Sei sulla pagina 1di 60

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS

Sistemul nervos: coordoneaz funcia tuturor organelor; are rol n reglarea funciilor n relaiile organismului cu mediul; rol de integrare; este sediul multor efecte medicamentoase. Siatemul nervos este format din totalitatea formaiunilor, a cror structura de baz este reprezentat de esutul nervos. Sistemul nervos: coordoneaz funcia tuturor organelor; are rol n reglarea funciilor n relaiile organismului cu mediul; rol de integrare; este sediul multor efecte medicamentoase. Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din aproximativ 100 de miliarde de neuroni. Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic: - SNC- sistem nervos central- reprezint partea principal a sistemului nervos i se ocup cu prelucrarea informaiei venit de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) este format din mduva spinrii i encefal (protejate de coloana vertebral i cutia cranian) - SNP sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase i a ganglionilor cu aezare extranevraxial ,dar n strns legtur cu acestea. Aceste fibre intr n alctuirea nervilor spinali -31 de perechi i a nervilor cranieni 12 perechi Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcional: Sistemul nervos este mprit n dou componente:. -Sistemul nervos somatic- sau al vieii de relaie, cu rol n a stabili relaiile dintre organism i mediul extern prin dou modaliti senzitivosenzorial sau somatosenzitiv, respectiv somatomotorie voluntar sau automat.Sistemul nervos somatic este asociat cu controlul voluntar al micrilor prin aciunea muchilor scheletici ct i recepia stimulilor externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format din fibre aferente care duc informaiile de la surse externe spre SNC i fibre eferente care duc impulsurile nervoase de la SNC la muchi. -Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordoneaz i se dirijeaz activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitiv, cu rol n percepia informaiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor specifici, i o modalitate viscero-motorie ,autonom care moduleaz funciile organelor interne.Sistemul nervos vegetativ coordoneaz aciunile care nu se afl sub control contient.El controleaz funciile vitale ca : respiraia,, btile inimii,dilatarea sau contracia pupilei, digestia ...Se mparte n sistemul nervos simpatic i sistemul nervos parasimpatic. Funciile sistemului nervos 1

- Funcia reflex se realizeaz prin actul reflex, al crui substrat anatomic este arcul reflex,. realizeaz legtura ntre prile componente ale organismului precum i ntre organism i mediu .Este coordonat de ctre centrii nervoi din substana cenuie. - Funcia de conducere- se realizeaz prin substana alb , care formeaz ci lungi ascendente i descendente dar i ci scurte. Introducere morfo-funcional privind structura i funciile sistemului nervos Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din aproximativ 100 de miliarde de neuroni. Neuronul sau celula nervoas este alctuit din : corpul celular sau pericarionul sau soma formeaz substana cenuie din nevrax; dendrite; axoni - care se termin prin terminaie nervoas i care poate fi: terminaie receptoare (exteroceptori i interoceptori); terminaie efectoare sub form de butoni terminali. Corpii celulari (pericarioni ) n SNC se gsesc n substaa cenuie iar n SNP se gsesc n ganglionii periferici vegetativi i senzitivi. Axonii n periferie se prezint ca nervi iar n SNC formeaz substaa alb. Celulele gliale sunt elemente de susinere i cu activitate metabolic. Deosebim nervi senzitivi, efectori, motori i intercalari.

Elementul structural fundamental este neuronul. Neuronul corpul celular dendrite axoni terminaie receptoare terminaie efectoare

Actul reflex al activitii nervoase const n: recepionarea stimulilor; conducerea impulsurilor generate de stimului; prelucrarea acestor semnale; punerea n micare a unei reacii rspuns. 2

Actul reflex se face pe un arc reflex alctuit din: partea aferent; centru; partea eferent. Proprietile fundamentale ale neuronilor (funciile neuronilor) excitabilitatea reprezint capacitatea neuronnilor de a rspunde la aciunea unor stimului. Aceast proprietate se explic prin faptul c membrana celular are un potenial de repaus de 70 mV nte faa intern i cea extern. Sub aciunea unor stimuli se produc n neuroni anumite modificri fizicochimice care stau la baza generrii impulsului nervos. Pentru a produce un impuls nervos stimulul trebuie s aib o anumit intensitate numit prag care declaneaz potenialul de aciune. Prin influx de Na+ se produce depolarizarea, polaritatea se inverseaz (90 mV) i este urmat de repolarizare prin eflux de K+. Aceste procese sunt urmate de intrarea n funciune a unei pompe ionice Na+ /K+-ATP-aza care pompeaz K+ spre interior i Na+ spre exterior. Potenialul de aciune este un rspuns de tip tot sau nimic. conductibilitatea este proprietatea de autopropagare a impulsurilor nervoase prin axoni pn la terminaiile acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt neuron printr-o sinaps inerneuronal, fie unui organ efector producnd un rspuns caracteristic (contracie muscular, secreie glandular) Funciile sinapselor. Sinapsa este locul de contact dintre doi neuroni sau dintre un neuron i organul efector (muchi sau gland). n structura unei sinapse se disting: a) membrana presinaptic (la nivelul butonilor terminali ai fibrei pre i postganglionare); b) membrana post sinaptic (la nivelul neuronului postsinaptic); c) fanta sinaptic (spaiul capilar ntre membrana pre i postsinaptic); d) mediatorii chimici -substane formate n neuroni prin biosintez existente n cantiti mai mari n apropierea terminaiilor axonale i a membranei presinaptice - care fac posibil transmiterea impulsului nervos de la fibra pre la cea postganglionar i de la fibra postganglionar la celulele efectoare. n sinapsele periferice exist dou tipuri de mediatori chimici: acetilcolina (mediator colinergic) i noradrenalina (mediator adrenergic). e) receptorii vegetativi (farmacoreceptorii) sunt structuri complexe localizate n membrana postsinaptic i n cea presinaptic pe care se fixeaz electiv mediatorii chimici. Corespunztor celor dou tipuri de mediatori exist dou tipuri de receptori: receptori colinergici i receptori adrenergici Sinapsele pot fi de trei tipuri: terminaiile efectoare pot fi n contact cu dendritele;

terminaiile efectoare pot fi n contact cu corpul celulei (sinapse axosomatice); terminaiile efectoare pot fi n contact cu axonul altui neuron (sinapse axoaxonale). O celul nervoas poate s fac sinapse cu mii de celule nervoase. La nivelul sinapselor transmiterea impulsului nervos de la un neuron la altul se face printr-un proces de neurotransmisie chimic. Impulsul nervos ajuns la nivelul butonului terminal determin fuzionarea veziculelor (n care se gsesc mediatorii) cu poriunea sinaptic a membranei urmat de ruperea veziculelor i eliberarea mediatorului n fanta sinaptic. Sinapsa are urmtoarele funcii: funcie de ventil pentru c datorit polaritii, impulsul este transmis ntr-un singur sens, prin aceasta rezult caracterul unidirecional. funcie inhibitoare cnd genereaz hiperpolarizare; generator al unui potenial postsinaptic cu rol inhibitor (PPSI) sau excitator (PPSE); funcie de releu chimic prin eliberarea substanelor neurotransmitoare.

SINAPSA Parte presinaptic

Sinapsele pot fi de trei tipuri: - terminaiile efectoare pot fi n contact cu dendritele; - terminaiile efectoare pot fi n contact cu corpul celulei (sinapse axo-somatice); - terminaiile efectoare pot fi n contact cu axonul altui neuron (sinapse axo-axonale

2- vezicule de stocare a mediatorului 3-autoreceptor 4-fanta sinaptic 5-receptor

Parte postsinaptic

Substanele neurotransmitoare Neurotransmitorii pot fi: nepeptidici, care sunt sintetizai n cteva etape enzimatice apoi stocai n terminaiile nervoase; Din punct de vedere al structurii chimice deosebim : acizi aminai care sunt: GABA- cu rol inhibitor; 4

Glicina- cu rol inhibitor; Acidul aspartic- cu rol stimulator; Acidul glutamic- cu rol stimulator. amine: catecolamine: adrenalina, noradrenalina i dopamina; indolamine: serotonin; imidazolamine: histamina; compui cuaternari de amoniu: acetilcolina. peptide: peptide opioide (enkefaline i endorfine) i substana P (care n anumite sisteme neuronale funcioneaz ca neurotransmitor). Peptidele spre deosebire de neurotransmitorii nepeptidici sunt lanuri de acizi aminai sintetizai de novo prin aciunea ARN mesager la nivel ribozomal n corpii celulari i dendrite. Procesul de recaptare nu exist pentru peptide, ele fiind inactivate prin enzime (peptidaze). Peptidele acioneaz la concentraii de 1000 de ori mai mici dect aminele. Fazele procesului de neurotransmisie Procesului de neurotransmisie are urmtoarele faze importante : 1. -sinteza substanelor neurotransmitoare pe cale enzimatic; 2. -stocarea la nivelul butonului terminal n vezicule presinaptice din zona terminaiilor efectoare; 3. -eliberarea mediatorilor sub influena impulsurilor nervoase; 4. -acionarea mediatorilor pe receptori cu formarea complexului mediatorreceptor; 5. -inactivarea rapid a substanei eliberate; 6. -procesul de reglare a eliberrii neuromediatorilor , prin receptorii presinaptici. Transmiterea impulsului nervos de la terminaiile nervoase motorii la fibrele musculare se face printr-o formaiune similar cu sinapsa numit plac motorie (jonciune neuroefectoare).

SISTEMUL NERVOS PERIFERIC Sistemul nervos periferic se mai numete sistemul nervos al vieii de relaie i este reprezentat de cea mai mare parte a structurilor SNC legat prin cele 31 de rdcini ale nervilor rahidieni precum i de corespondenii acestora i prin cei 12 nervi cranieni de exteroceptori i proprioceptori prin ci aferente i de muchii scheletici prin ci eferente. Prin receptorii periferici specializai , sistemul nervos al vieii de relaie, recepioneaz din mediul ambiant o multitudine de informaii care codificate sub form de impulsuri nervoase sunt transmise pe cile aferente ale nervilor periferici centrilor somatomotorii care asigur micrile coordonate reflexe i intenionale. Sistemul nervos visceral sau al vieii vegetative realizeaz legtura dintre organe reglnd activitatea viscerelor deci regleaz activitatea incontient , controleaz funciile organelor interne precum i al proceselor metabolice. Deosebim urmtoarele fibre: 1. Fibrele aferente senzitive - au pericarionii n ganglionii spinali, respectiv n ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni. Acetia intr n mduva spinrii prin rdcinile posterioare i se termin n cornul posterior al mduvei spinrii. Ele aduc impulsuri ce se produc de la exteroceptori, interoceptori i organele de sim. 2. Fibrele eferente conduc impulsuri de la centru la periferie. Ele se mpart n: a) Fibre somatomotorii care provin de la motoneuronii aflai n cornul anterior al mduvei sau n neuronii motori ai nervilor cranieni. Ele ajung fr ntrerupere la organul efector, transmit impulsuri la nivelul muchiului striat i prsesc mduva prin rdcinile anterioare; b) Fibrele vegetative inerveaz viscerele (inima, glandele etc.). SNV-ul funcioneaz pe baza activitii reflexe. Calea eferent vegetativ este format din doi neuroni, calea somatic dintr-un singur neuron, care face legtura ntre SNC i organul efector. Conexiunea neuronilor se face la nivelul ganglionilor vegetativi situai n afara SNC. Acest lucru permite delimitarea a dou fibre nervoase: Preganglionare (cu origine n nevrax n cornul lateral al mduvei spinrii); Postganglionare (distribuirea fibrelor postganglionare vegetative se face la trei tipuri de esuturi): - muchii netezi (din organele interne, vase sanguine i interiorul globului ocular); - muchiul cardiac; - glandele exocrine. 3. Centrii de integrare vegetativi sunt situai n mduva spinrii i encefal. Nu exist un centru de integrare pur somatic sau vegetativ, formaiunile celor dou componente intricndu-se n regiunea scoarei cerebrale , talamusului, hipotalamusului, de aceea o reacie somatic este nsoit de modificri vegetative i invers. Locul principal de integrare al SNV este hipotalamusul unde sunt localizate formaiuni care regleaz temperatura corpului, tensiunea arterial, metabolismele glucidic, lipidic, hidric etc.

Din punct de vedere anatomic se disting dou componente clasice: a) Sistemul simpatic care are originea n poriunea toraco-lombar a mduvei, se numete sistemul toraco-lombar. Fibrele preganglionare sunt scurte mielinizate i fac sinapse apropiate de nevrax n ganglionii paravertebrali i vertebrali. Fibrele post ganglionare sunt lungi i amielinice. b) Sistemul parasimpatic are originea cerebral i n poriunea sacral, de aceea se numete , sistemul cranio-sacrat. Fibrele preganglionare sunt lungi , constituite din elemente care provin din mezencefal i bulb (contingenta cerebral),sau cnd axonii provin din segmentele 2,3,4 ale mduvei sacrale (contingenta sacral). Fibrele post ganglionare sunt scurte localizate chiar n peretele organelor. Sistemele simpatic i parasimpatic acioneaz n opoziie. Din echilibrul celor dou tendine rezult un tonus funcional normal. Substanele transmitoare cu rol fundamental sunt acetilcolina i noradrenalina. Din punct de vedere fiziologic i farmacodinamic se diting dou domenii: domeniul colinergic al crui mediator este acetilcolina; domeniul adrenergic - are ca mediator noradrenalina. Neuronii colinergici care pun n libertate acetilcolina sunt: 1. neuronul somatomotor; 2. fibrele preganglionare simpatice i parasimpatice; 3. fibrele postganlionare parasimpatice; 4. muli neuroni din nevrax. Neuronii adrenergici care elibereaz noradrenalina sunt: 1. neuronul simpatic postganglionar; 2. neuronii din nevrax.

