla stimolazione antigenica, permettendo al sistema immunitario di tornare allo stato di riposo, una condizione definita omeostasi. Questo in genere dovuto alleliminazione dellantigene, che fa venire meno lo stimolo che ha determinato lattivazione e la sopravvivenza dei linfociti. Tutti i linfociti, esclusi quelli della memoria, vanno incontro a morte per apoptosi. Non reattivit verso il self Capacit di riconoscere gli antigeni estranei allorganismo, rispondervi ed eliminarli senza reagire pericolosamente agli antigeni propri dellindividuo. La non responsivit immunologica anche detta tolleranza. Le alterazioni nellinduzione o nel mantenimento della tolleranza determinano risposte contro gli antigeni self (antigeni autologhi) che possono sfociare in patologie dette autoimmuni. La risposta immunitaria regolata da meccanismi di feedback positivo, deputati ad amplificare le reazioni, e da meccanismi che prevengono le risposte inappropriate o patologiche.

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COMPONENTI CELLULARI DEL SISTEMA IMMUNITARIO ADATTATIVO


Le principali cellule del sistema immunitario sono i linfociti, le cellule accessorie e le cellule effettrici. I linfociti sono le cellule che riconoscono e rispondono in modo specifico agli antigeni estranei. Esistono sottopopolazioni distinte di linfociti: - I linfociti B sono le cellule in grado di produrre anticorpi; riconoscono gli antigeni extracellulari e si differenziano in cellule secernenti anticorpi, svolgendo il ruolo di mediatori dellimmunit umorale - I linfociti T, le cellule dellimmunit cellulare, riconoscono gli antigeni dei microbi intracellulari e agiscono uccidendo i microbi o le cellule infettate. Non producono anticorpi. Riconoscono solo antigeni peptidici associati ad alcune proteine codificate dai geni del complesso maggiore di istocompatibilit, espresse sulla superficie delle cellule dellospite. Ne consegue che i linfociti T riconoscono e rispondono agli antigeni associati alla superficie cellulare, ma non a quelli solubili. Comprendono popolazioni funzionalmente distinte: o Linfociti T helper o Linfociti T citotossici (o citolitici; CTL) o Linfociti NK In risposta alla stimolazione antigenica, i linfociti T helper secernono proteine denominate citochine; esse stimolano la proliferazione e la differenziazione degli stessi linfociti T e di altre cellule (linfociti B, macrofagi, altri leucociti). I CTL uccidono le cellule che presentano antigeni estranei, come le cellule infette da virus o da altri microbi intracellulari. Le NK sono coinvolte nella risposta immunitaria innata contro i virus e altri microbi intracellulari. Linizio e lo sviluppo delle risposte immunitarie adattative richiedono che lantigene sia catturato e presentato ai linfociti specifici. Le cellule che svolgono questo ruolo sono chiamate cellule accessorie o cellule che presentano lantigene (Antigen Presenting Cell, APC). Le APC pi specializzate in questa funzione sono le cellule dendritiche, che catturano antigeni microbici presenti nellambiente circostante. Gli antigeni vengono quindi portati agli organi linfoidi e presentati ai linfociti T naive per dare inizio alla risposta immunitaria umorale e cellulare.

CITOCHINE, MEDIATORI SOLUBILI DEL SISTEMA IMMUNITARIO


Le citochine costituiscono un gruppo numeroso ed eterogeneo di proteine secrete da diversi tipi cellulari in grado di mediare e regolare tutti gli aspetti delle risposte innate e adattative. Una volta sintetizzate, le citochine vengono rapidamente secrete nel focolaio infiammatorio. Una citochina pu agire su diversi tipi cellulari e avere molteplici funzioni e questa propriet viene identificata come pleiotropismo. anche possibile che pi citochine svolgano la medesima azione, in questo caso si parla di ridondanza. Una citochina pu stimolare, inibire o antagonizzare lazione di unaltra. Le citochine possono generare effetti additivi o sinergici.

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La maggior parte delle citochine agisce solo in prossimit del sito dove avvenuto il suo rilascio, a volte agendo sulle stesse cellule che lhanno prodotta (stimolazione autocrina) oppure agendo su cellule adiacenti (stimolazione paracrina). Quando sono prodotte in grande quantit, alcune citochine possono entrare in circolo e agire a notevole distanza dal sito di produzione (azione endocrina).

