05 Filogenias

Biologia Molecular Computacional
Guilherme P. Telles
IC
15 de outubro de 2013
Guilherme P. Telles (IC)
BMC
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Avisado est a
Estes slides s ao incompletos e cont em erros, inconsist encias, imperfei c oes e outros defeitos desse g enero. Ningu em deveria usar esses slides como um substituto para os livros ou como fonte de estudos. Estes slides foram escritos usando gram atica anterior ` a reforma ortogr aca de 2009.
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Parte I Constru c ao de arvores logen eticas
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Arvore logen etica ou logenia

Tentativa de inferir a hist oria evolucion aria entre objetos com rela c ao a ancestrais hipot eticos comuns. Os objetos podem ser esp ecies, g eneros, popula c oes ou outras unidades taxon omicas. Uma arvore logen etica ou logenia e uma arvore em que as folhas representam objetos que existem atualmente e em que os n os internos representam ancestrais hipot eticos. Uma logenia e sempre uma hip otese: N ao temos dados sucientes sobre os ancestrais, que podem ter pouco signicado biol ogico. E dif cil ter certeza com rela c ao ` a ancestralidade entre os organismos.
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Exemplo
[ref. desconhecida] Guilherme P. Telles (IC) BMC 15 de outubro de 2013 5 / 52
Exemplo
[Hayden e Jorgensen, BMC Biology,5:32, 2007] Guilherme P. Telles (IC) BMC 15 de outubro de 2013 6 / 52
Filogenia molecular
A constru c ao de logenias e uma sub- area da taxonomia num erica. Filogenia molecular: mol eculas tamb em evoluem e podem ser usadas como unidades taxon omicas.
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Aspectos de interesse
Topologia: como os n os internos est ao conectados entre si e com as folhas. Dist ancia: pesos associados ` as arestas podem representar dist ancia evolucion aria entre os n os. Raiz: a arvore pode ser enraizada ou n ao. A raiz implica uma rela c ao de ancestralidade entre os n os.
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Dois tipos de entradas
Matriz de caracter sticas. Matriz de dist ancias.
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N umero de arvores
O n umero de arvores bin arias enraizadas com n folhas distingu veis e n os internos n ao-distingu veis e
n
(2i 3) = ((2n/3)n1 ).
i=0
O n umero de arvores bin arias com n folhas distingu veis e n os internos n ao-distingu veis e
n
(2i 5) = ((2n/3)n2 ).
i=0
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Matrizes de caracter sticas
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Matriz de caracter sticas
Uma matriz de caracter sticas ou matriz de estados de caracter sticas e uma matriz n m em que cada um dos n objetos tem m caracter sticas que podem assumir r estados distintos.
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Exemplo
pelos tubar oes actinopter geos crocodilianos anf bios p assaros primatas roedores n n s n s s s
v ertebras s s s s s s s
esqueleto osseo n s s s s s s
2 aberturas atr as dos olhos n n s n s n n
4 membros n n s s s s s
embri ao amni otico n n s n s s s
[evolution.berkeley.edu/evolibrary/article/phylogenetics 07]
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Suposi co es sobre as caracter sticas
As caracter sticas s ao discretas: cada caracter stica tem no m aximo r estados que s ao denotados por inteiros entre 0 e r 1. As caracter sticas devem poder ser herdadas independentemente. Para um grupo de objetos, todos os estados observados de uma certa caracter stica evolu ram a partir de um estado ancestral, que eo estado do ancestral comum mais pr oximo. As caracter sticas atribu das aos n os ancestrais podem descrever um objeto biol ogico sem signicado.
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Diculdades
Converg encia ou evolu c ao paralela: dois objetos com a mesma caracter stica n ao s ao pr oximos evolutivamente. P. ex. asas em morcegos e em aves. Revers oes: um estado ancestral modica-se entre objetos. A princ pio vamos considerar formula c oes do problema em que converg encia e revers oes n ao s ao admitidas.