Inervaia dual a organelor


N preganglionar

SN

N postganglionar

SIMPATIC PARASIMPATIC NA ORGAN

FARMACODINAMIA TRANSMISIEI COLINERGICE


Fazele procesului de neurotransmisie colinergic 1. biosinteza acetilcolinei se produce n neuroni astfel: coenzima A leag acetat activ cu formarea acetilcoenzimei A. Aceasta sub influena colinacetiltransferazei reacioneaz cu colina i formeaz acetilcolina Coenzima A + acetat activ Acetil coenzimaA Colinacetiltransferaz Acetil coenzimaA + colina----------------------------.--- Acetilcolina depozitarea mediatorului se face la nivelul terminaiilor nervoase n vezicule sinaptice coninnd cuante de mediatori. 3. eliberarea acetilcolinei din vezicule se face prin spargerea acestora cnd potenialul de aciune ajunge la nivelul terminaiilor neuronale i o cantitate suficient de ioni de Ca++ ptrunde n celul producnd destabilizarea veziculelor. Se produce fuziunea membranei veziculare cu cea terminal i expulzia ctorva sute de cuante de molecule de acetilcolin. Eliberarea acetilcolinei se face sub influena potenialului de aciune, cnd are loc depolarizarea membranei ,cu deschiderea canalelor de Ca++ din membran cu influx de Ca++ n celul i se realizeaz exocitoza acetilcolinei n fanta sinaptic. Membrana postsinaptic este prevzut cu receptorii colinergici care pot fi : nicotinici sau muscarinici. 4. aciunea pe receptori Colinoreceptorii nicotinosensibili N1, N2 se gsesc n: ganglionii vegetativi; celulele cromafine din medulosuprarenal; glomusul carotidian; placa motorie N2, nevrax. Colinoreceptorii muscarinosensibili M1, M2, M3, M4 se gsesc n: glande M1 ; muchii netezi M1 ,M2, M3; miocard M2 ; nevrax M1, M2, M3, M4, M5 Colinoreceptorii: 2. receptorii M1: -localizare: n neuronii SNC, n cortexul cerebral, hipocamp, corpii striai, ganglioni vegetativi, glande

-rezultatul stimulrii: formarea IP3 i DAG, creterea Ca2+ intracelular, creterea excitabilitii, favorizarea contraciei. receptorii M2: -localizare: miocard, muchii netezi, SNC -rezultatul stimulrii: deschiderea canalelor de K+, inhibarea adenilat ciclazei, cu scderea AMPc, la nivelul cordului efect cardioinhibitor, la nivelul musculaturii netede contracie, cu excepia vaselor, la nivel central - inhibiie neuronal. receptorii M3: -localizare: glandele exocrine, muchii netezi, SNC -rezultatul stimulrii: formarea de IP3 i DAG, creterea Ca2+ intracelular, favorizarea contraciei musculaturii netede; cresc secreiile, predominant salivar, crete consumul alimentar, crete greutatea corporal i depozitele de grsime, inhib eliberarea dopaminei, siteza NO. receptorii M4 -localizare: SNC; -rezultatul stimulrii : via Gi/Go, cu inhibarea AC cu scderea AMPc, activarea canalelor de K+, inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente, hiperpolarizare i inhibiie, cu analgezie, activitate cataleptic, facilitarea eliberrii dopaminei. receptorIi M5 - localizare: foarte slab in SNC i periferie, n neuronii dopaminergici, substantia nigra. - rezultatul stimulrii: formarea de IP3 i DAG, creterea calciului intracelular, activarea PKC, depolarizare i excitaie, activarea PLA2,AA (acid arahidonic), facilitarea eliberrii de dopamin, activarea cilor de recompens la creterea consumului de droguri (opioide, cocain) receptorii N1: -localizare: ganglioni vegetativi, celulele cromafine din medulosuprarenale, glomus carotidian, un alt subtip de receptor localizat n SNC -rezultatul stimulrii: deschiderea canalelor de Na+ i K+, depolarizare prin influx de sodiu, repolarizare prin influx de potasiu. receptorii N2: -localizare: muchii scheletici -rezultatul stimulrii: deschiderea canalelor de Na+ i K+, depolarizare, repolarizare.

Sinteza, eliberarea i aciunea pe receptori a ACh

colina

colina
Acetil CoA colinacetil transferaza

Ach

colina

colin a+ acid acetic

Cuplarea receptorilor cu rspunsul celular Stimularea receptorilor M1, receptori membranari cuplai cu proteina Gq, prin creterea activitii enzimei fosfolipaza C (PL C ) scindeaz PIP2 n IP3 i DAG . IP3 produce eliberarea de Ca2+ din reticolul endoplasmatic i creterea concentraiei de Ca intracelular. DAG activeaz proteinkinaza C, care prin fosforilare activeaz alte proteine responsabile de susinerea rspunsului contractil n timp. Stimularea receptorilor M2, receptori membranari cuplai cu proteina Gi, scade activitatea adenilat ciclazei i astfel inhib formarea AMPc prin proteina G inhibitoare. Este favorizat efluxul de K+ i se realizeaz hiperpolarizare, inhibiie. Stimularea receptorilor N, receptori membranari cuplai cu canale ionice, (canalele de sodiu) declansez un potenial de aciune care provoac depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ cu influx de Ca2+ n terminaia nervoas. Aceasta determin eliberarea acetilcolinei n cascada prin fenomenul de exocitoza. Acetilcolina ajuns n fanta sinaptic acioneaz pe receptorii N2 de la nivelul plcii motorii i produce deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na+ n celula i depolarizare. Apare un potenial negativ de plac care dac atinge o valoare prag se declaneaz potential de aciune ce se propag n interiorul fibrei prin tubuli T i determin eliberarea de Ca2+. Calciul se fixeaz de troponin (n musculatura striat) ducnd la glisarea filamentelor de actin-miozin i contracie.

5. inactivarea mediatorului se realizeaz prin scindarea acetilcolinei de ctre acetilcolinesteraz. 6. reglarea descrcrilor de acetilcolin. Prin receptorii M presinaptici se inhib eliberarea de acetilcolin, prin feed back (-) . Prin receptorii N presinaptici se 10

faciliteaz eliberarea acetilcolinei prin feed back (+). S-a descris o reducere a eliberrii acetilcolinei prin activarea receptorilor i o cretere a eliberrii prin receptorii histaminergici ( H )i serotoninergici ( 5HT ).

Fazele procesului de neurotransmisie se pot urmri n figura urmtoare ;

Fazele procesului de neurotransmisie


1. 2. 3. 4. Biosinteza Depozitarea Eliberarea Aciunea pe receptori 5. Inactivarea mediatorului 6. Reglarea eliberarii mediatorului prin receptori presinaptici

Medicamentele cu aciune n domeniul colinergic se mpart n: a) b) c) d) e) parasimpatomimetice (agoniti ai receptorilor M); inhibitorii de colinesteraze- sau anticolinesteraziceparasimpatolitice (blocani ai receptorilor M); nicotina i substanele ganglioplegice; blocani ai jonciunii neuromusculare (curarizantele).

11

PARASIMPATOMIMETICE
Parasimpatomimeticele sunt agoniti ai parasimpaticului. Existena celor dou tipuri de sinapse colinergice M i N face posibil apariia a dou tipuri de efecte: muscarinice i nicotinice. Efectele muscarinice rezult din activarea receptorilor M i sunt diferite n funcie de esut: la nivelul muchilor netezi se produce stimulare, contracie, -la nivelul bronhiilor se produce bronhoconstricie, -la nivelul aparatului digestiv, se nregistreaz contracie, crete motilitatea gastro-intestinal, crete peristaltismul, relaxarea sficterelor, - are loc contracia vezicii urinare cu relaxarea sfincterelor; la nivelul ochiului : mioz prin contracia muchiului circular al irisului, concomitent se contract i muchiului ciliar cu spasm de acomodare se faciliteaz astfel vederea clar de aproape. Se uureaz scurgerea umorii apoase datorit mriri spaiilor Fontana i a canalului Schlem i venelor nconjurtoare (consecina contraciei muchilor), reduc presiunea intraocular, de aceea se utilizeaz n glaucom, fiind substane antiglaucomatoase. stimularea secreiei glandulare: se produce hipersecreie salivar, lacrimar, gastric, hipersecreie bronic; efectele cardiovasculare : efect inhibitor asupra cordului, scade frecvena generrii impulsurilor; efect cronotrop negativ - scade frecvena cardiac; efect dromotrop negativ - scade viteza conducerii; efect inotrop negativ - scade fora de contracie a miocardului. Toate aceste efecte cardioinhibitorii, duc la scderea debitului cardiac, - scade tensiunea arterial aceasta datorat i unei vasodilataii periferice datorit faptului c fibrele vaselor sunt relaxate. Relaxarea musculaturii netede vasculare se explic prin faptul c din endoteliul vascular ,se elibereaz factorul relaxant derivat de endoteliu EDRF care este identic cu NO, producnd vasodilataie . Efectele nicotinice -se produc numai la administrarea n doze mari i rezult din activarea receptorilor N nicotinici : efecte vegetative adic stimulare de tip simpatomimetic i parasimpatomimetic; efecte somatice prin stimularea muchilor scheletici; efecte centrale -de stimulare a SNC.

12

III

SISTEMUL NERVOS PARASIMPATIC


X

VII IX

PARASIMPATOMIMETICE CU ACIUNE DIRECT


Efectele substanelor cu aciune direct se menine i dup secionarea nervului Sensibilizare prin denervare. Esterii colinei : Prezena unui N cuaternar i gruparea carbolinic, face ca acetilcolina s se poat lega de receptorii colinergici ,muscarinici i nicotinici, prin fore Van der Waals. Acetilcolina are o molecul flexibil, care se adapteaz pe ambele tipuri de receptori colinergici. Carbacolul (carbaminoil colina)- are o grupare NH2 Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza. Dup injectare i.v.efectele apar imediat i dureaz 1-2 minute.Are att aciune direct ct si indirect prin inhibarea acetilcolinesterazei.

13

Se utilizeaz n: retenie urinar, parez sau atonii vezicale, ileus paralitic; atonii gastro-intestinale, este cea mai puternic stimulatoare a secreiei gastrice, crete si peristaltismul; glaucom sub forma de colir. Contraindicaii: astm bronsic, pentru c produce bronhospasm i creterea secreiilor bronice; insuficient cardiac , penrtu ca scade fora de contracie a miocardului, avnd efect cardioinhibitor ; tulburri de conducere; bradicardie. Betanecolum (DCI) se utilizeaz n ulcere ale gambei, predomin efectele muscarinice, digestive i urinare. Nu are efecte nicotinice. Pilocarpina - alcaloid din frunzele de Pilocarpus jaborandi. Se utilizeaz sub form de clorhidrat de pilocarpin, sau nitrat de pilocarpin. Stimuleaz secreiile tuturor glandelor exocrine care primesc inervaie parasimpatic (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice). Pilocarpina, este util - pentru tratamentul glaucomului, - pe cale sistemic n doz de 1-10 g, se folosete n intoxicaiile cu atropin n glaucom se prescrie - Pilocarpin nitric 0,2 g, ap distilat 10 g DS extern.

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

Inhibitori ai colinesterazei (Ach-E) cu efecte muscarinice, nicotinice i centrale. Anticolinesterazice. colinesterazele sunt enzime care produc desfacerea acetilcolinei n colin i acid acetic producnd- inactivarea moleculei de acetilcolin; Se cunosc mai multe subtipuri de colinesteraze: acetilcolinesteraza specific (adevrat), care se gsete n hematii i n structurile nervoase din ganglionii vegetativi i spinali; pseudocolinesteraza, prezent n plasma sanguin, serul sanguin, intestin, inim, structuri SNC i periferic. Funcia sa nu este nc cunoscut. Se consider c enzima - colinesteraza - are doi centri importani de aciune: unul anionic o grupare carboxil care formeaz o legtur ionic cu gruparea NH2 s-au cea de NH4+ din inhibitori s-au acetilcolin; altul esterazic o grupare donatoare de electroni care formeaz o legtur covalent cu atomul de carbon din grupul carbonil al acetilcolinei sau al inhibitorilor. 14

Dup administrarea anticolinesterazicelor datorit blocrii enzimei este blocat hidroliza acetilcolinei care se elibereaz n mod fiziologic, n fanta sinaptic, crescnd astfel concentraia acesteia n fanta sinaptic.

Inhibitori reversibili ai colinesterazei Anticolinesterazice reversibile

Aceste substane se leag de enzim formnd un complex reversibil cu enzima, mpiedicnd hidroliza acetilcolinei, favoriznd astfel creterea concentraiei Ach. n fanta sinaptic . Fizostigmina (ezerina) Este un alcaloid cu structur de uretan extras din Physostigmini salicylas. Conine azot teriar deci este un compus liposolubil. Inhib fixarea acetilcolinei de enzim, deci inhib scindarea acetilcolinei n organism ceea ce duce la acumularea de acetilcolin n fanta sinaptic. Efecte: efect marcat asupra musculaturii netede; datorit liposolubilitii ptrunde n SNC producnd efecte marcate, grea, tremurturi, tulburri psihice, paralizia centrului respirator; n doze mari crete excitabilitatea centrilor motori corticali, putnd crete numrul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate de atropin. Utilizri: nu se folosete pentru efecte sistemice, doar ca antidot; se folosete sub form de colir n concentraia 1/1000 1/100. Neostignina (Miostin) Conine azot cuaternar , fiind o - sare cuaternar de amoniu, se absoarbe mult mai greu, ptrunde mai puin n SNC. Se utilizeaz bromura de neostignin. Efecte: se leag de ambii centrii ai enzimei; efecte muscarinice: acioneaz pe receptorii muscarinici ,predomin efectele periferice, efecte nicotinice: acioneaz la nivelul plcii motorii din musculatura striat pe receptorii N2 de aceea este folosit ca anticurarizant pentru antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante; favorizeaz neurotransmisia. Utilizri: acioneaz asupra aparatului digestiv; n atonia intestinal postoperatorie; utilizat n constipaia aton; pregtirea pentru urografie;

15

n miastenia grav; n intoxicaia cu curarizante. Doze: s.c. sau i.v. 0,25 0,5 mg n ileus paralitic, postoperator n atonia vezical pentru c contract muchiul detrusor al vezicii urinare, cu relaxarea sfincterelor; n miastenia gravis. oral 15 30 mg. Contraindicaii: astm; boala Parkinson; la gravide. Piridostigmina Are efecte predominant la nivelul muchilor scheletici, inimii, tubului digestiv. Utilizri: miastenia grav; atonie intestinal; constipaie aton. Edrofoniu (Tensilon) Acioneaz asupra muchilor striai prin mecanism direct i indirect, anticolinesterazic. Are o laten i o durat de aciune mai mic dect neostigmina. Stimuleaz placa neuromuscular neinfluennd receptorii muscarinici. Antagonizeaz efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra plcii motorii i prin facilitarea transmisiei neuromusculare. Se utilizeaz n stabilirea diagnosticului de miastenie. Ambenoniu Se utilizeaz ca antimiastenic avnd avantajul unei aciuni de durat mai lung (4 8 ore). Demecariu Utilizat ca antiglaucomatos cu aciune de 6 8 ore.

