UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

DIPLOMADO EN PSICOLOGIA CRIMINAL

BASES BIOLGICAS DE LA CONDUCTA

COMPILADOR: DRA. MA. ELODIA GARCA HERNNDEZ

INDICE PRIMERA PARTE

BIOLOGA DE LAS CLULAS NERVIOSAS....................................................... 4

DETERMINANTES GENETICOS Y ADQUIRIDOS DE LA CONDUCTA HUMANA. APRENDIZAJE Y MEMORIA....................................... 8

BASES NEUROFISIOLOGICAS DE LA CONDUCTA INSTINTIVA Y DE LAS EMOCIONES..................................................................................... 14

"FUNCIONES SUPERIORES DEL SISTEMA NERVIOSO. REFLEJOS CONDICIONADOS, APRENDIZAJE Y FENOMENOS AFINES..................................... 39

PSICOLOGIA Y MEDICINA................................................................................. 53

BIOLOGA DE LAS CLULAS NERVIOSAS

1.1 NEURONAS En una neurona tpica pueden identificarse morfolgicamente cuatro regiones: a) El cuerpo celular, llamado tambin soma o pericarion. b) Las dendritas. c) El axn. d) Los terminales axnicos o sinpticos (Fig. 1.1). La funcin de las neuronas es la generacin de seales elctricas, y en esta actividad cada una de las partes sealadas tiene un papel especfico. El cuerpo celular constituye el centro metablico de la neurona y contiene tres organelas fundamentales: El ncleo celular, que en las neuronas, a diferencia de otras clulas, es de gran tamao. El retculo endoplsmico, donde se sintetizan las protenas de membrana y secretorias. El aparato de Golgi, donde se realiza el procesado de los componentes de membrana y secretorios. Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celular que desempean el papel de principal zona receptora para la neurona.

Figura 1.1 Neurona tpica con las sinapsis que recibe. De izquierda a derecha: axodendrtica, axosomtica, axoaxnica proximal y axoaxnica distal (esta ltima es en general inhibitoria mediando la inhibicin presinptica). El axn, proceso tubular que puede alcanzar distancias considerables, acta como la unidad conductiva de la neurona. Cuando los axones son gruesos estn rodeados de una vaina aislante, la mielina, provista por las clulas de Schwann en la periferia y por la oligodendroglia en el SNC. La vaina de mielina es esencial para la conduccin de alta velocidad, y se halla interrumpida a intervalos regulares por los nodos de Ranvier. Los terminales axnicos o sinpticos constituyen los elementos de transmisin de la neurona. A travs de ellos, una neurona contacta y transmite informacin a la zona receptiva de otra neurona, o de una clula efectora (p. ej., muscular). La zona de contacto se llama sinapsis. Cuando se trata de una neurona, la zona postsinptica se ubica comnmente en las dendritas y, menos frecuentemente, en el cuerpo neuronal o en las porciones iniciales o finales del axn. En promedio, existen unos 1015 contactos sinpticos en el cerebro humano adulto (es decir, unas 10.000 terminaciones sinpticas por neurona, aunque el nmero de estas terminaciones vara notablemente de un tipo neuronal a otro). Segn el nmero de procesos originados en el cuerpo neuronal, las neuronas se clasifican en tres grupos: a) Unipolares. b) Bipolares. e) Multipolares. Las neuronas unipolares son caractersticas de los invertebrados y presentan un nico proceso primario que da origen a varias ramas. Estas ramas desempean las funciones de axones o dendritas. En los mamferos, la neurona sensorial primaria de los ganglios de las races dorsales es una variante de la neurona unipolar, llamada seudounipolar. Las neuronas bipolares tienen un soma ovoide que da origen a dos procesos: uno perifrico o dendrtico, y otro central o axonal. Las clulas bipolares de la retina son un ejemplo de esta clase de neuronas. Las neuronas multipolares son el tipo predominante en el SNC de los mamferos. Presentan arborizaciones dendrticas y, en general, un solo axn; las arborizaciones dendrticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejemplos de neuronas multipolares las clulas piramidales de la corteza cerebral, las motoneuronas espinales y las clulas de Purkinje del cerebelo. Segn la longitud del axn, indicativa de la funcin que desempean, se distinguen dos tipos de neuronas: Neuronas de axn largo, o de tipo Golgi I, que median la informacin entre regiones cerebrales (p. ej., neuronas piramidales de proyeccin de la corteza cerebral), o que proveen un tono basal de excitacin a amplias reas cerebrales (p. ej., neuronas monoaminrgicas del tronco enceflico). La diferencia entre estos dos subgrupos de neuronas Golgi 1 es el grado de ramificacin del axn. En las neuronas de proyeccin, las ramificaciones se limitan a pocas zonas cerebrales, mientras que en las neuronas monoaminrgicas presentan una profusa arborizacin "en telaraa", conectando con numerosas reas cerebrales.

 Neuronas de axn corto, o de tipo Golgi lI, que cumplen la funcin de interneuronas en circuitos locales.

1.2 CELULAS DE LA GLIA El tipo celular ms abundante en el SNC esta constituido por las clulas de la gla. Su nmero excede 10-50 veces el de las neuronas y carecen de la propiedad de generar activamente seales elctricas. Las clulas gliales ejercen: Una funcin de soporte, semejante al papel del tejido conectivo en otros rganos. La funcin de remocin de productos de desecho del metabolismo neuronal, o de restos celulares despus de la injuria o muerte celular. La provisin de vaina de mielina. Una funcin de buffer espacial de K+ y de captacin de neurotransmisores (p. ej., GABA). Una funcin de gua para la migracin neuronal durante el desarrollo. Una funcin de nutricin neuronal. Las clulas gliales se dividen en los siguientes grupos: a) Macroglia, que comprende a los astrocitos, oligodendrocitos, clulas de Schwann y ependimocitos. b) Microglia. La macroglia es de origen ectodrmico, mientras que la microglia comprende fagocitos, que son parte del sistema inmune. Los astrocitos ejercen las funciones gliales arriba mencionadas, salvo la de proveer la vaina de mielina, que es especfica de la oligodendroglia en el SNC y de la clula de Schwann en la periferia. La actividad neuronal, con la consiguiente acumulacin de K+ en el espacio extracelular, produce la despolarizacin de las clulas gliales. Al ser la membrana celular de la clula glial permeable en forma exclusiva al K+, este catin es captado con facilidad por los astrocitos impidindose una acumulacin que resultara peligrosa para la funcin neuronal (funcin de buffer espacial de K+). LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO. HEMATOCEFALORRAQUIDEA BARRERAS HEMATOENCEFALICA Y

Adems de la masa cerebral (unos 1.400 gramos), la cavidad craneana contiene aproximadamente 75 ml de sangre y 75 ml de lquido cefalorraqudeo (LCR). La funcin hidrosttica del LCR es transcendente: su presencia permite la flotacin del cerebro, reducindose as el peso efectivo a unos 50 gramos y sirviendo de amortiguacin ante traumatismos craneanos. Nos ocuparemos en esta seccin de describir la fisiologa del LCR, de gran importancia funcional y diagnstica en el SNC.

La mayor parte del LCR se encuentra en los ventrculos cerebrales, donde se forma tanto por secrecin desde el plexo coroideo (70%) como a partir de los capilares cerebrales (30%); en este ltimo caso el LCR llega a las cavidades ventriculares desde el espacio intersticial cerebral. El LCR fluye desde los ventrculos laterales, y a travs del agujero de Monro, hacia el III ventrculo y, por el acueducto de Silvio, hacia el IV ventrculo. Desde el IV ventrculo el LCR alcanza el espacio subaracnoideo por el foramen de Magendie. Dentro del espacio subaracnoideo el LCR se distribuye tanto hacia abajo por el canal vertebral, como hacia arriba por la convexidad cerebral. Debido a que el espacio subaracnoideo acompaa a los vasos cerebrales por trayectos prolongados dentro del parnquima cerebral (constituyendo los espacios de Virchow-Robin), existe fcil pasaje de solutos desde el tejido cerebral hasta el espacio subaracnoideo y, desde aqu, a los ventrculos cerebrales. La reabsorcin del LCR se realiza en las vellosidades subaracnoideas, que funcionan como "vlvulas" unidireccionales del flujo. La velocidad de formacin y de reabsorcin del LCR es de unos 500 ml/da. Si bien la composicin del LCR es, en trminos generales, semejante a un ultrafiltrado del plasma, existen ciertas diferencias que indican que el LCR se forma en los plexos coroideos tanto por un mecanismo de filtracin como por secrecin activa. Normalmente, existe equilibrio osmtico entre el LCR y el plasma. Hay tambin similitud en la composicin del LCR y del lquido extracelular del sistema nervioso. Este hecho indica la existencia de un fcil intercambio entre ambos compartimentos. Por el contrario, tanto el LCR como el intersticio cerebral estn aislados de la circulacin general por dos barreras funcionales: - La barrera hematoenceflica, que impide el libre pasaje de sustancias desde los capilares cerebrales al espacio extracelular del tejido nervioso. - La barrera hematocefalorraqudea, que afecta al libre pasaje de substancias desde los capilares coroideos al LCR. El trmino barrera hematoenceflica fue introducido por Ehrlich en el siglo pasado para denominar al fenmeno por el que una amplia gama de compuestos circulantes son excluidos del SNC y no penetran en l. Existen dos razones fundamentales para esta exclusin: - Las caractersticas morfolgicas y funcionales de los capilares cerebrales. - Las caractersticas fisicoqumicas de la substancia que ha de transferirse. En los capilares cerebrales pueden distinguirse tres aspectos diferenciales que le dan identidad en relacin a otros capilares del organismo: - El endotelio presenta uniones estrechas ("tight-junctions"), las que no existen en los capilares sistmicos, y tiene muy pocas vesculas pinocitticas.

