ENFERMEDADES DE LA POBREZA, EL CASO DEL DENGUE

Mara G. Guzmn, ngel l arez, Omar Fuen!e", Gu"!a # $#ur%

Re"umen Entre las llamadas enfermedades emergentes, reemergentes y olvidadas, se destaca el dengue, arbovirosis producida por 4 virus y transmitida principalmente por el mosquito Aedes aegypti. En este trabajo se resumen los principales avances a escala mundial en dengue, se presenta la situacin epidemiolgica cubana, y como el pas ha enfrentado exitosamente este reto en los ltimos 4 a!os. "inalmente se resumen las principales investigaciones y resultados obtenidos por investigadores cubanos de impacto nacional e internacional. Pala&ra" 'la e# dengue, enfermedades emergentes, enfermedades olvidadas, $uba

A&"!ra'!( dengue occupies an important place among the emergent, re% emergent and neglected tropical diseases. &he illness is produced by any of the four dengue viruses and is mainly transmitted by Aedes aegypti mosquito. 'ere, (e summari)e the main advances in the study of dengue at global level as (ell as the $uban epidemiological situation and ho( this country has successfully faced the dengue challenge in the last 4 years. "inally, the main $uban investigations and obtained results of national and global impact are sho(ed. $e) *#r+"# dengue, emergent diseases, neglected diseases, $uba

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En-erme+a+e" .n-e''%#"a", emergen!e", re/emergen!e" ) #l %+a+a" *espu+s de la ,, -uerra .undial, se pensaba que las enfermedades infecciosas /E,0 no constituan ya un problema de salud. 1aradjicamente, las E, constituyen hoy la 2da causa de muerte a escala global. 3a globali)acin impone cambios que facilitan la emergencia y re%emergencia de muchas E,. 4egn estimados de la 5rgani)acin .undial de la 4alud /5.40, en 2 6, las E, causaron 64.7 millones de muertes /289 de la tasa global de mortalidad0. El :,';sida, la &< y la malaria constituyeron el =.89 de estas muertes, seguidas por las infecciones respiratorias y las enfermedades diarreicas. Entre todas, constituyeron el 7>9 de las muertes por E,. En los a!os 7 se definieron las llamadas E, emergentes y re%emergentes que incluyen enfermedades identificadas por primera ve) cuyo agente etiolgico es nuevo, las conocidas pero que se transmiten de forma silente en la naturale)a y reaparecen causando brotes y epidemias, aquellas cuya incidencia va en aumento en asociacin con otros factores /deforestacin, sobrepoblacin, deterioro ambiental, pobre)a0 y las relacionadas con la resistencia microbiana a los antibiticos y medicamentos. En estos m?s de @ a!os, se destaca la emergencia del :,';sida, la re%emergencia de la tuberculosis, la extensin de los virus del Ailo 5ccidental y $hiBungunya hacia nuevas ?reas geogr?ficas, el 4CD4 y m?s recientemente la pandemia causada por la influen)a C'6A6 pand+mica en 2 E;6 y la epidemia de clera en 'ait. En el marco de las enfermedades emergentes se han identificado agentes infecciosos asociados a enfermedades crnicas como el c?ncer /virus de papiloma humano asociado al c?ncer de c+rvix, virus de la hepatitis < y $ asociados al c?ncer de hgado, Helicobacter pylory asociado al c?ncer de estmago0, y la diabetes mellitus /enterovirus0. Entre los factores que han conducido a la emergencia de estas enfermedades se destacan las que perturban el mundo microbiano como el crecimiento acelerado de la poblacin, la urbani)acin no controlada ni planificada, las migraciones del campo a la ciudad, el deterioro de la infraestructura sanitaria y de los programas de control, el deterioro del medio%ambiente con el consecuente cambio de los ecosistemas, el cambio clim?tico, el uso inadecuado de los antibiticos, las guerras y como base fundamental la pobre)a e inequidad. El crecimiento del turismo y el comercio internacional asociado a la globali)acin, han incrementado la rapide) y facilidad con que los patgenos y los vectores se extienden y establecen de un pas y;o regin a otra. 3os cambios econmicos, demogr?ficos y ambientales, individualmente o combinados pueden llevar a la emergencia, re%emergencia o desaparicin de las enfermedades infecciosas . En general, la extincin de las especies se acelera directa o indirectamente por la actividad humana. 3a continua degradacin de los ecosistemas conduce a un incremento de la inmuno% supresin y a una mayor susceptibilidad a la enfermedad. 3a emergencia de las enfermedades en gran medida es consecuencia de la degradacin medioambiental inducida por el hombre e impone un riesgo a la supervivencia y la salud de la biodiversidad . En este contexto, se reconocen las llamadas enfermedades olvidadas o desatendidas /orphan or neglected como se reconocen en ingl+s0, que afectan casi exclusivamente al mundo pobre, principalmente de las ?reas rurales y que
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provocan un enorme sufrimiento y discapacidad, aunque su mortalidad en general es baja. *e acuerdo a la 5.4, las enfermedades desatendidas incluyen al dengue, la rabia, tracoma, lcera de <uruli, 3epra, enfermedad de $hagas, tripanosomiasis africana, leismaniasis, cysticercosis, dracunculiasis /enfermedad del gusano de -uinea0, echinococcosis, fasciolasis, filariasis linf?tica, oncocerciasis /ceguera de los ros0, esquistosomiasis, helmintiasis . 3as enfermedades olvidadas incluyen entre sus principales caractersticas# a0 carga elevada por enfermedad, calidad de vida, p+rdida de productividad y agravamiento de la pobre)a as como un elevado costo por concepto de tratamiento b0 afectan principalmente a los m?s pobres y marginados de ?reas rurales y urbanas c0 generalmente no se diseminan ampliamente, estando en su mayora restringidas a ?reas especficas en dependencia del clima y la presencia de los vectores y reservorios d0 causan estigma y discriminacin e0 impacto elevado de morbilidad f0 son enfermedades olvidadas con relacin a la investigacin de m+todos de diagnstico, tratamiento y desarrollo de intervenciones accesibles g0 pueden ser controladas, prevenidas y posiblemente eliminadas utili)ando intervenciones estrat+gicas como aplicacin de tratamiento preventivo, control de vectores, agua segura, higiene y sanidad entre otras . 4egn la 5.4 m?s de 6 millones de personas padecen de una o varias enfermedades desatendidas, con un estimado de =@4 muertes anuales. Entre estas enfermedades, las transmitidas por vectores han sido las m?s afectadas por los cambios globales ocurridos en las ltimas d+cadas lo que unido a la redireccin y disminucin de las estrategias de control ha influido en la emergencia y re%emergencia de las mismas . El +engue El dengue, enfermedad viral aguda transmitida por mosquitos es considerada hoy en su doble condicin de enfermedad emergente y re%emergente y enfermedad olvidada. El dengue se considera la principal enfermedad viral transmitida por artrpodos en t+rminos de morbilidad y mortalidad. *e acuerdo a la 5.4, un estimado de = millones de infecciones se produce anualmente, con 2 = millones de personas que viven en ?reas de riesgo de contraer la infeccin . Estimados m?s recientes publicados por la ,niciativa para la :acuna de *engue 1edi?trica /1*:,0, plantean que @.86 mil millones de personas /la mitad de la poblacin mundial0 est?n a riesgo de infeccin con = millones de personas infectadas y 2.6 millones de casos severos anualmente. 3a enfermedad se reporta en el 4udeste asi?tico, 1acifico 5ccidental, 3as Cm+ricas, Ffrica y pases del .editerr?neo. 3a regin de las Cm+ricas ejemplifica la re%emergencia del dengue. En los a!os = y 8 , se desarroll la campa!a de erradicacin de Ae. Aegypti en esta regin que permiti que la mayora de los pases se declararan libres de este mosquito. 3a no sostenibilidad en las acciones de control del vector, unido a los cambios demogr?ficos y el incremento en los factores de riesgo de transmisin, han conducido a que la regin de las Cm+ricas sea hoy la de mayor reporte de casos a escala global. Entre los a!os 2 %2 6 , los pases
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reportaron un total de > 44 2=@ casos de dengue, de ellos 226 4@ de dengue hemorr?gico /*'0 y @ => fallecidos. Cctualmente m?s de @= pases reportan transmisin. 3os 4 serotipos del virus circulan en la regin y 28 pases han reportado co%circulacin de m?s de 2 serotipos . 4egn la 5rgani)acin 1anamericana de la 4alud /5140, estimados preliminares hasta la semana =6, sitan al 2 6 como el a!o de mayor reporte de casos con 6 882 2E8 casos, 4> E=6 *' y 66E@ fallecidos http#;;ne(.paho.org;hq;index.phpG
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*atos recientes que marcan la re%emergencia del dengue a escala global incluyen el incremento en el nmero de casos y epidemias, su extensin hacia nuevas ?reas y pases incluyendo ?reas rurales /<ut?n en 2 4, &imor 3este 2 =, Aepal 2 8, Crgentina 2 >0, el reciente incremento de dengue en Ffrica /$abo :erde, 2 E0 y en el .editerr?neo 5riental /1aBist?n, Crabia 4audita, 4udan, Kemen entre otros0 . 3a transmisin autctona de dengue en el sur de los ELC y en "rancia entre 2 E y 2 6 y el incremento en los viajeros procedentes de ?reas end+micas que enferman por dengue son hechos que apoyan la emergencia de esta enfermedad. El dengue es causado por cualquiera de los 4 serotipos del complejo dengue pertenecientes a la familia "laviviridae, del g+nero flavivirus. En cada serotipo se han identificado genotipos y cepas con potencialidad de producir cuadros graves. 3os virus dengue se transmiten al hombre a trav+s de la picada del mosquito Aedes aegypti /el principal vector0 y de Aedes albopictus. *espu+s de un perodo de incubacin extrnseca en el mosquito, estos se hacen infectantes y capaces de infectar al hombre cerrando el ciclo de transmisin urbana /mosquito%hombre%mosquito0. *espu+s de la picada por un mosquito infectado, se produce el periodo de incubacin intrnseca /=%6 das0. *os o cuatro das antes del comien)o de la fiebre, se produce el perodo vir+mico /presencia de virus en sangre0. 4i durante la etapa vir+mica el individuo infectado es picado por Ae. Aegypti, +ste puede infectarse. 3os virus del dengue causan en la mayora de los individuos una infeccin subclnica. En otros puede desarrollarse una fiebre indiferenciada, la llamada fiebre del dengue y en un peque!o nmero de individuos la forma grave de la enfermedad, la fiebre hemorr?gica del dengue;sndrome de choque del dengue, tambi+n conocida como dengue hemorr?gico que puede llevar a la muerte al paciente si no se toman r?pida y adecuadamente las medidas para el manejo clnico terap+utico del paciente. El *' se caracteri)a b?sicamente por incremento en la permeabilidad vascular, hemoconcentracin y cambios en la homeostasia. Decientemente, la 5.4 public la nueva clasificacin clnica# dengue y dengue grave donde la identificacin temprana de los llamados signos de alarma se convierten en herramienta principal para evaluar el pronstico de la severidad y manejo del paciente . 3a patogenia del dengue no est? bien dilucidada aunque en los ltimos a!os se ha avan)ado notablemente en su conocimiento. 3a infeccin por un serotipo solo brinda inmunidad homloga de larga duracin pero no inmunidad heterloga. "rente a una segunda infeccin por un serotipo diferente, los anticuerpos de reactividad cru)ada pueden reconocer al 2do serotipo infectante facilitando la entrada del mismo a las c+lulas diana e incrementando el nmero de c+lulas infectadas /fenmeno conocido como amplificacin dependiente de anticuerpos, C*E0 . Estudios recientes sugieren que otros mecanismos como la
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activacin de las c+lulas & de memoria, la activacin del complemento y un posible mecanismo de auto%inmunidad est?n tambi+n involucrados en la patogenia de esta enfermedad. Cctualmente la nica forma de controlar el dengue es mediante el control y erradicacin de su vector. Ao obstante, las acciones de control generalmente son difciles y no sostenibles. 3a participacin de diferentes factores dependientes del ambiente, el hombre, el clima entre otros hace cada da m?s compleja la situacin y su control. 3a 5.4 recomienda la estrategia de control integrado . $asi desde el descubrimiento de los virus del dengue se trabaja en la obtencin de una vacuna segura y efica). En estos momentos se cuenta con varios candidatos vacunales en estado avan)ado de evaluacin clnica y preclnica. Lna vacuna para dengue debe generar inmunidad protectora de larga duracin frente a los 4 serotipos virales y evitar el fenmeno de C*E. 3as principales estrategias para la obtencin de una vacuna incluyen las vacunas inactivadas, las vacunas vivas atenuadas obtenidas por va convencional, las vacunas vivas quim+ricas, vacunas de C*A y vacunas de subunidad. 3a vacuna quim+rica $himeri:ax&. de 4anofi 1asteur /vacuna tetravalente basada en la vacuna 67* de "iebre amarilla donde los genes que codifican para las protenas pr. y E han sido sustituidos por los correspondientes genes de cada serotipo del virus dengue es la m?s avan)ada .

