MEDICAMENTE CHIRALE

Importana chiralitii n farmacologie

Rspunsul farmacologic n cazul administrrii medicamentelor sub form de amestecuri racemice prezint variabilitate interindividual ntruct: enantiomerii au proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite; organismul nsui se comport ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale ionice, fosfolipide, etc. Dac ntr-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprieti fizice i chimice identice, ntr-un mediu chiral, aa cum sunt organismele vii, enantiomerii se comport ca dou medicamente distincte avnd proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite; Desi amestecul racemic se administreaza ca un medicament pur organismul recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).

Receptorii sunt chirali interaciunea cu enantiomerii este stereoselectiv i decurge dup un mecanism tip lact - cheie

Ex. -perceperea diferit a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali

(S)- Carvona

(R)-Carvona

(S)-carvona

(R)-carvona

semine de chimen
(S)-Carvona cu miros de chimion

frunze de ment
(R)-Carvona cu miros de ment

(R)- Limonen

(S)-Limonen

(R) -Limonen

(S) -Limonen

cu miros de portocale

cu miros de lamie


O H N H3N O H O O O H

Aspartam
O H N H3N O H O O
CH3

H O CH3

de 160 ori mai dulce dect zaharoza

(S,S)

(R,R)
gust iute !!!!

 Interaciunea unui medicament chiral cu receptorul specific determin un profil farmacologic diferit ntruct receptorul recunoate doar un singur enantiomer (S) sau (R);

Pentru ca medicamentul s fie activ farmacologic secvenetele din structura acestuia notate cu A, B, C, trebuie s interacioneze cu regiunile corespunztoare de pe situsul de legare chiral a, b, c;
enantiomer (R) - activ enantiomer (S) - inactiv

A B

C B

a b

a b

situsuri specifice pe receptor

situsuri specifice pe receptor

Enantiomerul activ are o conformaie tridimensional, ce-i permite orientarea favorabil astfel nct secvenete A, B, C s interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare; Dei enantiomerul inactiv posed aceleai secvene structurale nu poate adopta o structur tridimensional care s-i permit plierea pe regiunile specifice din situsul de legare i ca urmare este lipsit de efecte biologice

 Sunt situaii cnd secvena din molecul ce conine centrul chiral nu are un rol esenial n interaciunea cu receptorul. n asemenea condiii enantiomerii pot prezenta efecte farmacologice asemntoare sau chiar echivalente dar pot diferi n ce privete profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau enzime. Interaciunea stereoselectiv cu situsurile specifice st la baza diferenei observate n aciunea farmacologic a diferiilor enantiomeri: enantiomerul (-)-adrenalina, n care gruparea OH alcoolic este orientat ctre situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)adrenalina

Situs Receptor Situsuri anionic complementare

Situs Receptor Situsuri complementare anionic

(+)-Adrenalina

(-)-Adrenalina

Interaciunea stereoizomerilor cu receptorii este evident n cazul adrenalinei. Numai unul din cei doi enantiomeri ai adrenalinei are orientarea grupelor n spaiu cnd pot contacta cu suprafaa receptorului n trei poziii. n acest caz se obine aciunea farmacologic maxim caracteristic pentru R(-) adrenalin.
H H OH N CH 3 H3C H N HO OH H

HO

OH

HO

R(-) adrenalina

S(+) adrenalina.

Sinteza adrenalinei
HO HO

HO
O

O
3 + ClPOCl C Cl - HCl

HO

HO Cl
O POCl 3 CH3NH2 HO C CH Cl - HCl 2 - HCl

HO + Cl

C CH2

CH HO2

HO HO

HO O
C CH2 NH CH3

HO OH

HO
NH CH3

[ 2 H]

HO

HO

C CH2

NH CH3

[ 2 H]

CH CH2

HO

HO OH HO CH CH2 NH CH3

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale

Eutomer enantiomer cu efect dorit Distomer actiune farmacologic sczut sau absent; - efecte antagoniste eutomerului; - toxicitate crescut; - metabolism diferit.
Antibiotice Antidepresive Anestezice generale Antiparkinsoniene Psihostimulante Sedative - Hipnotice Chimioterapice Antihistaminice H1 Antiulceroase Medicamente chirale Antiinflamatoare nesteroidiene Antihipertensive Bronhodilatatoare Anestezice locale

SEDATIVE-HIPNOTICE

TALIDOMIDA
O N O N H O O H N N H O O O

*
H

Lupus eritematos

(R)-isomer

(S)-isomer

Lepra

activ farmacologic
efecte sedativ-hipnotice, imunosupresive, antiinflamatoare

teratogen

Mielom multiplu

Thalix: cps. 50 mg, 100 mg; Thalidomide Pharmion: cps. 50 mg

Astfel S-talidomida are aciune teratogene pe cnd R-talidomida posed proprieti hipnotice i sedative.

