Interao medicamentosa

Interaes medicamentosas evento clnico em que os efeitos de um frmacoso alterados pela presena de outro frmaco, alimento, bebida ou algum agentequmico ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos. Quando dois medicamentos so administrados, concomitantemente, a umpaciente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, comaumento ou diminuio de efeito teraputico ou txico de um ou de outro. (No sistema ambulatorial, prescrito de 4 a 5 princpios ativos por paciente enquanto que no sistema hospitalar pode ser prescrito de 9 a 13 pricipios ativos, o que pode acarretar a mais efeitos nocivos do que efeitos teraputicos, devido quantidade de princpios ativos prescritos, alta a probabilidade de que ocorra mais de uma interao medicamentos, podendo assim potencializar ou reduzir o efeito teraputico de cada princpio ativo, dependendo das propriedades fsico-qumicas do frmaco) O desfecho de uma interao medicamentosa pode ser perigoso quando promoveaumento da toxicidade de um frmaco. Por exemplo, pacientes que fazemuso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um antiinflamatriono-esteride (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante. Algumas vezes, a interao medicamentosa reduz a eficcia de um frmaco,podendo ser to nociva quanto o aumento. Por exemplo, tetraciclina sofre quelaopor anticidos e alimentos lcteos, sendo excretada nas fezes, sem produziro efeito antimicrobiano desejado. H interaes que podem ser benficas e muito teis, como na coprescriodeliberada de anti-hipertensivos e diurticos, em que esses aumentam o efeitodos primeiros por diminurem a pseudotolerncia dos primeiros. Supostamente, a incidncia de problemas mais alta nos idosos porque aidade afeta o funcionamento de rins e fgado, de modo que muitos frmacos soeliminados muito mais lentamente do organismo. Ocorrncia e importncia de interaes farmacolgicas A incidncia de interaes farmacolgicas clinicamente importantes em pacientes internados aumenta muito com a quantidade de frmacos

administrados: 7% (6 a 10 frmacos) para 40% (10 a 20)4. Em estudo brasileiro, pacientes internados em hospitais que usavam cinco ou mais frmacos apresentaram cerca de cinco vezes mais chance de desenvolver uma interao, quando comparados com o grupo que recebeu at quatro frmacos5. Neste mesmo estudo, das interaes medicamento-medicamento teoricamente possveis de ocorrer (37% dos pacientes internados), 12% foram consideradas graves (por exemplo, podiam provocar morte) e aumentaram o tempo e o custo da internao. Embora o custo das interaes de medicamentos seja uma lacuna no conhecimento atual, as internaes mais caras estavam fortemente associadas a elas. Os pacientes com probabilidade de desenvolver interao ficaram internados, em mdia, por quase o dobro do tempo (8 e 15 dias, respectivamente)5. A incidncia de interaes farmacolgicas em pacientes de ambulatrio desconhecida6, mas ocorreram entre 2% e 4% das prescries atendidas em farmcias comunitrias7. As interaes farmacolgicas so uma das causas de reaes adversas a medicamentos RAM. Embora a incidncia de RAM decorrentes de interaes farmacolgicas no seja estabelecida, as RAM foram responsveis ou contriburam por 6,6% das internaes em hospitais em estudo brasileiro, e 10% em estudo australiano, das quais 4,4% foram imputadas a interaes de medicamentos4. *Origem da utilizao de mais de um medicamento Por conta da maioria dos pacientes possurem associaes de patogenias, o mdico pode prescrever mais de um medicamento com princpios ativos diferentes que podem interagir potencializando ou reduzindo um efeito do outro, entretanto o mdico deve estar ciente do que ele estr medicando e quais sero as possveis interaes medicamentosas que pode ocorrer no indivduo. Deve-se pensar tambm no custo-benefcio, se possvel o paciente tomar tantas medicaes e se beneficiar ele. Mais de um clnico pode prescrever mais de um medicamento para o mesmo paciente, o que pode levar a vrias interaes, mas isso depende tambm de quais patogenias o paciente tem e depende tambm do seu histrico de doenas (ver se ele possui alguma doena crnica como diabetes mellitus, asma, hipertenso,etc.)