Dengue en Cu&a. Historia y situacin epidemiolgica. *atos en la literatura indican posibles brotes de una enfermedad tipo dengue en $uba asociado a epidemias ocurridas en el $aribe y sur de ELC en los a!os 6>27%2>, 6>= %=6, 6>E7%E>, 6E 6% 7, 6E4 %4= . 4egn M.'. 'offman, existen informes oficiales de los a!os 6874, 67@@, 6742 y 67>2 de una enfermedad tipo dengue reportada en Demedios . 3a historia reciente del dengue en $uba comien)a en 6E77 cuando se reporta una epidemia por virus dengue 6 /*EA%60 que se extendi por todo en el pas y durante la cual se reportaron m?s de 4 casos de "* . Estudios sero% epidemiolgicos indican que el 44.489 de la poblacin cubana fue infectada por este virus quedando a riesgo de desarrollo de una segunda infeccin por cualquiera de los tres serotipos restantes . En 6E>6, 4 a!os despu+s, se introduce el virus dengue 2 /*EA%20, con @44 @ @ reportes de casos, de ellos 6 @62 casos severos y muy severos y 6=> fallecidos /6 6 ni!os0 . Esta epidemia, fue extempor?nea dada por una parte por la baja circulacin de este virus en la regin de las Cm+ricas y por otra por su comien)o en tres lugares diferentes en el pas /occidente, centro y oriente0 detect?ndose casos en una misma semana epidemiolgica, situacin +sta no acorde a la transmisin de un agente por va vectorial. 3a voluntad poltica, la integracin y participacin de todos los sectores y de todo el pueblo, la amplia divulgacin a la poblacin de los peligros de la enfermedad entre otros factores permitieron que en 4 meses esta epidemia, la primera de dengue hemorr?gico en las Cm+ricas fuera eliminada.

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*espu+s de 6= a!os sin transmisin, en enero de 6EE7 se detecta tempranamente un brote por virus *EA%2 en el municipio de 4antiago de $uba el cual fue eliminado en pocos meses. *urante el mismo se reportaron @ 62 casos de dengue, 2 = casos de *', de ellos 62 fallecidos, todos adultos . 3as acciones desarrolladas permitieron controlar y eliminar la epidemia y evitaron su extensin a otras provincias del pas. $uatro a!os despu+s, en junio de 2 6, se reporta en la capital una epidemia causada por virus dengue @ /*EA%@0 con 62 >>E casos, de ellos 7> de *' y @ fallecidos /todos adultos0. En febrero de 2 2 se declaraba la eliminacin de la epidemia con un total de 64 44@ casos, >6 de *' y @ fallecidos provenientes de 8 provincias del pas /incluida la capital0. Esta epidemia fue precedida por un peque!o brote en dos ?reas de salud de la capital en septiembre de 2 con 6@> casos de "* causados por los virus *EA%@ y 4. 3as acciones establecidas permitieron eliminar la transmisin en poco m?s de tres meses. $on posterioridad a 2 6, se han producido peque!os brotes a partir de casos importados. En 2 8 se produjo una epidemia con enfermos de dengue y *' y algunos fallecidos. Esta epidemia ha sido seguida de algunos peque!os brotes a partir de casos importados los que han sido controlados. Prioridad, enfrentamiento del problema y riesgos 3a situacin epidemiolgica de dengue a escala global y particularmente en la regin de las Cm+ricas entra!a grandes riesgos particularmente para los pases pobres donde las condiciones econmicas, sociales, medioambientales y clim?ticas favorecen los sitios de cra del vector, con elevados niveles de densidad del mismo y la transmisin viral de producirse la entrada de alguno de los serotipos del dengue. $uba no esta exenta de este riesgo por lo que el pas trabaja desde hace mas de @ a!os en el perfeccionamiento de su sistema de vigilancia y control que permita identificar tempranamente la transmisin y eliminar la misma. En este periodo, el programa cubano de dengue se ha perfeccionado aunque sus principios b?sicos se mantienen y se basan en los tra)ados por la 5.4. 3a voluntad poltica, apoyo financiero, inter%sectorialidad, participacin de la comunidad y la aplicacin de la legislacin sanitaria constituyen los cinco pilares del programa. Cctualmente el pas trabaja en el perfeccionamiento de su sistema de vigilancia integrado que incluye la vigilancia activa clnico epidemiolgica con apoyo de laboratorio y la vigilancia entomolgica y medioambiental. En $uba se trabaja la vigilancia ambiental como primer paso en la prevencin del dengue. El +xito est? en lograr la integracin de los diferentes componentes lo que debe acompa!arse de una activa participacin de la comunidad /"ig. 60.