RISPOSTE DELLIMMUNIT INNATA


Il sistema immunitario innato ha il compito di impedire lingresso e di annullare o almeno limitare la crescita dei microrganismi che stanno colonizzando un tessuto. Le principali aree che costituiscono uninterfaccia con lambiente, cio la cute e gli apparati gastrointestinale e respiratorio, sono rivestite da uno strato uniforme di epitelio che svolge il ruolo di barriera, la quale previene lingresso dei microrganismi dallambiente circostante. Quando i microrganismi riescono a superare la barriera epiteliale, vengono intercettati dalle cellule dellimmunit innata. La risposta cellulare dellimmunit innata rappresentata da due strategie: linfiammazione e la risposta antivirale. Linfiammazione consiste nel richiamo dei leucociti circolanti e delle proteine plasmatiche nei tessuti dove vengono attivati per eliminare i microbi. Le cellule fagocitiche, i neutrofili e i monociti costituiscono i principali tipi leucocitari reclutati durante la risposta infiammatoria. Le cellule fagocitiche producono specie reattive di ossigeno, ossido nitrico ed enzimi lisosomiali che uccidono i microbi fagocitati. Le difese antivirali si basano sullazione di alcune citochine che conferiscono alla cellula la resistenza allinfezione e attivano le cellule NK a uccidere le cellule infettate. I microbi in grado di resiste a questi meccanismi di difesa nei tessuti entrano in circolo, dove vengono riconosciuti da proteine dellimmunit innata. Tra queste, le pi importanti fanno parte della via alternativa del sistema del complemento.

RISPOSTE DELLIMMUNIT ADATTATIVA


Limmunit adattativa utilizza tre principali strategie: 1. La secrezione di anticorpi, che legano i microrganismi extracellulari e ne impediscono linterazione con le cellule dellospite. Gli anticorpi promuovono anche la loro ingestione e uccisione da parte dei fagociti. 2. Le cellule fagocitiche ingeriscono e uccidono i microbi con laiuto dei linfociti T helper che ne aumentano il potenziale microbicida. 3. I CTL uccidono le cellule infette, in cui i microrganismi non sono accessibili allazione degli anticorpi e ai meccanismi litici dei fagociti. Cattura e presentazione dellantigene Le cellule dendritiche sono le APC che presentano i peptidi microbici ai linfociti T CD4+ e CD8+ e danno inizio alle risposte dellimmunit adattativa. Esse catturano e digeriscono le proteine dei microbi in peptidi, che vengono poi espressi sulla membrana in associazione alle molecole MHC, ossia le proteine dellimmunit adattativa specializzate nella presentazione dei peptidi antigenici. L

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Le cellule dendritiche trasportano gli antigeni ai linfonodi drenanti e si posizionano nelle stesse aree dove i linfociti T naive ricircolano in continuazione; aumenta cos la probabilit che un linfocita T entri in contatto con lantigene per cui specifico.

Riconoscimento dellantigene da parte dei linfociti Lesposizione a un antigene determina la selezione e lattivazione di uno specifico clone linfocitario. Per clone si intende un linfocita dotato di una singola specificit e la sua progenie. Lattivazione dei linfociti T naive richiede il riconoscimento del complesso peptide -MHC presentato dalle cellule dendritiche. Per rispondere, i linfociti T hanno bisogno di riconoscere non solo gli antigeni, ma anche altre molecole, chiamate molecole costimolatorie, che sono espresse dalle APC stimolate dagli agenti microbici e assicurano che essi rispondano ai microrganismi e non a sostanze innocue. I linfociti B usano i loro recettori per lantigene (anticorpi di membrana) per riconoscere antigeni di diversa natura chimica. Lattivazione dei recettori promuove la proliferazione e la differenziazione dei linfociti.

Immunit cellulare: attivazione dei linfociti T ed eliminazione dei microrganismi intracellulari Una delle prime risposte dei linfociti T helper CD4+ la produzione di interleuchina-2 (IL-2), un fattore di crescita che stimola la proliferazione dei linfociti attivati. Parte della progenie si differenzia in cellule effettrici in grado di produrre diversi tipi di citochine e quindi di svolgere funzioni diverse. Molte di queste cellule effettrici abbandonano gli organi linfoidi in cui si sono differenziate e migrano ai siti di infezione e di infiammazione. Alcuni dei linfociti T helper CD4+ producono citochine che reclutano leucociti e attivano la produzione di sostanze microbicide nei fagociti. Altri linfociti T effettori CD4+ producono citochine che stimolano la produzione di una speciale classe di anticorpi chiamata immunoglobulina E (IgE), in grado di attivare una sottopopolazione di leucociti chiamati eosinofili, responsabili delluccisione di parassiti di grandi dimensioni che non potrebbero essere fagocitati. I linfociti CD8+ attivati proliferano e si differenziano in CTL che uccidono le cellule che ospitano microrganismi intracellulari, con lo scopo di eliminare i focolai infettivi.