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Tipos de caracter sticas
Qualitativa: e uma caracter stica em que o relacionamento entre os estados n ao e conhecido. Clad stica: e uma caracter stica qualitativa associada com uma arvore em que cada v ertice e um estado da caracter stica. Ordenada: e uma caracter stica clad stica em que a arvore e enraizada. N ao-ordenada: e uma caracter stica clad stica em que a arvore n ao e enraizada.
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Problema da logenia perfeita
Uma logenia T e uma logenia perfeita se o conjunto de todos os n os para os quais o estado e si com respeito a cj forma uma sub arvore de T , para cada estado si de toda caracter stica cj dos objetos. O problema da logenia perfeita consiste em construir uma logenia perfeita a partir de uma matriz de caracter sticas. Se a logenia e perfeita ent ao uma transi c ao de um estado ancestral para um estado derivado de uma caracter stica pode ser associada com a aresta da arvore que conecta a sub arvore que cont em aquele estado. Se um conjunto de objetos admite uma logenia perfeita dizemos que as caracter sticas s ao compat veis.
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Diculdade
Caracter sticas clad sticas: P. Caracter sticas qualitativas: NP-completo. Caracter sticas qualitativas mas n umero xo de estados: P. Agarwala e Fernandez-Baca, 19941 , em tempo O(23r (nm3 + m4 )). Caracter sticas qualitativas mas n umero xo de caracter sticas: P. McMorris, Warnow e Wimer, 19932 , em tempo O((rm)m+1 + nm2 ).
1 R. Agarwala e D. Fernandez-Baca. A polynomial-time algorithm for the perfect phylogeny problem when the number of character states is xed. SIAM J. Computing, 23, p. 1216, 1994. 2 F.R. McMorris, T. Warnow e T. Wimer. Triangulating vertex colored graphs. SODA 1993, p. 120, 1993. Guilherme P. Telles (IC) BMC 15 de outubro de 2013 18 / 52
Filogenia perfeita para dois estados
Vamos supor que temos apenas dois estados para as caracter sticas e que o estado 0 e ancestral e o 1 e derivado. Uma logenia perfeita para uma matriz bin aria ser a tal que para cada caracter stica em M existe uma u nica aresta na arvore que representa a transi c ao do estado 0 para o estado 1. O estado de todas as caracter sticas da raiz ser a 0.
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Filogenia perfeita para dois estados
Dada uma matriz M de caracter sticas bin arias, para cada coluna j de M sejam Oj o conjunto de objetos cujo estado e 1 para j e Oj o conjunto de objetos cujo estado e 0 para j . Teorema: Uma matriz de caracter sticas bin arias M admite uma logenia perfeita se e somente se para cada par de caracter sticas i e j os conjuntos Oi e Oj s ao disjuntos ou um deles cont em o outro. Cada par de conjuntos pode ser comparado em tempo O(n), todos os pares podem ser comparados em tempo O(nm2 ).
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Algoritmo mais eciente
Um algoritmo mais eciente primeiro ordena as colunas de M pelo n umero de uns. Depois constr oi uma matriz auxiliar L para registrar, para cada valor 1, qual a posi c ao do 1 ` a esquerda mais pr oximo, ou 1 se n ao existir. Finalmente o algoritmo usa L para vericar se uma coluna que tem interse c ao com outra est a contida totalmente nela. O custo e O(nm).
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Algoritmo
Perfect-Phylogeny-Decision(M ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Sort M by the non-increasing number of 1s in each column L[n, m] = 0 for i = 1 to n k = 1 for j = 1 to m if M [i, j ] == 1 L[i, j ] = k k =j for each column j of L if L[i, j ] = L[l, j ] for some i,l and L[i, j ], L[l, j ] = 0 return false return true
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Algoritmo
Perfect-Phylogeny-Construction(M ) 1 Sort M by the non-increasing number of 1s in each column 2 Create root 3 for each object i 4 p = root 5 for j = 1 to m 6 if M [i, j ] == 1 7 if exists edge (p, u) labeled j 8 p=u 9 else 10 Create node u 11 Create edge (p, u) labeled j 12 p = u; 13 Place object i in p 14 for each node u except root 15 Create as many leaves linked to u as there are objects in u 16 return root
Guilherme P. Telles (IC) BMC 15 de outubro de 2013 23 / 52
Complexidade
A ordena c ao pode ser feita em tempo O(nm) usando radix sort. Cada elemento de M vai ser processado uma vez, a um custo constante. O tempo de execu c ao total e O(nm).