- Las clulas endoteliales de los capilares cerebrales presentan numerosas mitocondrias, lo que indica la existencia de activos procesos de transporte. En efecto, bioqumicamente pueden demostrarse varios mecanismos de transporte mediados por "carriers" especficos, los que en muchos casos estn asociados a la bomba Na/K-ATPasa. Esta constituye una verdadera barrera enzimtica. - Las clulas endoteliales de los capilares cerebrales estn rodeadas (aunque no en forma total) por clulas gliales. En realidad, los capilares cerebrales se comportan ms como rganos secretorios que como barreras de filtracin. En el SNC existen ciertas zonas (rganos clrcunventriculares) donde la barrera hematoenceflica es inexistente, debido a que los capilares carecen de las propiedades antedichas. Estas zonas son verdaderas "ventanas" del SNC, que cumplen funciones quimiorreceptoras y de recepcin hormonal, y que en su mayora estn especializadas en la neurosecrecin. Los rganos circunventriculares son: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) La eminencia media del hipotlamo. La glndula pineal. El rgano vasculoso de la lmina terminal. El rea postrema. El rgano subcomisural. El rgano subfornical. La neurohipfisis.

La naturaleza del compuesto que atraviesa la barrera hematoenceflica es tambin importante para su transferencia.

DETERMINANTES GENETICOS Y ADQUIRIDOS DE LA CONDUCTA HUMANA. APRENDIZAJE Y MEMORIA

La conducta humana es el resultado de la interaccin de factores genticos y ambientales. En los seres humanos existen comportamientos innatos, independientes de la modificacin cultural, y una serie de procesos aprendidos, que se fijan como circuitos neuronales muy tempranamente en la vida. Un instrumento poderoso para el estudio de estos factores ha sido el examen de la concordancia de conductas y reacciones variadas entre gemelos univitelinos criados en ambientes distintos, sin vnculos entre s. La concordancia de conductas en ambos gemelos, a pesar de las diferencias educacionales y culturales, es considerada prueba del origen gentico, y no adquirido del rasgo. Los casos mejor conocidos corresponden a un programa de la Universidad de Minnessota, EE.UU., con gran nmero de gemelos en estudio permanente. No existen dudas de que el componente gentico juega un papel de importancia en la gnesis de las conductas normales y de la enfermedad mental. Se han identificado diversas anomalas cromosmicas en pacientes portadores de enfermedades emocionales (p. ej., depresin). Asimismo, un gran repertorio de conductas humanas (angustia, alegra, miedo) son universales a independientes de la educacin y del medio cultural. Como ya hemos visto, estas conductas emocionales (motivacionales) estn vinculadas con el sistema lmbico. El determinante adquirido ms importante para modificar la conducta humana es el aprendizaje, y la consecuencia de su persistencia o memoria. Estos procesos son ms persistentes cuanto ms temprano es el momento en la vida en que se adquieren. Es aqu donde toma particular importancia la relacin del recin nacido con su ambiente familiar. Hemos mencionado ya que de la misma forma que un gato recin nacido privado de la visin de un ojo desarrolla anomalas en la corteza visual correspondiente, tambin un nio con una mala o insuficiente relacin afectiva en las primeras etapas de su desarrollo, presentar alteracin en su reactividad emocional en el resto de su vida. El proceso de aprendizaje es detectable aun en las formas de vida ms elementales. As, los seres unicelulares muestran evidencia de tal aprendizaje y su fijacin, o memoria. En general, se distinguen dos tipos de aprendizaje: no asociativo

asociativo

condicionamiento clsico condicionamiento operante

Ciertas formas de aprendizaje son no asociativas. Ejemplos de ellas son la habituacin (disminucin de la respuesta ante un estmulo nocivo repetido) y la sensibilizacin

(aumento inespecfico de la respuesta luego de aplicar una noxa intensa). A esta ltima variante se la llama "seudocondicionamiento". El condicionamiento clsico implica la asociacin de un estmulo, denominado "condicionado" con otro, "no condicionado". La particular relacin entre aprendizaje y asociacin fue ya evidente para Aristteles, y Pavlov, a comienzos de este siglo, obtuvo aval experimental para esa idea. En el conocido experimento del perro de Pavlov, animal portador de una fstula salival, se observa que la presencia de alimento produce invariablemente salivacin. A esta respuesta, obligada y vegetativa, se la denomin innata o no condicionada. La asociacin de la respuesta innata con un sonido o una luz (estmulo condicionado, que de por s es incapaz de desencadenar salivacin) produce la respuesta salivatoria del animal ante la aplicacin del estmulo condicionado. Un aspecto crucial para el establecimiento de los reflejos condicionados es la contingencia entre estmulos: el estmulo condicionado debe preceder al no condicionado, y lo debe hacer por un intervalo de tiempo constante y corto. La funcin primordial de los reflejos condicionados es permitir al animal la prediccin de asociaciones. Cuando tales asociaciones desaparecen, por ejemplo ante la aplicacin del estmulo condicionado solo, el reflejo se extingue. En realidad, lo que ocurre es que el animal predice ahora una nueva relacin: "no existe asociacin entre estmulos". La anticipacin del momento en que probablemente aparecer el predador fue esencial para la supervivencia de las especies en su hbitat. De aqu que esta forma de aprendizaje y memoria, el condicionamiento clsico, est ampliamente difundida en el reino animal. El condicionamiento operante implica la asociacin de una conducta con un episodio ambiental reforzador de dicha conducta. Puede condicionarse a una rata a presionar una palanca en cierto momento, si se la premia con alimento administrado slo en dicho momento. Este es un ejemplo de condicionamiento operante apetitivo. Tambin puede condicionarse a una rata a no realizar una conducta determinada (como transitar por cierto sector de la jaula) si se aplica al piso de la jaula un shock elctrico de bajo voltaje cada vez que el animal entra en dicho sector. Este es un ejemplo de condicionamiento operante aversivo. Como en el caso del condicionamiento clsico, la contingencia y la contigidad de estmulos son de trascendencia para el establecimiento del condicionamiento operante. La memoria implica el registro, fijacin y consolidacin de las conductas aprendidas. Se denomina engrama al conjunto de cambios neuronales que se producen durante el proceso de la memoria. Los engramas son resultado del aprendizaje, y comprenden cambios bioqumicos y estructurales en los circuitos neuronales participantes. En general, representan una modificacin de la eficacia sinptica de dichos circuitos. La memoria carece de localizacin cerebral (no existe un "centro de la memoria"). Por el contrario, la memoria es el resultado del procesado en paralelo de la informacin. Hemos sealado en varios captulos de este Manual de Neuro Fisiologa que el cerebro est organizado para realizar simultneamente (en paralelo) la computacin de hechos particulares o dimensiones del mundo exterior a interior. La memoria es un cambio, ms o menos permanente, en los mismos circuitos neurales que procesan la informacin sensorial. Por ejemplo, en el sistema visual, la corteza inferotemporal (ltima rea en el

10

proceso de anlisis de la forma, Captulo 5), es, adems de corteza sensorial secundaria, sitio de almacenamiento de engramas visuales. Una forma de demostrar el almacenamiento de engramas en reas sensoriales de alto orden de la corteza cerebral es mediante la estimulacin con microelectrodos de las distintas cortezas sensitivas primarias y secundarias. La estimulacin intraoperatoria de la corteza auditiva primaria (reas 41 y 42) produce ruidos, es decir, sensaciones sensoriales elementales. Cuando lo que se estimula es la corteza auditiva secundaria, por ejemplo, el rea 22 (rea de Wernicke en el hemisferio dominante), se producen sensaciones complejas (melodas, palabras audibles, etc.). Debido a que un acontecimiento es analizado en sus variados aspectos en paralelo, y por diversos sistemas neuronales, puede afirmarse que la memoria es: a) Localizada, ya que reas individualizables procesan aspectos especficos de un estmulo polisensorial. b) Generalizada, ya que se activan de forma simultnea numerosos sistemas en la representacin interna del mundo extero- a interoceptivo. La razn fisiolgica de la fijacin de los engramas de la memoria, que constituyen una porcin nfima de la masa de informacin que circula por las reas de procesado sensorial, es que se produce la activacin simultnea del sistema motivacional (lmbico). En efecto, se recuerda aquello que ha tenido un cierto matiz emocional, consciente o inconsciente. En general, se distinguen dos tipos de memoria: a) Memoria declarativa. b) b) Memoria de procedimiento o reflexiva. La memoria declarativa implica los mecanismos cognitivos por los cuales se recuerda, con posibilidad de expresin verbal o no, un acontecimiento pasado; constituye la memoria, que al perderse, comnmente se conoce como amnesia. La memoria de procedimiento se refiere al proceso de aprendizaje motor, que, en general, es subcortical y no requiere participacin de la cognicin; implica los distintos matices, fijados por la experiencia y repeticin, de una accin motora. Cmo se revelan estos tipos de memoria? Un test adecuado para analizar la memoria de procedimiento o reflexiva consiste en el adiestramiento para leer palabras invertidas (reflejadas en un espejo). Los individuos normales requieren como promedio dos sesiones para adquirir esta capacidad, que se mantiene por unos 30 das y luego se extingue. El enfermo comnmente reconocido como amnsico (es decir, que sufre de amnesia declarativa) tiene una "performance" normal en la prueba de lectura invertida, aunque no recuerde siquiera que ha participado en sesiones previas de adiestramiento. Es decir, los mecanismos de las memorias de procedimiento y declarativa difieren entre s y pueden afectarse independientemente. El condicionamiento clsico es la base de la memoria reflexiva o de procedimiento.