Pode tambm ocorrer a automedicao do paciente com os medicamentos de venda livre com medicamentos prescritos, por isso importante que o paciente conte ao clnico quais os medicamentos que ele toma, e tambm importante que ele no realize a auto medicao sem uma consulta previ ao mdico, pois poder prejudicar sua sade ao invs de trazer melhorias. E tambm possvel a auto medicao com mais de um medicamento de venda livre, o que possui o risco de acarretar efeitos nocivos ao paciente.

Classificao das interaes medicamentosas

Interaes farmacodinmicas so aquelas em que os efeitos de um frmaco so alterados pela presena do outro no seu stio de ao ou no mesmo sistema fisiolgico;o que pode aumentar a potncia de um dos frmacos no organismo ou pode ser reduzido, dependendo do tipo de interao farmacodinmica que os princpios ativos sofrero. Isso pode induzir mudana na resposta do paciente a outro frmaco. So as mais frequentes e podem propiciar: 1) Sinergismo: Nos casos em que dois ou mais frmacos administrados conjuntamente tm o mesmo efeito farmacolgico. Por exemplo, a administrao de trimetoprima e sulfametoxazol tem efeito benfico pela atuao dos frmacos em etapas diferentes do metabolismo bacteriano cujo resultado o aumento do espectro bacteriano e o aumento na atividade antimicrobiana, que passa de bacteriosttica para bactericida. De outra forma, o efeito aditivo pode ser prejudicial, como nos casos do uso concomitante de depressores do SNC, cujos efeitos vo desde a reduo das habilidades psicomotoras at coma e morte. Um importante depressor do SNC etanol. 2) Antagonismo: A administrao conjunta de frmacos pode levar diminuio do efeito, por exemplo, por competio ou bloqueio do receptor. A administrao conjunta de levodopa, usada no tratamento da doena de Parkinson, com antipsicticos, que apresentam parkinsonismo como efeito adverso, leva reduo do efeito da levodopa; hipoglicemiantes tm efeito reduzido pela administrao conjunta de glicocorticoides. De outra forma, o

antagonismo benfico quando uma substncia empregada como corretivo e como antdoto. 3) Alteraes no equilbrio hidreletroltico: A sensibilidade do miocrdio aos glicosdeos digitlicos pode aumentar, resultando em aumento da toxicidade dos glicosdeos pela reduo nas concentraes plasmticas de potssio, causada por diurticos como a furosemida. 4) Os teores plasmticos de ltio podem aumentar se diurticos tiazdicos (hidroclotiazida) forem utilizados, pois a depurao do ltio pelos rins modificada, provavelmente como resultado de mudanas na excreo de sdio provocada pelos diurticos.

- Interaes farmacocinticas so aquelas em que um frmaco altera a velocidade ou a extenso de absoro, distribuio, biotransformao ou excreo de outro frmaco. Podem ocasionar aumento ou diminuio do efeito do frmaco. Fase de absoro: a absoro de uma droga pode ser reduzida por drogas que diminuem a motilidade do trato digestivo (como a atropina ou opiceos) ou acelerada por drogas procinticas (como a metoclopramida).Os fatores que interferem na velocidade do esvaziamento gstrico so: - A presena de grandes volumes de fluidos, que pode levar ao aumento da velocidade do esvaziamento gstrico

- Alimentos slidos compostos de gorduras, alimentos quentes, substncias de elevada osmolaridade e substncias cidas podem reduzir a velocidade de esvaziamento gstrico.