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Filogenia perfeita para duas caracter sticas
Um grafo de interse c oes para uma cole c ao de conjuntos C e um grafo que tem um v ertice para cada conjunto em C e que tem uma aresta entre dois conjuntos se os conjuntos t em interse c ao n ao-vazia. Seja Ou o conjunto dos objetos que t em um estado de uma carater stica u. O grafo de interse c ao de estados S tem um v ertice para cada estado de uma carater stica u e uma aresta entre os v ertices u e v de S se e somente se os conjuntos correspondentes possuem interse c ao n ao-vazia.
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Filogenia perfeita duas caracter sticas
Teorema: Uma matriz de estados de caracter sticas com duas caracter sticas admite uma logenia perfeita se e somente se seu grafo de interse c ao de estados e ac clico. O custo dessa verica c ao e O(mr2 ).
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Filogenia perfeita para duas caracter sticas
1 2
Construa o grafo de interse c ao de estados S para M . Construa um grafo G = (V, E ) com um v ertice v para cada aresta (x, y ) de S , representando o conjunto Ov = Ox Oy e associado com o conjunto de estados Ev = {x} {y }. uma aresta entre dois v ertices u e v se Eu Ev = . Se G n ao for conexo, adicione uma aresta entre pares de n os em componentes conexos distintos, conectando-os. Construa uma arvore geradora T de G. Para cada n o v adicione os objetos em Ov como folhas de v .
4 5
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Caracter sticas ordenadas

Caracter sticas ordenadas n ao-bin arias podem ser fatoradas em caracter sticas bin arias. Seja c uma caracter stica clad stica e seja Tc a arvore para os estados da caracter stica c. O fator bin ario de c em rela c ao a v e a caracter stica bin aria d cujo estado 1 consiste de todos os objetos s cujo estado na caracter stica c e um n o da sub arvore de Tc enraizada em v . Teorema: Um conjunto de caracter sticas ordenadas C e compat vel se e somente se o conjunto dos fatores bin arios das caracter sticas em C e compat vel. Podemos vericar se uma matriz de caracter sticas ordenadas admite logenia perfeita em tempo O(nmr). Podemos construir a logenia em tempo polinomial (C.A. Meacham, 1981).
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Caracter sticas n ao-ordenadas
F.R. McMorris, 1977. Teorema: Seja C um conjunto de caracter sticas bin arias n ao-ordenadas. Seja C o conjunto de caracter sticas bin arias ordenadas obtido de C enraizando cada caracter stica pelo estado que tem mais objetos quebrando empates arbitrariamente. Ent ao C e compat vel se e somente se C e compat vel. Dada uma caracter stica n ao-ordenada c e sempre poss vel escolher uma raiz para Tc tal que em todo fator bin ario da caracter stica ordenada resultante o estado ancestral tenha pelo menos tantos objetos quanto o estado descendente.
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Parcim onia e compatibilidade
Filogenia perfeita raramente e admitida por matrizes de caracter sticas: erros experimentais. viola c ao da aus encia de revers oes e converg encia. Parcim onia: minimizar a ocorr encia de revers oes e converg encia. NP-completo. Compatibilidade: excluir o menor n umero de caracter sticas para evitar revers oes e converg encia. NP-completo.
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Matrizes de dist ancias
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Matriz de dist ancias
Uma matriz de dist ancias para n objetos e uma matriz n n de reais n ao-negativos. A c elula M [i, j ] armazena a dist ancia entre do objeto i para o objeto j.