Anticolinesterazice ireversibile
Din punct de vedere chimic sunt: derivai organo-fosforici; alchilfosfai (C.O.P.) Compuii organo-fosforici Se fixeaz pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legturi covalente, pe care l blocheaz ireversibil. Complexul format reacioneaz foarte lent cu apa ( nu hidrolizeaz) fiind practic ireversibil, de aceea durata aciunii este lung. Este necesar sinteza unor noi cantiti de colinesteraz pentru a relua funciile enzimei blocate.

16

Colinesteraza seric se reface n 10 20 zile, - cea din hematii n 120 zile, - iar cea din creier n 50 zile. Reacia derivailor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibil n prezena unor substane cu structur de oxime sau acizi hidroxamici denumite i reactivatori de colinesteraze. Datorit blocrii colinesterazelor derivaii organo-fosforici produc: - efecte muscarinice blocate de atropin, - efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu , - efecte centrale diminuate de atropin. n principiu toate efectele lor pot fi nlturate prin reactivatori ai colinesterazei. Utilizri: utilizarea este limitat doar n aplicri locale n glaucom avnd avantajul unui efect durabil; se utilizeaz : Fluostigmina i Paraoxonul (Mintacol). Acetia se utilizeaz pentru aciunea miotic n glaucom soluie 0,02 %. Efectul apare n 10 minute i dureaz 3 10 zile; Parathion (Nitrostigmina) are sulf n loc de oxigen i este un compus pesticid-insecticid. n organism se transform n Paraoxon foarte toxic. Compuii T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat) se utilizeaz ca pesticide i pot da intoxicaii periculoase putndu-se absorbii i prin pielea intact. Ecotiopatul este mai stabil n soluie i mai puin liposolubil. Se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu o durata de actiune de 100 ore. Legatura covalenta se ntreste n timp ducnd la fenomenul de mbatrnire a complexului enzima- inhibitor. Intoxicatia acut cu anticolinesterazice se numete criza colinergic i se manifest prin efecte muscarinice, nicotinice i central nervoase. Efecte muscarinice: la nivelul aparatului digestiv: scderea poftei de mncare, anorexie, greuri, vrsturi, colici abdominale datorit creterii mobilitii gastrice, scaune diareice involuntare, miciuni frecvente; creterea secreiei tuturor glandelor exocrine; mioz, cu estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea acomodrii cristalinului; bradicardie, hipotensiune; bronhoconstricie, hipersecreie bronic, constricie toracic, deprimarea centrului respirator, cianoz. Efecte nicotinice: contacii fasciculare ale musculaturii striate pn la paralizie. Efecte centrale:

17

la nivel SNC: ameeli, tremor, anxietate, labilitate emoional, insomnie, cefalee, apatie, somnolen, confuzie, convulsii i com. La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia muchilor respiratori, bronhospasm i hipersecreie bronic. n caz de supravieuire pot persista leziuni nervoase datorit unui proces de demielinizare la nivelul axonului. Tratamentul intoxicaiilor: trebuie s se fac ct mai rapid; se adminstreaz doze mari de atropin 2 5 mg la intervale scurte; se mai administreaz reactivatori de colinesteraz: Obidoxima (Toxogonin); Pralidoxima Aceste oxime, intr n competiie cu enzima pentru toxic pe care l fixeaz preferenial, ndeprteaz fosfatul de pe enzim, dar trebuie administrate naintea mbtrnirii complexului. oxigenarea organismului, reaspiraia artificial, bronhoaspiraia; combaterea eventualelor convulsii cu anticonvulsivante.

PARASIMPATOLITICE

Parasimpatoliticele se mai numesc: - antagoniste M colinergice, - anticolinergice, colinolitice, - antiacetilcolinice, - antimuscarinice, - vagolitice. Mecanism de aciune: se fixeaz pe receptorii M muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice, pe care i blocheaz mpiedicnd formarea complexului receptor-acetilcolina. Prin acest mecanism mpiedic apariia efectelor parasimpatomimetice ale acetilcolinei endogene sau exogene i a tuturor substanelor de tip acetilcolin. Nu mpiedic eliberarea acetilcolinei n terminaiile parasimpatice. Receptorii N nicotinici nu sunt blocai de parasimpatolitice la doze terapeutice dar pot fi influenai n anumite condiii. Alcaloizii din solanacee: Atropa belladona, Hyosciamus niger, Datura stramonium. Atropina Este un racemic format dintr-un amestec n pri egale de L i D hiosciamin. n plantele proaspete se gsete mai ales L hiosciamina care este activ farmacodinamic. Atropina este esterul acidului tropic cu tropina sau cu tropanolul. Efectele principale ale atropinei sunt: antisecretor, antispastic i midriatic.

18

Efectul antisecretor: scade secreia salivar cu uscciunea gurii, sete, greutate n deglutiie, iar n doze mari rgueal i greutate n vorbire; secreia gastric este puin influenat de atropin n doze terapeutice i este influenat numai n prima faz deoarece n fazele urmtoare este reglat prin mecanisme hormonale (gastrin). Doze mari de atropin pot reduce secreia de HCl n perioadele interdigestive. Aceast aciune este mai slab la bolnavii de ulcer gastro-duodenal. Secreia gastric stimulat prin histamin, alcool, cafein este diminuat dar nu suprimat de atropin; mpiedic secreia sudoripar; scade secreia bronic. Efectul antispastic: scade spasmele musculaturii netede, mpiedic influena stimulant a nervilor parasimpatici, fiind considerat antispastic neurotrop, antagonizeaz specific aciunea spstic a acetilcolinei; la nivelul tubului digestiv produce relaxare i inhibarea mobilitii fazice. Are aciune inhibitoare i asupra tonusului, amplitudinii i frecvenei micrilor gastrice i intestinale, scade peristaltismul gastro-intestinal. Efectul este i mai evident asupra micrior peristaltice violente produse de purgativele drastice sau pilocarpin; antispastic moderat asupra vezicii i cilor biliare, favorizeaz retenia de urin. Asupra spasmului cilor biliare produs de morfin efectul atropiunei este mai slab dect al teofilinei sau al nitriilor. Efecte la nivelul ochiului: efect midriatic, cel mai uor vizibil prin aplicare local; dilatarea pupilei, -midriaza- se datoreaz paraliziei muchiului circular al irisului, prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul muchiului neted circular al irisului, rezultnd relaxarea/ paralizia acestuia; cicloplegia adic paralizia muchiului ciliar ceea ce duce la aplatizarea cristalinului i mpiedicarea vederii de aproape; mpiedic reacia pupilar la lumin genernd fotofobie; creterea presiunii intraoculare este consecina midriazei i a cicloplegiei, paraliziei celor doi muchi circular al irisului i ciliar. Se produce ngreunarea scurgerii umorii apoase prin canalul Schlem i a spaiilor Fontana datorit relaxrii (paraliziei celor doi muchi). Prin aceast aciune pot duce la glaucom, respectiv la agravarea galucomului. n oftalmologie efectele atropinei sunt de lung durat 7 zile genernd fotofobie, de aceea se utilizeaz derivai cu aciune mai scurt.(pt. diagnostic). Efecte cardiovasculare: tahicardie deoarece diminueaz controlul vagal al inimii, valoarea tahicardiei fiind n funcie de tonusul vagal; atropina - poate diminua bradicardia produs de digitalice; suprim reflexele vagale cardioinhibitorii; nltur bradicardia i tulburrile de conducere atrio-ventriculare de origin vagal;

19

tensiunea arterial se modific n mic msur; n doze mari produce vasodilataie periferic la nivel cutanat (mecanism de termoreglare prin mpiedicarea transpiraiei); pune n libertate histamina din esuturi. Efecte centrale: stimuleaz centrul respirator n doze terapeutice; dozele terapeutice au aciune excitant slab asupra centrilor bulbari; atropina parasimpatolic, are -efecte favorabile n parkinsonism; n doze mari poate produce -agitaie psihomotorie, deprimare central, com, deprimare respiratorie. Efecte asupra aparatului respirator: n doze terapeutice stimuleaz centrul respirator mai ales dac acesta este deprimat prin diferite inhibitoare SNC, crescnd frecvena i profunzimea respiraiei; n doze mari produce deprimarea centrului respirator. Cnd centrul respirator este intens inhibat atropina nu-l poate stimula, ci dimpotriv l poate deprima suplimentar; scade secreia glandelor cilor respiratorii uscnd mucoasele, efectul fiind mai intens cnd secreia este exagerat; n crizele de astm aciunea este mai slab dect a adrenalinei. Utilizri: n sialoree, pentru diminuarea secreiei salivare n chirurgia general; antivomitiv, antigreos n kinetopatii; chirurgia maxilo-facial; la bolnavii tuberculoi n prevenirea transpiraiei; preoperator (medicaie preoperatorie) pentru a mpiedica arimiile, bradicardia, hipotensiunea datorate unei stimulri vagale excesive; n gasto-enterologie, n boala ulceroas; n astmul bronic mai mult ca adjuvant; n spasme ale musculaturii netede care nsoesc diferite tulburri la nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar fiind unul dintre antispasticele cele mai des utilizate n colici biliare, renale, veziculare; n oftalmologie n examenul fundului de ochi, n scop diagnostic n tratamentul inflamaiilor irisului i corneei; n parkinsonism combate rigiditatea i hipersalivaia; n intoxicaii cu parasimpatomimetice: pilocarpin, muscarin, ciuperci din genul Amanita muscaria.

Farmacocinetica: Se absoarbe repede dup administrarea parenteral sau digestiv difuznd n toate organele i esuturile. O parte se transform n ficat n metabolii inactivi. Se elimin pe cale urinar 80%, 1/3 nemetabolizat. Iepurele este mai puin sensibil la atropin, secretnd o enzim: atropinesteraz care inactiveaz atropina. T1/2 = 12 38 ore.

20

Efecte secundare: - efecte secundare de tip atropinicla nivelul aparatului digestiv scade tonusul i peristaltismul intestinal ducnd la constipaie; scad secreiile mai ales cea salivar cu tulburri de deglutiie i afonie; scade tonusul vezicii urinare cu disurie; la nivelul ochiului: midriaz, cicloplegie, fotofobie, glaucom sau agravnd glaucomul. Contraindicaii: glaucom; ileus paralitic; adenom de prostat. Intoxicaia acut cu atropin se manifest prin: tahicardie; midriaz; hiperemie; piele uscat congestiv; sete, nelinite, excitaie psihomotorie, dezorientare. Doza letal este 80 130 mg la adult. Tratamentul intoxicaiei se face cu splturi gastrice i administrare de pilocarpin 10 mg s.c. pn la apaiia secreiei salivare sau neostigmin 1- 2 mg. i.v. Preparate: sulfat de atropin fiole de 1 mg, 0,25 mg; distonocalm ce conine alcaloizi totali din belladona, alcaloizi din cornul secarei, Propranolol, Amital Na; diverse produse conin atropin, papaverin sau alte substane .

Scopolamina Are aciuni parasimpatolitice asemntoare atropinei dar este un sedativ psihomotor marcat, carater deprimant mai ales la nivel subcortical,are proprieti antivomitive i este mai eficace dect atropina n kinetopatii. n tremurturile parkinsoniene e mai activ dect atropina. Se folosete n potenarea narcozei 0,25 0,5 mg asociat cu 10 mg morfin producnd un somn util n preanestezie. Stimuleaz centrul respirator aciunea fiind mai intens dect a atropinei. Doze utilizate: 0,1mg 0,5 mg parenteral i 0,5mg 1 mg oral. Toxicitatea este realtiv mare. Se utilizeaz ca sedativ n stri de agitaie motorie marcat i preoperator.

21

Derivai semisintetici i sintetici Homatropina Este esterul tropeinei cu acidul mandelic. Se utilizeaz n oftalmologie avnd avantajul c efectele sunt de durat mai scurt ( maxim 12-14 ore). Ciclopentolat Se utilizeaz n oftalmologie. Tropicamida Derivat sintetic cu aciune midriatic scurt (6 ore),utilizat frecvent n oftalmologie. Tropeinele cuaternare Sunt derivai n care azotul teriar a fost transformat n azot cuaternar. Au o liposolubilitate mai mic, deci nu au efecte centrale predominnd efectele periferice,toxicitate mic Ipratropiu (Atrovent) , Tiotropiu Ambele preparate ,se utilizeaz mai ales ca bronhodilatatore sub form de aerosoli n astmul bronic.Se pot asocia cu beta 2 stimulatoare. Butilscopolamina (Scobutil) Are aciuni intense la nivelul musculaturii netede, efect antisecretor marcat. Se utilizeaz ca antispastic musculotrop cu aciune sporit la nivel genito-urinar datorit blocrii receptorilor M colinergici la care se adaug i o component ganglionar. Doze mari produc hipotensiune, tahicardie. Doza: 10 20 mg. Este indicat n afeciuni spastice gastrointestinale, biliare, urinare , n boala ulceroas. Oxifenoniu (Antrenil) Are o absorbie variabil din tubul digestiv fiind derivat de amoniu cuaternar, are aciune mai slab dar de durat mai lung dect atropina. Influeneaz mai mult secreia gastric, nu ptrunde n SNC. Este indicat n ulcer gastric i duodenal, gastrit hiperacid, spasme digestive, stri spastice ale cilor urinare, dismenoree. Oxifenciclimin (Daricon) Are aciune de durat mai lung dect atropina (8 12 ore), efect hiposecretor i antispastic intens. Indicat n ulcer, gastroduodenite, colit, spasme ale cilor urinare. Pirenzepin (Gastrozepin) Este un derivat triciclic de benzodiazepin. La doze terapeutice inhib marcat secreia gastric fr a avea i alte efecte anticolinergice datorit blocrii elective a receptorilor M1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului. Indicat n ulcer. n doze mari poate bloca i receptorii M2 producnd efecte de tip atropinic.

22

Propantelina (Pro-Banthin) Este un antisecretor, antispastic care n doze mari are i aciune asupra ganglionilor vegetativi i slabe efecte curarizante.Durata aciunii este de 6 ore. Doza: 15 30 mg de 1 4 ori pe zi oral. Izopropamida (Priamid) Are aciune spasmolitic n doze de 5 mg.