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F%g. ,. Esquema de integracin de los componentes de ambiente, entomologa y clnico%epidemiolgico y de laboratorio, unido a la 1articipacin 4ocial. /Publicado en: Revista Cubana de Medicina Tropical !!"# $%&'(

3a vigilancia integrada como m+todo para caracteri)ar la situacin en cada lugar desde el punto de vista social, ambiental, vectorial, epidemiolgica, clnica y virolgica debe permitir# 60 identificar y eliminar los factores ambientales que favorecen la presencia del vector, para evitar los criaderos, disminuir los ndices de infestacin en primer lugar y consecuentemente la posibilidad de transmisin 20 detectar niveles elevados de Aedes para trabajar en su disminucin e identificar los lugares en riesgo de transmisin @0 detectar en sus primeros momentos la presencia de transmisin que permita el alerta temprano a todo el sistema de salud para la implementacin de acciones de control y eliminacin de la misma 40 identificacin de casos de dengue incluyendo casos graves para su mejor manejo clnico. &odo este trabajo, en el marco de la educacin de la comunidad para lograr de ella su m?xima colaboracin en el enfrentamiento del dengue y aun mas en su prevencin siempre con un enfoque intersectorial tratando de lograr la m?xima coordinacin y enfrentamiento de conjunto de todos los sectores que intervienen en la prevencin y control del dengue bajo el lidera)go t+cnico del ministerio de salud. 1articularmente la vigilancia de laboratorio se basa en el estudio serolgico de los casos clnicamente sospechosos de dengue o que presentan un cuadro de fiebre aguda de etiologa no precisada a los que se les determina la presencia de anticuerpos ,g. a dengue /sugestivos de una infeccin reciente0 mediante el sistema cubano L.E3,4C dengue ,g.. &odo caso positivo de ,g. es reportado a trav+s del sistema de vigilancia para su mejor estudio y control. 1aralelamente, considerando que $uba no es un pas end+mico, las muestras positivas son enviadas al 3aboratorio Aacional de Deferencia /3AD0 de ,1N para su confirmacin. 1ara la vigilancia serolgica el pas ha desarrollado una red de laboratorios a nivel provincial para la pesquisa mediante L.E3,4C dengue ,g. liderado por el 3AD el cual cuenta con la tecnologa mas avan)ada para el diagnstico de dengue. $uando se confirma la presencia de transmisin, se establece la vigilancia virolgica y molecular para el

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seguimiento y estudio del agente causal identific?ndose tanto el serotipo como el genotipo viral. 3as caractersticas de la especie y su comportamiento hacen a Aedes aegypti un vector distinto a otros culcidos por su alto grado de antropofilia, el uso del ecosistema urbano en todas sus potencialidades con una alta plasticidad ecolgica que le permite invadir y coloni)ar diferentes h?bitats dentro y fuera de las viviendas. El desarrollo de un sistema de vigilancia entomolgico para esta especie surge con el 1rograma Aacional de Erradicacin de Aedes aegypti en 6E>6 a ra) de la epidemia de *', donde se instal un sistema de inspeccin al 6 9 de locales y viviendas para detectar criaderos de larvas y pupas, colectas de adultos en reposo y un sistema de vigilancia a partir de dispositivos recomendados por la 514 para deteccin de puestas de huevos /ovitrampas0 las cuales en muy corto tiempo se desecharon y se comen)aron a utili)ar las larvitrampas de dise!o cubano las que se han mantenido hasta hoy en da demostrando su efectividad y utilidad como parte del sistema de vigilancia para esta especie y para Aedes albopictus. El 1rograma Aacional de Erradicacin de Aedes aegypti ha ido introduciendo otros mecanismos de vigilancia como el monitoreo de la resistencia y o susceptibilidad de las poblaciones de mosquitos a los insecticidas en uso, el an?lisis de la edad fisiolgica de las poblaciones de hembras de mosquitos para poder evaluar la capacidad vectorial y poder supervisar las aplicaciones adulticidas, por ltimo se han introducido las t+cnicas bioqumicas y de biologa molecular para conocer los mecanismos de la resistencia desarrollados por los culcidos, estas t+cnicas se han desarrollado en el *epartamento de $ontrol de :ectores del ,nstituto de .edicina &ropical y han sido extendidas a algunos laboratorios provinciales de entomologa. El control de Aedes aegypti debe reali)arse en los estadios inmaduros donde es m?s f?cil su locali)acin y pueden ser utili)ados diferentes m+todos que van desde el uso de larvicidas qumicos, hasta larvicidas biolgicos, menos agresivos al medio, o simplemente medidas de orden fsico llamadas en general, ordenamiento del medio y donde la contribucin de la poblacin es imprescindible. El uso de adulticidas slo se justifica ante una epidemia donde para detener la circulacin viral es necesario disminuir las poblaciones de adultos que tienen las condiciones para transmitir. El control del vector debe ser planificado, organi)ado y t+cnicamente correcto, de no ser as adem?s del gasto econmico, ecolgico y social, se desencadenan mecanismos de resistencia en los vectores, provocando cambios en las aplicaciones con nuevos insecticidas o formulaciones. Estos aspectos afectan mundialmente los programas y campa!as anti%vectoriales. $uba reali)a diferentes investigaciones para conocer el grado de resistencia vectorial. 3a aparicin de un caso de dengue genera acciones encaminadas a evitar la transmisin local de la enfermedad, o evitar la diseminacin a otros provincias, es por ello que se crean grupos de trabajo en todas las ?reas de salud involucradas con los casos, para posibilitar la planificacin y control de las acciones as como la utili)acin racional y ptima de los recursos materiales y humanos. 4e estratifican las man)anas y otras )onas de riesgo entomolgico para dirigir hacia ellas las acciones de pesquisa activa de casos febriles
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recientes o retrospectivos y los estudios de sero%vigilancia. 4e reali)an acciones integrales de saneamiento medio%ambiental hasta certificar las man)anas como libres de criaderos de Aedes aegypti. &odo acompa!ado de un proceso de evaluacin de la calidad de las acciones. El cese de una epidemia est? en correspondencia con los riesgos que perduren en la )ona afectada, generalmente se espera un mes al tener en cuenta el perodo intrnseco y extrnseco en el ciclo del vector. Resultados de las principales investigaciones desarrolladas en el pa)s