O H N N O O H H O O N O H

N O

S-Talidomid teratogen

R- Talidomid sedativ

SEDATIVE-HIPNOTICE
ZOPICLONE ZOPICLONUM (DCI)
O N Cl N O N N H3C H O N N H O N N CH3 N N N O O N Cl

(R)-zopiclone inactiv

(S)-zopiclone

activ

hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA introdus n terapeutic n 1986 ca amestec racemic i n 2005 ca enantiomer pur activ (S-zopiclone Eszopiclone); Amestec racemic: Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg Imovane: cp. film. 7,5 mg

SEDATIVE-HIPNOTICE
Eszopiclone Proprieti farmacocinetice: absorbie digestiv rapid; concentraia plasmatic maxim se atinge dup 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam; Produse farmaceutice: Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg
O N N N H O N N CH3 S-zopiclone-N-oxid NH N-desmetil-zopiclon O O N Cl N N N H O N O O N Cl

Biotransformarea Eszopiclonei
O N N N H O N N CH3 O N Cl

SEDATIVE-HIPNOTICE
Eszopiclone Proprieti farmacocinetice: absorbie digestiv rapid; concentraia plasmatic maxim se atinge dup 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam; Produse farmaceutice: Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg
O N N N H O N N CH3 S-zopiclone-N-oxid NH N-desmetil-zopiclon O O N Cl N N N H O N O O N Cl

Biotransformarea Eszopiclonei
O N N N H O N N CH3 O N Cl

ANESTEZICE GENERALE

KETAMINA
O NHCH3 O NHCH3

Cl
S-(+)-Ketamina
4 x mai activ dect R ca anestezic general

Cl
R-(-)-Ketamina
efecte haluginogene

ANESTEZICE LOCALE
BUPIVACAINA
CH3 CH3 H N CH3 O N CH3 CH3 O H N

N CH3
(R)-Bupivacaina neurotoxic (convulsii); cardiotoxic

(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina) efect anestezic local de lung durat; vasodilataie redus; cardiotoxicitate redus Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%

ANESTEZICE LOCALE
PRILOCAINA PRILOCAINE HYDROCHLORIDE
CH3 H N O CH3 N H CH3
CH3 H N O CH3 N H CH3

(R)-prilocaina anestezic local

(S)-prilocaina toxic prin metabolizare la o-toluidin ce induce methemoglobinemie (se trateaz cu albastru de metilen)

n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic Produse farmaceutice: Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3% Xylonest sol. inj. 3%

ANESTEZICE LOCALE
PRILOCAINA PRILOCAINE HYDROCHLORIDE
CH3 H N O CH3 N H CH3
CH3 H N O CH3 N H CH3

(R)-prilocaina anestezic local

(S)-prilocaina toxic prin metabolizare la o-toluidin ce induce methemoglobinemie (se trateaz cu albastru de metilen)

n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic Produse farmaceutice: Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3% Xylonest sol. inj. 3%

ANALGEZICE OPIOIDE
METORFAN METHORPHANUM (DCI)

(-)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan Levometorfan - analgezic opioid

(+)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan
Dextrometorfan - antitusiv

efecte similare levorfanolului, dar mai puin activ; se demetileaz la forma activ sub aciunea enzimelor hepatice; nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic

HUMEX sirop 0,1%, 0,13%; TUSIN cp. 10 mg, 20 mg; sirop 0,1%; ROBITUSSIN sol. oral 3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;

ANALGEZICE OPIOIDE
PENTAZOCINA PENTAZOCINUM (DCI)

6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2en-1-il)-1,2,3,4,5,6-hexahidro2,6-metano-3-benzazocin-8-ol sau 2-dimetil-alil-5,9-dimetil-2'hidroxibenzomorfan

(-)-pentazocina agonist pe receptorii k

(+)-pentazocina agonist pe receptorii (afinitate de10x mai mare efecte antianxioase

efecte analgezice

FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml; FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml; SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)

ANTIDEPRESIVE
CITALOPRAM
NC O CH2CH2CH2N(CH3)2 NC O CH2CH2CH2N(CH3)2

(S)

(R)

inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei

depresie major tulburri de panic

Escitalopram (S)
este de 2x mai activ dect (S,R) i de 40x mai activ dect (R) efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram efecte adverse reduse/tolerant crescut CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg; LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

ANTIDEPRESIVE
FLUOXETINA
primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus n terapeutic n 1986 (Europa Belgia) si in 1987 (SUA);
O H F3C F3C NHCH3 O H NHCH3

(S)-(+)-Fluoxetina nu determina efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate; are laten scurt; aciune de lung durat; rat de rspuns ridicat; aciune antimigrenoas