SUBSTANE CU ACIUNE GANGLIONAR

La nivelul ganglionilor vegetativi se face sinapsa ntre fibra pre i post ganglionar. Mediatorul chimic la acest nivel este acetilcolina care acioneaz asupra receptorilor nicotinici. La acest nivel deosebim: 1. substane stimulatoare ale transmisiei excitoganglionare- (dimetil fenil piperaziniu ) fr importan terapeutic; 2. nicotina i compuii asemntori; 3. ganglioplegice substane care inhib transmisia la acest nivel. Acetilcolina ce se elibereaz la nivelul terminaiilor acioneaz pe receptorii N1 producnd deschiderea canalelor de Na+ cu depolarizare urmat de repolarizare cu eflux de K+.

Nicotina
Este un alcaloid care este obinut din Nicotiana tabacum. Mecanismul de aciune este bifazic: n prima faz prin fixarea pe receptorii nicotinici se produce depolarizarea membranei celulei ganglionare cu favorizarea transmiterii influxului nervos, ceea ce se traduce la nivelul organelor efectoare prin efecte asemntoare stimulrii fibrelor respective; n faza a doua, la doze mari datorit meninerii legturii substanreceptori este prelungit depolarizarea ceea ce corespunde paraliziei acesteia, deci imposibilitii transmiterii unor noi impulsuri de la celula preganglionar la cea postganglionar. n periferie acest efect se traduce prin inhibiia organelor efectoare. mobilizeaz adrenalina din celulele cromafine ale MSR; stimuleaz apoi paralizeaz placa motorie din muchii striai; stimuleaz chemoreceptorii glomusului carotidian declannd efecte reflexe; stimuleaz apoi deprim diferite formaiuni neuronale n SNC; la doze mici apare- o aciune de tip colinergic(parasimpatic) cu, bradicardie, hipotensiune, bronhoconstricie, creterea secreiilor, efecte antagonizate de atropin;

23

la doze mijlocii apare tahicardie, hipertensiune, contracie apoi paralizie intestinal, midriaz, stimularea chemoreceptorilor i a centrilor bulbari cu polipnee, tremurturi, creterea secreiilor, transpiraii.convulsii, n doze mari : 50-150 mg hipotensiune i paralizia musculaturii gastrointestinale; asupra muchilor striai iniial stimulare apoi paralizie; asupra SNC n doze mici stimuleaz SNC-ul i centrii bulbari, centrul respirator este stimulat i indirect prin glomusul carotidian. n doze mari apar tremurturi ale extremitilor, rigiditate, convulsii tonico-clonice. Moartea se produce prin paralizia centrului respirator, la care se adaug efectul paralizant direct asupra muchilor respiratori. Doza letal de nicotin la om adult este intre 100-150 mg. ( 1 tigar conine aproximativ 6-8 mg nicotin,din care se absorb 1-4 mg la fumtori. )

Substane asemntoare nicotinei


Naturale Lobelina stimuleaz glomusul carotidian, stimulnd pe cale reflex centrul respirator. n doze mari produce efecte cardiovasculare i centrale. Citizina stimuleaz direct i pe cale reflex centrul respirator. Sparteina stimuleaz direct i pe cale reflex centrul respirator. Efecte cardiace: (I+) inotrop pozitiv, crete fora de contracie a miocardului, efect cronotrop negativ(Cr-) scade frecvena miocardului, scade conducerea atrioventricular efect dromotrop negativ (D-), scade excitabilitatea miocardic, efect batmotrop negativ (B-), are aciune antiaritmic. n doze mari inhib/ deprim centrul respirator. Sintetice Pimeclon (Karion) Are efect analeptic, stimulnd centrul respirator. Utilizat n asfixia nou-nscuilor.

Ganglioplegice (deconectante ganglionare)


Ganglioplegicele au afinitate pentru receptorii N1 -colinergici, dar nu au activitate intrinsec inhib transmisia n sinapsele ganglionare fr o stimulare a acestora impiedic depolarizarea prin blocarea receptorilor N1, respectiv prin blocarea influxului de Na+ acionnd n prima faz prin inhibarea transmisiei se realizeaz o descentralizare a organelor efectoare, ce afecteaz cel mai mult vasele.

24

Ganglioplegicele mpiedicnd inervaia produc o vasodilataie periferic arteriolar i venoas, vasele de capacitan dilatndu-se scade ntoarcerea venoas la cord i debitul cardiac, scade rezistena periferic; Scderea rezistenei periferice duce la hipotensiune arterial care se accentueaz n ortostatism datorit faptului c ganglioplegicele prin blocarea receptorilor, mpiedic acele reflexe presoare care cresc tonusul n vasele respective cnd organismul este n micare; circulaia renal scade iniial, apoi revine la normal; produc scderea tonusului, secreiei i peristaltismului intestinal ducnd la constipaie; relaxeaz vezica urinar , producnd retenie urinar ; dilat vasele retiniene, scad tensiunea intraocular, chiar dac produc midriaz indirect ; Se utilizeaz : se utilizeaz in tratamentul formelor maligne de HTA, n HTA complicat cu hemoragii i exudate ale fundului de ochi, cu semne de insuficien ventricular stng sau n tulburri spastice digestive; Compui utilizai: Derivai cuaternari de amoniu: HEXAMETONIU, AZAMETONIU (depii terapeutic) Amine: MECAMILAMINA Derivai de sulfoniu: TRIMETAFAN Tulburrile de peristaltism pot fi combtute cu NEOSTIGMIN

BlOCANTE NEUROMUSCULARE PERIFERICE

Sub aciunea unui potenial de aciune se produce depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ n terminaia nervoas ce determin eliberarea acetilcolinei n cascad prin fenomenul de exocitoz. Acetilcolina ajuns n fanta sinaptic acioneaz pe receptorii N2 la nivelul plcii motorii ceea ce produce deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na+ i depolarizare. Aceasta duce la apariia unui potenial negativ de plac care dac atinge un anumit prag se declanseaz potenialul de aciune care se propag spre interiorul fibrei prin tubulii T spre cisternele reticolului sarcoplasmic din care se elibereaz Ca++. Calciul eliberat din depozitele intracelulare(R.E) se leag de troponina C, acest proces conduce prin modificri sterice , la ataarea de troponinaI (inhibitoare) care elibereaz actina.Aceasta se leag de miozin, datorit deplasrii complexului troponin-tropomiozin, determinnd contracia muscular, prin glisarea filamentelor de actin-miozin cu scurtatea fibrei musculare . Contracia musculaturii striate , ca rspuns al creterii concentraiei de calciu intracelular este asigurat de dou proteine reglatoare,tropomiozina i troponina.

25

Troponina are trei subuniti Troponina C- detecteaz modificarea concentraiei de calciu intracelular, Troponina I - se leag de actin ,inhib interaciunea actinei cu miozina, inhib hidroliza ATP Troponina T care se leag de tropomiozin, meninnd integritatea complexului troponin-tropomiozin. Creterea calciului intracelular determin i activarea ATP-azei miofibrilare, care prin hidroliz ATP-ului , asigur energia necesar pentru contracie.

In acest proces pot intervenii urmtoarele substane medicamentoase: a) substanele cu aciune presinaptic - toxina botulinic - interfereaz cu biosinteza si eliberarea acetilcolinei - anestezicele locale n doze mari - ionii de Mg care interfereaz cu ionii de Ca b) substane cu aciune post sinaptic-curarizantele care actioneaz la nivelul plcii motorii producnd inhibarea complet a transmisiei c) Dandrolenul care interfereaz cu eliberarea Ca din cisternele reticolului sarcoplasmic.Se utilizeaz n hipertonie muscular i hipertermie malign (declanat n narcoz, datorit unor reacii de tip idiosincrazic )

Curarizantele sau blocantele neuromusculare


- relaxeaz i apoi paralizeaz musculatura striat interfernd cu funcia de neurotransmitor a acetilcolinei la nivelul plcii motorii. Dup mecanismul de aciune pot fi: 1. antidepolarizante, sau pahicurare, competitive, antagoniste ale acetilcolinei. Ele produc blocarea receptorilor N2 competitiv fa de acetoilcolin. Acetilcolina eliberat din terminaia motorie va gsi receptorii ocupati , nu mai produce depolarizarea membranei postsinaptice deci nu se mai produce potenial de aciune i excitaie.Aciunea lor este antagonizat de anticolinesterazice (Neostigmina) care blocnd colinesteraza mpiedic inactivarea acetilcolinei i produce acumularea ei n fanta sinaptic n cantitai mari. Ionii de K pot contracta muchiul curarizat producnd depolarizarea membranelor postsinaptice independent de mecanismul colinergic. 2. depolarizante, acetilcolinomimetice sau leprocurare: se fixeaz pe receptorii colinergici de la nivelul plcii motorii, i stimuleaz producnd depolarizare exprimat iniial prin fasciculaii musculare. Prelungesc starea de depolarizare ducnd la un fenomen de adaptare al membranei din jurul plcii terminale care devine o zon inexcitabil prin care potenialul de aciune nu se mai propag. Efectul este potenat de Neostigmin .Aceste substane au o molecul flexibil care permite fixarea pe receptori cu consecine agoniste. n afara plcii motorii curarizantele blocheaz i jonciunea dintre fibrele nervoase motorii colinergice i fibrele fusului muscular diminund sau suprimnd

26

creterea reflex a tonusului musculaturii striate. Aceasta contribuie la efectul lor relaxant. Relaxarea i paralizia diferiilor muschi striai se face ntr-o anumit cronologie: iniial muchii mici cu micri rapide muchii oculari ,cu diplopie muchii mimicii , muchii mandibulei , muchii gtului i membrelor, muchii trunchiului i intercostali ultimul fiind diafragma.

Curarizante antidepolarizante
(membran- stabilizatoare, pahicurare, competitive fa de acetilcolina) D-tubocurarina este un alcaloid din Chododendron tomentosum, un compus biscuaternar de amoniu , ntre atomii de azot existnd o distan de 10-15 A ceea ce explic afinitatea pentru receptorii N2. absorbia din tubul digestiv este nul, practic nu se absoarbe, fiind activ doar parenteral. Se administreaz i.v. o doza de 0,15 mg /kgcorp. efectul dureaz 40-50 de minute datorit procesului de distribuie. eliminarea se face 60% sub form netransformat pe cale renal , restul sub form de metabolii. Efecte: Efectele se dezvolt n faze intermediare: mai nti -scade fora i tonusul muscular cu senzaie de oboseal i slbiciune, - apoi urmeaz faza de atonie Bremer faz n care micrile se mai execut, - faza de paralizie I tip Vulpian n care individul nu poate executa micri voluntare ns stimularea electric a nervului motor mai declaneaz contracia, - faza de paralizie II tip Claude Bernard cnd nici stimularea electric a nervului motor nu mai produce excitaie. Cei mai sensibili sunt muchii globului ocular cnd apare diplopia, apoi muchii faciali , ai cefei , gtului cu cderea capului , membrele dinspre partea distal spre cea proximal, muschii intercostali, ultimul fiind diafragma, cu oprirea respiratiei. Mecanism de aciune: Conducerea impulsului prin nerv nu este afectat, muchiul rmne excitabil deci locul de aciune este ntre nerv i muchi , la nivelul placii motorii. Sub influena curarei nu se dezvolt potenialul negativ de plac. Interaciuni: Au loc ntre curarizante i inhibitorii de colinesteraz, efectul curarei putnd fi antagonizat, de ctre neostigmin, care particip i la antagonizare prin competiie la nivelul receptorilor N2. Alte interaciuni sunt cu anestezicele generale (sinergism ) 27

cu unele antibiotice pot aciona sinergic, la fel i cu chinidina (antiaritmic) acioneaz sinergic inhibnd influxul de Na+. Efecte adverse Dei aciunea este selectiv la nivelul muchiului, aciunea se poate extinde i asupra receptorilor N1 cu scderea tensiunii arteriale. Determin eliberare de histamin din esuturi ce poate accentua scderea tensiunii i bronhoconstricia. Indicaii Se asociaz cu anestezicele generale pentru relaxarea musculaturii striate. Se poate folosi n convulsii, n tetanus i n psihiatrie. Compuii de sintez: Galamina (Flaxedil) Au trei atomi de azot cuaternari n molecul i nu determin eliberarea de histamin, nu scad tensiunea arterial i nu au efect ganglioplegic. Are efect atropinic la nivelul cordului poate produce tahicardie. Eliminarea se face netransformat pe cale urinar. Potena de 1/5 ori mai mic dect D-tubocurarina Pancuroniu (Pavulon) Are o poten de 5 ori mai mare dect D-tubocurarina Se utilizeaz n doze de 2-3 pn la 7 mg i.v. Nu elibereaz histamin , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie i creterea tensiunii arteriale . Se metabolizeaz 20% restul de 80% se elimin prin urin. Durata de aciune este de 50-60 minute. Vecuroniu ( Norcuron) Aciunea dureaz 20-30 de minute poten asemantoare D-tubocurarinei se elimin pe cale biliar i n msur mai mic pe cale renal. Alcuroniu -preparat foarte potent doze 12-20 mg Altracuroniu -doze -25-35 mg Atracuriu (metabolizare prin hidroliz neenzimatic)

Curarizante depolarizante
(antirepolarizante, leptocurare, acetilcolinomimetice) Acioneaz bifazic, n prima faz stimuleaz receptorii N2 ,apoi meninndu-se pe receptori,prelungesc starea de depolarizare, ceea ce va duce la fenomenul de adaptare al membranei din jurul plcii terminale, devenind o zon inexcitabil, prin care potenialul de aciune nu se mai propag,astfel produc relaxarea musculaturii striate.

28

Decametoniu Produce o depolarizare prelungit, nu se prea folosete din acest motiv Succinilcolina (Suxametomiu) In scopuri terapeutice s-a dovedit mai activ . Din punct de vedere chimic este acidul succinic esterificat la ambele capete cu rest de colina. Mecanismul de aciune este asemntoar fazei a II a de aciune a nicotinei. Acioneaz printr-o depolarizare persistent a plcii motorii, stimuleaz contracia iniial, apoi produce paralizie. Fiind un ester de colina este sciindat rapid de pseudocolinesteraza din plasma sanguin.(poate produce reacie idiosincrazic apnee toxic ) Efectul se produce n urma unei depolarizri persistente. Paralizia este precedat de contracii fasciculare i inhibarea respiraiei Efectul se dezvolt rapid, cu durat scurt 5 minute, nu treptat, i nu este antagonizat de inhibitorii de colinesteraz. La trezire bolnavul are senzaie de febr muscular IndicaiiI: n psihiatrie, n convulsii, n anestezie chirurgical pentru relaxare muscular.