11

La memoria declarativa implica a los mecanismos de fijacin de la experiencia reconocidos usualmente como "memoria". Al estudiarse en pacientes amnsicos la correlacin del cuadro clnico con la patologa subyacente, pudo comprobarse que el dao bilateral de ciertas reas cerebrales produce imposibilidad para establecer nuevas memorias (memoria antergrada) as como para recordar (memoria retrgrada) (aunque este ltimo tipo de amnesia regresa despus de cierto tiempo). Estas reas cerebrales son: a) La zona medial del lbulo temporal (hipocampo, amgdala). b) La zona medial del diencfalo (ncleos mamilares hipotalmicos, ncleo mediodorsal del tlamo). En estos pacientes con amnesia declarativa el resto de las funciones cognitivas es normal. En general, la memoria de corto tiempo est intacta en los amnsicos declarativos. Es la memoria de largo tiempo la que desaparece. As, por ejemplo, el enfermo amnsico puede retener normalmente una lista de nmeros por varios minutos si mantiene la atencin en la prueba, pero la pierde inmediatamente si se distrae. La conclusin de esta observacin es que la memoria de corto tiempo es independiente de las estructuras mediotemporales o dienceflicas lesionadas. En las lesiones que producen amnesia declarativa no hay modificacin de la memoria ya adquirida, sino que hay modificacin de la fijacin de los engramas. Prueba de esto es que por hipocampectoma bilateral la memoria almacenada no se modifica, ni tampoco se altera la memoria de corto plazo, que implica mecanismos independientes del sistema lmbico. La capacidad para el almacenamiento a largo plazo de los engramas depende tanto de cambios neuronales plsticos en la zona de procesamiento sensorial ms elevado, como de la integridad de los circuitos motivacionales vinculados al sistema lmbico (slo se recuerda lo que fue fijado con cierto contenido emocional). En la Fig. 16.5 se resumen las conexiones demostradas de este sistema motivacional con las vas de procesado de la informacin sensorial.

12

Figura 16.5 Estructuras participantes en la fijacin de la memoria. Se sealan los neurotransmisores identificados hasta ahora en estas vas (Ach: acetilcolina; NE: norepinefrina; beta-END: beta-endorfina. Como se representa en el esquema de la Fig. 16.5, la informacin sensorial que llega a la corteza cerebral se fijar como engrama, si se produce la activacin simultnea del sistema motivacional. Las partes constitutivas del sistema lmbico que ms influyen sobre el proceso de memoria son: la formacin reticular, el septum, la amgdala, el hipocampo y ciertas porciones del hipotlamo. El flujo de informacin en este circuito motivacional est modulado por la proyeccin colinrgica que va desde el ncleo basal de Meynert al neocrtex, y desde el septum hacia el hipocampo; esta proyeccin colinrgica est comprometida en la demencia senil o enfermedad de Alzheimer. Asimismo, proyecciones noradrenrgicas desde el locus coeruleus, y B-endorfnicas desde el hipotlamo, participan en el proceso de fijacin de la memoria. Influencias hormonales, como las provistas por el ACTH, la vasopresina o las catecolaminas circulantes, modulan la memoria por accin a nivel de la formacin reticular.

13

Es posible que el dficit fundamental en la amnesia declarativa sea una desconexin entre los sistemas de almacenamiento (en las distintas zonas de procesado de la informacin sensorial de la corteza sensorial secundaria) y el sistema motivacional analizado en la Fig. 16.5. Ntese el valor homeosttico del olvidar para una vida normal. Sera absurdo recordar cada detalle de nuestra experiencia, ya que no tendramos tiempo para vivir el presente. Jorge Luis Borges ejemplific magnficamente este hecho en su relato Funes, el Memorioso, individuo incapaz de olvidar ni siquiera un segundo de cada segundo vivido. El estudio de los mecanismos neuroqumicos de la memoria es un tema de gran inters neurobiolgico. Se han desarrollado modelos en invertebrados (p. ej., moluscos como la Aplysia) que han dado ciertas claves sobre las bases del condicionamiento clsico y de su consecuencia, la memoria de procedimiento. Ms recientemente, estudios en el hipocampo de mamferos han aclarado otras formas de fijacin de engramas. Los distintos tipos de engramas estudiados hasta el presente presentan en comn el resultar de una modificacin de la eficacia sinptica. Esquemticamente puede hablarse de los siguientes mecanismos neuroqumicos que acompaan a la fijacin de engramas en el condicionamento clsico: a) Fenmenos presinpticos. b) Fenmenos postsinpticos. Ambos tipos de fenmenos son producidos por la relacin contingente de la seal condicionada y no condicionada (la condicionada precede a la no condicionada por un lapso fijo). A finales de la dcada del 40, el psiclogo canadiense D. Hebb defini de forma terica las bases de la memoria como resultante de la coexistencia contigente de una activacin pre- y postsinptica. Se denomina sinapsis "hebbianas" a aquellas en la que ha podido verificarse esta hiptesis. Un segundo tipo, (sinapsis no "hebbianas") fue descrito experimentalmente por el neurobilogo estadounidense E. Kandel en la Aplysia en la dcada del 60; en este caso la fijacin de engramas se da por la relacin contingente de activaciones exclusivamente presinpticas.

14

BASES NEUROFISIOLOGICAS DE LA CONDUCTA INSTINTIVA Y DE LAS EMOCIONES

Las emociones tienen componentes tanto fsicos como mentales. Ellas implican cognicin, es decir, el darse cuenta de la sensacin y usualmente de su causa; afecto, la sensacin calificada en s; conato, el impulso para entrar en accin; y cambios fsicos como hipertensin, taquicardia y sudacin. Los fisilogos se han dedicado por algn tiempo al estudio de las manifestaciones fsicas de los estados emocionales, mientras que los psiclogos se han encargado del estudio de las emociones mismas. Sin embargo, sus intereses coinciden en el hipotlamo y sistema lmbico, puesto que estas partes del encfalo estn comprometidas ntimamente, segn se sabe ahora, no slo con la expresin emocional, sino tambin con la gnesis de las emociones. CONSIDERACIONES ANATOMICAS El trmino lbulo lmbico o sistema lmbico generalmente se aplica ahora a la parte del encfalo anteriormente llamada rinencfalo, porque se ha esclarecido que slo una pequea porcin de esta parte del encfalo est directamente encargada del olfato. Cada lbulo lmbico consiste en un segmento de tejido cortical alrededor del hilio del hemisferio cerebral y de un grupo de estructuras profundas asociadas: La amgdala, el hipocampo y los ncleos septales (figs. 15-1 y 15-2).

Fig. 15-1. Relacin de la corteza lmbica con el resto de la corteza en la rata, en el gato, en el mono y en el hombre.

15

Histologa La corteza lmbica es, filogenticamente hablando, la parte ms antigua de la corteza cerebral. Histolgicamente est compuesta de un tipo primitivo de tejido cortical llamado alocorteza que rodea al hilio del hemisferio, y de un segundo anillo de un tipo de corteza de transicin llamado yuxtalocorteza situado entre la alocorteza y el resto del hemisferio cerebral. El tejido cortical de las porciones no lmbicas remanentes del hemisferio se denomina neocorteza. La neocorteza es el tipo de corteza ms altamente desarrollado y caractersticamente se compone de seis capas. La extensin actual de las reas alocorticales y yuxtacorticales ha cambiado poco con la evolucin de los animales, pero estas regiones han sido opacadas por el inmenso crecimiento de la neocorteza, la cual alcanza su mximo desarrollo en el hombre (fig. 15-1). Conexiones aferentes y eferentes Las principales conexiones del sistema lmbico se muestran en la fig. 15-2. El trgono (frnix) conecta el hipocampo con los cuerpos mamilares, los que a su vez estn conectados con los ncleos anteriores del tlamo por elfascculo mamilotalmico de Vicq d'Azyr. Los ncleos anteriores del tlamo se proyectan a la corteza del cngulo y de ella parten conexiones al hipocampo completando un circuito cerrado complejo. Este circuito fue originalmente descrito por Papez, y ha sido llamado el circuito de Papez.