Immunit umorale: attivazione dei linfociti B ed eliminazione dei microrganismi extracellulari La risposta dei linfociti B agli antigeni proteici richiede lintervento dei linfociti T helper CD4+, anche se essi possono rispondere a molti antigeni di origine non proteica in assenza dellintervento di altre cellule. Parte della progenie dei linfociti B attivati si differenzia in plasmacellule che producono anticorpi dotati di ununica specificit antigenica. I polisaccaridi e gli antigeni lipidici stimolano principalmente la produzione di IgM. Gli antigeni proteici possono stimolare la produzione, da parte di un singolo clone B, di anticorpi di diverse classi (IgG, IgA, IgE). Gli anticorpi, legandosi ai microbi, prevengono linfezione delle cellule dellospite e la colonizzazione dei tessuti, quindi neutralizzano i microbi. Di fatto, gli anticorpi costituiscono lunico meccanismo dellimmunit specifica che blocca le infezioni prima che queste abbiano

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luogo; questa la ragione per cui la vaccinazione ha lo scopo di indurre la produzione di una forte risposta anticorpale. Le IgG rivestono i microrganismi e li rendono facile bersaglio per la fagocitosi poich le cellule fagocitiche esprimono recettori per le code delle IgG. Le IgA sono secrete dagli epiteli delle mucose e neutralizzano i microbi presenti nel lume del tratto respiratorio e di quello gastrointestinale. La maggior parte degli anticorpi ha unemivita di pochi giorni, ma alcune IgG raggiungono unemivita di circa 3 settimane.

Memoria immunologica Le risposte immunitarie efficaci sono in grado di eradicare linfezione microbica che aveva dato inizio alla risposta. Tale fase seguita da quella della risoluzione in cui la popolazione linfocitaria che si era espansa muore e si ripristina lomeostasi. Lattivazione iniziale dei linfociti genera cellule di memoria a lunga sopravvivenza, che possono sopravvivere per anni dopo linfezione. Esse costituiscono una popolazione espansa di linfociti antigene-specifici e sono pi veloci ed efficaci a rispondere allantigene rispetto a cellule naive.

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Linfiammazione una patologia trasversale che concorre nellapparizione di malattie, che apparentemente sembra che non siano ad essa correlate. A cosa serve il sistema immunitario? 1. Difesa contro le infezioni (batteri, funghi, parassiti, virus) 2. Riconoscimento di cellule estranee (cellule tumorali, trapianti dorgano). Continuamen te nel nostro corpo delle cellule perdono le loro normali funzionalit; quando sfuggono al sistema immunitario il tumore cresce Allinizio del secolo scorso laspettativa di vita era attorno ai 45-50 anni; oggi si arriva agli 80 anni. C per un particolare anno, 1918, nel quale laspettativa diminuita di 10 anni: la pandemia spagnola ha portato alla morte di milioni di persone. In Africa, dagli anni 60, laspettativa cresciuta, ma ad un certo punto si drammaticamente ridotta; si tratta degli anni 80, quando entra in scena lHIV. Il sistema immunitario pu anche essere educato con il vaccino. Usato per la prima volta da Jenner nel 1788: inietta delle pustole di vaiolo, prese da un bambino che laveva ricevuto da delle mucche. Il bambino riuscito a non contrarre la malattia: una prima esposizione ad una forma attenuata della malattia, impedisce il manifestarsi della sua forma non attenuata successivamente. Lultimo caso di vaiolo si avuto in Somalia nel 1977. Nel 1980 OMS ha considerato sconfitto il vaiolo. Allinizio degli anni 70 ricordiamo il bubble boy, un bambino con un grave difetto al sistema immunitario: non aveva le difese sufficienti per vivere in un ambiente normale. Organi primari: timo e midollo osseo Allinterno di essi di sviluppano (crescono, maturano e si differenziano) le cellule dellimmunit Organi secondari: linfonodi e milza Cellule: globuli bianchi 7000/l neutrofili 4400/l eosinofili 200/l basofili 40/l linfociti 2500/l monociti 300/l I leucociti derivano da un precursore presente nel midollo osseo, la cellula staminale pluripotente. Essa pu prendere due strade diverse: 1. Precursore linfoide linfociti 2. Precursore mieloide macrofagi, monociti, neutrofili, eosinofili, basofili