*ada la importancia de esta entidad para $uba y el mundo, en estos m?s de @ a!os, cientficos cubanos de diferentes instituciones han desarrollado investigaciones dirigidas principalmente a la caracteri)acin de las epidemias ocurridas en nuestro pas, identificacin de factores de riesgo de *', estudios de epidemiologa molecular, caracteri)acin clnica de la enfermedad, profundi)acin en la patogenia del dengue y *', desarrollo de m+todos diagnsticos y candidatos vacunales, estudios epidemiolgicos y sociales, estudios econmicos y entomolgicos entre otros. 3as epidemias ocurridas en el periodo 6E>6%2 6 han sido ampliamente caracteri)adas desde el punto vista clnico, epidemiolgico y virolgico y los halla)gos obtenidos est?n disponibles en la literatura. *e destacar que durante las epidemias de 6E>6, 6EE7 y 2 6, en las que se reportaron casos de *' se observaron tres hechos novedosos acompa!ando al *' en nuestro pas# a0 3a epidemia de 6E>6, represent un hecho nuevo en la historia del dengue en la regin de las Cm+ricas y del mundo ya se demostr por primera ve) la forma severa de la enfermedad en un ?rea geogr?fica diferente a las end+micas en aquel momento /sudeste Csi?tico y el 1acfico 5ccidental0 y donde a su ve) se demostr por primera ve) el *' en forma epid+mica en el adulto b0 3a epidemia de 6EE7, demuestra por primera ve) la presencia de casos de "'*;4$* en adultos que sufren su segunda infeccin por dengue despu+s de casi 2 a!os de la infeccin primaria lo que a!adi una nueva dimensin al problema ya que hasta ese momento se consideraba que el riesgo de desarrollo de *' se enmarcaba en los primeros =%8 a!os despu+s de la infeccin primaria por dengue c0 3a epidemia del 2 6%2 2 tambi+n representa otro hecho novedoso# por primera ve) se observa la transmisin de *EA%@ en nuestro pas y se demuestra tambi+n que es posible que se produ)can casos de "'*;4$* secundariamente infectados por el virus *EA%@ despu+s de 2 a 24 a!os de la infeccin primaria /*EA%6 o *EA%20. Cn m?s, se demuestra la presencia por primera ve) de casos de "'*;4$* en pacientes que sufren una infeccin terciaria por dengue. 3a situacin epidemiolgica de dengue en $uba en este perodo permiti identificar varios factores asociados al desarrollo de la forma severa de la enfermedad# "actores asociados al individuo# a0 En las tres epidemias se demuestra sin lugar a dudas el papel fundamental de la infeccin secundaria /,40 en el desarrollo de la forma severa de la enfermedad, se confirma la asociacin de la edad infantil y la mayor severidad de la infeccin en el transcurso de una ,4, el mayor intervalo entre las infecciones /primaria y secundaria0 y secuencias de infeccin virales asociadas a un mayor riesgo de *'. Cdem?s, estudios dirigidos a la profundi)acin del papel de la inmunidad celular en la patogenia
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del dengue, en el contexto epidemiolgico del dengue en $uba, confirman que los mediadores de esta respuesta est?n involucrados en la fisiopatologa del cuadro severo de la enfermedad por dengue. Lna profundi)acin de estos estudios a trav+s de un modelo ex vivo que semeja las diferentes secuencias de infeccin mostr que un patrn pro%inflamatorio /,"A%g, &A"%a0 durante la infeccin heterloga podra estar asociado a la severidad de la enfermedad, mientras que un patrn regulador asociado a la infeccin homologa /&-"%b, ,3% 6 0 pudiera estar asociado a proteccin. &ambi+n se demostr que la inmunidad precedente a dengue tiene una fuerte influencia en la respuesta inmune temprana tras una re%infeccin por este virus. 3as observaciones clnicas, epidemiolgicas e inmunolgicas reali)adas sugieren que una ve) que un individuo es infectado por el virus *EA%6 es susceptible de desarrollar *' por al menos 2 a!os . 3as mismas tienen implicaciones serias con relacin al control /es crucial evitar el desarrollo de grandes masas de individuos susceptibles a desarrollar *'0 y al desarrollo de vacunas ya que estas deben ser capaces de brindar una inmunidad protectora de larga duracin a los cuatro serotipos virales para evitar la posible inmuno%sensibili)acin inducida por la propia vacuna b0 *urante estas epidemias se identific la ra)a blanca como un factor de riesgo de *'. Estudios antropom+tricos e inmunogen+ticos han confirmado esta observacin inicial demostrando el mayor riesgo de *' en europoides, la significativa mayor y mas cros%reactiva respuesta de memoria de c+lulas & $*4O con elevada linfoproliferacin y produccin de ,"A gamma en individuos blancos comparados con los negros c0 En estas epidemias se identific al asma bronquial, la anemia de c+lulas falciformes y la diabetes mellitus as como la hipertensin arterial y la lcera gastro%duodenal como factores de riesgo de la forma severa de la enfermedad d0 3os estudios gen+ticos en el hospedero con el objetivo de identificar los genes asociados a proteccin o patogenia han demostrado que los genes del complejo de histocompatibilidad /'3C0 clase , loci est?n significativamente asociados a la susceptibilidad al *' mientras que el '3C%*D<6 se asoci a proteccin. C su ve), estudios dirigidos a caracteri)ar la respuesta de citoquinas durante la infeccin por dengue demostraron la predisposicin gen+tica de producir una elevada produccin de &A" P y una baja produccin de ,3%6 se asoci a la mayor susceptibilidad de *' durante la infeccin secundaria por *EA%2 mientras que los individuos altamente productores de &-"Q6 parecen estar protegidos . "inalmente, estudios dirigidos a caracteri)ar el polimorfismo de genes "cRD identificaron al genotipo ''6@6 significativamente asociado a la enfermedad por dengue y que los sntomas clnicos persistentes durante la fase convaleciente tarda de la enfermedad est?n relacionados con el polimorfismo del gen "cRD,,a y con alteraciones en algunos par?metros inmunolgicos, lo cual sugiere una base auto%inmune para estas manifestaciones. "actores asociados al agente# El estudio genmico de las cepas cubanas causantes de las epidemias de 6E77, 6E>6, 6EE7 y 2 6%2 2 ha permitido su clasificacin en genotipos. Estas investigaciones han demostrado que# a0 los agentes causales de las epidemias de *EA%2 de 6E>6 y 6EE7 y *EA%@ de 2 6%2 2 pertenecen a genotipos de origen asi?tico asociados al desarrollo de *' b0 3as cepas de *EA%2 aisladas en los a!os 6E>6 y 6EE7 presentan cambios aminoacdicos en los genes de envoltura y membrana que son considerados actualmente como marcadores de virulencia c0 estudios de
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aislamientos de virus *EA%2 de diferentes momentos de la epidemia de 6EE7 mostraron un patrn de evolucin viral, encontr?ndose cambios nucleotdicos y amino%acidicos al comparar aislamientos del inicio y final de la epidemia principalmente en las protenas no estructurales. *ichos cambios pudieran estar asociados al incremento de severidad observado en el transcurso de la epidemia. &omados en su conjunto, estos resultados sugieren el papel de la virulencia de la cepa viral como un factor de importancia para el desarrollo de epidemias de *'. Clgunos factores epidemiolgicos asociados al desarrollo de epidemias de *' en $uba# 3os estudios sero%epidemiolgicos retrospectivos reali)ados en diferentes municipios del pas as como las investigaciones clnico;serolgicas reali)adas durante y con posterioridad a las epidemias han permitido conocer que para que se produ)ca una epidemia de *' deben coincidir varios factores entre los que se destacan la elevada densidad del vector, que facilite consecuentemente una elevada circulacin viral, la presencia de un elevado nmero de individuos susceptibles de desarrollar una ,4, una secuencia de infeccin favorable al desarrollo de *' as como la circulacin de una cepa viral con potencialidad para el desarrollo de la forma severa de la enfermedad. *e la mayor o menor coincidencia de estos factores y probablemente otros no determinados todava depender? la severidad de la epidemia. 4i se anali)an en su conjunto las epidemias de 6E>6, 6EE7 y 2 6, se observa que coincidieron en varios factores# a0 presencia de un elevado nmero de individuos en riesgo de desarrollar una ,4 y el papel de +sta como factor de riesgo de *' b0 3as secuencias de infeccin *EA%6;*EA%2 y *EA%6;*EA%@, reportadas con anterioridad como asociadas al desarrollo de la forma severa de la enfermedad c0 3as cepas aisladas en las tres epidemias se han asociado al desarrollo de *' d0 El intervalo entre las infecciones fluctu desde 4 hasta 2= a!os con el mayor riesgo a mayor intervalo entre las infecciones. 3a interrelacin de estos factores en una misma poblacin unida posiblemente a una predisposicin gen+tica para el desarrollo de la forma severa de la enfermedad y en condiciones donde la densidad vectorial y otros factores sociales y ecolgicos favorecieron la transmisin viral tuvieron como consecuencia las epidemias observadas. "inalmente, una observacin reali)ada en las epidemias de 6E>6 y 6EE7 dio lugar a una nueva hiptesis. En las dos, se observ un incremento en la severidad de las mismas a medida que avan)aban en el tiempo con incremento significativo de los ndices de mortalidad por dengue, proporcin de casos de "'*;4$* y de fallecidos. Esta observacin se ratific en la epidemia de 2 6% 2. Lna posible explicacin a este fenmeno pudiera estar relacionada a la aparicin de mutantes de escape de la neutrali)acin# cuando los virus dengue se transmiten en una poblacin en la cual est? presente un elevado nmero de individuos inmunes en nuestro caso al virus *EA%6, el paso del virus a trav+s de estos individuos pudiera permitir la seleccin de algunos virus que escapan de la actividad neutrali)ante de los anticuerpos heterlogos. Esta nueva progenie viral, cuando es inoculada en un nuevo individuo inmune a *EA%6 pudiera interactuar mas favorablemente con los anticuerpos amplificadores de la infeccin viral y consecuentemente producir la forma grave de la enfermedad.