15. 2 diagrama de las conexiones principales del sistema lmbico. Str.M., Str.L., estrias olfativas medias y laterales; Str.Med., estriamedulliris, tub tubrculo olfatorio; B.D., Banda

16

diagonal de bronca; Sep., sptum; A,t., ncleo anterior del tlamo; M, cuerpo mamilar; H, habnula; Ip, ncleo interpenducular; HMCA, haz medial del cerebro anterior. Relaciones entre estructura y funcin Una caracterstica del sistema lmbico es su pobreza de conexiones entre l y la neocorteza. Nauta aptamente ha dicho que "la neocorteza cabalga sobre el sistema lmbico como un jinete sobre un caballo sin riendas". En realidad hay unas cuantas riendas; existen fibras que van desde el lbulo frontal a las estructuras lmbicas adyacentes y probablemente algunas conexiones indirectas a travs del tlamo. Desde un punto de vista funcional, la actividad neocortical no modifica la conducta emocional, y viceversa. Sin embargo, una de las caractersticas de la emocin es que no puede iniciarse o suprimirse a voluntad. Otra caracterstica de los circuitos lmbicos es su prolongada postdescarga despus de estimulacin. Esto puede explicar en parte el hecho de que las respuestas emocionales son generalmente prolongadas en lugar de evanescentes y sobrepasan en duracin a los estmulos que las inician. FUNCIONES LIMBICAS Los experimentos de estimulacin y ablacin indican que, adems de su papel en la olfaccin (captulo 10), el sistema lmbico est encargado de la conducta alimentaria. Junto con el hipotlamo tambin est encargado del control de los ritmos biolgicos, de la conducta sexual, de las emociones de clera y temor, y de la motivacin. Respuestas autonmicas y conducta alimentaria La estimulacin lmbica produce efectos autonmicos, en particular cambios de la presin sangunea y de la respiracin. Estas respuestas son desencadenadas desde muchas estructuras lmbicas y existen pocas pruebas de la localizacin de las respuestas autonmicas. Esto sugiere que los efectos autonmicos forman parte de fenmenos ms complejos, particularmente de respuestas de comportamiento y emocionales. La estimulacin de los ncleos amigdaloides causa movimientos como los de masticacin y lamido, y otras actividades relativas a la alimentacin. Las lesiones de la amgdala causan hiperfagia moderada, con ingestin indiscriminada de toda clase de alimentos. La relacin de este tipo de omnifagia con los mecanismos hipotalmicos que regulan el apetito fue tratada en el captulo 14. REGULACION DE LOS RITMOS BIOLOGICOS Casi todas las plantas y animales muestran variaciones cclicas en muchas de sus funciones. Existen ciclos de muchas duraciones diferentes, pero los ms prominentes son aquellos que tienen cerca de 24 horas de duracin, es decir, los ritmos. diurnos o circadianos. En los mamferos y en el hombre, las fluctuaciones diurnas de la temperatura corporal, de la funcin adrenocortical, de la excrecin de sodio y potasio y del volumen de orina, estn entre los mejor conocidos, pero hay muchos otros. Aunque una consideracin detallada de estos ritmos est fuera del alcance de este libro, es pertinente decir que los "relojes biolgicos" que controlan algunos de ellos, se encuentran aparentemente situados en el sistema lmbico. Las lesiones del trgono (frnix) parecen modificar el ritmo

17

adrenocortical. Anormalidades en los ciclos sueo-vigilia y de temperatura sin hipotermia o hipertermia, tambin han sido encontradas despus de lesiones lmbicas.

CONDUCTA SEXUAL El apareamiento es un fenmeno bsico, pero complejo, en el cual intervienen muchas partes del sistema nervioso. La cpula misma est-compuesta de una serie de reflejos que se integran en centros espinales y del tallo cerebral bajo pero los componentes de conducta que la acompaan, la urgencia de copular y la sucesin coordinada de eventos en el macho y en la hembra que conducen al embarazo), estn regulados en alto grado por el sistema lmbico y el hipotlamo. El aprendizaje desempea una parte en el desarrollo de la conducta del apareamiento, particularmente en los primates y en el hombre, pero en los animales inferiores la corte y el apareamiento exitoso pueden ocurrir sin experiencia sexual previa. Las respuestas bsicas son, por tanto, innatas a indudablemente se presentan en todos los mamferos. Sin embargo en el hombre las funciones sexuales se han vuelto grandemente encefalizadas y condicionadas por factores sociales y psquicos. Los mecanismos fisiolgicos bsicos de la conducta sexual en los animales ser tratada, por tanto, en primer lugar y luego ser comparada con las respuestas humanas.

Relacin con las funciones endocrinas En los animales distintos del hombre, la castracin conduce, finalmente, a una actividad sexual disminuida o a la falta de ella, tanto en el macho como en la hembra, aunque su prdida es lenta para desarrollarse en los machos de algunas especies. Las inyecciones de hormonas gonadales en los animales castrados reaviva la actividad sexual. La testosterona en el macho y los estrgenos en la hembra ejercen el efecto ms marcado. Las grandes dosis de progesterona tambin son eficaces en la hembra, pero en presencia de cantidades ms pequeas de aqulla, la dosis de estrgeno necesaria para producir actividad sexual, disminuye. Grandes dosis de testosterona y de otros andrgenos inician, en las hembras castradas, la conducta femenina y grandes dosis de estrgenos desencadenan, en los machos castrados, respuestas masculinas de apareamiento. Por qu ocurren las respuestas apropiadas al sexo del animal cuando se inyectan hormonas del sexo opuesto, es un tema sujeto a considerable discusin. Existen pruebas de que las pequeas dosis de andrgenos producen comportamiento masculino en las hembras castradas, mientras que las grandes dosis producen una respuesta femenina; y de que la relacin inversa existe para la administracin de estrgenos a los machos.

18

15.3 Sitio de las lesiones que producen hipersexualidad en el gato macho. Cuando se destruy el rea obscura siempre se present hipersexualidad. La frecuencia de hipersexualidad en los animales con lesiones en las zonas circundantes ms claras no fue tan elevadas. Olf, olfatorio.

Correlaciones clnicas En las mujeres adultas la castracin no necesariamente reduce la libido (definida en este contexto como el inters y el impulso sexuales) o la capacidad sexual. Las mujeres postmenopusicas continan teniendo relaciones sexuales, a menudo sin mucho cambio a la frecuencia de su costumbre premenopusica. Algunos investigadores dicen que esta persistencia se debe a la secrecin continuada de estrgenos y andrgenos por la corteza suprarrenal pero es ms verosmil que se deba al mayor grado de encefalizacin de las funciones sexuales en el hombre y a su relativa emancipacin del control instintivo y hormonal. Sin embargo, el tratamiento con hormonas sexuales aumenta el inters y el impulso sexuales en las personas. La testosterona, por ejemplo, incrementa la libido en los hombres, lo mismo que los estrgenos usados para tratar enfermedades como el carcinoma de la prstata. El patrn de conducta presente antes del tratamiento es estimulado, pero no redirigido. As, la administracin de testosterona a los homosexuales intensifica su impulso homosexual, pero no lo convierte en un impulso heterosexual.

19

Control nervioso en el macho En los animales machos, la remocin de la neocorteza generalmente inhibe la conducta sexual. Las ablaciones parciales de la corteza tambin producen alguna inhibicin, siendo el grado de ella independiente de la deficiencia motora coexistente y ms marcado cuando las lesiones son en los lbulos frontales. V Por otra parte, los gatos y monos con lesiones lmbicas bilaterales localizadas en la corteza piriforme que cubre la amgdala (fig. 15-3) desarrollan una marcada intensificacin de la actividad sexual. Estos animales no slo montan a las hembras adultas, sino tambin a las jvenes inmaduras y a otros machos a intentan copular con animales de otras especies y con objetos inanimados. A pesar de lo que se dice en contra, tal conducta queda fuera de to normal en las especies estudiadas. (El comportamiento depende de la presencia de` testosterona, pero no se debe a un incremento de su secrecin. En el hipotlamo tambin interviene en el control de la actividad sexual masculina. La estimulacin a lo largo del fascculo medial del cerebro anterior y, las reas hipotalmicas vecinas causa la ereccin del pene con considerable despliegue emocional en los monos. 1 En ratas castradas, los implantes intrahipotalmicos de testosterona restauran el patrn completo de conducta sexual y, en las ratas intactas, las lesiones apropiadamente colocadas en el hipotlamo anterior, anulan todo inters sexual. Se ha reportado que las lesiones en la regin mamilar de las ratas conduce a un incremento en la actividad sexual. Conducta sexual en la hembra En los mamferos la actividad sexual del macho es ms o menos continua, pero en otras especies distintas del hombre, la actividad sexual de la hembra es cclica. La mayor parte del tiempo la hembra evita al macho y repudia sus intentos sexuales. Sin embargo, peridicamente ocurre un cambio abrupto en el comportamiento y la hembra busca al macho intentando aparearse. Estos cortos episodios de calor o estro son tan caractersticos, que el ciclo sexual en las especies de mamferos que no menstran se denomina ciclo estral. Este cambio en la conducta sexual femenina es realizado por un alza en el nivel de estrgenos circulantes. Algunos animales, notablemente el conejo y el hurn, entran en calor y permanecen en estro hasta la preez o la seudopreez. En estas especies la ovulacin se debe a un reflejo neuroendocrino. La estimulacin de los rganos genitales y otros estmulos sensoriales en el momento de la copulacin provocan la liberacin de gonadotropinas pituitarias que hacen que se rompan los folculos ovricos. En muchas otras especies ocurre la ovulacin espontnea a intervalos regulares y los perodos de calor coinciden con su presencia. Esto es cierto aun en los monos. En cautividad, los monos procrean en cualquier tiempo, pero en estado salvaje, las hembras aceptan al macho ms frecuentemente en el tiempo de la ovulacin. Control nervioso en la hembra En los animales hembras la remocin de la neocorteza y de la corteza lmbica anula la bsqueda activa del macho ("reacciones de seduccin") durante el estro, pero otros aspectos de la entrada en calor estn inafectados. Las lesiones amigdaloides y periamigaloides no producen hipersexualidad como en el macho. Sin embargo, lesiones discretas del hipotlamo anterior anulan el calor sexual (fig. 15-4) sin afectar el ciclo regular pituitario ovrico (ver el captulo 23).

