Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Regulao e Amplificao da reaco imunolgica : Citocinas e Quimiocinas

Imunologia 2006/2007
16 -11- 06 8 pginas

Citocinas: caractersticas gerais

Citocinas pequenas molculas proteicas (<30kDa), produzidas por leuccitos e clulas estruturais, envolvidas na diferenciao das clulas imunocompetentes e na regulao dos mecanismos efectores das respostas imune e inflamatria. Tm, em regra, uma semivida plasmtica curta o que condiciona a sua aco a uma distncia curta, contudo, esta aco pode se fazer sentir por via autcrina, parcrina e at endcrina. O efeito de uma dada citocina resulta de uma cascata biolgica de acontecimentos: Estimulo Produo da citocina Interaco com o receptor na clula-alvo

Efeito Biolgico

Activao/Bloqueio de genes

Transduo do sinal

Caractersticas das citocinas: Pleiotropia uma mesma citocina pode ter vrias aces em contextos biolgicos diferentes Redundncia vrias citocinas podem exercer a mesma aco Sinergismo vrias citocinas podem cooperar para uma aco final comum Antagonismo a aco de uma citocina pode anular e contrariar o efeito de outra

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Classificao estrutural das citocinas: 4 famlias

Classe I famlia das hematopoietinas (ex: IL-4) Classe II famlia do interfero Classe III famla do factor de necrose tumoral (TNF) Classe IV famlia das quimiocinas

Receptores das citocinas: 5 famlias

Receptores da Superfamlia das imunoglobulinas apresentam 4 domnios conservados de cistena e um domnio sxws-triptofano-serina figura 1A Receptores da Classe I (hematopoietinas) figura 1B Receptores da Classe II (interfero) figura 1C Receptores da Classe III (TNF) figura 1D Receptores das quimiocinas ligados a protenas G

A)
Figura 1 receptores das citocinas

B)

C)

D)

Dentro dos receptores das citocinas da classe I, encontramos vrias subfamlias: Subfamlia GM-CSF apresentam uma cadeia comum, responsvel pela transduo do sinal, e uma cadeia diferente, responsvel pela interaco com a molcula. Subfamlia IL-6r possuem uma unidade glicoproteica gp130. Subfamlia IL-2r apresentam uma cadeia comum. Os receptores das citocinas apresentam sempre duas cadeias de domnios citoplasmticos, cada uma das quais ligada a uma Janus Kinase (figura 2A). A ligao da citocina ao receptor provoca a sua dimerizao, o que leva juno das duas janus kinases (JAKs); estas vo-se activar reciprocamente e fosforilar o receptor (figura 2B). Os factores de transcrio (STATs) ligam-

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se ao receptor dimerizado e fosforilado sendo, tambm eles, fosforilados pelas JAKs (figura 2C). Os STATs fosforilados dimerizam e so translocados para o ncleo onde vo induzir a transcrio de dados genes (figura 2D).

A)

B)

C)

D)

Figura 2 transduo do sinal

Classificao funcional das citocinas:

Funcionalmente, as citocinas so classificadas consoante a sua participao na imunidade inata (ex. IL-1; IL-6; IFN-) ou na imunidade adaptativa (ex. IL-2; IL-4; IL-5; IFN-).

Quimiocinas: caractersticas gerais

Quimiocinas superfamlia de pequenas molculas proteicas (8-16kDa) com elevada homologia, que controlam selectiva e especificamente a adeso, quimiotaxia e activao leucocitria, estando, por isso, envolvidas quer na inflamao, quer na homeostasia e desenvolvimento orgnico. So as responsveis pela regulao de todo o processo dinmico de trnsito celular. As quimiocinas so produzuidas essencialmente por moncitos e macrfagos, e tambm por clulas estruturais, clulas endoteliais e fibroblastos.

Classificao das quimiocinas:

Estruturalmente, as quimiocinas possuem, no meio da molcula, ligaes dissulfuradas, que fazem ponte entre dois pares de cistenas. A classificao feita tendo em conta o nmero de aminocidos existentes no 1 e no 2 resduos de cistena; assim esto definidas quatro subfamlias:

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 Subfamlia ou CXC 1 aminocido a maioria so pr-inflamatrias e a quimiotaxia depende dos receptores a que se ligam. Subfamlia ou CC nenhum aminocido a maioria so prinflamatrias e, tipicamente, induzem inflamao crnica e inflamao alrgica. Subfamlia ou CX3C 3 aminocidos quimiotctica para mononucleares. Subfamlia ou XC 2 aminocidos representada pela linfotactina, quimiotctica para linfcitos T e clulas dendrticas. - representada pela fractalcina,