Drogas que so cidos fracos so pouco absorvidas em meio cido, por conta de que a concentrao plasmtica de formas no ionizadas do frmaco estaro em grande quantidade e isso promove a absoro, logo, sua absoro ser diminuda por anticidos (por exemplo, bloqueador H2 e barbitricos). O contrrio vale para as drogas que so bases. A absoro pode ser reduzida pela formao de compostos insolveis (como o Clcio ou o Ferro)em associao de frmacos como a tetraciclina. Quando faz o tratamento com Tetraciclina recomendado no administrar junto com alimentos ricos em ons, clcio, Ferro e Magnsio devido a formao de um complexo

quimioprecipitvel, e esse complexo reduzir a absoro da Tetraciclina, pois o complexo no ser absorvido. Parafina pode reduzir absoro de drogas lipossolveis. Inibidores da monoaminoxidase(IMAOs) impedem a degradao da tiramina (substncia presente no queijo, vinho, chocolate, abacaxi, presunto, etc.) no trato gastrointestinal (TGI), e, se forem absorvidos em uma refeio rica em tiramina, podem causar efeito vasopressor agudo. Fase de distribuio: ocorre pela competio das drogas por protenas plasmticas, e depende da interao da droga A com albumina e da concentrao da droga B. A droga livre a que tem efeito, logo, ao ocorrer deslocamento de uma droga, haver aumento dos efeitos e da toxicidade da droga deslocada. Pode ocorrer: Aumento da concentrao plasmtica, pois haver um deslocamentoda ligao proteica, fazendo com que a concentrao aumente. Aumento da atividade farmacolgica, devido a grande quantidade de um frmaco no plasma, pode aumentar a atividade de um frmaco A e reduzir a do frmaco B. Aumento na quantidade para biotransformao e excreo devido elevada concentrao de um frmaco no plasma, ter tambm um aumento na biotransformao deste e um aumento da excreo. Reduo da atividade farmacolgica de um dos frmacos presentes por conta da competio ao receptor. Exemplos de agentes deslocadores: fenilbutazona, aspirina,

paracetamol, dicumarol,

clofibrato,

sulfonamidas. Exemplos de drogas

deslocadas: warfarina, tolbutamina, metotrexato. Fase de biotransformao: a metabolizao das drogas ocorre principalmente em nvel heptico, pelas enzimas microssomais, para tornaremse mais hidrossolveis e serem eliminadas por via renal ou biliar. Existe o citocromo C redutase e o citocromo P 450, que so um conjunto de enzimas. Essas enzimas podem sofrer induo ou inibio por drogas. Essas reaes geram tolerncia ou sensibilidade e tm reao cruzada, ou seja, o efeito de uma droga repercutir no metabolismo das outras drogas que usam a mesma via metablica. A induo enzimtica causa diminuio nos efeitos e tolerncia (exemplos: barbitricos, fenitona, rifampicina, etanol, carbamazepina,

fenilbutazona, fumo, anti-histamnicos, haloperidol, griseofulvina). A inibio

enzimtica causa reduo da eliminao, aumenta os efeitos e a toxicidade (exemplos: dissulfiram, corticosteroides, cimetidina, inibidores da MAO, cloranfenicol, halopurinol e ISRS). Fase de excreo: podem ocorrer por alterar a taxa de filtrao, inibir a secreo tubular, diminuir a reabsoro, alterar o fluxo urinrio, alterar o pH urinrio. Quanto ao pH urinrio, a urina cida favorece a excreo de drogas bsicas. Exemplo: a excreo de anfetaminas e narcticos diminuda quando administrado bicarbonato, e aumentada com a ingesto de vitamina C.

Interaes de efeito ocorrem quando dois ou mais frmacos em uso concomitantemente aes farmacolgicas similares ou opostas. Podem produzirsinergias ou antagonismos sem modificar farmacocintica ou

mecanismo deao dos frmacos envolvidos. Por exemplo, lcool refora o efeito sedativo dehipnticos e anti-histamnicos. Interaes farmacuticas ou incompatibilidades ocorrem in vitro, h incompatibilidades entre os princpios ativos, que podem interagir