MEDICAIA ADRENERGIC
Domeniul adrenergic cuprinde: neuronul postganglionar i celulele cromafine din medulosuprarenal. la nivelul terminaiilor neuronale se elibereaz adrenalin i noradrenalin, n celulele cromafine din MSR se secret adrenalin i cantitai mici de noradrenalin. Componenta nervoas cuprinde neuronii i sinapsele ce folosesc ca mediator chimic o serie de catecolamine: Noradrenalina care functioneaz ca mediator chimic la nivelul sinapselor simpatico terminale i a unor sinapse din SNC Adrenalina mediator la nivelul unor sinapse SNC Dopamina mediator chimic la nivelul unor sinapse din creier ( sistemul limbic , extrapitamidal , hipotalamus) i din periferie ( teritorul vaselor splahnice i renale). 1. Biosinteza noradrenalinei. Catecolaminele sunt sintetizate n organism pornind de la un aminoacid: tirozina n citoplasma neuronilor adrenergici i a celulelor medulosuprarenalei. Tirozina e hidroxilat n dopa care este decardoxilat la dopamin i care prin beta-hidroxilare formeaz noradrenalina. Prin N metilare se formeaz adrenalina. n afara sintezei catecolaminele ajung n terminaiile nervoase i prin captare din fanta sinaptic.

29

Biosinteza noradrenalinei

2. Stocarea Noradrenalina e depozitat sub form inactiv legat probabil de ATP n veziculele granulare coninute n terminaiile adrenergice (fiecare vezicul cuprinde cca 15000 molecule de mediator). n plus mici cantiti de noradrenalin se gsesc n citoplasma terminaiilor nervoase adrenergice ntr-o form protejat de inactivarea enzimatic. 3.Eliberarea Se datoreaz potenialului de aciune care determin depolarizarea membranei presinaptice cu influx de Ca++ care duce la exocitoza veziculelor i eliberarea mediatorului chimic n fanta sinaptic. 4. Aciunea pe receptori Noradrenalina eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici situai pe membrana postsinaptic. Consecutiv sunt declanate reacii biofizice i biochimice n lan responsabile de efectul asupra structurilor postsinaptice .Se cunosc dou tipuri de receptori: alfa (alfa1 , alfa 2) beta ( beta1, beta2, beta 3) Ei sunt localizai n membrane postsinaptice sau presinaptice adrenergice dar i n esuturi care nu primesc inervaie simpatic (alfa2 la nivelul plachetelor determin agregare plachetar )

30

alfa1

alfa2
Membranele presinaptice terminale

beta1

beta2
Presinaptic

n membranele posMuchii netezi din n membranele posttsinaptice efectoare din vase, mucoase, ochi, sinaptice din cord, Postsinaptic la muchi muchii netezi din capsula splenic, piele, lipocite, creier, tesut netezi bronhii, i vase, (postsinaptic) adipos, intestin La nivelul trombomiometru, ficat, uter. citelor, adipocitelor

Receptorii beta3 se gsesc la nivelul adipocitelor. Hormonii tiroidieni cresc numrul receptorilor adrenergici, estrogenii favorizeaz formarea receptorilor alfa i progesteronul favorizeaz formarea receptorilor beta. Reglarea nr. receptorilor activarea continu a receptorilor duce la scderea densitii receptorilor prin fenomenul de down-regulation. o blocare continu a receptorilor determin o cretere a densitii receptorilor adic up-regulation. 5. Inactivarea Se realizeaz prin recaptarea noradrenalinei( un proces activ, n membranele fibrelor nervoase ),de ctre pompa aminic uptake 1, sau uptake 2 . Biotransformrile se realizeaz sub influena a trei tipuri de enzime: MAO monoaminooxidaza din mitocondrii COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasm sintetaze. Noradrenalina sufer un proces de metilare catalizat de COMT si formeaz normetanefrina. Noradrenalina liber din terminaiile nervoase este iniial dezaminat oxidativ sub influena MAO cu formarea aldehidei corespunztoare, ce formeaz apoi acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de eliminare. Se elimin zilnic 2 mg de acid vanilmandelic. Metabolizarea intraneuronal a catecolaminelor e impiedicat de IMAO , inhibitori ai monoaminoxidazei. Aceast aciune la nivelul creierului determin acumulare de noradrenalin la nivelul unor sinapse cu consecine antidepresive. 6. Reglarea eliberrii. Se realizeaz prin receptorii presinaptici astfel : prin receptorii alfa2 presinaptici este inhibat eliberarea noradrenalinei (feed-back negativ)

31

prin receptorii beta2 presinaptici e facilitat eliberarea noradrenalinei (prin feed-back pozitiv) angiotensina stimuleaz eliberarea de noradrenalin opioidele inhib eliberarea NA receptorii nicotinici stimuleaz eliberarea NA receptorii muscarinici inhib eliberarea NA

Cuplarea receptorilor cu rspunsul celular Efectele alfa1 Sunt atribuite creterii concentraiei ionilor de Ca intracelular prin intermediul PIP2 Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependente i se produc fosforilri responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea fosfolipazei C care scindeaz PIP2 n IP3 i DAG. IP3 determin eliberarea de Ca++ din reticolul sarcoplasmic cu creterea concentraiei ionilor de Ca intracelular ceea ce duce la activarea proteinchinazelor dependente de calmodulin i formarea complexului Ca-calmodulin. Acesta acioneaz pe kinaza lanului uor al miozinei (MLCK) care fiind activat duce la fosforilarea lanului, fenomen responsabil de reacia celular ( glisarea celor dou filamente de actin i miozin ) ducnd la contracie. DAG activeaz fosfochinaze care prin fosforilarea altor proteine sunt responsabile de susinerea rspunsului celular n timp. n muchiul striat creterea concentraiei de Ca duce la formarea unui complex cu troponina, genrend rspuns contractil. Ionii de Ca activeaz ATP-aza miofibrilar care prin desfacerea ATP-ului furnizeaz energia necesar contraciei. Efectele alfa2 Corespund inhibrii adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin intermediul unei proteine reglatoare Gi, GTP dependente, determinnd micorarea AMPc n celule, favoriznd contracia muchilor netezi. Efectele beta Produc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare Gs (stimulatoare ) GTP dependent. Cantitatea crescut de AMPc care se formeaz, activeaz proteinchinaze ce produc fosforilarea altor proteine importante pentru metabolism, pentru unele funcii celulare i pentru permeabilitatea membranar. Astfel se explic efectele beta metabolice (reterea glicogenolizei i lipolizei), contracia miocardic (beta1). n bronchii i n vase (beta2) fosfochinaza activeaz Ca-ATP-aza ce produce sechestrare i extruzie de Ca++ ceea ce determin relaxare. n miocard (beta1) se activeaz prin fosforilare o protein, numit calciductin care duce la deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ n fibra miocardic i contracie. Clasificarea medicaiei adrenergice Simpatomimetice - alfa, beta stimulatoare - predominant alfa stimulatoare

32

- beta stimulatoare neselective - beta 2 stimulatoare selective Simpatolitice alfa simpatolitice beta simpatolitice neurosimpatolitice

SIMPATOMIMETICE
Sunt substane ce provoac efecte asemntoare stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al mecanismului se mpart n trei grupe: directe-care acioneaz direct pe receptorii aderenergici . Ele pot fi predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt poentate prin denervare simpatic. indirecte- actioneaz prin eliberare de noradrenalin din citoplasm n fanta sinaptic Efectele lor sunt micorate sau anulate prin denervare simpatic. mixte efedrina Dup numrul gruprilor OH din molecul avem: derivai dioxifenilici ce prezint dou grupri oxidril i sunt : adrenalina, noradrenalina, dopamina. Sunt compui instabili uor oxidabili, cu durat scurt de aciune. Gruprile -OH determin creterea polaritii moleculei ngreunnd trecerea prin membrane deci au efecte centrale slabe. derivaii monofenilici- sunt compui mai stabili, se pot administra i pe cale oral , cu aciune mai blnd , dar mai puin intens.( ex. fenilefrina) derivaii fenilici fr grupri- OH . Din aceas categorie face parte efedrina cu proprieti simpatomimetice mixte , stabil i cu o liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.

Relaii structur chimic- activitate farmacodinamic. Scheletul de baz este fenil-etil-amina. C6H5-CH2-CH2-NH2 - Gruparea - OH n poziia beta favorizeaz fixarea direct pe receptori. - Adugarea unui radical CH3 prelungete, dar scade intensitatea aciunii. - Gruparea NH2 liber favorizeaz fixarea pe receptorii alfa. - Prezena CH3 legat de gruparea NH2 face ca legarea s se fac pe ambele tipuri de receptori. - Cnd la N este substituit cu - propil, izopropil avem compui cu aciune beta selectiv - Derivaii levogiri sunt mai activi.

33

Utilizri terapeutice: cardiostimulator, vasoconstrictor (alfa,beta) vasodilatator, bronhodilatator(beta2) uterorelaxant( beta 2 n afara sarcinii) cu aciune sistemic

SIMPATOMIMETICE Clasificare
1. SUBSTANE ALFA I BETA STIMULATOARE Adrenalina Etilefrina Efedrina Dopamina Dobutamina 2. SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE Noradrenalina Fenilefrina Nafazolina Clonidina (Stimuleaz receptorii alfa 2 presinaptici scznd eliberarea de Noradrenalina)

3. Simpatomimetice beta stimulatoare neselective (beta1, beta2) Izoprenalina Orciprenalina 4. Stimulatoare beta2 selective Fenoterol Terbutalina Salbutamol Bametan Isoxuprin

34

SUBSTANE ALFA I BETA STIMULATOARE Adrenalina Este un compus instabil se oxideaz uor la adrenocrom cu efecte psihotoxice. Aciunea este de durat scurt, T1/2=2min (i.v.). Dup administrare s.c. vasoconstricia produs i prelungete efectul. Pe cale oral nu este activ. Efecte: Cardiace la nivelul cordului crete contractibilitatea datorit influxului sporit de Ca (efect inotrop+) crete frecvena cardiac (efect cronotrop + ) la nivelul nodului sinusal, accelereaz procesul de depolarizare prin favorizarea influxului de Na i Ca. crete viteza de conducere datorit depolarizrii mai rapide i scurtrii perioadei refractare (dromotrop +) crete excitabilitatea fibrelor putnd genera extrasistole i aritmii ( efect batmotrop+) crete consumul de O2 al miocardului , in pofida efectului coronarodilatator . Poate duce la hipoxie relativ la nivelul muchiului cardiac la efectul inotrop + pot contribui i receptorii alfa. Vasculare prin receptorii alfa se produce vasoconstricie arteriolar i venoas marcat n vasele cutanate , mezenteriale i renale. prin receptorii beta se produce dilataie la nivelul coronarelor , vaselor din muschii striai i hepatic. la doze mici avem rspuns beta, cardiostimulare, coronarodilataie, la doze mari avem rspuns alfa, la nivel vascular-vasoconstricie, Modificri hemodinamice la doze mici crete masa sanguin circulat fr efecte tensionale marcate la doze mari crete tensiunea arterial crete debitul cardiac Efecte asupra musculaturii netede aciune bronhodilatatoare prin beta 2 la nivel intestinal efecte inhibitoare prin alfa 2, beta1 vezica urinar relaxarea vezicii( beta) i contracia sfincterelor (alfa) la nivelul uterului negravid-relaxare (beta) , i pe cel gravid contracie (alfa) la nivelul ochiului contracia muchiului radial al irisului (alfa1) duce la midriaz i relaxarea muchiului ciliar (beta). Muchiul neted al pleoapei prin contracie produce ridicarea pleoapei. alte efecte: muchii din foliculii piloi se produce piloerecie piele de gsc contracia capsulei splenice Efecte metabolice crete metabolismul bazal cu 20-30% crete glicemia n urma accenturii glicogenolizei hepatice (beta) crete nivelul acizilor grai liberi prin activarea lipolizei

35

stimularea eliberrii de ACTH Efecte central-nervoase apar datorit permeabilitii barierei hematoencefalice n regiunea talamusului anxietate, senzaie de team excitaie psihic, tremurturi , convulsii Efecte endocrine se stimuleaz axul hipotalamo-hipofizar cu eliberarea cortico-releasing factor- ului care elibereaz ACTH din adenohipofiz .Acesta actioneaz pe corticosuprarenal cu eliberare de cortizon i hidrocortizon (cortisol).. crete secreia de insulin (beta) crete secreia de glucagon la nivelul esutului adipos scade lipoliza (alfa2) crete lipoliza (beta) Utilizri: Vasoconstrictor local n anestezii locale, ca decongestionant pe mucoase inflamate , hemostatic n sngerri capilare Pe cale sistemic se utilizeaz : n oc anafilactic, contraindicat n toate celelalte forme de oc, resuscitare cardiac, n stop cardiac combaterea crizei de astm n oftalmologie, ca midriatic Doze: s.c. 0,5-1 mg, i.v. 0,1-0,2 mg. Efecte secundare/adverse: se datoreaz stimulrii metabolismului miocardic i ritmului cardiac, palpitaii, dureri precordiale, efecte centrale: tremurturi, anxietate n supradozare apar intoxicaii cu: convulsii, accentuarea efectelor centrale, lein , hipertensiune excesiv, ce duce la insuficiena ventricular stng , staz, cu edem pulmonar acut (datorit acumulrii excesive de lichid interstiial i ptrunderii sale n alveole-- printr-o afeciune care produce o presiune capilar pulmonar excesiv -- datorat n principal unei disfuncii cardiace stngi) stimuleaz centrii de comand ectopici, genernd tahicardie tulburri de ritm. aritmii cardiace la hipertiroidieni , la cei cu afeciuni cardiace degenerative i de asemenea tahipnee i dispnee mai frecvent la hipertensivi, la astmatici poate aprea tolerana dup administrri repetate, frecvente ce duce la mrirea dozei cu fenomene de ru astmatic prin accentuarea bronhoconstriciei. Contraindicaii: HTA ateroscleroz infarct miocardic

