Sei sulla pagina 1di 22

SINTEZE ENANTIOSELECTIVE (ASIMETRICE)

SINTEZE ENANTIOSELECTIVE (ASIMETRICE) Obinuit prin sintez rezult amestecuri racemice. Ex. hidrogenarea acidului piruvic conduce la acid lactic (amestc racemic):
O CH3 C COOH COOH H2 H C CH3 OH + H3C COOH C H OH

Sinteza asimetric const n orientarea reaciei spre obinerea preponderent sau exclusiv a unui enantiomer;

Compuii chirali se pot obine prin: - utilizarea compuilor chirali de provenien natural; - rezoluie; - sinteza asimetric: -metode din prima generaie bazate pe controlul exercitat de substrat; -metode din a doua generaie bazate pe controlul exercitat de auxiliari; -metode din a treia generaie bazate pe controlul exercitat de reactani; -metode din a patra generaie bazate pe controlul exercitat de catalizatori; - metode speciale

Utilizarea compuilor chirali de provenien natural: Se folosete un precursor chiral natural cruia i se modific structura printr-o succesiune de reacii chimice, pn la produsul dorit; materiale de plecare chirale: aminoacizi i aminoalcooli: cei 20 de -aminoacizi care stau la baza alctuirii proteinelor (cu excepia glicinei care este achiral); aminoalcooli obinui prin reducerea gruprii carboxilice a aminoacizilor;

hidroxi-acizi: de origine naturala acid (S)-lactic, acid (S)-malic; de sintez acid (S)-mandelic, acid (R)-mandelic, acid (R,R)-tartric, acid (S,S)-tartric;

- alcaloizi: - chinina, chinidina, cinconina, cinconidina: rezoluia acizilor, datorit formrii de sruri diastereomere; - terpene una din cele mai ieftine surse de compui chirali: -terpene cu funcii hidroxilice: (-)-borneolul, (+)mentolul; - tepene cu funcii cetonice: (+)-camforul, (-)mentona, (-) -carvona; - terpene cu funcii aldehidice: (+)-citronelalul; - terpene cu funcii vinilice: (+)-limonenul, (+)-pinenul; - carbohidrai (zaharuri) cele mai ieftine surse de compui chirali: materiale valoroase n sintezele asimetrice (conin pn la 4 centre stereogenice nvecinate)

Rezoluia metod clasic de obinere a compuilor enantiomeric puri; se bazeaz pe transformarea amestecului racemic de enantiomeri n doi diastereoizomeri sub form de sruri cu proprieti fizice diferite (un diastereoizomer este solid, cellalt rmne n soluie); amestecul ce urmeaz a fi separat este derivatizat prin reacie cu un compus enantiomeric pur, de provenien natural amestecul rezultat poate fi separat prin cristalizare sau cromatografic nlturarea compusului cu care s-a realizat derivatizarea

(+,-)-S

+ A* (+)-SA* + (-)-SA* separare (+)-SA* diastereoizomeri

(+)-S

- A*

(-)-SA* - A*

(-)-S

S = substrat A = agent de derivatizare

Rezoluie prin cristalizare direct formare de sruri ionice ntre amine i acizi (acid tartric, acid camforsulfonic) substane cristaline: separarea L-epinefrinei din amestecul racemic prin tratare cu acid D-tartric

bitartratul de epinefrin form dextro, greu solubil n metanol, cristalizeaz i poate fi separat prin filtrare; in soluie rmne forma levo, ce se poate pune n libertate prin tratare cu hidroxid de amoniu

OH OH + Cl C O CH2 Cl -HCl

OH O C O CH2 Cl transpozitie Friess

OH OH

C O OH OH + H2N CH3 [H+] * CH OH OH + Acid (+)-tartric (acid dextrotartric) CH2 NH CH3