20

Fig. 15-4Sitios de las lesiones hipotalmicas que blanquean el calor sexual sin afectar los ciclos ovricos en las ovejas. MI, masa intermedia; CM, cuerpo mamilar; QO , quiasma ptico; PIT, pituitaria. La implantacin de pequeas cantidades de estrgeno en el hipotlamo anterior provoca el celo en las ratas ovariectomizadas (fig. 23-29). La implantacin en otras partes del encfalo y fuera de l no tiene efecto. Aparentemente, por tanto, algn elemento del hipotlamo es sensible a los estrgenos circulantes y es estimulado por una concentracin alta de los mismos para iniciar la conducta del estro. Efectos de las hormonas sexuales en la lactancia sobre la conducta del adulto. En los animales hembras de experimentacin, la exposicin a los esteroides sexuales in tero o durante la primera parte del desarrollo postnatal, causa marcadas anormalidades en la conducta sexual cuando los animales alcanzan la edad adulta. Las ratas hembras, tratada-s con una sola dosis relativamente pequea de andrgeno antes del quinto da de vida, no tienen perodos normales de celo cuando ellas maduran; generalmente ellas no se aparean, aun cuando tienen ovarios qusticos que secretan suficiente estrgeno para causar que los animales tengan un frote vaginal persistente de tipo estral (captulo 23). Estas ratas no muestran la liberacin cclica de gonadotropinas pituitarias, caracterstica de la hembra adulta, sino ms bien la secrecin tnica sostenida, caracterstica del macho adulto; sus encfalos se han "masculinizado" por la nica breve exposicin a los andrgenos. Por el contrario, las ratas machos castradas al nacer desarrollan el patrn femenino de secrecin cclica de gonadotropina y muestran considerable conducta sexual femenina cuando se les administran dosis de hormonas ovricas que no tienen este efecto en los machos intactos. As, el desarrollo de un "hipotlamo femenino" depende simplemente de la falta de andrgenos en los primeros das de la vida, ms que de la exposicin a las hormonas femeninas. Las ratas son particularmente inmaduras al nacer y los animales de otras especies en las cuales los jvenes estn ms completamente desarrollados al nacer, no muestran estos cambios cuando son expuestos a los andrgenos durante el perodo postnatal. Sin embargo, estos animales desarrollan anormalidades genitales cuando son expuestos a

21

los andrgenos in tero (captulo 23). Los monos expuestos a los andrgenos in tero no pierden el patrn femenino de secrecin de gonadotropina, pero s presentan anormalidades en su conducta sexual en la edad adulta. Correlaciones clnicas El grado en el cual los hallazgos en los animales machos con lesiones periamigdaloides sean aplicables al hombre es, desde luego, difcil de determinar, pero existen reportes de hipersexualidad en hombres con lesiones bilaterales en la regin de los ncleos amigdalinos. En la mujer, la actividad sexual no est generalmente confinada al perodo de calor, aunque algunos estudios indican un incremento cerca del tiempo de la ovulacin. Otros muestran algn aumento prximo a las reglas. Existen comunicaciones de hipersexualidad transitoria en mujeres despus de manipulaciones quirrgicas que implican al hipotlamo anterior y estructuras vecinas. Debido a que estos efectos comunicados fueron de , corta duracin, probablemente se debieron a la estimulacin inadvertida de estructuras dienceflicas. La exposicin precoz de las mujeres a los andrgenos no cambia el patrn cclico de secrecin de gonadotropina en la edad adulta. Sin embargo hay evidencia de que s se presentan los efectos masculinizantes sobre la conducta. Conducta materna La conducta materna es deprimida por lesiones de las porciones del cngulo y retrosplnica de la corteza lmbica en los animales. Las hormonas no parecen ser necesarias para que ocurran, pero facilitan su aparicin. La prolactina de la pituitaria anterior, que es secretada en grandes cantidades durante la lactacin, puede ejercer su efecto facilitador actuando directamente sobre el encfalo. TEMOR Y COLERA El temor y la clera son, en algunos aspectos, emociones ntimamente relacionadas. Las manifestaciones extensas del temor, de la huida o de la reaccin de evitacin en los animales, son respuestas autonmicas tales como la sudacin y la dilatacin pupilar, el agacharse y el volver la cabeza de un lado para otro buscando huir. Las reacciones de clera, pelea o ataque van acompaadas, en el gato, con silbido, salivacin, gruidos, piloereccin, dilatacin pupilar y mordedura y zarpazos bien dirigidos. Ambas reacciones y a veces mezclas de las dos- pueden ser producidas por estimulacin hipotalmica. Cuando un animal se ve amenazado, usualmente intenta huir. Si es acosado, pelea. As las reacciones de temor y clera son probablemente respuestas protectoras instintivas relacionadas a las amenazas del medio ambiente. Temor La reaccin de temor puede ser producida en los animales conscientes, por estimulacin del hipotlamo y de los ncleos amigdaloides. , Inversamente, la reaccin de temor y sus manifestaciones autonmicas y endocrinas faltan en situaciones en que normalmente seran evocadas cuando se destruyen las amgdalas. Un ejemplo espectacular es la reaccin de los monos a las serpientes. Los monos se aterrorizan normalmente frente a

22

las serpientes, pero despus de lobectoma bilateral temporal, ellos se acercan a ellas sin temor, las levantan y aun se las comen. Clera y placidez La mayora de los animales y el hombre mantienen un balance entre la clera y su opuesta, la placidez, llamada as a falta de un mejor. nombre. Las grandes irritaciones hacen que el individuo normal "pierda los estribos", pero los estmulos pequeos son ignorados. En los animales con ciertas lesiones del encfalo este balance est alterado, produciendo algunas de ellas un estado en el cual los estmulos ms pequeos evocan episodios violentos de clera, y otros un estado en el cual los estmulos ms traumticos y provocadores de rabia fracasan para sacar al animal de su calma anormal. Las respuestas de clera a estmulos se observan despus de la remocin de la neocorteza y de lesiones de los ncleos hipotalmicos ventromediales y de los ncleos del septum en animales con corteza cerebral intacta. Por otro lado, la destruccin bilateral de los ncleos amigdaloides causa, en los monos, un estado de placidez anormal. Respuestas semejantes se observan usualmente en gatos y perros. Las ratas monteses que son agresivas en cautividad, son transformadas, mediante esta operacin, en animales mansos y calmados como las ratas blancas ordinarias de laboratorio. La estimulacin de algunas partes de la amgdala produce clera en los gatos. La placidez producida por las lesiones amigdalinas en los animales, se convierte en clera por la destruccin subsiguiente de los ncleos ventromediales del hipotlamo. La clera tambin puede ser producida por estimulacin de una rea que se extiende hacia atrs, a travs del hipotlamo lateral, el rea gris central del mesencfalo, y la respuesta de clera usualmente producida por estimulacin amigdaloide es abolida por lesiones ipsilaterales en el hipotlamo lateral o en el mesencfalo rostral. Las hormonas gonadales parecen afectar la conducta agresiva. En los animales, la agresividad es disminuida por la castracin y aumentada por los andrgenos. Tambin est condicionada por factores sociales; es ms prominente en los machos que en las hembras y aumenta cuando un extrao se introduce en el territorio de un animal. "Clera fingida" Originalmente se pens que los ataques de clera en los animales con lesiones del diencfalo y del proencfalo representaban solo las manifestaciones fsicas, motoras, de la clera, y la reaccin fue bautizada, por tanto, como "clera fingida". En la actualidad, esto parece ser incorrecto. Aunque los ataques de clera en los animales con lesiones dienceflicas son inducidos por estmulos mnimos, usualmente son dirigidos con gran exactitud hacia la fuente de irritacin. Adems, la estimulacin hipotalmica que produce la reaccin temor-clera es aparentemente desagradable para los animales porque se vuelven condicionados contra el lugar donde se hacen los experimentos y, tratan de evitar las sesiones experimentales. Ellos fcilmente pueden ser enseados a presionar una palanca o a ejecutar cualquier otro acto para evitar el estmulo hipotalmico que produce las manifestaciones de temor o de clera. Es difcil, si no imposible, formar respuestas reflejas condicionadas (ver el captulo 16) por estimulacin de sistemas puramente motores, igual que si el estmulo incondicionado no evoca una sensacin agradable o desagradable. El hecho de que la estimulacin hipotalmica sea un estmulo incondicionado potente para la formacin de respuestas condicionadas de evitacin y que