36

aritmii ventriculare insuficien cardiac insuficien circulatorie cerebral angin pectoral stri de oc parkinsonism glaucom Precauii: btrni hipertiroidieni diabetici astmatici cu boli cardiace Interaciuni: favorizeaz efectul aritmogen la cei tratai cu: halotan, ciclopropan , digitalice. alfa-blocantele, fenotiazinele, butirofenonele, diminu sau inverseaz efectul presor al adrenalinei asocierea cu hormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu insuficien coronarian. asocierea adrenalinei cu cofeina sau pentetrazol poate duce la apariia edemului pulmonar acut Preparate: Adrenalina soluie 1/1000 Adrenalin clorhidric utilizat ca vasoconstrictor local asociat cu anestezice locale n concentraii 1:50.000 sau 1:200000. Doze: s.c. 0,5-1mg , i.v. 0,1-0,2mg Etilefrina ( Effortil) Are efecte directe alfa i beta adrenomimetice predominnd cele beta. Crete tonusul vascular, crete debitul cardiac. Efectul e mai blnd i mai durabil, adic hipertensiunea se instaleaz mai lent, durata efectelor circulatorii fiind de 7-9 ore. Indicaii: stri hipotensive hipotensiune ortostatic, trumatisme Contraindicaii: cardiopatie ischemic hipertiroidie insuficien renal Preparate: Effortil comprimate 5 mg

37

Drajeuri retard 25 mg Fiole 10 mg Soluie uz intern 10mg/ml

Efedrina Este un alcaloid din Ephedra distachia, forma levogir fiind mai activ. Mecanism de aciune: acioneaz direct stimulnd receptorii alfa i beta indirect determinnd eliberarea noradrenalinei din stoc, ceea ce duce la apariia tahifilaxiei datorit epuizarii stocului de noradrenalin din axoplasm. Efecte: vasoconstricie creterea frecvenei i forei de contracie cardiac hipertensiunea la doze terapeutice se instaleaz lent 2-4 ore i nu este urmat de hipotensiune. repetarea administrrii duce la diminuarea treptat a efectului tahifilaxie aciunea hipertensiv este diminuat sau anulat de alfa blocante bronhodilataie mai slab dect dup adrenalin dar crete capacitatea vital mai ales la astmatici stimuleaz SNC, centrul respirator, ducnd la tahipnee, cu creterea amplitudinii respiraiei scade tonusul i peristaltismul gastric midriaz cu cicloplegie mai slab stimularea miometrului gravid (alfa) retenie urinar hiperglicemie Indicaii: vasoconstrictor general n supradozri cu inhibitoare SNC hipotensiune cronic ca vasoconstrictor local pentru decongestionarea mucoasei nazale n rinite ca bronhodilatator n astmul bronic ca tratament de fond i preventiv ntre crize scznd intensitatea crizelor, nu se utilizeaz n combaterea crizelor, n sacul conjunctival pentru aciune midriatic bloc cardiac( sindrom Adams-Stockes), putnd restabili conducerea atrioventricular ptrunde in SNC avnd aciune stimulatoare pe centrii vitali din bulb are efect de trezire, util n enuresis nocturn Contraindicaii: HTA

38

leziuni miocardice insuficien cardiac hiperexcitabilitate SNC hipertiroidism Precauii: cardiopatie ischemic Doze:20-50 mg pe cale sistemic, 1-5% local Dopamina Catecolamin cu efect de activare alfa i beta. Acioneaz i receptorii dopaminergici, chiar la doze mici 10 micrograme/kg/corp stimuleaz receptorii beta1 din cord cu stimulare cardiac, creterea forei de contracie, a frecvenei, a conducerii atrioventriculare i a debitului cardiac. Dilat vasele renale, mezenterice, coronariene , cerebrale att prin activarea receptorilor beta din vase ct i prin activarea receptorilor dopaminergici din periferie. Prin aceasta crete debitul urinar, crete diureza i natriureza. Nu influenteaz rezistena periferic total. n doze mari ( peste 15 micrograme /kg/corp) are efect alfa stimulator (cresc rezistena periferic total, produc vasoconstricie). Dopamina este un mediator chimic n SNC, concentraia sa fiind sczut n Parkinsonism. Inhib eliberarea prolactinei. Utilizri: oc refractar la terapia de refacere hidroelectrolitic, oc cardiogen (asociat cu alte medicamente presoare i cu diuretice) oc cu oligurie i rezisten periferic normal sau sczut oc septic n tulburri hemodinamice din traumatisme chirurgia cardiac prin creterea debitului cardiac amelioreaz circulaia renal Doze: -mici 2-5 micrograme /kg/corp/minut -mari 10-20 micrograme/kg/corp/minut -se descompune repede, T =2 minute i.v. Preparate: Dopamin fiole 0,5 % dopamin clorhidric fiole 0,05 g la 10ml

Dobutamina Acioneaz pe receptorii beta 1 din cord.

39

SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE

Noradrenalina (Norartrinal, Levarterenolum) La administrare produce efecte de tip alfa. Reprezint 10-18 % din catecolaminele medulosuprarenalei. Efecte: vasoconstrictor sistemic mai selectiv dect adrenalina crete tensiunea arterial cu bradicardie reflex sau frecven cardiac nemodificat, debit cardiac puin crescut sau nemodificat scade fluxul sanguin hepatic, renal, mai redus n muchii striai, scade volemia nu are efect bronhodilatator toate efectele metabolice sunt mai slabe fa de adrenalin Efecte adverse: injectarea paravenoas produce necroz tisular (care se trateaz cu NaCl + hialuronidaz + procaina sau fentolamina) rareori produce stimulare SNC cu anxietate, cefalee, transpiraie n supradozare produce HTA, dureri toracice, transpiraii. Utilizri: hemoragii, traumatisme supradozare cu deprimante SNC, ganglioplegice arsuri severe este foarte eficace n insuficiena circulatorie de tip hipoton ((RVPT) Contraindicaii: oc hipovolemic, unde trebuie refacut mai nti masa circulant ateroscleroza unde agraveaz tulburrile circulatorii aritmii cardiace hipovolemie Interaciuni: cresc efectul presor al noradrenalinei: antidepresivele triciclice, reserpina, guanetidina, metildopa scad efectul presor al noradrenalinei: alfa adrenoliticele, salureticele Preparate: Noratrinal-fiole 1ml soluie 2/1000 si 4/1000 Doze: Perfuzie i.v. 2-4 mg/l

40

Fenilefrina ( Metasympatol) Prin stimularea receptorilor alfa produce creterea tensiunii arteriale, midriaz. Se utilizeaz ca vasoconstrictor local, antihipotensiv, midriatic n oftalmologie. La nivelul cordului produce bradicardie reflex prin creterea tensiunii arteriale. Derivat de imidazolin: Nafalozina (Rinofug) Are efecte alfa i beta stimulatoare dar predomin cele alfa. Efectele cardiovasculare sunt asemntoare cu ale adrenalinei dar de durat mai mare. Efecte: administrat pe mucase, local, produce vasoconstricie prelungit dup utilizarea mai mult de 5-7 zile apare diminuarea efectului vasoconstrictor (tahifilaxie) i un efect congestiv local care agraveaz starea iniial uneori se poate absorbi prin mucoasa nazal n cantiti suficiente pentru a produce efecte generale, adic HTA. Utilizri: se utilizeaz exclusiv local n rinite acute infecioase sau alergice cnd produce diminuarea congestiei mucoasei i scderea accentuat a secreiei n epistaxis poate opri sngerarea n conjunctivite diminu efectele congestive Contraindicaii: HTA ateroscleroz la sugari, cnd produce apnee pe cale reflex la copii, se dilueaz cu ser fizilologic n cantitate egal Preparate: Rinofug soluie apoas 1/1000 de uz extern Proculin-soluie oftalmic izotonic 0,03%, Nafazolin clorhidric Oxymetazolina- asemntoare nafazolinei Clonidina Stimuleaz receptorii alfa 2 presinaptici scznd eliberarea de noradrenalin, scade tonusul simpatic . . Utilizare: antihipertensiv cu aciune central

41

SIMPATOMIMETICE BETA-STIMULATOARE Efectele rezultate n urma stimulrii receptorilor beta- sunt : vasodilatator (beta 2); cardiostimulator (beta 1); brohodilatator ( beta2); uterorelaxant (bet2 ) Beta-stimulatoare neselective Izoprenalina (Bronhodilatin) Izoprenalina este o catecolamin caracterizat printr-o grupare izopropil i cu activitate selectiv beta-stimulatoare. Acioneaz pe ambele tipuri de receptori: beta1i beta2. Farmacocinetica absorie sublingual variabil, cu apariia de efecte sistemice mai frecvente dect dup aerosolizare; eficacitate redus dup administrare oral; este inactivat n intestin i ficat; efectul se instaleaz n 5-15 minute i dureaz 1 -3 ore. Efecte: este un bronhodilatator de 2-10 ori mai intens ca adrenalina; previne sau inltur bronhospasmul produs de parasimpatomimetice; crete capacitatea vital; are efecte inotrop, dromotrop, cronotrop, batmotrop pozitiv, crete consumul de oxigen al miocardului, crete debitul cardiac; scade rezistena periferic vascular, datorit stimulrii receptorilor beta 2, mai ales renal, mezenteric, dar n ciuda creterii debitului cardiac tensiunea arterial va scdea usor; scade tonusul i motilitatea tubului digestiv, mai slab dect adrenalina; stimuleaz SNC; Utilizri combate criza de astm bronic sub form de aerosoli; prevenirea crizei de astm sub form de tablete sublinguale de 10 mg; nu se folosesc n tratamentul de fond al astmului broic, aciunea bronhodilatatoare fiind de scurt durat,acioneaz i Rp.beta 1 din cord,ducnd la tahicardie se utilizeaz n bronite cronice astmatiforme; n obstetric-ginecologie ca tocolitic nu se prea utilizeaz datorit tahicardiei produse i la mama i la ft; Contraindicaii: cardiopatie ischemic deoarece crete consumul de oxigen al miocardului; la copii sub 7 ani unde poate produce accidente grave ; Preparate: Bronhodilatin capsule de 10 mg i aerosoli 0,5%

42

Novodrin fiole de 1 ml cu 0,2 mg izoprenalin. Orciprenalina (Astmopent,Alupent) Are o aciune ceva mai blnd dar mai durabil. Efectele cardio-vasculare asemntoare dar mult mai slabe ca intensitate. -Efectele sunt > pe Rp.2 dect pe Rp.1 -Reduce bronhospasmul asociat unor afeciuni respiratorii obstructive cronice, BPOC (bronite obstructive cronice), astm bronic... Utilizri: n criza de astm bronic mai ales sub form de aerosoli sau comprimate sublinguale n tratamentul de fond se poate utiliza de 3-4 ori pe zi. Preparate: Alupent: fiole cu 0,5mg/ml, comprimate de 20 mg, spray cu 0,75 mg/ml, soluie 2% pentru aerosoli Astmopent: comprimate de 20 mg, aerosoli soluie 1,5%, spray Contraindicaii: n boala coronarian i hiperfuncie tiroidian., tahicardie

Stimulatoare beta2 selective


Fenoterol (Berotec) Efecte: actioneaz selectiv pe receptorii beta 2 bronhiolari; are efecte reduse asupra inimii, muchilor netezi vasculari i intestinali; relaxeaz miometrul, deci are efect tocolitic foarte bun. Farmacocinetica: utilizat n aerosoli efectul apare n 4-5 minute i dureaz 4-8 ore. Utilizri: n criza de astm, bronita astmatiform i alte afeciuni cu bronhospasm; n tratamentul de fond al astmului broic; ca tocolitic n iminen de avort. Utilizarea continu duce la instalarea toleranei- prin fenomenul de down regulation Preparate: Berotec-spray-0.2 mg/doza, comprimate de 2,5 mg, soluie de uz intern de 5 mg/ml Terbutalina (Bricanyl) Se utilizeaz la aduli i copii peste 15 ani 1-2 comprimate de 2-3 ori pe zi. Dup administrare oral produce frecvent tremurturi. Injectat s.c. poate produce stimulare cardiac. Se utilizeaz i sub form de inhalaii la 4 ore. Preparate: Bricanil-comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,5 mg/ml, aerosoli soluie 10mg/ml

43

Salbutamol Farmacocinetica: absorie oral bun n aerosoli are o laten de 4-5 minute, o durat de 3-6 ore eliminarea se face pe cale renl Utilizri: n astmul bronic mai ales n asociere cu cromoglicat n bronita cronic astmatiform n obstetric-ginecologie n iminen de avort, n profilaxia contracilor n timpul interveniilor pe uterul gravid Contraindicaii: insuficien cardiac, tahiaritmii diabet nu se asociaz cu halotanul Preparate: Salbutamol-comprimate de 2mg i 4mg, spray cu 0,1 mg/doz, aerosoli soluie 5mg/ml, fiole (i.m. si s.c.) de 0,5 mg/ml Beta 2 stimulatoarele se asociaz frecvent cu parasimpatoliticele de tip Ipratropiu, avnd efecte sinergice, avantaj-se pot utiliza doze mai mici din fiecare preparat. Bametan (Butedrin, Bupatol) Are aciune de tip beta adrenomimetic, predominnd aciunea asupra aparatului cardio-vascular unde produce vasodilataie, hipotensiune sistolic i diastolic. Este indicat n artritele membrelor inferioare, flebite, varice. Isoxuprin Este un vasodilatator arteriolar i capilar periferic i cerebral. Relaxeaz uterul diminund, contraciile miometrului.

SIMPATOLITICE Simpatoliticele sunt medicamente care inhib efectele excitaiei simpatice. Prin aciunea adrenolitic impiedic aciunea noradrenalinei i adrenalinei. Ele acioneaz la nivelul sinapselor neuroefectoare simpatice fie direct blocnd receptorii adrenergici (adrenolitice), fie indirect influennd metabolismul mediatorilor chimici (neurosimpatolitice). Se mpart n trei grupe: alfa blocante beta blocante neurosimpatolitice

44

SIMPATOLITICE Clasificare
1. Alfa adrenolitice(Simpatoadrenolitice) - Alcaloizii din cornul secarei Ergotamina Dihidroergotamina Dihidroergotoxina - Nicergolina - Iohymbina - Alfa blocante sintetice neselective Fenoxibenzamina Fentolamina Tolazolina - Alfa 1 blocante selective Prazosin Doxazosin Terazosin Trimazosin Urapidil

ALFA ADRENOLITICE (simpatoadrenolitice) Alfa blocantele mpiedic efectul vasoconstrictor al noradrenalinei, respectiv inverseaz efectul adrenalinei.