CH2

Cl

Bitartrat de epinefrina greu solubila (+,+), (forma dextro) in metanol

separare

C O

CH2

NH

CH3

Bitartrat de epinefrina (-,+) solubil in metanol

solutie

OH (+, -)-epinefrina

NH4OH

Sinteza asimetric implic formarea stereoselectiv a unui centru stereogenic ntr-o molecul substrat, sub influena unei grupri stereogene deja existente sau a unui alt compus chiral, care particip la reacie fie ca reactant fie drept catalizator

Metode din prima generaie, bazate pe controlul exercitat de substrat utilizarea compuilor enantiomeric puri de provenien natural: aminoacizi i aminoalcooli; zaharuri;

direcionarea intramolecular a noului substituent de ctre unitatea stereogenic existent n molecula substrat;

noua unitate stereogenic se formeaz, de obicei, prin reacie cu un reactiv achiral


dezavantaj necesitatea utilizrii unui material de plecare enantiomeric pur
R P*-G*

S-G*

S- substrat, ce conine o grupare chiral G; R reactant; P-G produs de reacie

Aminoacizi Ex. sinteza Enalaprilului (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei), din 2-aminoacizi naturali L-alanina i LC2H5O prolina
CH3 CH3 H2N O OH COCl2 THF 15-30oC 79% O N H CH3 O O N OH Acid maleic CH3CN, 81% N H N OH HN O O CH3 1) L-prolina KOH, K2CO3 o O H2O/THF, 0 C 2) H2SO4 92% H2N N OH H2, Ni-Ry, KF AcOH, EtOH O O

O O

C2H5O

C2H5O

CH3 O O

HOOC HOOC

Alte exemple, Inhibitori ai ECA: Lisinopril - derivat de lizin Captopril derivat de prolin

Sinteza asimetric Metode din a doua generaie, bazate pe folosirea auxiliarilor chirali auxiliarul chiral (A*) este ataat intenionat unui substrat achiral (S), cu scopul de a orienta reacia, dup care este nlturat; utilizarea auxiliarilor chirali n sinteza asimetric include 3 etape: introducerea auxiliarului enantiomeric pur n molecula substratului; reacia cu un reactiv achiral (R) cnd rezult doi diastereomeri n cantiti inegale; nlturarea auxiliarului fr racemizare. transformarea unui substrat achiral ntr-un produs chiral (P*)

ex. metilarea ciclohexanonei, utiliznd ca auxiliar chiral eterul metilic al (S)-fenilalanolului:


C6H5H2C O C6H5H2C H2N - H2O H OCH3 N H C6H5H2C OCH3 1. B-, 2. CH3I N H CH3 H OCH3 H+ - C6H5H2C H2N H OCH3 O H CH3

ex. de auxiliari chirali compui cu structur de 1,2-aminoalcool, ozazolidinone

ex. sinteza Atrasentanului utiliznd drept auxiliar chiral izopropil-oxazolidin-ona a fost aprobat de FDA n 2005 n tratamentul cancerului de prostat; este un antagonist al receptorilor pentru endoteline cu selectivitate pentru subtipul A; se comercializeaz sub forma produsului Xinlay (Abbott);
spre deosebire de ali antagoniti ai receptorilor pentru endoteline (Sitaxentan i Ambrisentan) blocheaz proliferarea celular endotelin-indus; Sitaxentan, Ambrisentan antagonizeaz vosoconstricia endotelin indus, fiind recomandate n tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare

Sitaxentan (Thelin)

Ambrisentan (Volibris EU, Latairis SUA)

Atrasentan (Xinlay)