23

estas respuestas sean extremadamente persistentes, indica que el estmulo es desagradable. Por lo tanto, existen pocas dudas de que los ataques de clera incluyan las manifestaciones mentales, as como fsicas de la clera, y el trmino "clera fingida" debe desecharse. Significado y correlaciones clnicas Sobre la base de la evidencia citada anteriormente, es tentador especular que hay dos mecanismos ntimamente relacionados en el hipotlamo y en el sistema lmbico: Uno que promueve la placidez y otro la clera. Si esto es cierto, el estado emocional probablemente est determinado por impulsos aferentes que ajustan el balance entre ellos. Un arreglo de esta clase sera anlogo a los sistemas que gobiernan la alimentacin y la temperatura corporal. Aunque las respuestas emocionales son mucho ms complejas y sutiles en el hombre que en los animales, los substratos nerviosos son probablemente los mismos. Es dudoso que la placidez sea reconocida como un sndrome clnico en nuestra cultura, pero los ataques de clera en respuesta a estmulos triviales han sido observados muchas veces en pacientes con dao en el encfalo. Son una complicacin de la ciruga pituitaria cuando ocurre un dao inadvertido de la base del encfalo. Tambin se presentan en un cierto nmero de enfermedades del sistema nervioso, especialmente en la influenza y en la encefalitis epidnticas, que destruyen neuronas del sistema lmbico y del hipotlamo. La estimulacin de los ncleos amigdalinos y de partes del hipotlamo en el hombre produce sensaciones de coraje y temor. En Japn, lesiones amigdaloides bilaterales han sido producidas en pacientes mentales agitados, agresivos. Se dice que los pacientes se volvieron plcidos y manejables y es de algn inters que se haya reportado que ellos no presentaron hipersexualidad ni prdida de la memoria.

MOTIVACION Si un animal se coloca en una caja con un pedal o barra que pueda ser presionada, el animal tarde o temprano la presiona. Olds y col. han demostrado que si la barra es conectada de tal manera que a cada opresin mande un estmulo a un electrodo implantado en ciertas partes del encfalo (fig. 15-5), el animal retorna a la barra y la presiona una y otra vez. El presionar la barra pronto viene a ocupar la mayor parte del tiempo del animal. Algunos animales se quedan sin alimento y agua por presionar la barra para la estimulacin del encfalo y algunos continan hasta que caen agotados. Las ratas presionan de 5,000 a 12,000 veces por hora y los monos han marcado hasta 17,000 opresiones de la barra por hora. Por otra parte, cuando el electrodo se encuentra en ciertas otras reas, el animal evita presionar la barra y la estimulacin de estas reas es un potente estmulo incondicionado para el establecimiento de respuestas de evitacin condicionadas.

24

Fig. 15-5. Diagrama del aparato para experimentos de autoestimulacin. Cada vez que el animal pisa el pedal, cierra el circuito elctrico y recibe un solo pulso en su cerebro a travs de los electrodos implantados. Los puntos donde la estimulacin conduce a la repeticin de las opresiones de la barra, se encuentra en la banda medial de tejido que pasa de los ncleos amigdalinos al tegmentum mesendeflico a travs del hipotlamo (fig. 15-6). Las frecuencias ms altas generalmente se obtienen en puntos del tegmentum, el hipotlamo posterior y de los ncleos septales. Los puntos donde la estimulacin es evitada estn en la porcin lateral del hipotlamo posterior y del mesencfalo dorsal y en la corteza entorrinal. Los ltimos puntos a veces estn cercanos a otros donde se repite la opresin de la barra, pero forman parte de un sistema separado. Las reas donde hay repeticin de la opresin de la barra son mucho ms extensas que aquellas donde es evitada. Se ha calculado que en las ratas la opresin repetida se obtiene del 35% del encfalo, evitacin del 5% y respuestas indiferentes (ni evitacin ni repeticin) del 60%.

25

Fig. 15-6. Situaciones de los electrodos en estudios de autoestimulacin proyectadas en cortes parasagitales del encfalo de rata. Las cifras de la leyenda son porcentajes del tiempo que los animales emplearon presionando la barra en un perodo de prueba de seis horas. C, caudado; HPC, hipocampo; AM, amgdala; TA, tlamo; HTA, hipotlamo; CM, cuerpos mamilares; T, trgono; TEG, tegmentum; S, septum; CB, cerebelo; CE, corteza entorrinal; CC, cuerpo calloso, CORT C, corteza cerebral; CA, comisura anterior; MT, fascculo mamilotalmico; PREPIR, corteza prepiriforme. Es obvio que algn efecto de la estimulacin hace que los animales se estimulen a s mismos una y otra vez, pero qu es lo que siente el animal, es, por supuesto, desconocido. En la actualidad existe un nmero de comunicaciones de experimentos de este tipo en seres humanos con electrodos implantados crnicamente. La mayora de los sujetos eran esquizofrnicos o epilpticos, pero unos cuantos eran pacientes con cnceres viscerales y dolor intratable. Como los animales, los hombres presionan la barra repetidamente; ellos generalmente dicen que las sensaciones evocadas son agradables y usan frases como "alivio de la tensin" y "una sensacin de quietud y reposo" para describir la experiencia. Sin embargo, ellos rara vez dicen que sientes "gozo" o "xtasis" y algunas personas con las frecuencias ms altas de autoestimulacin no pueden decir por qu siguen empujando la barra. Cuando los electrodos se encuentran en las reas donde se evita la estimulacin, los pacientes dicen experimentar sensaciones que van del temor vago al terror. Probablemente es sensato evitar, por tanto, los trminos vvidos y llamar a los sistemas enceflicos implicados el sistema de premio o de aproximacin y el sistema de castigo o de evitacin. La estimulacin del sistema de aproximacin provee una motivacin potente para aprender laberintos o ejecutar otras tareas. Las ratas hambrientas cruzan una rejilla electrizada para obtener alimento slo cuando la corriente en ella es menor de 70 microamperes, pero cuando la autoestimulacin es el premio, ellas se enfrentan a

26

corrientes de 300 microamperes o mayores. Una rata puede aun darse un choque tan fuerte que sea tirada, pero cuando recobra la conciencia rodar y nuevamente luchar por alcanzar la barra. Hasta cierto punto, el sistema de premio puede descomponerse en subsistemas. En las ratas con ciertas colocaciones de los electrodos en el hipotlamo lateral, por ejemplo, las frecuencias de autoestimulacin son mayores cuando los animales estn hambrientos que cuando estn saciados. En otras localizaciones hipotalmicas, especialmente en el fascculo medial del cerebro anterior, la castracin disminuye y el tratamiento con andrgenos aumenta la frecuencia de autoestimulacin. Sin embargo, la alimentacin y el tratamiento con andrgenos no modifican las respuestas en otras localidades. Los estudios de la clase descrita anteriormente proveen evidencia fisiolgica de que la conducta es motivada no slo por reduccin o prevencin de un afecto desagradable, sino tambin por recompensas primarias tales como las producidas por estimulacin del sistema de aproximacin del encfalo. Las implicaciones de este hecho en trminos de la teora clsica del impulso-reduccin de la motivacin, en trminos de la ruptura y facilitacin de la conducta de siga, y en trminos de respuestas emocionales normales y anormales. QUIMICA DEL ENCEFALO, CONDUCTA Y TRANSMISION SINAPTICA EN EL SNC Corrientemente hay gran inters en las drogas que modifican la conducta humana. Estas drogas incluyen a los agentes psicotomimticos, drogas que producen alucinaciones y otras manifestaciones de las psicosis; a los tranquilizadores, medicamentos que alivian la ansiedad; y a los energizantes psquicos, drogas antidepresoras que mejoran el talante y aumentan el inters y el impulso. Muchas de estas drogas parecen actuar modificando la transmisin en las uniones sinpticas del encfalo, y su descubrimiento ha estimulado gran inters en la naturaleza y propiedades de los agentes transmisores que intervienen. Varios agentes han sido sospechados como transmisores. La distribucin desigual de una substancia dada en las diversas partes del SNC y una distribucin paralela de las enzimas responsables de la sntesis y catabolismo de la substancia, sugieren que ella puede desempear el papel de transmisor. Un cambio en la conducta u otra funcin del SNC coincidente con un cambio inducido por drogas en la concentracin de una substancia, tambin es una evidencia indirecta de que la substancia es un transmisor. Evidencia ms directa es proporcionada por centrifugacin diferencial del tejido enceflico, la cual ha demostrado la presencia de un nmero de transmisores sospechados en las fracciones que se sabe que contienen terminaciones nerviosas. Los agentes que se encuentran en estas fracciones del SNC incluyen acetilcolina, norepinefrina, dopamina y serotonina. Evidencia adicional es aportada por la localizacin histoqumica, de la cual se dispone ahora para la norepinefrina, serotonina y dopamina. Tambin se ha demostrado que ciertos de los mediadores sospechados son liberados del encfalo in vitro, y que la acetilcolina, el cido glutmico y otros mediadores sospechados del SNC excitan a neuronas nicas cuando se aplican a sus membranas por medio de una micropipeta (microelectroforesis). Las substancias que corrientemente se sabe o se sospecha que se liberan en las terminaciones nerviosas estn resumidas en el cuadro 15-1.