Receptores das quimiocinas: 4 famlias

Os receptores das quimiocinas pertencem superfamlia dos receptores de sinalizao intracelular acoplados a protenas G (GTP-binding), com 7 domnios transmembranares ligados por 3 ansas intracitoplasmticas e 3 ansas extracitoplasmticas. Os receptores das quimiocinas partilham at 90% da sequncia de aminocidos e dividem-se em quatro famlias (figura 3):

Figura 3 subfamlias das quimiocinas (x representa os aminocidos entre os dois resduos de cistena) e seus receptores

Receptores da famlia ou CXCR so 5 subtipos (CXCR1-5), e esto envolvidos em funes diferentes CXCR1-3 esto envolvidos na resposta inflamatria, enquanto CXCR4-5 ; dentro da famlia das quimiocinas encontramos subtipos que se vo ligar aos diferentes CXCRs:

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 As CXC ELR+ (IL-8, GRO, NAP-2) ligam-se aos CXCR1 e CXCR2, expressos nos polimorfonucleares; tipicamente, induzem a

inflamao aguda chamada de leuccitos. As CXC ELR- (IP-10, Mig, I-TAC protenas induzidas pelo interfero) ligam-se ao CXCR3, expresso em linfcitos T activados, moncitos e NK; tipicamente, induzem a inflamao crnica. Os receptores CXCR4 e CXCR5 so ligandos para factores derivados do estroma, responsveis por guiar as clulas B at ao gnglio linftico. Receptores da famlia ou CCR so 9 subtipos (CCR1-9), e esto envolvidos essencialmente na inflamao (CCR1,2,3,5,8) e na regulao do trnsito celular (CCR4,6,7,9). Receptores da famlia ou CX3CR actuam na ancoragem dos leuccitos ao endotlio. Receptores da famlia ou XCR actua na chamada de clulas T. A expresso dos receptores das quimiocinas podem ser constitutiva ou induzida e o mesmo receptor pode ligar-se a vrias quimiocinas (figura 4).

Figura 4 redundncia dos receptores das quimiocinas

A ligao das quimiocinas aos receptores uma ligao de alta afinidade e, da activao das protenas G resulta o desenrolar de cascatas de segundos mensageiros intracelulares, culminando na entrada de clcio, na

mobilizao de microtbulos e na activao celular (figura 5).

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Figura 5 funcionamento dos receptores das quimiocinas

Quimiocina e a doena (alguns exemplos)

Os agonistas do CCR5 esto envolvidos na imunidade TH1 alteraes disfuncionais do CCR5 condicionam doenas auto-imunes. Os agonistas do CCR8 esto envolvidos na imunidade TH2 alteraes disfuncionais do CCR8 condicionam doenas alrgicas. Os ligandos para a IL-8 podem estar envolvidos em fenmenos de spsis. Os ligandos do CXCR3 esto envolvidos na inflamao crnica e na regeio aos transplantes.

Figura 6: associaes entre quimiocinas, seus receptores e doenas

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HIV:
O receptor CXC-R4 expresso nas clulas T naive, onde funciona como co-receptor para o HIV nas clulas CD4+ permitindo a sua infeco. O CC-R5 (receptor para as quimiocinas ) expresso na linhagem macrofgica (as quimiocinas actuam no recrutamento de moncitos e macrfagos) e funciona tambm como co-receptor para o HIV, mas para os macrfagos, que, neste caso, agem como reservatrios de vrus, permitindo a sua difuso pelo organismo. Indivduos com polimorfismos CC-R5 (figura 7) que alteram a funcionalidade deste receptor apresentam uma extraordinria

resistncia infeco por HIV e progresso da doena.

Figura 7: polimorfismos CC-R5 e resistncia ao HIV

Asma:
A migrao eosinoflica pulmonar caracterstica da asma alrgica ocorre, essencialmente, custa de quimiocinas produzidas pelas clulas epiteliais e pelos macrfagos (estas induzidas pelo interfero). A invaso por clulas TH2 deves-se expresso de ligandos para os receptores CCR3,4,8 e CXCR4, levando a uma perpetuao da resposta inflamatria resposta inflamatria crnica. A IL-3 encontra-se no centro de um conjunto de eventos relacionados na asma alrgica (figura 8), atravs da actuao: sobre as clulas epiteliais aumentando a produo de muco e levando a produo de eotoxina, quimiottica para eosinfilos;

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 sobre os fibroblastos, induzindo a produo de fibronectina; sobre o msculo liso, induzindo broncoconstrio.

IL-3

Figura 8 fisiopatologia da asma

Esclerose Mltipla:
A chamada de macrfagos e de clulas T depende igualmente da expresso de diversas quimiocinas.

E pronto, j est!! No foi assim to difcil.... no das coisas mais agradveis do mundo mas tambm no nenhum bicho de sete cabeas...... Espero que a aula te seja til e que, j agora, te inscrevas para desgravar outra!! E, de preferncia, f-lo rapidamente!! Beijos grandes e boa sorte a todos, Ana Isabel Penas

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