ATIVIDADE FORMATIVA II Avaliao Formativa II 1) Durante o desenvolvimento do embrio, clulas-tronco progenitoras so formadas e persistem ao longo do tempo, permitindo que

o ciclo de vida continue atravs da regenerao dos tecidos. A possibilidade de aproveitar este potencial regenerativo em prol da reconstituio de tecidos lesados vem mobilizando esforos de muitos cientistas. Alguns grupos de pesquisa tm reunido esforos no sentido de desenvolver terapias que permitam regenerar o tecido miocrdico (msculo cardaco). Mais especificamente, trabalham com a idia de que poderia melhorar a capacidade funcional de pacientes com cardiopatia isqumica severa regenerando tecidos (vasos e msculo) atravs da injeo transendocrdica de clulas-tronco oriundas da medula ssea. Indique quais seriam as caractersticas bsicas exibidas pelas novas clulas aps os cientistas conseguirem transformar clulas troncas da medula ssea em clulas do msculo cardaco. Clulas-tronco, segundo a definio cientfica, so aquelas que tm o potencial de se transformar em diferentes tecidos do corpo humano. No imaginrio popular, elas so muito mais que isso. So sementes mgicas capazes de regenerar coraes combalidos, reverter os sinais implacveis da passagem do tempo, construir rgos inteiros sob encomenda. Para os primeiros pacientes tratados em experincias realizadas no Brasil, as novas pesquisas so a materializao de uma segunda chance de vida.

Corao O MAIOR ESTUDO com clulas-tronco adultas j realizadas no mundo brasileiro. O trabalho, financiado pelo Ministrio da Sade, envolve 1.200 pacientes de quatro tipos de problemas cardacos. Se for comprovada a eficcia da tcnica, ela poder ser oferecida pelo Sistema nico de Sade( Antonio Carlos Campos de Carvalho, coordenador do trabalho). Com a adoo do mtodo, o Ministrio da Sade espera economizar R$ 600 milhes por ano com transplantes, internaes e cirurgias. Metade dos pacientes recebeu a injeo de clulas-tronco retiradas da prpria medula ssea. A outra metade recebeu uma soluo sem fim teraputico (placebo). Nem os mdicos nem os pacientes sabem quem pertence a cada grupo. O objetivo comprovar os resultados obtidos em estudos anteriores, como o conduzido pelo pesquisador Ricardo Ribeiro dos Santos, da Fiocruz, em Salvador. Nesse estudo, de 2003, 30 pacientes que sofriam de insuficincia cardaca provocada pela doena de Chagas receberam injeo de clulastronco retiradas da prpria medula. As clulas foram injetadas na artria femoral por meio de um cateter e seguiram at as artrias coronrias. As clulas-tronco tambm parecem fazer diferena em pessoas que acabaram de sofrer infarto. O cardiologista Hans Fernando Dohmann, diretor-cientfico do Hospital Pr-Cardaco, no Rio de Janeiro, coordena uma pesquisa com 300 pacientes. Metade recebe o tratamento convencional, conhecido como angioplastia. A outra metade recebe o mesmo tratamento e tambm o implante de clulas-tronco. Os pesquisadores querem confirmar os bons resultados de um estudo anterior, realizado com 50 voluntrios. Depois de seis meses, os pacientes que receberam as clulas-tronco tiveram a capacidade de contrao do corao aumentada em 6% em relao aos pacientes que receberam tratamento convencional, diz Dohmann. A teraputica de regenerao miocrdica um tema que tem vindo a ser alvo de investigao intensa nos ltimos anos. Vrias linhas celulares e vias de administrao foram j testadas. Os principais mecanismos de ao desta teraputica so j conhecidos. Temos hoje nossa disposio numerosos dados no s da investigao bsica, mas tambm da investigao clnica. Existem, no entanto, algumas dvidas acerca da segurana e eficcia desta teraputica, permanecendo, pois ainda por responder vrias perguntas nestas reas. As perspectivas futuras desta nova teraputica so ainda incertas, mas tm seguramente muito potenciais. Resta-nos, pois aguardar por informao mais definitiva, a qual ir surgir seguramente nos prximos anos.