27

Serotonina La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se le halla en su ms alta concentracin de las plaquetas sanguneas y en el intestino, donde se encuentra en las clulas enterocromafines y en el plexo mientrico (ver el captulo 26). Cantidades menores se encuentran en el encfalo, particularmente en el hipotlamo (cuadro 15-2) y en la retina (ver el captulo 8). Las monoaminas se pueden demostrar qumicamente en los tejidos. El mtodo hace que fluorezcan la serotonina, norepinefrina, epinedrina y dopamina, pero la comparacin de las imgenes histolgicas de animales tratados con drogas que selectivamente empobrecen a las diversas aminas hace posible identificar a cada una de ellas. Con esta tcnica se ha demostrado que la serotonina, norepinefrina y dopamina estn localizadas en las terminaciones nerviosas. La serotonina se encuentra en concentraciones relativamente altas en las astas laterales de la mdula espinal, y en cierto nmero de reas del encfalo. Histoqumicamente se puede demostrar que hay un sistema de neuronas que contienen serotonina, cuyos cuerpos celulares se encuentran en los ncleos del rafe del tallo cerebral y se proyectan a porciones del hipotlamo, sistema lmbico y neocorteza (fig. 15--7). En el cuerpo, la serotonina se forma por hidroxilacin y decarboxilacin del aminocido esencial triptfano (fig. 15-8). Es inactivada principalmente por la monoaminaoxidasa (fig. 15-9) y forma cido 5-hidroxiindolactico (A-5-HIA). Esta substancia es el principal metabolito urinario de la serotonina y la excrecin urinaria de A-5-HIA se emplea como un ndice de la tasa de metabolismo de esta amina en el cuerpo. En la glndula pineal, la serotonina es convertida en melatonina (ver el captulo 24). El agente psicotomimtico, dietilamida del cido lisrgico (LSD), es un antagonista de la serotonina. Las alucinaciones transitorias y otras aberraciones mentales producidas por esta substancia fueron descubiertas cuando el qumico que la sintetiz inhal algo de ella por accidente. Aunque la relacin de la LSD con la serotonina del encfalo permanece sin aclarar, su descubrimiento llam la atencin hacia la correlacin entre la conducta y las variaciones en el contenido de serotonina del encfalo. Varis substancias que como la serotonina son derivadas de la triptamina, tienen acciones psicotomimticas; la psilocibina, agente alucingeno que se encuentra en algunos hongos, es el mejor conocido de estos compuestos. El medicamento tranquilizante reserpina causa una depauperacin pronunciada de serotonina de las reservas corporales incluyendo al encfalo; y si el agotamiento de la serotonina es impedido, la accin del medicamento tranquilizante queda bloqueada. Sin embargo, la reserpina tambin empobrece al enc. falo de norepinefrina y dopamina y es difcil decidir cuales de sus efectos se deben al empobrecimiento de serotonina y cules al de la catecolamina. Los inhibidores de la monoaminaoxidasa, que son energizantes psquicos, hacen aumentar la serotonina del encfalo, pero tambin incrementan la norepinefrina y la dopamina. Se puede producir una depauperacin selectiva de serotonina enceflica administrando p-clorofenilalanina, compuesto que bloquea la conversin del tript= fano en 5-hidioxitriptfano (fig. 15-8). Este es el paso limitante de la tasa de biosntesis de la serotonina. En los animales, la pclorofenilalanina produce vigilia prolongada, sugiriendo (junto con otras evidencias) que la serotonina desempea un papel en el sueo. Sin embargo, no se producen en el hombre ni vigilia ni cambios claros, aun con dosis grandes. As, la relacin de la serotonina con las funciones mentales permanece incierta. Existe alguna evidencia de que la serotonina es

28

un mediador en los sistemas de fibras descendentes que inhiben la iniciacin de los impulsos autonmicos en las columnas grises laterales de la mdula espinal.

Cuadro 15-1. Transmisores sinpticos conocidos y sospechados, y "neurohormonas" Substancia Acetilcolina Sitios en donde es secretada Conocidos Unin mioneural Terminaciones autonmicas Preganglionares Terminaciones postganglionares parasimpticas Terminaciones postganglionares de las glndulas sudorparas y vasodilatadoras de los msculos Muchas partes del encfalo Terinaciones simpticas postganglionares Tallo cerebral, cerebelo Ncleo caudado, putamen, hipotlamo la substancia Sospechosos Retina

Norepinefrina Dopamina Serotonina Substancia P Histamina Vasopresina Oxitocina Factores liberatorios e inhibitorios de las hormonas de la pituitaria anterior (FLC, FTL, FLG, FIHC, FL, FLHEF, FLP, FIP; ver el capitulo 14 Glicina cido gamma-aminobutrico (AGAB) cido glutmico (glutamato)

Retina Hipotlamo y regiones circunvecinas, retina Hipotlamo, substancia negra, retina, intestino Hipotlamo

Pituitaria posterior Pituitaria posterior Eminencia media del hipotlamo

Neuronas que median la inhibicin directa de la mdula espinal Corteza cerebral; neuronas que median la inhibicin presinptica en la mdula espinal; retina Excita muchas neuronas de mamferos

29

Norepinefrina La distribucin de norepinefrina en el encfalo es paralela a la de la serotonina (cuadros

15-2 y 15-3). Tambin se encuentran grandes cantidades en la glndula pineal. Los cuerpos celulares de la mayor parte, si es que no de todas las neuronas que contienen epinefrina estn localizados en el locus ceruleus y otros ncleos pontinos y bulbares. Algunos de los axones descienden por la mdula espinal y otros entran al cerebelo. Un gran nmero ascienden en 2 fascculos a inervar el hipotlamo, el sistema lmbico y la neocorteza (fig. 15-7).
Cuadro 15-2. Contenido del encfalo en AGAB y un nmero de probables agentes transmisores en las sinapsis del SNC

Perro Rata Aceticolina Substancia Serotonina Norepinefrina Histamina AGAB Mg/g* P mg/g* mg/g* mg/g* mg/g+ unidades/g* Corteza cerebral2.8 + + 0 0 210 somestsica Corteza cerebral4.5 19 0.02 0.18 0 + motora Ncleo caudado 2.7 46 0,10 0.06 0 + Tlamo Hipotlamo Hipocampo Bulbo raqudeo Cerebelo Mdula espinal Ganglios simpticos rea postrema 3.0 1.8 + 1.6 0.2 1.6 30 + 13 70 15 25 2 29 7 460 0.02 0.25 0.05 0.03 0.01 0 0 0.24 0.16 1.03 + + 0.07 + 6.00 1.04 0 30 + + 0 0 5 + + 380 + 200 160 + + +

Ahora se ha acumulado evidencia de que la norepinefrina del encfalo est relacionada con las funciones mentales. Desde hace tiempo se sabe que la reserpina puede producir depresin y que los inhibidores de la monoaminaoxidasa son energizantes psquicos. Estas drogas afectan a la serotonina del encfalo, as como a las catecolaminas, pero las investigaciones recientes con compuestos que afectan selectivamente a la norepinefrina indican que el talante est relacionado con la cantidad de norepinefrina libre disponible en las sinapsis del encfalo. Cuando hay muy poca norepinefrina disponible aparece la depresin; y las drogas como los inhibidores de la monoaminaoxidasa y la amfetamina, que hacen aumentar la norepinefrina libre, mejoran el talante. Los antidepresivos tricclicos como la desipramina parecen actuar de la misma manera; ellos abaten la

30

recaptacin de la norepinefrina liberada (ver el captulo 13), dejando as mayor cantidad disponible para actuar sobre las estructuras postsinpticas. En el cerebelo, las neuronas adrenrgicas inhiben las clulas de Purkinje y existen pruebas de que estos efectos inhibitorios son mediados por los receptores /3 y el AMP cclico. Las neuronas que contienen norepinefrina en el hipotlamo intervienen regulando la secrecin de hormonas de la pituitaria anterior (ver el captulo 14) y parecen inhibir la secrecin de vasopresina y oxitocina. Existe alguna evidencia de que la norepinefrina interviene en el control de la ingestin de alimentos y, junto con la serotonina, en la regulacin de la temperatura corporal. Tambin se ha sugerido un efecto inhibitorio sobre la descarga autonmica de la mdula espinal. Existen pequeas cantidades de epinefrina y cantidades apreciables de tiramina en el SNC, pero ninguna funcin ha sido asignada a estos agentes.

Dopamina La dopamina es el precursor inmediato de la norepinefrina (fig. 13-3). En ciertas partes del encfalo la concentracin de norepinefrina es baja y la de la dopamina muy alta (cuadro 15-3). Estas regiones contienen la mayora de las enzimas que se encuentran en las partes del encfalo donde abunda la norepinefrina, pero su actividad de dopamina-(3hidroxilasa es baja. Esta es la enzima que cataliza la conversin de la dopamina en norepinefrina; en consecuencia, la sntesis de la catecolamina se detiene en la dopamina. La dopamina es inactivada por la monoaminaoxidasa y la catecol-O-metiltransferasa (fig. 15-10) de una manera anloga a como lo es la norepinefrina (fig. 13-5). Las neuronas dopaminrgicas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el mesen falo se proyectan al ncleo caudado, putamen, amgdala y tubrculo olfatorio (fig. 15-7). Un sistema intrahipotalmico separado de neuronas dopaminrgicas se proyecta desde los cuerpos celulares que se encuentran en el ncleo arciforme a la capa externa de la eminencia media del hipotlamo (fig. 15-11).