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Filogenia baseada em dist ancias
Dada uma matriz de dist ancias M para n objetos, queremos construir uma arvore n ao-enraizada T tal que: cada uma das n folhas corresponde a um objeto de M , os n os internos t em grau 3, todas as arestas na arvore t em um custo n ao-negativo, o custo do caminho entre os objetos i e j e igual a M [i, j ]. Se uma tal arvore pode ser constru da, dizemos que M e T s ao aditivas.
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M etrica
Uma matriz M e m etrica se M [i, j ] = 0 para i = j , M [i, j ] > 0 para i = j , M [i, j ] = M [j, i] para todo para todo i, j e M [i, j ] M [i, k ] + M [k, j ] para todo i, j, k .
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4PC
Teorema: Quaisquer 4 v ertices em uma arvore satisfazem d(x, y ) + d(z, t) max d(x, z ) + d(y, t), d(x, t) + d(y, z )
Essa condi c ao e chamada de condi c ao dos quatro pontos (4PC). Equivalentemente, das tr es somas d(x, y ) + d(z, t) d(x, z ) + d(y, t) d(x, t) + d(y, z ) duas s ao iguais e n ao menores que a terceira. Fazendo z = t temos a desigualdade triangular como caso particular.
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Matriz aditiva
Teorema: Uma matriz de dist ancias M e aditiva se e somente se e m etrica e para qualquer subconjunto de quatro objetos existe uma rotula c ao x, y , z e t que satisfaz ` a 4PC.
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Algoritmo para matrizes aditivas
Se temos apenas dois objetos x e y ent ao uma arvore com uma aresta de peso M [x, y ] ligando x e y e aditiva. A arvore resultante da adi c ao de um terceiro objeto tem a seguinte topologia:
x y c
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O custo das arestas pode ser calculado da seguinte forma. Seja dij o custo da aresta (i, j ). Da arvore, M [x, z ] = dxc + dcz M [y, z ] = dyc + dcz dyc = M [x, y ] dxc Subtraindo (2) de (1) e substituindo (3) obtemos: d[x, c] = M [x, y ] + M [x, z ] M [y, z ] 2 (4) (1) (2) (3)
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Podemos proceder de maneira similar e obter d[y, c] = M [x, y ] + M [y, z ] M [x, z ] 2 M [x, z ] + M [y, z ] M [x, y ] 2 (5)
d[z, c] =
(6)
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Vamos adicionar w a uma arvore com tr es folhas. Vamos supor que o n o interno d vai ser adicionado ` a arvore. Escolhemos dois n os j a na arvore, digamos x e y , e aplicamos as equa c oes (4), (5) e (6) com z substitu do por w. Se d coincidir com o n o c, isso signica que e a aresta (z, c) que deve ser dividida. Ent ao aplicamos as equa c oes (4), (5) e (6) usando z no lugar de x ou de y . Sen ao d deve dividir a aresta (x, c) ou a aresta (y, c), de acordo com os pesos dados pelas equa c oes.
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Generalizando a id eia anterior, suponha que temos uma arvore aditiva com k objetos. Para adicionar o objeto k + 1:
1
Selecione dois objetos x e y quaisquer na arvore e calcule a posi c ao do novo n o interno c. Se ap os esse c alculo a posi c ao de c n ao coincide com a posi c ao de nenhum outro n o interno na arvore, adicionamos k + 1 e c. Sen ao a posi c ao de c coincide com a de algum n o u na arvore. Ent ao escolhemos um objeto r que pertence ` a (outra) sub arvore pendurada em u e vericamos o caso para tr es objetos. Repetimos esse processo at e que a posi c ao correta da divis ao seja encontrada.
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Matrizes n ao-aditivas
comum que matrizes de dist E ancias n ao sejam aditivas. erros experimentais, muta c oes sucessivas, revers oes, converg encias. O problema de aproximar a aditividade por v arias medidas e NP-completo.