Sinteza Atrasentanului decurge n


urmtoarele etape:
reacia acidului 2-(3,4-dioxometil-fenil)-acetic (XXI) cu clorura acidului pivalic n prezena TEA, cnd rezult anhidrida corespunztoare (XXII) care se condenseaz cu auxiliarul chiral cu structur oxazolidinic (XXIII) n prezena nBuLi n THF cnd se obine amida corespunztoare (XXIV); condensarea amidei (XXIV) cu 2-brom-acetatul de ter-butil (XXV) n prezena NaHMDS ((CH3)3Si)2NNa bis trimetilsililamida sare de sodiu) i THF cnd se formeaz intermediarul XXVI; eliminarea auxiliarului chiral n prezena LiOOH (hidroperoxid de litiu) i amestec THF/ap cnd rezult semisterul acidului succinic chiral (XXVII) (93%) care este redus selectiv cu BH3 (boran)/THF cnd rezult 4-hidroxisuccinatul respectiv (XXVIII) ; reacia intermediarului XXVIII cu clorura acid a acidului 4clorofenilsulfonic, TEA i DMAP (4-dimetil-amino-piridina) n CH2Cl2 conduce la sulfonatul corespunztor (XXIX) care este condensat cu 4-metoxibenzaldoxima (XXX) cnd rezult oximeterul corespunztor (XXXI);

transesterificarea ter-butil esterului compusului XXXI cu trimetilortoformat i acid p-toluelsulfonic n metanol conduce la metilesterul XXXII care este ciclizat la perhidro-1,2-oxazinele corespunztoare XXXIII i XXXIV (raport 9:1), care sunt uor de separat;
scindarea reductiv a legturii N-O din diastereoizomerul majoritar XXXIII, conduce la 4-amino-butanolul trisubstituit corespunztor (XXXV) care este ciclizat la pirolidina coresunztoare XXXVI; n ultima etap pirolidina XXXVI este alchilat cu N,N-dibutil-2bromoacetamida (XIII), concomitent cu hidroliza gruprii ester

Sinteza Lamivudinei folosind drept auxiliar chiral (S)-(-)mentol-glicolatul (terpene): Lamivudina: antiviral (inhibitor al revers transcriptazei) indicat n tratamentul sindromului imunodeficienei umane (SIDA) i hepatitei cu virus B; sinteza const n reacionarea glicolatului (-)-mentolului cu tioacetil dimerul cnd rezult un intermediar chiral, care trece n derivatul clorurat prin tratare cu clorur de tionil; n urmtoarea etap printr-o reacie de cuplare stereoselectiv cu trimetilsilil-citozina, urmat de eliminarea auxiliarului chiral se formeaz lamivudina:

HO O OH O OH +

S S O

O O OH NH2 S OH

SOCl2 O

O O S Cl

NH2 NaBH4 O HO O N N O

TMS-citozina O

O O S N

S Lamivudina

Sinteza enantioselectiv a (S)-propranololului utiliznd ca reactant (S)-glicinol Enantiomerul (S): antihipertensiv, antiaritmic; este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R); biodisponibilitatea (S)-(-)-propranololului este redus cnd se administreaz ca enantiomer pur comparativ cu amestecul racemic enantiomerul (R) are influen favorabil asupra biodisponibilitii enantiomerului (S)
CH3 O * OH N H CH3

O-Na+

OH alcool alilic

O OH (S)-glicinol O naftoxid de sodiu H OH OH

1. HBr/AcOH 2. NaOH H O O

iPrNH2 H O OH H N

CH3 CH CH3

(S)-(-)-propranolol

Enantiomerul (R)- contraceptiv

sinteze enzimatice oxidoreductaze; alcool-dehidrogeneaze; hidrolaze (esteraze, lipaze) oxidoreduceri enzimatice enantioselective cele mai multe reduceri asimetrice enzimatice au fost realizate utiliznd ca material de plecare cetonele; reaciile se pot executa fie cu enzime izolate (n prezena unui cofactor nitotinamid-adenin-dinucleotid NADH sau NADPH), fie cu celulele ce conin enzimele respectice (drojdii Saccharomyces cerevisiae);

ex. Sinteza Trimegestonului, compus progestomimetic (din a patra generaie) recomandat n tratamentul tulburrilor postmenopauz: Sinteza decurge n 9 etape, in care etapa cheie este reducerea stereoselectiv, sub aciunea Saccharomyces cerevisiae a intermediarului dicetonic corespunztor:
H3C O H3C OH O

Saccharomyces cerevisiae pH 5, 40oC