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&odas estas observaciones en su conjunto han dado lugar a una hiptesis /fig. 20 que integra los factores humanos, virales, epidemiolgicos y entomolgicos para explicar las epidemias de dengue hemorr?gico la cual fue publicada en 6E>7 y validada en 6EE>.
Dengue 9em#rrg%'#( :%;<!e"%" .n!egral

Edad Gnero Ethnia Estado nutricional Enfermedades cr cr nicas Respuesta del hospedero I. secundaria

Factores del hospedero

Factores epidemiol epidemiolgico s de riesgo

Nmero de susceptibles Elevada densidad del vector Amplia circulaci circulacin viral Hiperendemicidad

Factores virales

Virulencia de la cepa erotipo Genotipo

F%g. 0. 'iptesis integral para explicar las epidemias de dengue hemorr?gico.*ouri, et al.,+ull ,H- .%/% 0u1man and *ouri, Trans Royal 2oc Trop Med !!/

Cspecto importante en las investigaciones clnicas desarrolladas en $uba, adem?s de la caracteri)acin de la enfermedad en ni!os y adultos fue la identificacin temprana de los signos de alarma clnicos de severidad, identificados durante la epidemia de 6E>6 y validados en las siguientes epidemias . 3a nueva clasificacin clnica de dengue reportada en 2 E por la 5.4 en gran medida se basa en los estudios iniciales reportados en $uba . 3a identificacin de secuelas clnicas hasta dos a!os despu+s de la infeccin aguda y su posible asociacin con un mecanismo de autoinmunidad y polimorfismo gen+tico del receptor "cgD,,a ha sido recientemente publicada por autores cubanos. Entre otras investigaciones reali)adas se destacan las dirigidas a desarrollar m+todos de diagnstico como apoyo a la vigilancia y estudios de patogenia y vacuna. .+todos serolgicos, virolgicos y moleculares as como la caracteri)acin de la respuesta inmune humoral en individuos con infeccin primaria o secundaria y en diferentes muestras clnicas han sido publicados. $omo parte de las investigaciones para lograr una vacuna para dengue cientficos cubanos han obtenido dos candidatos vacunales por va recombinante. El primero se basa en la expresin en E. coli del dominio ,,, de la protena de la envoltura del virus dengue fusionado a la protena p84N de A. meningitides. 3a evaluacin de este candidato para los virus *EA%6 y 2 en monos indujo proteccin total o parcial frente al reto con el virus nativo brindando una respuesta inmune altamente especfica. .?s recientemente, un segundo candidato basado en la formacin de partculas similares a virus que comprende una protena quim+rica de dominio ,,, y capside del virus *EA%2 ha brindado resultados altamente satisfactorios en ratones inmuni)ados induciendo una fuerte respuesta inmune celular. Estos estudios han sido precedidos por investigaciones dirigidas a la obtencin de una vacuna por va
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atenuada, la obtencin de un candidato vacunal basado en la expresin de la protena de la envoltura del virus *EA 4 en levadura 1. pastoris y la identificacin de )onas de inter+s inmunolgico en la protena pr.;.. &odos en su conjunto sitan a nuestro pas entre los grupos mas avan)ados en la bsqueda de un candidato vacunal para esta enfermedad. 5tra lnea de investigacin incluye las investigaciones econmicas. El costo del brote de dengue en la provincia 4antiago de $uba de 6EE7 ascendi a 6 2=6 =@E.> L4* por concepto de hospitali)acin, lucha anti%vectorial, vigilancia serolgica y seguridad social correspondiendo el mayor porcentaje /7890 a la lucha antivectorial. El costo aproximado por enfermo durante la epidemia de 6E>6 fue de 2EE. L4* para un total de 6 @. millones de L4* en 4 meses. Cdem?s se han reali)ado un conjunto de investigaciones que abordan aspectos del costo y el costo%efectividad de estrategias comunitarias para el control de Aedes aegypti y la prevencin del *engue desde una perspectiva social. Ln ejemplo de ello son los estudios desarrollados en 4antiago de $uba, para evaluar la eficiencia a corto y mediano pla)os de una estrategia comunitaria de gestin ambiental para el control de Aedes aegypti en el control y la prevencin del *engue, insertada en el programa de control del vector. En los mismos se constat, que la participacin comunitaria para la gestin ambiental es un 62,89 y un 88,@9 m?s eficiente, a corto y mediano pla)os respectivamente, que el programa de control de Aedes aegypti slo . Estudios reali)ados en la provincia de -uant?namo para establecer la carga econmica para la comunidad y los otros actores involucrados activamente en la prevencin y el control del *engue y su cambio en perodo epid+mico, permiti conocer que los costos de la prevencin del *engue y su vector se multiplican globalmente como mnimo por un factor de dos cuando aparece un brote. El incremento es menor para el programa de control de Aedes aegypti /6,6 ve)0 pero mayor para la comunidad y la atencin primaria de salud /2,E y 4,7 veces respectivamente0. Lna lnea de investigacin de m?xima importancia desarrollada por investigadores cubanos es la dirigida a los aspectos sociales en el dengue. ,nvolucrar a la comunidad implica ir m?s all? del nivel individual y alcan)ar una visin m?s macro, que involucre a diferentes niveles y actores sociales y favore)ca la participacin social y la organi)acin comunitaria. En este sentido, las personas en la comunidad organi)ada deben ser sujetos y no objetos de la investigacin. Esto implica establecer asociaciones permanentes de actores clave del ecosistema /investigadores, gobiernos locales, instituciones pblicas y privadas, organi)aciones comunitarias, empresarias, sindicales, etc.0 para definir las prioridades de la investigacin, recolectar datos, interpretar resultados, planificar y ejecutar acciones, controlar productos y proporcionar una retroalimentacin de los resultados. En $uba la participacin de la comunidad en acciones de control de vectores data desde la +poca del sabio cubano $arlos S. "inlay, qui+n sostuvo en un trabajo de 6>E> TUpara liberar a la isla de Cuba de las dos plagas m3s terribles 4ue a1otan su suelo, 5abr)a, pues, 4ue declarar guerra sin tregua al mos4uito y rodear cada enfermo de fiebre amarilla o de malaria de todas las precauciones imaginables para 4ue esos insectos no puedan contaminarse en las personas ni en los productos infecciosos de los enfermos6 . Entre los primeros aspectos abordados por el trabajo comunitario en salud en la d+cada del 8 se encuentran# la higiene ambiental, donde posea un peso importante lo
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relacionado con los desechos slidos, la recogida de materiales reciclables, el saneamiento b?sico y el agua . Este trabajo se fortaleci con la capacitacin de los promotores que aportaba la comunidad, es decir, los activistas de salud de organi)aciones sociales. Estas experiencias se adelantaron en el tiempo a lo promulgado en las postrimeras de la d+cada del 7 en la *eclaracin de Clma Ct? /6E7>0, donde se produjo un cambio significativo en el pensamiento y la pr?ctica de la 4alud 1blica que privilegiaba el desarrollo y fortalecimiento de la atencin primaria, al reconocer y recomendar la participacin comunitaria en el desarrollo de la salud. Entre los objetivos fundamentales se propone incrementar los conocimientos del personal de atencin primaria de salud con +nfasis en m+dicos y enfermeras de familia sobre la metodologa de participacin social y comunitaria. 3a experiencia cubana en el control de Aedes aegypti, ha transitado por varios caminos teniendo en cuenta que la bsqueda de alternativas efectivas para el control de este vector ha sido una de las principales prioridades del .inisterio de 4alud 1blica cubano encamin?ndose estas estrategias en diferentes vertientes# - Basadas en el trabajo con las escuelas: El programa con estudiantes de 4ecundaria <?sica, implementado en $uba bajo las siglas de +78CA 9s, /<rigadas Estudiantiles de 3ucha $ontra el Aedes aegypti0 ha resultado de gran impacto como una forma de involucrar las nuevas generaciones y lograr un control sostenible por el papel que desempe!an hoy en las comunidades y la futura responsabilidad en el hogar. - Basadas en el trabajo de la comunidad: Experiencias internacionales se!alan que la sostenibilidad de las acciones en la lucha contra Aedes aegypti, slo se hace posible a trav+s de una accin conciente, sistem?tica, promotora y preventiva de las personas y los grupos, lo cual, en el contexto cubano se ha dado en llamar CL&5"5$C3 y que se refiere a# V$onjunto de acciones encaminadas a detectar y eliminar posibles criaderos de mosquitos. &iene como eje central la auto inspeccin que deben reali)ar las familias y colectivos laborales en sus viviendas y centros, con periodicidad semanalW. - Basadas en el trabajo de la comunidad integrada al sect or salud# 5tra investigacin que tuvo como meta movili)ar la comunidad para todas las fases del control de Aedes aegypti, El plan de intervencin fue basado en los resultados de la investigacin formativa y se elabor a trav+s de un proceso de participacin y discusin entre los investigadores externos y locales as como el personal de salud. El trabajo se bas en una nueva estructura organi)acional apoyada en 8os 0rupos de Traba:o Comunitario , compuestos por lderes formales e informales, trabajadores del programa de control de vectores de salud pblica, m+dicos y enfermeras de la familia. - Basadas en el n!o"ue de cosalud: ,ncluye la vigilancia del ambiente como premisa para una prevencin oportuna, es por ello que se propuso desarrollar un 4istema de :igilancia ,ntegrado para la prevencin del *engue /4:,*0 donde se integra la vigilancia ambiental, entomolgica y clnico%epidemiolgica, a ello se le incorpora la 1articipacin 4ocial como un factor comn a cada uno de estos componentes.
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ntre las investigaciones entomolgicas con aportes significativos se destacan los estudios de los mecanismos de resistencia del mosquito a los principales insecticidas en uso dentro del pas, lo que ha propiciado el dise!o de estrategias m?s consecuentes con la economa y la conservacin del medio ambiente. Cdem?s se han estudiado los sitios de cra de Aedes aegypti en las condiciones cubanas y se han propuesto diferentes dise!os para organi)ar estos sitios a fin de regular las acciones de control. ,ndiscutiblemente que los aportes de las investigaciones en participacin de la comunidad con relacin al control de Aedes aegypti reali)ado por investigadores cubanos son reconocidos en la regin de las Cm+ricas. C#n"%+era'%#ne" 3a situacin epidemiolgica del dengue a escala mundial y particularmente en la regin de las Cm+ricas, unido a la situacin medio%ambiental y el cambio clim?tico sugieren que en los prximos a!os se observar? un incremento en el peso de la enfermedad con incremento en la gravedad del cuadro clnico, en el desarrollo de cuadros atpicos por dengue, aparicin de cepas m?s virulentas por su asociacin al desarrollo de cuadros severos as como por su potencial mayor capacidad de transmisin. Esta situacin, unida al incremento de otras arbovirosis como la fiebre del Ailo 5ccidental y fiebre $hiBungunya pueden agravar el cuadro epidemiolgico. Auestro pas, por su situacin geogr?fica y amplio intercambio de personal no est? ajeno a estos peligros. "rente a esta situacin mundial y regional, se requiere que el pas trabaje en el fortalecimiento continuo de su sistema de vigilancia y control pero aun mas debe trabajar sostenidamente en la eliminacin de los factores de riesgo medio%ambientales que favorecen la cra de los vectores involucrados permitiendo evitar o disminuir en gran medida el peligro de introduccin y transmisin. En este contexto, se necesita que se mantengan e incrementen las investigaciones dirigidas a identificar los riesgos de transmisin medio%ambientales, entomolgicos y clim?ticos, las investigaciones sociales dirigidas a involucrar sostenidamente a la comunidad y todos los sectores en la eliminacin de los riesgos de transmisin, la econmicas dirigidas a demostrar el costo%beneficio de las acciones de control y sobretodo las dirigidas a la higieni)acin y saneamiento ambiental tomando como premisa la estratificacin del riesgo. 3as investigaciones dirigidas a fortalecer el diagnstico y la vigilancia de laboratorio as como el desarrollo de un candidato vacunal cubano son estrat+gicas. "inalmente las investigaciones dirigidas a identificar los factores de riesgo individuales /gen+ticos, inmunolgicos y virales0 de desarrollo de *' tomando como base la situacin epidemiolgica cubana son fundamentales y permitiran predecir el peligro de severidad as como demostrar nuevo conocimiento de utilidad no slo para nuestro pas sino para el mundo. En el contexto epidemiolgico mundial, $uba es hoy el nico pas que ha podido mantenerse libre de dengue, hecho +ste reconocido por todos. 4e requiere continuar trabajando intensamente en este sentido aplicando los
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resultados de las investigaciones reali)adas. 4e requiere adem?s de una amplia divulgacin de los resultados cientficos obtenidos as como del an?lisis profundo de la situacin epidemiolgica actual.