quimicamente, levando a precipitao de um ou de mais princpios ativos, isto , antes da administrao dos frmacos no organismo, ocorre in vitrouma mistura de dois ou mais princpios ativos numa mesma seringa, equipo ou outro recipiente.Entretanto, devem ser evitadas as misturas nos mesmos tubos, seringas, solues endovenosas simultneas quando se aplica in vivo. Devemse a reaes qumicas ou fsicoqumicas que resultam em10-12: Alteraes organolpticas apresentadas como mudanas de

cor, consistncia (slidos), opalescncia, turvao, formao de cristais, floculao, precipitao, associadas ou no a mudana de atividade farmacolgica. Formao de novo composto (ativo, incuo, txico). Diminuio da atividade ou inativao de um ou mais dos

frmacos originais. Aumento da toxicidade de um ou mais dos frmacos originais.

A ausncia de alteraes macroscpicas no garante a inexistncia da interao farmacutica; por isso, indispensvel a adoo de cuidados para evit-las. Isso pode ser feito quando se conhecem as caractersticas do produto

tais

como

solubilidade,

reconstituio,

armazenamento

modo

de

administrao. Em nutrio parenteral, a causa mais significante de precipitao a concentrao excessiva de fosfato de clcio; a oxidao de vitaminas a reao qumica mais frequente11. Recomenda-se que os medicamentos no sejam adicionados a sangue, solues de aminocidos ou emulses lipdicas. Certos frmacos, quando adicionados a fluidos intravenosos, podem ser inativados por alterao do pH, por precipitao ou por reao qumica12. Medicamentos administrados por infuso contnua so mais

Susceptveis a interaes farmacuticas, em especial quando o uso concomitante e em via nica12. Interaes medicamento-medicamento Quando dois medicamentos so administrados concomitantemente a um paciente, eles podem agir de forma independente entre si, ou podem propiciar aumento ou diminuio de efeito teraputico ou de efeito txico de um ou de outro1, 3. H interaes benficas e teis, como na coprescrio deliberada de anti-hipertensivos e diurticos, em que estes aumentam o efeito daqueles ou reduzem seus efeitos adversos 1, 3. Algumas vezes, a interao farmacolgica reduz a eficcia de um frmaco. Por exemplo, tetraciclina sofre quelao por anticidos e alimentos lcteos, sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado. O desfecho de uma interao farmacolgica pode ser perigoso quando promove aumento da toxicidade de um frmaco. Assim, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramento se passarem a usar um antiinflamatrio no-esteroide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante. A diminuio do efeito de um frmaco por outro pode ser necessria em casos de dose excessiva, como o uso da naloxona como antdoto para morfina e de flumazenil como antagonista de benzodiazepnicos. As caractersticas do paciente podem favorecer a ocorrncia das interaes. Por exemplo, nos idosos ocorre diminuio de funo renal e heptico; por esse motivo, provvel que a incidncia de interaes seja maior nos idosos, pela lenta eliminao dos frmacos. Alm disso, nos idosos ocorre

reduo da proporo de gua em relao ao peso total, o que pode alterar o volume de distribuio e, consequentemente, a farmacocintica. Incompatibilidades qumicas entre frmacos e fluidosintravenosos As reaes fsico-qumicas que ocorrem quando frmacos so misturadosem fluidos intravenosos, causando precipitao ou inativao, so denominadasincompatibilidades qumicas. Como precauo geral, os medicamentos no devem ser adicionados a sangue,solues de aminocidos ou emulses lipdicas. Certos frmacos, quandoadicionados a fluidos intravenosos, podem ser inativados por alterao do pH,por precipitao ou por reao qumica. A benzilpenicilina e a ampicilina perdempotncia 6 a 8 horas aps serem adicionadas a solues de glicose devido acidez destas. Alguns frmacos se ligam a recipientes plsticos e equipos, porexemplo, diazepam e insulina. Aminoglicosdeos so incompatveis com penicilinase heparina. Hidrocortisona incompatvel com heparina, tetraciclina ecloranfenicol.