(R)-(-)-Fluoxetina

eliminare rapid din organism (de 4x mai mare) datorit metabolizrii rapide durat scurt de aciune; aciune antidepresiv i anorexigen

antidepresiv antimigrenos amestecul racemic = antidepresiv

PROZAC: cps. 20 mg

ANTIPARKINSONIENE

DOPA
O HO HO NH2
Levodopa (S-DOPA) antiparkinsonian

O OH HO HO
(R)-DOPA inactiv; toxicitate crescut (granulocitopenie, anorexie, grea, vom)

OH NH2

Medicamentul destinat combaterii bolii Parkinson, levodopa (L-dopa) cu configuraia (S) este folosit n forma enantiomeric pur deoarece forma D, configuraia (R), cauzeaz efecte secundare grave ca granulocitopenia (o scdere a celulelor albe care las pacienii prad infeciilor).
HO H HO COOH NH2 HOOC H 2N H OH OH

S-Dopa Anti-Parkinson

R-Dopa efecte secundare

Sinteza enzimatic a L-Dopaminei

COOH CH2 CH NH2 HO CH2

COOH CH NH2

Fenilalanin

Tirozin

HO COOH HO CH2 CH NH2 -CO2

HO HO CH2 CH2 NH2

L-DOPA

Dofamin

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IBUPROFEN
CH3 OH CH3 O H3C H3C CH3 O CH3 OH

(S)-(+)-Ibuprofen Sin: Dexibuprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus (R)-(-)-Ibuprofen

(R)-(-)-Ibuprofen inactiv

acetil-CoA 60%

(S)-(+)-Ibuprofen

Forma S- a ibuprofenului posed proprieti analgezice i antiinflamatoare mai mari ca R-izomerul. Dar n organismul uman R-izomerul este modificat n S- forma.

Fig.3 Metabolizarea (R)-ibuprofenului

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE KETOPROFEN

O CH3 OH O
(S)-(+)-Ketoprofen
Sin: Dexketoprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus (R)-(-)-Ketoprofen

CH3 OH O

(R)-(-)-Ketoprofen inactiv; toxicitate gastric crescut

acetil-CoA 10%

(S)-(+)-Ketoprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE KETOPROFEN

Dexketoprofen Activ la doze mai mici adm. n doze mai mici; Avantaje: - toleran digestiv crescut; - clearence renal mai rapid; Indicaii terapeutice: - tratament de scurt durat pentru dureri moderate; - dismenoree; Adm. aduli - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi; - nu se recomand la copii

Produse farmaceutice: TADOR. cp. film. de 25 mg TADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml
(R)-ketoprofen prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dini)

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)

S-Flurbiprofen inhibitor al COX-1 si COx-2

R-flurbiprofen inactiv pe COX-1 i COX-2

(R)-(-)-flurbiprofen

acetil-CoA

(S)-(+)-flurbiprofen

30% - maimu; 24% - oarece; 4% - sobolan; 1,5%- la om

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI) (R,S)-flurbiprofen Aciune terapeutic: analgezic, antipiretic, antiinflamatoare de 10 mai activ dect ibuprofenul (sare de sodiu) Indicaii terapeutice: afeciuni reumatice (osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit anchilozant); dureri uoare i moderate (dismenoree, migrene) Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi Produse farmaceutice: FROBEN: cps. 200 mg; OCUFEN: cps. 200 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)

(S)-flurbiprofen nu inhib COX-1 i COX-2 absena reaciilor toxice la nivel gastro-intestinal; evaluat clinic n tratamentul: cancerului de prostat; cancerului de colon; boala Alzeimer reduce acumulrile de beta-amiloid (oprite n iunie 2008); se afl n studiu clinic pentru cancerul de prostat metastazat Tarenflurbil

BRONHODILATATOARE
SALBUTAMOL (ALBUTEROL)
CH3 H3C C N CH3 H OH H OH H N H CH3 C CH3 CH3

OH

HO

(R)

HO

OH

(S)

Enantiomerul (R) (Levoalbuterol) afinitate pentru receptorii beta 2 de 100 x mai mare comparativ cu (S) efect bronhodilatator

Enantiomerul (S)
lipsit de efecte bronhodilatatoate (om); agonist pe receptorii muscarinici antag. efectele bronhodilalatoare ale (R); T1/2 mare; induce hiperreactivitate bronsica

Xopenex - aerosoli

ANTIHISTAMINICE H1
CETIRIZINA
O N N O CH3 N N O O CH3

Cl

Cl

(R)-Cetirizina (Levocetirizina)
antagonist puternic i selectiv pe receptorii H1;

(S)-Cetirizina
inactiv

afinitate dubl pt. receptori fa de (R,S);