Alcaloizii din cornul secarei


a) substane naturale: ergotamina i ergotoxina b) substane semisintetice: derivaii dihidrogenai ai alcaloizilor naturali Din punct de vedere farmacoterapeutic se mpart n: a) substane cu aciune predominant vasoconstrictoare: ergotamina, ergotoxina, dihidroergotamina b) substane cu aciune vasodilatatoare: dihidroergotoxina Ergotamina Efecte: are aciune vasoconstrictoare proprie datorit efectului agonist partial. Acioneaz direct pe muschii netezi arteriolari cu creterea tensiunii arteriale. la doze terapeutice sunt influenate mai ales vasele cerebrale, periferice, coronare, mezenterice. la doze mai mari dect cele terapeutice se manifest aciunea adrenolitic poate produce bronhoconstricie prin stimularea centrului vagal inhib direct miocardul 45

n doze ridicate crete peristaltismul intestinal are aciune ocitocic puternic, durabil, mai ales pe uterul gravid, acionnd direct asupra mecanismului contractil scade hiperglicemia adrenalitic la nivel SNC este un sedativ central deprim respiraia, centrii termoreglatori, centrul vasomotor stimuleaz centrul vomei Efecte secundare: produce HTA sau hipotensiune n funcie de doza la nivel SNC produce cefalee, ameeli dureri precordiale dureri abdominale difuze, diaree Intoxicaia acut se manifest prin: tahicardie, parestezii ale extremitilor, dureri musculare Intoxicaia cronic (ergotism gangrenos sau convulsiv) se produce dupa administrare prelungit a ergotaminei. Vasoconstricia periferic poate duce la gangrena extremitilor. Frecvent pot apare tulburri nervoase: cefalee, ameeli, parestezii, convulsii. Utilizri: n migren, aciunea fiind potenat de cafein care i crete absoria. Ambele produc vasoconsticia arteriolelor cerebrale i n plus ergotamina actioneaz i antiserotoninergic. n metroragii., efectul de oprire a hemoragiilor este datorat aciunii ocitocice, cu diminuarea sinusurilor uterine. Post partum oprete hemoragia i favorizeaz retracia uterin. Administrarea ergotaminei se face numai dup expulzarea ftului, n caz contrar poate duce la ruptura uterului. n distonii neurovegetative mai ales asociat cu alte blocante vegetative (atropina i propanolol n Distonocalm) Contraindicaii: la bolnavii hipertensivi la gravide Doze :0,5-1mg o data Preparate:Cofedol drajeuri de 1 mg tartrat de ergotamin i 100 mg cafein Interaciuni: alcoolul i tutunul scad efectele ergotaminei i accentueaz cefaleea. Dihidroergotamina (Cornhidral, Dihydergot) Efecte: n doze terapeutice stimuleaz muchii netezi arteriolari prin aciune direct, miotrop crete debitul cardiac crete i stabilizeaz tensiunea arterial la cei hipotensivi Utilizri: n sindrom ortostatic n hipotensiune arterial profilactic n migren

46

Dihidroergotoxina (Secatoxin,Ergoceps) Este un amestec de dihidroergocornin, dihidroergocristin i dihidroergocriptin. Efecte simpatoadrenergic foarte intens, alfa blocant neselectiv, relaxeaz muchii netezi arteriolari, scade rezistena vascular. crete fluxul sangvin cerebral, retinian i n extremiti crete circulaia n membre, mai mult n muchi activeaz metabolismul neuronal i consumul de oxigen, crete AMPc n neuroni Utilizri: n insuficien circulatorie cerebral n accidente cerebrale ischemice dup traumatisme cerebrale n retinopatii vasculare n HTA, poteneaz aciunea antihipertensivelor n tulburri vasculare periferice, n arteriopatii ale membrelor inferioare, n tulburri vasomotorii (boala Raynaud), n degerturi Contraindicaii: bradicardie hipotensiune Preparate: Hidergin -fiole de 1ml cu 0,30 mg substan activ, soluie 0,1% Ergocomb -comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,30 mg Nicergolina(Sermion) Este un vasodilatator prin efect alfa adrenolitic, dar i prin efect direct musculotrop. Relaxant vascular direct musculotrop, Crete circulaia n creier favorizeaz procesele metabolice neuronale(activeaz metabolismul neuronal) Aciune antiagregant plachetar, Utilizri: -tulburri vasculare cerebrale i periferice -ateroscleroz cerebral, tromboz cerebral, ischemie cerebral, -arteriopatie obliterant a membrelor,sindrom Raynaud -potenarea efectului medicam. Antihipertensive Doza 10-20 mg de 3 ori pe zi Preparate:Sermion comprimate de 10 mg Yohimbina Blochez mai ales receptorii alfa2 din SNC i mai slab alfa1. Stimuleaz centrii funciilor sexuale din mduva spinriii cu aciune afrodisiac.

47

Alfa blocante sintetice neselective


Fenoxibenzamina Efecte: formeaz legturi covalente ( blocare ireversibil) a receptorilor alfa, de unde rezult un efect mai intens i mai durabil. realizeaz un blocaj ireversibil, complet i stabil produce vasodilataie i hipotensiune Utilizri: n diagnosticarea feocromocitomului, tumoare a medulosuprarenalei n care au loc descrcri mari de noradrenalin i adrenalin i declanez crize hipertensive n insuficien circulatorie periferic de tip hiperton n ulcere de gamb i degerturi Fentolamina (Regitin) Este un alfa adrenolitic de 5-6 ori mai puternic dect tolazolina cu o absorie digestiv bun (20%). Produce vasodilataie direct pe cale musculotrop. Utilizri: n diagnosticarea feocromocitomului (n plin criz hipertensiv se injecteaz i.m sau i.v. 5 mg fentolamin) -n feocromocitom neoperabil Tolazolina derivat de imidazol, are un spectru larg de aciune, Mecanism de aciune: triplu Histaminergic (produce vasodilataie acionnd pe Rp histaminergici) Colinergic ( parasimpatomimetic , cu eliberare de EDRF - factor relaxant derivat de endoteliu) alfa blocant ( blocare neselectiv a receptorilor alfa adrenergici) Efecte: produce vasodilataie arteriolar, retinian, splanchnic i pulmonar crete temperatura cutanat impiedic sau inverseaz aciunea vascular a adrenalinei are efecte de tip histaminergic: hipersecrie gastric, vasodilataie are efecte parsimpatomimetice: crete motilitatea gastro-intestinal, crete secreiile, produce mioz Farmacocinetica: se absoarbe bine biotransformare redus eliminare renal Utilizri: n sindroame ischemice, spasme vasculare (boala Raynaud) n crize hipertensive Contraindicaii: ulcer, colite

48

Preparate: Tolazolin comprimate de 25 mg i fiole de 10 mg

Alfa 1 blocante selective


Prazosin (Minipress) Acioneaz selectiv pe receptorii alfa 1 postsinaptici, blocnd receptorii din arteriole i vene i astfel duce la scderea tensiunii arteriale, scade ntoarcerea venoas la cord. Nu afecteaz receptorii alfa 2 care pot fi astfel acionai de noradrenalin i care n final scad eliberarea de noradrenalin prin feed-back negativ. Aceasta explic lipsa relativ a tahicardiei i a hipersecreiei de renin. Reduce colesterolul total plasmatic, crete HDL i scade VLDL , LDL i trigliceridele. Utilizri terapeutice HTA, nu este de prim alegere, HTA asociat cu hiperplazia prostatei, - efectul primei doze- hipotensiune ortostatic- tratamentul se ncepe cu doze mici,apoi se crete treptat doza, - se poate asocia cu alte antihipertensive- efect sinergicDoxazosin compui asemntori, se utilizeaz i n adenomul de prostat, n tratamentul hipertrofiei benigne de prostat, asociat cu HTA Terazosin - asemntor Trimazosin Indoramin-compus nrudit structural cu Yohimbina, Urapidil Este alfa 1 blocant selectiv, agonist alfa 2 , agonist 5-HT ai receptorilor serotoninergici. Se administreaz i.v. n urgene hipertensive.

BETA BLOCANTE Sunt medicamente care au afinitate pentru receptori beta dar nu au activitate intrinsec. Ele mpiedic apariia efectelor de tip beta adrenergic. Beta blocanii se difereniaz dup anumite caracteristici, astfel ei se pot clasifica n funcie de: selectivitate fa de receptorii beta: o neselective: propranolol o beta1 selective-cardioselective: acebutolol, atenolol, betaxolol, celiprolol, metoprolol activitate simpatomimetic intrinsec (parial agonist). Efectul agonist este dependent de tonusul simpatic existent naintea administrrii medicamentului adic frecvena cardiac este crescut cnd tonusul simpatic este sczut i scade frecvena (bradicardie) cnd tonusul este crescut. Exemple: acebutolol, alprenolol, bopindolol, oxprenolol, pindolol

49

efect stabilizator de membran (efect chinidinic). Efectul este datorat stabilizrii membranei celulare prin mecanism nespecific de reducere a permeabilitii membranei celulare pentru ionii de Na, Ca, K. Actiunea e evident la propranolol, metoprolol i mai slab la atenolol i oxprenolol. raportul ntre lipo i hidrosolubilitate. Majoritatea sunt liposolubili, dar se inactivez la nivelul primului pasaj hepatic. Compuii liposolubili ptrund n SNC i dau efecte centrale, cei hidrosolubili se absorb mai puin dar nu sufer metabolizare ducnd la o biodisponibilitate mai bun. Liposolubilitate slab: atenolol, betaxolol, celiprolol, carteolol, nadolol, sotalol, timolol. Liposolubilitate ridicat: alprenolol, labetalol, propranolol, Liposolubilitate medie: metoprolol,oxprenolol, pindolol eliminare: predominant hepatic: propranolol, oxprenolol, alprenolol, labetalol. Hepatic i renal: acebutolol, pindolol, timolol potena care depinde de doza i de proprietile farmacocinetice. stimularea receptorilor beta2: carteolol,celiprolol blocarea receptorilor alfa 1: carvedilol,nebivolol,labetalol favorizarea eliberrii NO: celiprolol, nebivolol proprieti antioxidante: carvedilol

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive


Diferene farmacocinetice i farmacodinamice 2. Aciune simpatomimetic intrinsec oxprenolol celiprolol pindolol bopindolol penbutolol

5. Poten

1. Raport hidrofilie/lipofilie hidrofile absorbie sczut, fr prim pasaj hepatic (BD : 4050%; lipofile absorbie bun (90%), prim pasaj hepatic intens (BD : 30-40%;

3. Aciune chinidinic oxprenolol metoprolol 4. Cardioselectivitate atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol

50

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive


Diferene farmacocinetice i farmacodinamice 6. Beta 2 agonist Carteolol Celiprolol Labetalol Nebivolol Carvedilol Carteolol Celiprolol Nebivolol 7. Aciune alfa 1blocanta 8. NO 9. Blocheaz intrarea Ca n celule Carvedilol Betaxolol

Blocantele -adrenergice ca antihipertensive


Mecanism de aciune: - scderea debitului cardiac; - blocarea unor formaiuni adrenergice centrale; - scderea secreiei de renin; - creterea sensibilitii baroreceptorilor; -scderea eliberrii de noradrenalin (anularea feed-backului pozitiv) Avantaje: -hipertensiune la tineri, cu reninemie crescut; -HTA asociat cu angin pectoral i aritmii; Contraindicaii: insuficiena cardiac decompensat; bradicardie excesiv; bloc atrioventricular; oc cardiogen; angin vasospastic; sindrom Raynaud; copii, perioada de alptare; Asocieri avantajoase: - diuretice; -vasodilatatoare directe; - 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice

Efecte: Efectele beta adrenolitice vizeaz mai ales cordul unde au efect inhibitor. Aciune antiaritmic datorit efectului dromotrop, cronotrop, inotrop, batmotrop, tonotrop- negativ.Efectul cronotrop negativ scade frecvena miocardic, batmotrop negativ-scade excitabilitatea miocardului-fiind utile n aritmii cardiace. Datorit efectului inotrop negativ scade fora de contracie i care mpreun cu scderea frecvenei i a debitului cardiac scad consumul de

51

oxigen al miocardului de aceea se utilizeaz n cardiopatia ischemic i n prevenirea crizelor anginoase. Aciunea antianginoas e consecina reducerii necesarului de oxigen a inimii la efort, ca urmare a diminurii frecvenei cardiace, a tensiunii sistolice i a forei de contracie miocardic., scade travaliul cardiac, scade metabolismul miocardic, n consecin ,scade consumul de oxigen al miocardului. Aciune antihipertensiv se explic prin : - scderea debitului cardiac, - scderea secreiei de renin - nltur feed back-ul pozitiv al eliberrii de noradrenalin, - blocarea receptorilor beta 1 din sistemul nervos central, Utilizarea n glaucom. Substanele scad presiunea intraocular prin scderea formrii umorii apoase, fr a influena diametrul pupilar i acuitatea vizual. Se prefer substanele lipsite de efect anestezic local pentru a nu influena reflexul cornean. Efectul asupra vaselor: betablocantele neselective, prin blocarea receptorilor beta 2 din vase, cresc rezistena periferic vascular . Efectele asupra musculaturii netede. Substanele favorizeaz bronhoconstricia, agraveaz strile spastice ducnd la crize. La nivelul miometrului cresc contracia uterin. Efecte metabolice. Accentueaz crizele hipoglicemice ,pot masca semnele unei hipoglicemii severe, (cardioselectivitatea confer un grad de siguran la diabetici). La administare ndelungat pot crete nivelul trigliceridelor i a colesterolului plasmatic (crete fraciunea LDL i VLDL), deci agraveaz procesul aterogen. La nivel central produc somnolen, insomnie, cosmaruri, diminuarea strii de anxietate i tremor. Indicaii: n HTA asociat cu cardiopatie ischemic n aritmii cardiace (tahicardie paroxistic, tahicardie sinusal) n toate formele de angin pectoral (exceptnd angina vasospastic) reduc frecvena crizelor dureroase n prevenirea secundar a infarctului miocardic i post infarct miocardic realizeaz protecie coronarian n hipertiroidism unde diminu tahicardia, hiperexcitabilitatea nervoas, tremurturile n feocromocitom, dup alfa blocante n glaucom, de uz local n sacul conjunctival Efecte secundare : bronhospsm, favorizeaz apariia crizelor spastice, agraveaz aceste stri ducnd la crize cresc contracia uterin accentueaz crizele hipoglicemice cresc nivelul trigliceridelor, accelereaz procesul aterogen la nivel central produc somnolent, insomnie, comaruri

52

Contraindicaii: n infarct miocardic nu se injecteaz i.v. pentru c scad debitul cardiac ducnd la moarte n insuficien cardiac sever n bradicardie n bloc atrio-ventricular n astm bronsic, n insuficien respiratorie cu bronhospasm ( atenie) hipoglicemie(atenie) Dup administrare prelungit tratamentul nu se intrerupe brusc pentru c substanele determin cresterea numrului receptorilor adrenergici de pe membrana celular ceea ce face ca persoanele respective s devin susceptibile la catecolaminele fiziologice(fenomene rebound). Intoxicaia acut se trateaz cu izoprenalin( stimulator beta neselectiv) i atropin (parasimpatolitic).