Interaes medicamento-alimento O uso concomitante de medicamentos com alimentos pode ter implicaes clnicas importantes, contudo, muitas dessas combinaes no produzem interaes ou resultam em interaes sem importncia clnica1. Como resultado, alguns medicamentos so preferentemente

administrados com alimento, seja para aumentar a absoro ou para diminuir o efeito irritante sobre o estmago; de modo oposto, h medicamentos que tm a disponibilidade e a eficcia diminudas se administrados com alimentos. Nestes casos, a administrao deve ser feita com estmago vazio, ou seja, uma hora antes ou duas horas depois das refeies1, 13, 14. Dietas com elevado teor de protenas, repolho e ingesto crnica de etanol podem aumentar a biotransformao de frmacos enquanto o maior consumo de carboidratos, dietas vegetarianas, ingesto aguda de etanol, consumo de xantinas (caf, alguns chs, cacau/chocolate), cido ascrbico e tocoferol podemdiminuir a biotransformao. Protenas e carboidratos

acidificam a urina, aumentando o tempo de eliminao de frmacos cidos, como barbitricos e sulfonamidas, e podem provocar aumento do efeito farmacolgico. Dieta pobre em protenas, como nas vegetarianas, e consumo

de leite e derivados alcalinizam a urina, favorecendo a reabsoro de frmacos alcalinos, prolongando sua meia-vida no organismo e aumentando a excreo de frmacos cidos1, 14. Frmacos podem modificar o metabolismo de nutrientes, e, em alguns casos, determinar alterao do estado de nutrio. Por exemplo, o metotrexato e a ciclosporina lesam a mucosa intestinal, diminuindo a absoro de clcio.Anti-cidos, laxativos e antimicrobianos podem causar a perda de nutrientes. Nestes e em outros casos, o suplemento diettico pode ser necessrio para restabelecer as condies normais de nutrio do paciente. Zinco, magnsio, cido ascrbico e riboflavina apresentam funo de grande relevncia na biotransformaoheptica de frmacos; o zinco, por exemplo, elemento bsico para a atividade de enzimas especficas do processo de biotransformao10, 14. Efeito de alimentos sobre a absoro de medicamentos Alimentos compostos de gorduras, alimentos com elevado epso molecular, alimentos quentes e alimentos cidos atrasam o esvaziamento gstrico e reduzem a taxa de absorode muitos frmacos; a quantidade total absorvida de frmaco pode ser ou no reduzida. Contudo, alguns frmacos so preferencialmente administrados com alimento, seja para aumentar a absoro ou para diminuir o efeito irritante sobre o estmago, entretanto isso depende das propriedades fsico qumicas do frmaco e ver se a interao com alimentos pode auxiliar na potencializao do efeito teraputico, ou se ir reduzir o efeito devido reduo da absoro estomacal. Interao de frmacos com exames de laboratrio Frmacos ou metablitos podem alterar resultados de exames de laboratrio por interferncia analtica (in vitro) ou efeito biolgico (in vivo). Assim, por exemplo, tetraciclina, isoniazida e levodopaaumentam a glicemia mensurada, mas no a real, por interferncia analtica; da mesma forma, o dinitrato de isossorbida e o mononitrato de isossorbida, alm do nitrito de sdio, diminuem os teores mensurados de colesterol por interferncia analtica, mas no os teores reais. Condutas recomendadas para reduzir o risco de interao farmacolgica

A reduo do risco de interao farmacolgica envolve algumas condutas que os profissionais devem adotar ao selecionar e realizar monitoria de esquemas teraputicos1, 3, 4, 6. Identificar os fatores de risco do paciente: idade, doenas,

hbitos alimentcios, fumo, uso de lcool, entre outros. Registrar, de modo completo e com exatido, os medicamentos

usados pelo paciente, prescritos ou no prescritos. Conhecer os ou mecanismos em de ao farmacolgica dos

medicamentos em uso

considerao.