2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina

Cezera: cp. film. 5 mg Xyzal: cp. film. 5 mg, sol oral 5 mg/ml

ANTIULCEROASE
OMEPRAZOL
OCH3 H3C N CH3 O S N H N OCH3 N H3C OCH3 CH3 O S N H N OCH3

(R,S)

(S)

in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similar pentru (S) i (R); in vivo (pe obolan) (R) mai activ dect (S), biodisponibilitate superioar; la om (S) mai activ dect (R): (S) inhiba secreia acid stimulat n proporie de 90%; (R) inhib secreia acid stimulat n proporie de 25%; Esomeprazol - NEXIUM
granule gastrorez. pt. susp. oral 10 mg; cp. film. 20 mg, 40 mg; liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg

ANTIULCEROASE
N N S O N CH3

LANSOPRAZOL
CH3 O CF3 F3C O N S O N N

(R)-Lansoprazol (Dexlansoprazol)

(S)-Lansoprazol

Inhibitori ai pompei protionice, cu poten similar R,S-Lansoprazol

dup adm. (R,S) conc. plasmatic de (R) este 80% Indicati terapeutice: boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2); sindromul Zollinger-Ellison; esofagita peptica; tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice) Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol; Adm: 30-60 mg/zi (2 prize)

PROPRANOLOL
CH3 O * OH N H CH3

Enantiomerul (S) antihipertensiv, antiaritmic este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R)

Enantiomerul (R) contraceptiv

LABETALOL
O CH3 * N H * OH

(R,R) = Dilevalol: beta-blocant; NH2 de 4 x mai activ dect amestecul racemic OH T1/2 = 15 ore; toxicitate hepatica ridicat (S,R) puternic alfa-blocant (R,S), (S,S) - inactivi

ETAMBUTOL

H3C

H * N OH 2

(S,S) tuberculostatic (R,R) provoaca orbire

PENICILAMINA

CH3 H3C HS * COOH H H2N

(S) antiartritic, in tratamentul bolii Wilson (R) - mutagen

Este absolut inadmisibil cazul n care numai unul dintre enantiomerii amestecului racemic are efectul dorit. De exemplu, numai S(-) penicilamina este activ n boala Wilson (un efect al capacitii organismului de a metaboliza cuprul). Izomerul S(-) este un agent puternic de chelatizare al cuprului, iar izomerul R(+) este toxic provocnd orbirea.
H 3C HS H2 N

CH3 COOH H HOOC

H3C H

CH3 SH

NH2

S-Penicilamin antiartric

R- Penicilamin mutagen

Stereoizomerul (S,S) al etambutolului are aciune tuberculostatic, iar forma (R,R) este cauzeaz nevrita optic care poate duce la orbire.
OH N H HO N H

H N OH

H N HO

S,S-Etambutol tuberculostatic

R,R- Etambutol provoac orbirea

Sinteza etambutolului din 2-aminobutanol i dicloretan

CH3 CH2 CH NH2 CH2 OH
+

Cl

CH2 CH2 Cl

- 2 HCl

CH3

CH2

* * CH NH CH2 CH2 NH CH CH2 CH3 CH2 OH CH2 OH

2,2/-(etilendiimino)-di-1-butanol
etambutol

CLORAMFENICOL
OH H N * * Cl
(R,R) antibiotic

O Cl

(S,S) inactiv

O2N

HO

METILFENIDAT

* * COOCH3 NH

(R,R) stimulant psihomotor de 10 x mai puternic dect (S,S)

Ca exemplu de substane ce posed activitate farmacologic poate servi warfarina. Formele farmaceutice ale warfarinei constau din prezenta a S- i R- enantiomerilor n raport 50/50, dar S- forma este de 4 ori mai activ dect R-Warfarina, i totodat posed o toleran mai bun.
CH3 OH H O O O C6H5 O H5C6 H O CH3 HO

S-warfarina

R-warfarina

S-warfarina n organismul uman este metabolizat de ctre izoenzima CYP2C9, iar R-warfarina de catre CYP 1A2, CYP3A4.

Sinteza Warfarinei

OH HC CH C CH3 O

H3C C
+

OCH3

HO O * O O C6H5

4-Hidroxicumarina

Benzalacetona

3-(2-Acetonilbenzil)4-hidroxicumarina

Enantiomeri puri aflai in studiu clinic

Enantiomeri puri (S) Lansoprazol (R) Pantoprazol (S) Oxibutinin (S) Doxazosin (R,R) Formoterol

Indicaii Reflux gastro-esofagian Reflux gastro-esofagian Incontinena urinar Hiperplazia bening de prostat (R,R) -Astm bronic

(S) Amlodipina
(S) - Fluoxetina

HTA
Profilaxia migrenei