No processo de reparao tecidual, como o que ocorre aps o infarto agudo do miocrdio, diferentes tipos celulares (macrfagos/moncitos, fibroblastos, neutrfilos e clulas endoteliais) relacionados cicatrizao e remodelao tecidual so normalmente recrutados para a regio afetada por mecanismos especficos envolvendo citocinas, modificaes da matriz extracelular e protenas de adeso. Evidncias recentes demonstram que sob circunstncias controladas "invitro", diversos tipos celulares (clulas indiferenciadas de msculo esqueltico neonatal ou adultas e clulas pluripotentes embrionrias ou adultas) so capazes de se diferenciar em cardiomicitos e clulas endoteliais. Se esse processo puder ser reproduzido "in vivo" de forma controlada, o transplante celular poder vir a ser uma opo teraputica, visando a limitar a perda miocitria ps-isqumica ou at mesmo restabelecer a funo cardaca em pacientes com insuficincia cardaca. Nesse contexto, grande nmero de estudos utilizando abordagens "invitro" e "in vivo" esto em desenvolvimento para avaliar a capacidade de transdiferenciao de diversos tipos celulares para o desenvolvimento de estratgias de reparao cardaca estrutural e funcional. Ensaio clnico realizado por pesquisadores da Universidade de Louisville e do Brigham and Women's Hospital, Universidade de Harvard, constatou que pacientes submetidos a tratamento com clulas-tronco durante dois anos apresentaram melhoras significativas nas funes cardacas. O estudo foi realizado com 20 pacientes diagnosticados com insuficincia cardaca seguida de infarto do miocrdio. Estes tiveram suas prprias clulas-tronco cardacas coletadas durante a cirurgia de ponte de safena. Elas foram cultivadas em laboratrio e reinseridas na rea do corao prejudicada pelo infarto. Aps quatro meses, o volume de sangue bombeado pelo ventrculo esquerdo aumentou de 29% para 36%, enquanto o grupo que no recebeu as clulas no apresentou melhoras. Imagens de ressonncia magntica de nove pacientes mostraram uma reduo no tecido cardaco infartado de 33,9 gramas antes do tratamento para 18,2 gramas aps dois anos. J o tecido saudvel aumentou de 146,3 para 164,2 gramas.

Os pesquisadores comemoram os resultados e tem planos de expandir o estudo. Pela primeira vez encontrou-se um meio de se regenerar tecido cardaco", afirma Roberto Bolli, pesquisador da Universidade de Louisville. Cardiomicitos adultos mantidos em cultura no se multiplicam, sugerindo que nessas clulas diferenciadas h uma resistncia ao reincio do ciclo celular, o que representa um fator limitante se esse tipo de estratgia for aplicado clinicamente. Diferentemente das clulas miocrdicas adultas, as clulas musculares esquelticas dividem-se e so capazes de se regenerar. O msculo estriado esqueltico possui a capacidade de regenerao, pois nele se encontram algumas clulas satlites (mioblastos) capazes de reiniciar seu prprio ciclo celular diante de um estmulo lesivo e, conseqentemente, de se dividir, dando origem a outras clulas musculares, que, por fuso celular, levaro reparao das miofibrilas lesadas. Alguns autores observaram que mioblastos implantados em miocrdio isqumico de ratos podem sofrer um processo de diferenciao celular, transformando-se em fibras musculares estriadas. Experimentalmente, mioblastos foram transplantados em modelo de infarto do miocrdio por crioinjria em ces. A anlise histolgica revelou a presena, nos stios de implante, de tecido muscular semelhante ao cardaco, incluindo a visualizao de discos intercalares. Em outro modelo de infarto por ligao da artria coronria em ratos, foi estudado o efeito do transplante de mioblastos esquelticos. Ainda que no seguimento a funo ventricular tenha melhorado, no foram detectadas "gap junctions" nas membranas das clulas esquelticas, indicando que no h evidncias para o acoplamento eletromecnico entre as clulas. Clinicamente, o transplante de mioblastos teve incio aps o implante bem-sucedido em um paciente de 72 anos portador de insuficincia cardaca avanada. Previamente ao transplante, a cicatriz miocrdica foi caracterizada como irreversivelmente acintica na ausncia de viabilidade. Cerca de cinco meses aps o transplante celular, a parede acintica tornou-se contrtil e metabolicamente ativa, resultando no aumento da frao de ejeo do ventrculo esquerdo e na melhora da classe funcional do paciente.

CONCLUSO. O tecido sseo o constituinte principal do esqueleto dos vertebrados; serve de suporte para as partes moles do corpo; protege rgos vitais; aloja e protege a medula ssea; proporciona apoio aos msculos esquelticos, transformando suas contraes em movimentos teis, e constitui um sistema de alavancas que amplia as foras geradas pela contrao muscular. Alm dessas funes, os ossos funcionam como depsitos de clcio, fosfato e outros ons, armazenando-os ou liberando-os de maneira controlada, para manter constante a concentrao desses importantes ons nos lquidos corporais. O msculo estriado cardaco o tipo de tecido muscular que forma a camada muscular do corao, conhecida por miocrdio. Tambm chamado tecido muscular estriado cardaco. O corao formado por trs tipos principais de msculos: Ventricular, contrai de forma parecida com o msculo estriado, mas a durao de contrao maior. Atrial, contrai de forma parecida com o msculo estriado, mas a durao de contrao maior. Fibras musculares excitatrias e condutoras, s se contraem de modo mais fraco, pois contm poucas fibrilas contrteis; ao contrrio, apresentam ritmicidade e velocidade de conduo varivel, formando um sistema excitatrio para o corao. A medula ssea adulta fornece uma fonte confivel e renovvel de CTMs, que podem ser selecionadas, expandidas em cultura e caracterizadas para maximizar o potencial de diferenciao para as linhagens de ostecitos, condricitos e adipcitos mesenquimais.