Muitas interaes so

dependentes de dose; nesses casos, a dose do medicamento indutor da interao poder ser reduzida para que o efeito sobre o outro medicamento seja diminudo. Por exemplo, isoniazida aumenta as concentraes

plasmticas de fenitona, particularmente nos indivduos que so acetiladores lentos, e as concentraes podem se elevar at grau txico. Neste caso, preciso realizar monitoria de concentraes e reduzir doses de forma a mantlas dentro nas margens teraputicas. Considerar opes teraputicas, substituindo um dos frmacos

por outro com propriedades smiles e com menor risco de interao (ex.: substituir cimetidina por ranitidina). Realizar monitoria e ajustar dose dos frmacos que interagem

entre si, quando no houver possibilidade de substituir ou suspender um deles. Evitar esquemas teraputicos complexos, sempre que possvel

(ex.: evitar associaes de frmacos com mesma ao farmacolgica quando no houver prova suficiente de benefcio ao paciente, tais como antiinflamatrios no-esteroides, analgsicos, etc.). Educar o paciente, que deve conhecer sobre sua doena, os

benefcios e riscos da terapia. Estimular o paciente a indagar sobre a doena e o tratamento que recebe e verificar se ele sabe sobre a forma de uso dos medicamentos. Pacientes esclarecidos e que entendam essas questes provavelmente sero mais aderentes ao regime teraputico e sero parceiros na identificao de melhoras e de problemas com o tratamento, aperfeioando a comunicao. Acompanhar o paciente para prevenir a ocorrncia de interaes

e de reaes adversas a medicamentos. Mudana no comportamento do

paciente pode estar relacionada a problema com o uso de medicamentos e deve ser considerada at que a possibilidade seja excluda. Individualizar a terapia, indispensvel ao se considerar a grande

variedade de resposta de pacientes a um mesmo esquema teraputico. Estar alerta com qualquer medicamento que tenha baixo ndice

teraputico ou que requeira a manuteno de teores sricos especficos (ex.:glicosdeos, imunossupressores, digitlicos, aminoglicosdeos, citotxicos, antipsicticos, anti-hipertensivos,

anticoagulantes,

anticonvulsivantes, anti-infectantes, hipoglicemiantes). Considerar caracterstica indutora ou inibidora enzimtica. So

indutores, por exemplo, barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitona, primidona, rifampicina, tabaco, etc.); e inibidores: alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina,

fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil. Considerar que idosos esto sob maior risco, principalmente pela

reduo das funes heptica e renal, que podem tornar mais lenta a eliminao dos frmacos. Adotar precauo quando for necessrio empregar

medicamentos que no requerem prescrio, fitoterpicos (ex.: erva-de-sojoo), assim como certos tipos de alimentos, agentes qumicos no-medicinais, lcool e tabaco. Considerar que alteraes fisiolgicas associadas a fatores como

idade e gnero tambm influem na predisposio individual a reaes adversas resultantes de interaes farmacolgicas. Os medicamentos com baixo ndice teraputico (ex.: digoxina, fenitona, carbamazepina, aminoglicosdeos, varfarina, teofilina, ltio,

ciclosporina) e os que requerem controle cuidadoso de dose (ex.: antihipertensivos, hipoglicemiantes) so os mais associados ocorrncia de efeitos perigosos quando sua ao significantemente alterada. A maioria deles tem uso em tratamentos prolongados e muitos so biotransformados por enzimas hepticas. Pacientes podem fazer uso concomitante de medicamentos

interagentes sem apresentar prova de efeito adverso. No possvel distinguir

claramente quem ir ou no experimentar uma interao farmacolgica adversa. Possivelmente, pacientes com mltiplas doenas, com disfuno renal ou heptica, e aqueles que fazem uso de muitos medicamentos so os mais Susceptveis. A populao idosa frequentemente se enquadra nesta descrio. Muitas interaes farmacolgicas no apresentam consequncias graves e muitas que so perigosas em potncia ocorrem apenas em pequena proporo de pacientes. Uma interao conhecida no necessariamente ocorrer na mesma intensidade em todos pacientes. Os profissionais de sade devem individualizar o regime teraputico, com base na melhor prova cientfica disponvel, conforme a situao de cada paciente, considerando as caractersticas e parmetros especficos do mesmo.