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Arvores ultra-m etricas
Uma matriz m etrica n n M e ultra-m etrica se e somente se M [i, j ] max{M [i, k ], M [j, k ]} para todo i, j, k . Um arvore aditiva e ultra-m etrica se puder ser enraizada de forma que todos os caminhos da raiz a uma folha tenham o mesmo tamanho. Uma matriz M e ultra-m etrica se e somente se existe T tal que dT (i, j ) = M [i, j ]. Uma arvore ultra-m etrica est a relacionada com a no c ao de evolu c ao a uma taxa constante a partir de um ancestral comum.
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Arvore ultra-m etrica sandu che

Vamos considerar um problema de logenia que pode ser resolvido em tempo polinomial. Suponha que a incerteza sobre as dist ancias possa ser quanticada por intervalos que denem um limite inferior e um limite superior para dist ancia real entre dois objetos. Temos ent ao duas matrizes de dist ancias, Ml e Mh com os limites inferiores e superiores para dist ancias reais. Ml B C D 3 2 4 4 1 3 Mh B C 7 3 10
A B C D
E 3 1 3 1
A B C D
D 6 4 8
E 5 8 5 7
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O problema e reconstruir uma arvore ultra-m etrica tal que para todo par de objetos i, j Ml [i, j ] dT (i, j ) Mh [i, j ].
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Dada uma matriz de dist ancias n n M podemos associar a ela um grafo completo com pesos com n v ertices, onde w(i, j ) = M [i, j ]. Sejam Gl e Gh os grafos que correspondem a Ml e Mh . Seja T uma arvore geradora m nima para o grafo Gh .
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Dados dois n os u e v em T , a aresta de maior peso no caminho de u av e chamada de link e e denotada (u, v )max . O peso de corte de uma aresta e de T e cw(e) = max{Ml [a, b] | e = (a, b)max }.
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Algoritmo
Construa uma arvore geradora m nima T para Gh e para cada aresta e T compute cw(e). Ordene as arestas em ordem decrescente de cw, e1 , e2 , . . . , en1 . Construa uma arvore ultra-m etrica da seguinte forma. Crie um novo n o r raiz de uma arvore T . Construa as arvores T1 e T2 recursivamente para as duas componentes resultantes da remo c ao de e1 . Conecte r com Ti por uma aresta de peso cw(e1 )/2 H (Ti ) e fa ca H (T ) = cw(e1 )/2.
2 3
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Uma tentativa de intui c ao
Seja (a, b) o par de objetos mais distantes. Seja d(a, b) a dist ancia entre eles. d(a, b) deve ser maior que Ml [a, b]. Mas d(a, b) n ao precisa ser maior que Ml [a, b]. Ent ao podemos fazer dT (a, b) = Ml [a, b] e coloc a-los em duas sub arvores distintas da raiz.
2 3 4
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Corre c ao
A corre c ao do algoritmo est a baseada em parte nos seguintes resultados. Uma arvore aditiva M e ultram etrica se e somente se no grafo completo com pesos G correspondente a M a aresta de maior peso de qualquer ciclo n ao eu nica. Existe uma arvore ultram etrica que se encaixa em duas matrizes Ml e Mh se e somente se Ml [a, b] w((a, b)max ) para todos os pares de objetos a e b.
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Implementa c ao eciente
A arvore geradora m nima pode ser computada usando o algoritmo de Kruskal ou o de Prim. Para calcular cw podemos usar estruturas para conjuntos disjuntos para construir uma arvore auxiliar R que permite encontrar o link entre dois objetos rapidamente. Depois a logenia e constru da iterativamente, resultando em um algoritmo O(n2 ). Esses algoritmos est ao no livro SM.
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Arvore aditiva sandu che
NP-completo. E
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Arvore logen etica ou logenia

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Filogenia perfeita para duas caracter sticas

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Algoritmo para matrizes aditivas

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