Agra+e'%m%en!#"# 3os autores agradecen a las *ras. .ayling Clvare), Clyenis ,)quierdo, Dosmari Dodrigue)%Doche, *elfina Dosario y <eatri) 4ierra por sus tiles sugerencias y comentarios.

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B%&l%#gra-a [1] Y2Z Y@Z Y4Z M'5# Gl#&al +e-en'e aga%n"! !9e %n-e'!%#u" +%"ea"e !9rea! , M'5;$*4;2 @;,4. -eneva# Morld 'ealth 5rgani)ationX 2 @. vol.

M'5# MoeBing to overcome the global impact of neglected tropical diseases. "irst M'5 report on neglected tropical diseases. -enevaX 2 6 . M'5# *engue. -uidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. Ae( edition -eneva, Morld 'ealth 5rgani)ation 2 E. -u)man .-, 'alstead, 4.<., Crtsob, '., <uchy, 1., "arrar, S., -ubler, *.S., 'unsperger, E., Nroeger, C., .argolis, '.4., .artine), E., Aathan, ..<., 1elegrino, S.3., 4immons, $., KoBsan, 4., 1eeling, D.M.# *engue# a continuing global threat. Aature De( .icrobiol 2 6 #47%468. 4an .artin S3, <rath(aite 5, [ambrano <, 4olor)ano S5, <oucBenooghe C, *ayan -', -u)man .-# &he epidemiology of dengue in the americas over the last three decades# a (orrisome reality. Cm S &rop .ed 'yg 2 6 , >2/60#62>%6@=. M'5# Deport of the 4cientific MorBing -roup meeting on *engue. ,n. -eneva, 4(it)erland# M'5X 2 8# 74%>=. 'alstead 4<# Cntibodies determine virulence in dengue. Cnn A K Ccad 4ci 2 6676 4uppl 6#E4>%=8. E,

Y=Z

Y8Z Y7Z Y>Z YEZ

Dothman C3# $ellular immunology of sequential dengue virus infection and its role in disease pathogenesis. $urr &op .icrobiol ,mmunol 2 6 , @@>#>@%E>. Ning AS, -etts *D, -etts .&, Dana 4, 4hrestha <, Nesson C.# ,mmunopathology of flavivirus infections. ,mmunol $ell <iol 2 7, >=/60#@@% 42.

Y6 Z 'atch 4, .athe( C, Dothman C# *engue vaccine# 5pportunities and challenges. ,*rugs 2 >, 66/60#42%4=. Y66Z -u)man .-# *engue vaccines# ne( developments. *rugs of the "uture 2 66, @8/60#4=%82. Y62Z $antelar de "rancisco A, "ernande) C, Clbert .olina 3, 1ere) <albis E# Y4urvey of dengue in $uba. 6E7>%6E7EZ. Dev $ubana .ed &rop 6E>6, @@/60#72%7>. Y6@Z EhrenBran) AS, :entura, C.N., $uadrado, D.D., 1ond, M.3., 1orter, S.E.# 1andemic dengue in $aribbean countries and the southern Lnited 4tates %past, present and potential probems. Ae( Eng S .ed 6E76, 2>=#648 % 648E. Y64Z .as 1# *engue fever in $uba in 6E77. 1C'5 6E7>, @7=#4 %4@. Y6=Z Nouri -1, -u)man .-, <ravo SD, &riana $# *engue haemorrhagic fever;dengue shocB syndrome# lessons from the $uban epidemic, 6E>6. <ull Morld 'ealth 5rgan 6E>E, 87/40#@7=%@> .

Revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba. Vol.2, No.1, Ao 2012

,5

Y68Z Nouri -, -u)man .-, :aldes 3, $arbonel ,, del Dosario *, :a)que) 4, 3aferte S, *elgado S, $abrera .:# Deemergence of dengue in $uba# a 6EE7 epidemic in 4antiago de $uba. Emerg ,nfect *is 6EE>, 4/60#>E%E2. Y67Z 1elae) 5, -u)m?n .-, Nour -, 1+re) D, .artn S34, :?)que) 4, Dosario *, .ora D, \uintana ,, <isset S et al# *engue @ epidemic in 'avana, 2 6. Emerg ,nfect *is 2 4, 6 /40#26E%222. Y6>Z 514# <rote de dengue en $uba, 2 8. EEED noticias# enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes, Degin de las Cm+ricas 2 8, @/60#24 octubre 2 8. Y6EZ Flvare) C.ea# 4istema ,ntegrado de :igilancia para la prevencin del dengue. .unicipio $otorro, la 'abana. $uba Dev $ub .ed &rop 2 7, =E/@0. Y2 Z -u)man .-, Nouri -# *engue haemorrhagic fever integral hypothesis# confirming observations, 6E>7%2 7. &rans D 4oc &rop .ed 'yg 2 >, 6 2/80#=22%=2@. Y26Z <ravo SD, -u)man .-, Nouri -1# Mhy dengue haemorrhagic fever in $ubaG 6. ,ndividual risB factors for dengue haemorrhagic fever;dengue shocB syndrome /*'";*440. &rans D 4oc &rop .ed 'yg 6E>7, >6/=0#>68%>2 . Y22Z Clvare) ., Dodrigue)%Doche D, <ernardo 3, :a)que) 4, .orier 3, -on)ale) *, $astro 5, Nouri -, 'alstead 4<, -u)man .-# *engue hemorrhagic "ever caused by sequential dengue 6%@ virus infections over a long time interval# 'avana epidemic, 2 6%2 2. Cm S &rop .ed 'yg 2 8, 7=/80#666@%6667. Y2@Z -u)man .-, Nouri -, <ravo S, :aldes 3, :a)que) 4, 'alstead 4<# Effect of age on outcome of secondary dengue 2 infections. ,nt S ,nfect *is 2 2, 8/20#66>%624. Y24Z -u)man .-, Nouri -, :aldes 3, <ravo S, Clvare) ., :a)ques 4, *elgado ,, 'alstead 4<# Epidemiologic studies on *engue in 4antiago de $uba, 6EE7. Cm S Epidemiol 2 , 6=2/E0#7E@%7EE. Y2=Z -u)man .-, Nouri -, :aldes 3, <ravo S, :a)que) 4, 'alstead 4<# Enhanced severity of secondary dengue%2 infections# death rates in 6E>6 and 6EE7 $uban outbreaBs. Dev 1anam 4alud 1ublica 2 2, 66/40#22@%227. Y28Z 4ierra <, 1ere) C<, :ogt N, -arcia -, 4chmolBe N, Cguirre E, Clvare) ., Nern ", Nour -, :olB '* et al# 4econdary heterologous dengue infection risB# *isequilibrium bet(een immune regulation and inflammationG . $ell ,mmunol 2 6 , 282/20#6@4%64 . Y27Z 4ierra <, 1ere) C<, :ogt N, -arcia -, 4chmolBe N, Cguirre E, Clvare) ., :olB '*, -u)man .-# .$1%6 and .,1%6P expression in a model resembling early immune response to dengue. $ytoBine J -ro(th "actor Devie(s 2 6 , =2/@0#67=%6>@. Y2>Z 4ierra <, -arcia -, 1ere) C<, .orier 3, Dodrigue) D, Clvare) ., -u)man .-# 3ong%term memory cellular immune response to dengue virus after a natural primary infection. ,nt S ,nfect *is 2 2, 8/20#62=%62>.

Revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba. Vol.2, No.1, Ao 2012

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Y2EZ 4ierra <, -arcia -, 1ere) C<, .orier 3, Clvare) ., Nouri -, -u)man .-# Ethnicity and difference in dengue virus%specific memory & cell responses in $uban individuals. :iral ,mmunol 2 8, 6E/40#882%88>. Y@ Z Nouri -1, -u)man .-, <ravo SD# Mhy dengue haemorrhagic fever in $ubaG 2. Cn integral analysis. &rans D 4oc &rop .ed 'yg 6E>7, >6/=0#>26%>2@. Y@6Z 4ierra <, Clegre D, 1ere) C<, -arcia -, 4turn%Damire) N, 5basanjo 5, Cguirre E, Clvare) ., Dodrigue)%Doche D, :aldes 3 et al# '3C%C, %<, %$, and %*D<6 allele frequencies in $uban individuals (ith antecedents of dengue 2 disease# Cdvantages of the $uban population for '3C studies of dengue virus infection. 'um ,mmunol 2 7, 8>/80#=@6%=4 . Y@2Z 1ere) C<, 4ierra <, -arcia -, Cguirre E, <abel A, Clvare) ., 4anche) 3, :aldes 3, :olB '*, -u)man .-# &umor necrosis factor%alpha, transforming gro(th factor%Q6, and interleuBin%6 gene polymorphisms# implication in protection or susceptibility to dengue hemorrhagic fever. 'um ,mmunol 2 6 , 76/660#66@=%664 . Y@@Z -arca -, 4ierra <, 1+re) C<, Cguirre E, Dosado ,, -on)ale) A, ,)quierdo C, 1upo ., *anay *a) *D, 4?nche) 3 et al# Csymptomatic dengue infection in a $uban population confirms the protective role of the DD variant of the "cgammaD,,a polymorphism. Cm S &rop .ed 'yg 2 6 , >2/80#66=@%66=8. Y@4Z -arca -, -on)?le) A, 1+re) C<, 4ierra <, Cguirre E, Di)o *, ,)quierdo C, 4?nche) 3, *a) *, 3e)cay . et al# 3ong%term persistence of clinical symptoms in dengue%infected persons and its association (ith immunological disorders. ,nt S ,nfect *is 2 66, 6=/60#e@>%4@. Y@=Z -u)man .-, *eubel :, 1elegrino S3, Dosario *, .arrero ., 4ariol $, Nouri -# 1artial nucleotide and amino acid sequences of the envelope and the envelope;nonstructural protein%6 gene junction of four dengue%2 virus strains isolated during the 6E>6 $uban epidemic. Cm S &rop .ed 'yg 6EE=, =2/@0#246%248. Y@8Z Dodrgue)%Doche D, Clvare) ., 'olmes E$, <ernardo 3, 'alstead 4, Nour -, -ould EC, -u)man .-# *engue virus type @ in $uba# Evolution from a 4mall 5utbreaB in 2 to a .ajor Epidemic in 2 6. Emerg ,nfect *is 2 =, 66/=0. Y@7Z Dodrigue)%Doche D, 4anche) 3, <urgher K, Dosario *, Clvare) ., Nouri -, 'alstead 4<, -ould EC, -u)man .-# :irus role during intraepidemic increase in dengue disease severity. :ector <orne [oonotic *is 2 66, 66/80#87=%8>6. Y@>Z -u)man .-, Nouri -, 'alstead 4<# *o escape mutants explain rapid increases in dengue case%fatality rates (ithin epidemicsG 3ancet 2 , @==/E26>0#6E 2%6E @. Y@EZ .artine) E# *engue y dengue hemorr?gico. Editorial de la Lniversidad de \uilmes 6EE>#6%28E. Y4 Z .artine) E# *engue. Estudos Cvancados 2 >, 22/840#@@%=2.

Y46Z .artine) &orres E# Y1reventing deaths from dengue# a space and challenge for primary health careZ. Dev 1anam 4alud 1ublica 2 8, 2 /60#8 %74.
Revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba. Vol.2, No.1, Ao 2012 ,7

Y42Z Dosario *, Clvare) ., *ia) S, $ontreras D, Dodrigue) D, :a)que) 4, -u)man .-# Y1olymerase chain reaction for rapid detection and serotyping of dengue virus in clinical samplesZ. Dev 1anam 4alud 1ublica 6EE>, 4/60#6%=. Y4@Z Dosario *omingue) *, 4uare) .oran $., Dodrigue) Doche D, 4oler Aodarse ., -u)man &irado .-# Y&he rapid identification of dengue virus serotypes by the polymerase chain reactionZ. Dev $ubana .ed &rop 6EE8, 4>/@0#6==% 68 . Y44Z :a)que) Damudo 4, "ernande) 3lanes D# YLse of an inhibition method of E3,4C in the serologic diagnosis of dengue. 1reliminary reportZ. Dev $ubana .ed &rop 6E>E, 46/60#6>%28. Y4=Z :a)que) 4, 1ere) C<, Dui) *, Dodrigue) D, 1upo ., $al)ada A, -on)?le) 3, -on)?le) *, $astro 5, 4errano & et al# 4erological marBers during *engue @ primary and secondary infections. S $lin :irol 2 =, @@/20#6@2%6@7. Y48Z :a)que) 4, Dui) *, <arrero D, Damire) D, $al)ada A, 1e!a <D, Deyes 4, -u)man .-# Ninetic of dengue virus A46 protein in dengue 4 confirmed adults patients. *iagn .icrobiol ,nfect *is 2 6 , /aceptada0. Y47Z :a)que) 4, 4aen) E, 'uelva -, -on)ale) C, Nouri -, -u)man .# *eteccion de ,g. contra el virus del dengue en sangre entera absorbida en papel de filtro. Y*etection of ,g. against the dengueOO virus in (hole blood absorbed on filter paperZ. Dev 1anam 4alud 1ublica 6EE>, @/@0#674%67>. Y4>Z 1upo Cntune) ., Dodrigue) D, Clvare) ., Cmin A, Dodrigue) ', 5tero C, -u)man -# *evelopment of a monoclonal antibody specific to a recombinant envelope protein from dengue virus type 4 expressed in 1ichia pastoris. 'ybridoma 2 6, 2 /60#@=%46. Y4EZ Dodrigue)%Doche D, Clvare) ., -u)man .-, .orier 3, Nouri -# $omparison of rapid centrifugation assay (ith conventional tissue culture method for isolation of dengue 2 virus in $8;@8%'& cells. S $lin .icrobiol 2 , @>/E0#@= >%@=6 . Y= Z 1elegrino S3, Crteaga E, Dodrigue) CS, -on)ale) E, "rontela .*, -u)man .-# Aormali)acion de tecnicas inmunohistoquimicas para la deteccion de antigenos del virus dengue en tejidos embebidos en parafina. Y4tandardi)ation of immunohistochemical techniques for detecting dengue virus antigens in paraffin%embedded tissuesZ. Dev $ubana .ed &rop 6EE7, 4E/20#6 %6 7. Y=6Z 'ermida 3, <ernardo 3, .artin S, Clvare) ., 1rado ,, 3ope) $, 4ierra <*, .artine) D, Dodrigue) D, [ulueta C et al# C recombinant fusion protein containing the domain ,,, of the dengue%2 envelope protein is immunogenic and protective in nonhuman primates. :accine 2 8, 24/680#@68=%@676. Y=2Z ,)quierdo C, <ernardo 3, .artin S, 4antana E, 'ermida 3, -uillen -, -u)man .-# 4erotype%specificity of recombinant fusion proteins containing *omain ,,, of dengue virus. :irus Des 2 >, 6@>/6%20#6@=%6@>. Y=@Z 3a)o 3, 'ermida 3, [ulueta C, 4anche) S, 3ope) $, 4ilva D, -uillen -, -u)man .-# C recombinant capsid protein from *engue%2 induces protection in mice against homologous virus. :accine 2 7, 2=/80#6 84%6 7 .

Revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba. Vol.2, No.1, Ao 2012

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Y=4Z :aldes ,, 'ermida 3, -il 3, 3a)o 3, $astro S, .artin S, <ernardo 3, 3ope) $, Aiebla 5, .enende) & et al# 'eterologous prime%boost strategy in non% human primates combining the infective dengue virus and a recombinant protein in a formulation suitable for human use. ,nt S ,nfect *is 2 E, 64/=0#e@77%@>@. Y==Z -u)man .-, 'ermida, 3., <ernardo, 3., Damire), D., -uillen, -.# *omain ,,, of the envelope protein as a dengue vacine target. Expert Dev :accines 2 6 , E/E0#>7%E7. Y=8Z <ernardo 3, ,)quierdo C, Clvare) ., Dosario *, 1rado ,, 3ope) $, .artine) D, $astro S, 4antana E, 'ermida 3 et al# ,mmunogenicity and protective efficacy of a recombinant fusion protein containing the domain ,,, of the dengue 6 envelope protein in non%human primates. Cntiviral Des 2 >, > #6E4%6EE. Y=7Z :a)que) 4, -u)man .-, -uillen -, $hinea -, 1ere) C<, 1upo ., Dodrigue) D, Deyes 5, -aray 'E, *elgado , et al# ,mmune response to synthetic peptides of dengue pr. protein. :accine 2 2, 2 /6@%640#6>2@%6>@ . Y=>Z -u)man .-, Dodrigue) D, 'ermida 3, Clvare) ., 3a)o 3, .une ., Dosario *, :aldes N, :a)que) 4, .artine) D et al# ,nduction of neutrali)ing antibodies and partial protection from viral challenge in .acaca fascicularis immuni)ed (ith recombinant dengue 4 virus envelope glycoprotein expressed in 1ichia pastoris. Cm S &rop .ed 'yg 2 @, 8E/20#62E%6@4. Y=EZ Clvare) ., -u)man .-, 1upo ., .orier 3, <ravo S, Dodrigue) D# 4tudy of biologic attributes of $uban dengue 2 virus after serial passage in primary dog Bidney cells. ,nt S ,nfect *is 2 6, =/60#@=%@E. Y8 Z :aldes 3, :ila, S., -u)man, ..-.# ,mpacto econmico de la epidemia de dengue 2 de 4antiago de $uba, 6EE7. Dev $ubana .ed &rop 2 2, =4#22 %227. Y86Z <aly C. "4, $ote .., &hiramanus &., :anlerberghe :., :illegas E., Siraroj(atana 4., :an der 4tuyft 1.# &he cost of routine Cedes aegypti control and of insecticide%treated curtain implementation. Cm S &rop .ed 'yg 2 66, >4/=0#747%7=2. Y82Z 4cull - ,.# 1articipacin social y estado de salud de la poblacin. Dev de $iencias .+dicas 3a 'abana 2 , 8/60. Y8@Z "nlay $S# &rabajos selectos. 'abana# 4ecretara de 4anidad y <eneficencia 6E62#@8E%@>2. Y84Z .ulet $ $,# 3a participacin comunitaria y el medio ambiente. Dev $ubana Enfermera 2 2, 6>/20#62=%62>. Y8=Z 4?nche) 3, 1ere) *, 1ere) &, 4osa &, $ru) -, Nouri -, <oelaert ., :an der 4tuyft 1# ,ntersectoral coordination in Cedes aegypti control. C pilot project in 'avana $ity, $uba. &rop .ed ,nt 'ealth 2 =, 6 /60#>2%E6. Y88Z &oledo ..E ::, <aly C, $eballos E, :aldes 3, 4earret ., <oelaert ., :an der 4tuyft 1.# &o(ards active community participation in dengue vector control# results from action research in 4antiago de $uba, $uba. &rans Doyal 4oc &rop .ed 'yg 2 7, 6 6#=8%8@.

Revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba. Vol.2, No.1, Ao 2012

0,

Y87Z .arin+ .C, -arca, .., &orres, K., :?)que), ..# $omparacin de datos de la vigilancia ambiental de grupos vecinales para prevenir el dengue. Dev $ub 'ig Epidemiol 2 7, 4=/60#6=86%@ @. Y8>Z <isset SC D., 4an .artn S3, Domero SE, .ontoya D# Evaluacin de la resistencia a insecticidas de una cepa de Cedes aegypti de El 4alvador. Dev 1anam 4alud 1blica 2 E, 28/@0#22E%2@4. Y8EZ Dicardo K, Dodrigue), ...., <isset, S.C., 1+re), 5., 4anche), 3.# Eficacia del pyriproxyfeno para el control de Cedes /40 aegypti /*iptera# $ulicidae0 en cepas con diferentes niveles de resistencia a temefos. Dev $ub .ed &rop 2 6 , 82/6 0. Y7 Z .arquetti .$ 3., <isset SC, -arca C# Decipientes asociados a la infestacin por Cedes aegypti en 3a 3isa, $iudad de la 'abana, $uba. Dev $ub .ed &rop 2 E 2 E, 86/@0. Y76Z *ia) $, &orres K, $ru) C., Clvare) C., 1iquero .E, :alero C, "uentes 5# YCn inter%sector participatory strategy in $uba using an ecosystem approach to prevent dengue transmission at the local levelZ. $ad 4aude 1ublica 2 E, 2= 4uppl 6#4=E%7 . Y72Z &oledo Domani .E, :anlerberghe :, 1ere) *, 3efevre 1, $eballos E, <andera *, <aly -il C, :an der 4tuyft 1# Cchieving sustainability of community%based dengue control in 4antiago de $uba. 4oc 4ci .ed 2 7, 84/40#E78%E>>. Y7@Z <aly 5 &., :anlerberghe: , $eballos E ,Deyes C, 4anche) ,, $arvajal . , .aso D, 3a Dosa ., *enis 5 , <oelaert . , and :an der 4tuyft 1# Effectiveness of a $ommunity%<ased Cpproach ,ntert(ined (ith a :ertical Cedes $ontrol 1rogram. Cm S &rop .ed 'yg 2 E, >6/60#>>%E@.

Au!#re"( Pr#-. Mara Gua+alu;e Guzmn =%ra+# *irectora $entro $olaborador 514%5.4 para el Estudio del *engue y su :ector, ,nstituto de .edicina &ropical T1edro NouriW, 3a 'abana, $uba Cutor para la correspondencia# .ara -. -u)m?n. &elf# =@%7%2 2 4= Email# lupe]ipB.sld.cu Dr.C. Angel Manuel l arez >al+?" Epidemilogo. ,nstituto de .edicina &ropical T1edro NouriW, 3a 'abana, $uba MS'. Omar Fuen!e" G#nzlez ,nstituto de .edicina &ropical T1edro NouriW, 3a 'abana, $uba Dr.C. Gu"!a # $#ur% Fl#re" /0

*irector "undador del ,nstituto Aacional de .edicina &ropical T1edro NouriW.

Presentado: ' de mar1o de !. Aprobado para publicacin: ./ de :unio de !.

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