Antihipertensive neurotrope Mecanism nervos Rp.

Reglarea tensiunii arteriale


SNC debitul cardiac Vasodilatatoare directe

+ + +
Sistemul simpatoadrenergic

rezistena vascular periferic total Tonusul vascular

volemia

secreia renin-angiotensinogen

Angiotensin I

+
Mecanism umoral IECA Angiotensin II

Diuretice

+
Aldosteron

Na+ H2O

Beta-blocani - clasificare
I generaie activ. membr.stab. Nadolol 0 Pindolol + Propranolol ++ Timolol 0 II generaie 1 selective Acebutolol + Atenolol 0 Bisoprolol (utiliz.n IC) 0 activ.intrinsec 0 +++ 0 + 0 0 53

Esmolol Metoprolol

0 +

0 0

III generaie Carvedilol -alfa1 blocant, activ.antioxidant,antiproliferativ, blocheaz intrarea calciului n celule, mbuntete funcia ventricular, nu crete densitatea receptorilor, nu se asociaz cu activ.de agonist invers.Nu are ASI,blocant neselectiv. n I.C. Studiile clinice au artat o diminuare a pre i post sarcinii,o cretere a fraciei de ejecie,diminuarea taliei ventricolului stng. Se asociaz cu IECA,diuretice, digitalice. Contraindicaii: I.C. Sever,cu suprancrcare,edeme,ascit, astm,staz pulmonar,bronhopneumopatie cronic obstructiv, bloc A-V gr II,III. Tratamentul nu se ntrerupe brusc, la coronarieni risc de tulburri de ritm grave,infarct miocardic, moarte subit. Carteolol (NO) - beta-2 agonist Labetalol -alfa1blocant 1 selective Betaxolol mpiedic intrarea Ca n cel. Celiprolol - Beta 2 agonist- crete producerea de NO Nebivolol- interacioneaz cu calea L-arginin/oxid nitric, crescnd eliberarea de NO - alfa blocant, - metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6

Beta-blocani exemple
Atenolol Este un preparat cardioselectiv este hidrofil deci cu efecte centrale estompate timpul de njumtire este de 7-9 ore eficace n angina pectoral Doza: 50-100 mg o dat eventual de dou ori pe zi Bisoprolol poten mai mare cardioselectiv timp de njumtire lung de 10-12 ore Doza: 5-10 mg pe zi Bopindolol are poten mare are biodisponibilitate mare Doza: 1-2 mg o dat pe zi

54

Celiprolol beta blocant ce are i aciune vasodilatatoare puternic cardioselectiv Doza. 100-200 mg Metoprolol acioneaz selectiv pe receptorii beta 1, dar cu creterea dozei selectivitatea scade biodisponibilitatea este 50%,datorit lipofiliei, Doza: 25-50-100 mg o dat sau de dou ori pe zi Oxprenolol are activitate simpatomimetic intrinsec nu produce efect inotrop negativ aa de marcat i nici bradicardie timp de njumtire de 2 ore s-au obinut i preparate depozit Doza: 20-80 mg n 1-2 prize pe zi Propranolol compus neselectiv nu are activitate simpatomimetic intrinsec are aciune membran stabilizatoare marcat este un compus cu caracter lipofil biodisponibilitate p.o.de 20-40% timp de njumtire de 3-4 ore zona maniabil larg preparat parenteral- n aritmii grave se injecteaz i.v. lent, dup atropinizare n prealabil i cu controlul tensiunii arteriale Doze: 10-40 mg o dat, de 3 ori-zi, i.v 1-5 mg Pindolol prezint activitate simpatomimetic intrinsec Doza: 5-30 mg n 1-2 prize pe zi peroral Talinolol Perparat: Cordanum comprimate de 50 mg i 100 mg Tertatolol Preparat: Evartan comprimate de 5 mg Xamoterol Labetalol aciune alfa- blocant i beta-blocant Carteolol (NO),alfa 1 blocant Nebivolol - vezi generaia III Betaxolol beta 1 selectiv Celiprolol Beta 2 agonist- crete producerea de NO Carvedilol are aciune beta- blocant neselectiv,

55

- alfa1 blocant, activ.antioxidant,antiproliferativ,blocheaz intrarea calciului n celule, mbuntete funcia ventricular, nu crete densitatea receptorilor,nu se asociaz cu activ.de agonist invers. Nebivolol- interacioneaz cu calea L-arginin/oxid nitric, crescnd eliberarea de NO alfa blocant metabolizare prin hidroxilare, predispune la polimorfism genetic CYP2D6 (izoform a citocromului P450)

Utilizarea unor beta-blocani n insuficien cardiac Datorit faptului c beta blocanii scad forta de contracie a miocardului prin inotropism negativ, ar fi teoretic contraindicai n insuficiena cardiac . Totui studiile clinice au demonstrat c unii - beta blocani - pot fi utilizai n insuficiena cardiac aducnd reale beneficii.

Carvediloul- se utilizeaz n insuficina cardiac, studiile clinice au artat c reduce mortalitatea la pacienii cu insuficien cardiac congestiv, medie sau sever, mbuntete funcia ventricular. - Bisoprololul- studii clinice-spitalizarea cu 36%, mbuntete funcia inimii, structura ventricolului stg.,crete fracia de ejecie.S e asociaz cu IECA i diuretice. -Metoprololul -studii clinice- demonstreaz, mortalitii cu 40%, n doze de 25 mg, n I.C. moderat, sever, util n cardiomiopatie dilatativ (Trial Waagstein) -Nebivolol-nu afecteaz glicemia la diabetici, beta -1 selectiv, crete elib. de NO, util n HTA, I.C cronic. NEUROSIMPATOLITICE (Simpatoplegice) Efectele de tip simpatoplegic, comune pentru cele trei grupe de substane, corespund mpiedicrii activrii receptorilor adrenergici datorit scderii mediatorilor disponibili. Efectele pe diferite aparate i sisteme se deosebesc ca urmare a particularitilor de cinetic i mecanisme intime. La nivelul aparatului cardio-vascular se produce vasodilatatie, bradicardie, hipotensiune arterial La nivelul aparatului respirator se produce: bronhoconstricie n anumite situaii La nivelul aparatului digestiv se produce creterea tonusului i peristaltismului, hipersecreie La nivelul ochiului se produce mioz Neurosimpatoliticele acioneaz presinaptic, interfernd cu procesele de eliberare, depozitare i biosintez a noradrenalinei. Ele pot aciona prin: blocarea eliberrii noradrenalinei (bretiliu) inhibarea sintezei noradrenalinei (alfa metil dopa) golirea sau depleia depozitelor de noradrenalin (reserpina i guanetidina)

56

Bretilium interfereaz cu eliberarea noradrenalinei blochez neuronul adrenergic postganglionar ducnd la blocare simpatic are aciune scurt Utilizri: ca antiaritmic n tahiaritmii ventriculare n doze de 5 mg/kg corp i.v. Guanetidina are efecte antiadrenergice remarcabile inhib eliberarea noradrenalinei din veziculele presinaptice, se concentreaz n vezicule unde nlocuiete noradrenalina i duce treptat la depleia mediatorului NA produce i blocarea total a activitii electrice a membranei, deci stimularea fibrelor simpatice dup guanetidin nu mai este urmat de apariia efectelor simpatomimetice n prima faz poate, apare un puseu hipertensiv datorit eliberrii noradrenalinei dup injectarea guanetidinei n a doua faz cnd stimularea fibrelor simpatice nu-i mai face efectul apare hipotensiune (dup 2-5 zile de laten) datorit reteniei hidrosaline apar n primele zile creterea volumului plasmatic, apare necesitatea mririi dozelor efectul dureaz 10 zile, pn la reumplerea depozitelor de noradrenalin dac eliminarea se face treptat se instaleaz doar faza a doua cu scderea tensiunii prin dilatarea arteriolelor i a venelor.(dac eliberarea noradrenalinei se face repede poate apare un puseu hipertensiv n prima faz). Scade i rezistena periferic i ntoarcerea venoas la cord deci scade debitul cardiac. apare o hipotensiune ortostatic i de efort deoarece reflexele simpatice de redistribuire a sngelui ctre partea superioar a corpului nu se mai produc. este un medicament greu de mnuit terapeutic deoarece diferena dintre doza eficace i cea care produce colaps este relativ mic, are un indice terapeutic mic. Efecte secundare: accelereaz tranzitul, produce congestia mucoasei nazale cu fenomene de obstrucie, impoten sexual disurie fenomene depresive agravarea astmului bronic Contraindicaii: n insuficien cardiac

57

insuficiena renal poate fi agravat datorit scderii diurezei n ateroscleroza cerebral sau n insuficiena coronarian poate produce accidente datorit scderii presiunii de perfuzie n teritoriile ischemice poate agrava astmul bronic, ulcerul gastro-duodenal datorit creterii tonusului parasimpatic Doze: 5-10 mg care cresc pn la 50 mg pe zi Preparate: Guanetidina comprimate de 0,01 g Reserpina este un alcaloid din Rauwolfia serpentina produce depleia mediatorilor n SNC (noradrenalina, adrenalina, dopamina i serotonina) duce la modificri funcionale si la deprimarea unor funcii cerebrale aciunea farmacodinamic apare numai dac nivelul aminelor cerebrale scade sub anumite limite mecanismul de aciune hipotensiv a reserpinei are o component central (deprimarea unor centrii simpatici) i una periferic (efect neurosimpatolitic prin mpiedicarea recaptrii noradrenalinei) n periferie acioneaz ca neurosimpatolitic scade catecolaminele din terminaiile simpatice, din inim, vase i trombocite dup o singur injecie scderea aminelor dureaz 9-14 zile, efectul este maxim dup dou sptmni determin creterea tonusului parasimpatic i produce bradicardie i hipotensiune arterial produce diminuarea activitii psihomotorii i a proceselor corticale, cu scderea agresivitii, calmare i destindere are aciune antipsihotic, produce somnolen alte efecte: crete motilitatea digestiv, crete secreiile, produce mioz, scade activitatea hormonilor tiroidieni Efecte secundare: predomin parasimpaticul: hipersecreie, hipersalivaie, tendin la spasme ale musculaturii netede cu nfundarea nasului favorizeaz crizele epileptice hipotensiune ortostatic Parkinson prin aciune antidopaminergic central diaree ulcer gastro-duodenal bradicardie accentuat inhib SNC, duce la depresie i tendin la suicid accentueaz secreia de prolactin i produce galactoree Indicaii: hipertensiune arterial hipertireoz Contraindicaii:

58

produce ulcer gastro-duodenal n epilepsie produce tulburri vasculare cerebrale n stri depresive n sindromul parkinsonian Doze: 0,1-1 mg Preparate: Hiposerpil comprimate de 0,25 mg reserpin Hipazin comprimate de 0,1 mg reserpin + 0.01 g dihidralazinoftalazin Interaciuni intensific efectul simpatomimeticelor directe dup administrare neurosimpatoliticelor antagonism fa de simpatomimetice indirecte antidepresivele triciclice antagonizeaz, respectiv inverseaz efectul neurosimpatoliticelor Alfa metil dopa (Dopegyt) acioneaz prin perturbarea biosintezei noradrenalinei, deplasnd substratul fiziologic DOPA de pe enzima DOPA- decarboxilaza, se decarboxileaz ea nsi, transformndu-se n alfa metil dopamin i apoi n alfa metil noradrenalin. Acesta se comport ca un fals mediator care se acumuleaz n cursul tratamentului n depozitele de noradrenalin, ocupndu-i locul, dar neputndu-i ndeplini funciile. Astfel duce la scderea tonusului simpatic. inhib sistemul simpatic prin efect central de aceea inhib rspunsurile reflexe mai puin intens dect blocanii simpatici periferici la bolnavii cu hipertensiune sever, malign aciunea este mai slab dect a guanetidinei efectul hipotensiv s-ar datora i unei aciuni deprimante directe asupra centrilor vasomotori are i efect inhibitor pe SNC, manifestat experimental prin scderea motilitii spontane i a hipermotilitii prin amfetamin se prefer n hipertensiunea din sarcin fiind indicatEfecte secundare: somnolen fenomene depresive grea, vom, diaree hiposalivaie dup administrare prelungit produce retenie de Na+, cu creterea volemiei, a activitii reninei i a rezistenei vasculare periferice Contraindicaii: insuficien hepatic insuficien renal stri depresive pruden n ateroscleroz

59

feocromocitom cardiopatie ischemic Clonidina este un simpatomimetic acionnd presinaptic receptorii alfa 2 la nivelul tractului solitar aciunea fiind centraldetermin scderea tonusului simpatic periferic, prin scderea eliberrii de noradrenalin, favorizeaz reflexele vagale cardioinhibitorii produce activarea receptorilor alfa2 presinaptici periferici cu inhibarea eliberrii de noradrenalin Doze: 0,1-0,3 mg de dou ori pe zi Nu se va asocia cu beta-blocani datorit apariiei unor efecte nedorite- (hipertensiune etc..) mecanismul producerii acestora fiind nc necunoscute. Nu este o substan de prim alegere n tratamentul hipertensiunii arteriale.

60

Potrebbero piacerti anche