Nessas clulas, faltam certos receptores co-estimulantes, que permitem sua evaso da rejeio imune in vivo e a capacidade de usar CTMs como um produto alognico pronto. As CTMs, usadas em muitos modelos animais, tm demonstrado melhorar a funo cardaca aps infarto do miocrdio e prevenir a progresso de insuficincia cardaca. O mecanismo exato do reparo cardaco ainda no foi esclarecido, mas provavelmente resulta da combinao de secreo parcrina de citocinas prarteriognicas e antiapoptticas ou tecido endgeno, bem como de diferenciao direta das CTMs em neovascularizao ou cardiomicitos. Para aplicaes clnicas, a homogeneidade do produto e a reprodutibilidade lote a lote sero fundamentais para fins de regulamentao. Os mtodos atualmente utilizados para isolar CTMs levam a alto grau de contaminao com clulas no-progenitoras, resultando em evoluo inferior desejada. As estratgias com o objetivo de selecionar clulas progenitoras endoteliais podem render uma populao que reproduz apenas as clulas progenitoras, oferecendo produto mais eficiente e mais bem caracterizado. O uso de clulastronco alognicas para molstia cardaca continua a ser uma rea muito promissora e os protocolos clnicos voltados a investigar as vias e o momento de administrao sero decisivos na maximizao de seu benefcio teraputico.

2) Se acaso as clulas tronco utilizadas no experimento anterior fossem empregadas para tratar pessoas que sofreram algum tipo de acidente vascular cerebral (AVC), indique qual tecido do corpo humano seria o alvo de regenerao e quais as caractersticas de suas clulas? Protena produzida naturalmente estimula regenerao do crebro. Cientistas descobriram uma protena produzida por vasos sanguneos no crebro que pode ajudar no tratamento de doenas cerebrais degenerativas, como acidente vascular cerebral.

Os cientistas conseguiram aumentar a regenerao do crebro de camundongos ao aumentar a concentrao da protena betacelulina (Creatas Images/Thinkstock). Cientistas do Instituto de Pesquisa Mdica da Inglaterra (NIMR, na sigla em ingls) descobriram uma protena produzida pelos vasos sanguneos do crebro que poderia ser usada para ajudar o rgo a se regenerar depois de uma leso. A protena, chamada betacelulina (BTC), aumentou a regenerao cerebral em camundongos ao estimular as clulas-tronco do rgo a se multiplicarem e formarem novos nervos. Os resultados, publicados no peridico

americanoProceedings of the National Academy of Sciences, sugerem que a BTC poderia ser usada para melhorar futuras terapias regenerativas para vtimas de acidente vascular cerebral (AVC) e traumatismo cerebral.

Formao - Embora a maior parte dos neurnios no crebro adulto seja formada durante a gestao e pouco depois do nascimento, algumas clulas nervosas continuam a ser geradas ao longo da vida por clulas-tronco neurais. Essas clulas ficam guardadas em duas pequenas regies do crebro e ficam disposio do bulbo olfatrio, responsvel pela identificao dos cheiros, e do hipocampo, uma parte do crebro que cuida da formao de lembranas e do aprendizado. CLULAS-TRONCO. Tambm chamadas de clulas-me, podem se transformar em qualquer um dos tipos de clulas do corpo humano e dar origens a outros tecidos, como ossos,

nervos, msculos e sangue. Dada essa versatilidade, elas vm sendo testadas na regenerao de tecidos e rgos de pessoas doentes. NEUROBLASTOS Neuroblastos so clulas que podem se transformar em neurnios ou clulas gliais. Em humanos, so produzidos por clulas-tronco do crebro e migram para reas cerebrais danificadas por doenas ou leses. CLULAS GLIAIS So clulas do sistema nervoso central fornecem nutrientes e oxignio aos neurnios e os isolam uns dos outros. As clulas gliais tambm promovem a remoo de neurnios mortos e participam da transmisso de sinais do sistema nervoso. Essas reas produzem uma srie de sinais que controlam a velocidade com que as clulas-tronco se dividem e o tipo de clula que elas se tornaro. As clulas normalmente viram neurnios, mas quando o crebro passa por um AVC, por exemplo, a maior parte delas se transforma em clulas gliais, que levam formao de cicatrizes. Estimulador neural - Os pesquisadores analisaram os efeitos da BTC, que produzida por clulas nos vasos sanguneos dos nichos de clulas-tronco, no crebro de camundongos. Eles descobriram que a BTC sinaliza para a proliferao de clulas-tronco e neuroblastos, um tipo de clula que pode se transformar em neurnios ou clulas gliais dependendo do comando que receber. Quando os cientistas aumentaram a concentrao de BTC nos camundongos, houve um aumento significativo de clulas-tronco e neuroblastos no crebro dos animais. Isso levou formao de muitos neurnios novos. Em contraste, quando os camundongos recebiam um anticorpo que bloqueava a BTC, a produo de novos neurnios foi interrompida em favor da produo de clulas gliais. Os cientistas acreditam que muitos fatores agem em conjunto para controlar o destino das clulas-tronco e a formao de novos neurnios. "Em um trauma ou doena, ou as clulas-tronco no conseguem lidar com a grande demanda por novos neurnios ou elas priorizam o controle de dano imediato custa da regenerao de longo prazo"(Robin Lovell-Badge, lder da pesquisa). Tratamentos futuros - Como a BTC leva formao de novos neurnios, em vez de clulas gliais, a protena pode melhorar os tratamentos regenerativos. "Essa

pesquisa um passo importante para superarmos os transplantes e substituio de tecidos do corpo e explorar o potencial regenerativo do corpo humano"( Jim Smith, diretor do NIMR). De acordo com os autores do estudo, a pesquisa ainda est longe de virar realidade para os pacientes. Muitos experimentos so necessrios para explicar o papel da BTC no crebro e os efeitos da protena em rgos comprometidos por doenas degenerativas ou leses e sua atuao em conjunto com clulas-tronco naturais ou transplantadas(Referncia Bibliogrfica. Poss KD, Wilson LG, Keating MT. Heart regeneration in zebrafish. Science 2002;298:2188-90; Bettencourt-Dias M, Mittnacht S, Brockes JP. Heterogenous proliferative potential in regenerative adult newt cardiomyocytes. J Cell Sci 2003;116:4001-9; Pasumarthi KB, Nakajima H, Nakajima HO, Soonpaa MH, Field LJ. Targeted expression of cyclin D2 results in cardiomyocyte DNA synthesis and infarct regression in transgenic mice. Circ Res 2005;96:110-8; Beltrami AP, Urbanek K, Kajsttura J, et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction. New Engl J Med 2001;334:1750-7; NelissenVrancken HJ, Debets JJ, Snoeckx LH, Daemen MJ, Smits JF. Time-related normalization of maximal coronary flow in isolated perfused hearts of rats with myocardial infarction. Circulation 1996;93:349-55). Wei H, Juhasz O, Li J, Tarasova YS, Boheler KR. Embryonic stem cells and cardiomyocyte differentiation: phenotypic and molecular analyses. J Cell Mol Med. 2005;9(4):804-17; Kehat I, Gepstein L. Human embryonic stem cells for myocardial regeneration. Heart Fail Rev. 2003;8(3):229-36.; Simmons PJ, Gronthos S, Zannettino A, Ohta S, Graves S. Isolation, characterization and functional activity of human marrow stromal progenitors in hemopoiesis. Prog Clin Biol Res. 1994;389:271-80.; Ringden O, Uzunel M, Rasmusson I, Remberger M, Sundberg B, Lonnies H, et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease. Transplantation. 2006;81(10):1390-7.; Schchinger V, Assmus B, Britten MB, Honold J, Lehmann R, Teupe C, et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial. J Am Coll Cardiol. 2004;44(8):1690-9.; Friedenstein AJ, Chailakhyan RK, Latsinik NV, Panasyuk AF, Keiliss-Borok IV. Stromal cells responsible for transfer ring the microenvironment of the hemopoietic tissues. Cloning in vitro and retransplantation in vivo. Transplantation. 1974; 17(4):331-40.; Gronthos S, Zannettino AC, Hay SJ, Shi S, Graves SE, Kortesidis A, et al. Molecular and cellular characterisation of highly purified stromal stem cells

derived from human bone marrow. J Cell Sci. 2003;116(Pt 9):1827-35.; Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells.Science. 1999;284(5411):143-7.; Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, Frolova GP. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation. 1968;6(2):230-47; Amado LC, Saliaris AP, Schuleri KH, St John M, Xie JS, Cattaneo S, et al. Cardiac repair with intramyocardial injection of allogeneic mesenchymal stem cells after myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(32):11474-9.; Gronthos S, Simmons PJ. The growth factor requirements of STRO-1-positive human bone marrow stromal precursors under serum-deprived conditions in vitro. Blood. 1995;85(4):929-40.; Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR, et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature. 2002;418(6893):41-9; Jiang Y, Vaessen B, Lenvik T, Blackstad M, Reyes M, Verfaillie CM. Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone marrow, muscle, and brain. Exp Hematol. 2002;30(8):896-904;