31

Fig. 15-7. Vas aminrgicas en el encfalo de la rata. Arriba: Neuronas secretoras de serotonina. En medio: Neuronas que secretan norepinefrina. Abajo: Neuronas que secretan dopamina. Se estn acumulando evidencias de que la dopamina est relacionada de alguna manera con la funcin motora. En la enfermedad de Parkinson (captulo 12), el contenido en dopamina del ncleo caudado y del putamen es aproximadamente 50% del normal. La norepinefrina hipotalmica tambin est reducida, pero no en grado tan elevado. Varias drogas que producen estados parkinsonoides como efectos colaterales indeseables alteran, como se ha demostrado, el metabolismo de la dopamina en el encfalo. Por otra parte, se ha encontrado que la L-dopa (levodopa) es muy efectiva en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson cuando se administra en grandes dosis. Este compuesto, a diferencia de la dopamina, atraviesa la barrera hematoenceflica (ver el captulo 32) y produce un incremento pequeo, pero medible, en el contenido de dopamina del encfalo. Existe alguna evidencia de que la dopamina facilita los reflejos condicionados de evitacin. El alucingeno mezcalina es un derivado de la dopamina. Las neuronas dopaminrgicas del hipotlamo parecen desempear un papel en el control de la secrecin de prolactina. La L-Dopa inhibe la secrecin de prolactina en la especie humana, mientras que la reserpina y substancias relacionadas que empobrecen de catecolaminas al encfalo tienen el efecto opuesto.

32

Fig. 15-8. Biosntesis de la serotonina. PIF = fosfato de piridoxal. Ntese que la misma enzima cataliza la decarboxilacin del 5-hidroxitriptfano y de la dopa (ver la fig. 13-3).

Acetilcolina La acetilcolina est distribuida por todo el SNC con las concentraciones ms altas en la corteza motora y el tlamo (cuadros 15-1 y 15-2). La distribucin de la colinacetilasa y de la acetilcolinesterasa es paralela a la de la acetilcolina. La mayor parte de la acetilcolinesterasa est en las neuronas, pero algo se encuentra en la gla. La seudocolinesterasa tambin se encuentra en muchas partes del SNC.

33

Fig. 15-9. Catabolismo de la serotonina. En las desaminaciones oxidativas catalizadas por la monoaminaoxidasa primero se forma un aldehdo que luego es oxidado al cido correspondiente. Parte del aldehdo tambin se convierte en el alcohol correspondiente por reduccin. La flecha gruesa indica la va metablica principal. Norepinefrina Amgdala Ncleo caudado Putamen Globus pallidus Tlamo Hipotlamo Substancia negra 0.21 0.09 0.12 0.15 0.13 1.25 0.21 Dopamina (mg/g tejido 0.06 3.5 3.7 0.5 0.3 0.8 0.9 Serotonina Fresco) 0.26 0.33 0.32 0.23 0.26 0.29 0.55 Histamina * 0.5 0.7 0.6 0.4 2.5 * Substancia P (U/g) * 85 * * 12 102 699

Cuadro 15-3. Contenido en aminas y substancias P de porciones seleccionadas del encfalo humano. Datos compilados de varios autores La acetilcolina ha sido ligada directa o indirectamente a una diversidad de funciones del encfalo. Muchas neuronas colinrgicas del SNC forman un gran sistema ascendente. Los somas de estas neuronas estn en la formacin reticular y sus axones irradian a

34

todas las partes del prosencfalo, incluyendo el hipotlamo, el tlamo, las vas visuales, los ganglios basales, el hipocampo y la neocorteza. Este sistema parece ser el sistema reticular ascendente activador, el cual produce despertar en el EEG y mantiene la con ciencia (ver el captulo 11).

Fig. 15-10. Catabolismo de la dopamina. MAO, monoaminaoxidasa; COMT, catecol-ometiltransferasa. Ver la leyenda de la fig. 15-9.

35

Fig. 15-11. Neuronas dopaminrgicas en el hipotlamo de la rata. Se inyecta ametilnorepinefrina antes del sacrificio para intensificar la fluorescencia. Corte transversal. Los cuerpos celulares se pueden ver arriba, en el ncleo arciforme, a cada lado del tercer ventrculo y las terminales nerviosas densas se pueden observar abajo en la capa externa de la eminencia media.

Fig. 15-12. Formacin y metabolismo del cido gamma-aminobutrico.

36

Un nmero de agentes alucingenos son derivados de la atropina, droga que bloquea los efectos de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas postganglionares. Las inyecciones de acetilcolina en el hipotlamo y partes del sistema lmbico hacen beber. La aplicacin de acetilcolina al ncleo supraptico en el perro causa un incremento en la secrecin de vasopresina. En ratas cegadas, la actividad acetilcolinestersica est disminuida en los tubrculos cuadrigminos anteriores y elevada en la corteza occipital. Los niveles corticles de acetilcolinesterasa son mayores en las ratas criadas en un ambiente complejo que en las ratas criadas en aislamiento, pero la significacin de este tipo de correlacin es incierto. La acetilcolina parece ser un transmisor excitatorio en los ganglios basales, mientras que la dopamina es inhibitoria en estas estructuras. En el parkinsonismo, la prdida de dopamina altera el equilibrio colinrgico-dopaminrgico y las substancias anticolinrgicas son benficas junto con la L-dopa en el tratamiento de la enfermedad. Acido gamma-aminobutrico y otros aminocidos Se ha probado que el cido gammaaminobutrico (AGAB), es el transmisor sinptico en las uniones neuromusculares inhibitorias de los crustceos. En los mamferos parece ser el mediador de la inhibicin presinptica en la mdula espinal (ver el captulo 4) y un mediador inhibitorio en el encfalo y la retina. Su accin es antagonizada por la picrotoxina. Hay un incremento en la cantidad de AGAB liberada del encfalo cuando el EEG tiene un patrn de sueo de ondas lentas. El AGAB es formado por descarboxilacin del cido glutmico y puede volver a entrar al ciclo del cido ctrico (ver el captulo 17) por conversin en cido succnico (fig. 15-12). El ciclo del cido ctrico es la va principal por la cual los intermediarios formados en el catabolismo de los carbohidratos, protenas y grasas, son metabolizados hasta COZ y H20. El fosfato de piridoxal, un derivado de la piridoxina, vitamn del complejo B, es un cofactor para la descarboxilasa que cataliza la formacin de AGAB a partir del cido glutmico. Las transaminasas responsables de la formacin de cido glutmico y de semialdehdo succnico tambin son dependientes de la piridoxina. Sin embargo, la descarboxilacin, a diferencia de las transaminaciones, es esencialmente irreversible. En consecuencia, el contenido en AGAB del encfalo est reducido en la deficiencia de piridoxina. Esta deficiencia se asocia con signos de hiperexcitabilidad nerviosa y convulsiones, aunque el tratamiento con piridoxina desgraciadamente no tiene valor en la mayora de los casos clnicos de epilepsia idioptica. Se ha demostrado que el cido glutmico (glutamato) es el mediador excitatorio en las uniones mioneurales de ciertos insectos. El despolariza las neuronas de mamferos cuando se coloca directamente sobre sus membranas por microelectroforesis, pero no se ha probado que sea un transmisor en algn lugar especfico de los mamferos. Ahora se estn acumulando pruebas de que el aminocico ubicuo glicina es el mediador responsable de la inhibicin directa de la mdula espinal. Cuando se aplica directamente a las membranas de las neuronas, produce hiperpolarizacin y su efecto es antagonizado por la estricnina. Una objecin conceptual a la glicina y el glutamato como transmisores es el hecho de que estos aminocidos probablemente ocurren no slo en las neuronas, sino en la mayora, si no es que en todas las clulas vivientes. Sin embargo, la especificidad necesaria para la transmisin qumica es provista no por agentes qumicos singulares, sino por los mecanismos neuronales especializados de almacenamiento, liberacin y accin

37

postsinptica de una substancia particular. As, casi cualquier substancia difusible pequea podra ser un transmisor. Histamina Existen grandes cantidades de histamina en los lbulos anterior y posterior de la pituitaria y en la eminencia media adyacente del hipotlamo. Las clulas que contienen heparina, llamadas clulas cebadas, tienen un elevado contenido en histamina y la mayor parte de ella, en la pituitaria posterior, se encuentra en estas clulas, aunque no hay histamina en la pituitaria anterior ni en el hipotlamo. En otras partes del encfalo, el contenido de histamina es muy bajo. La histamina es formada por descarboxilacin del aminocido histidina (fig. 15-13). En el encfalo es convertida en metilhistamina; fuera de l, el cido amidazolactico. La ltima reaccin requiere de la enzima diaminaoxidasa (histaminasa) ms que de la monoaminaoxidasa, aun cuando sta cataboliza la oxidacin de la metilhistamina en cido metilimidazolactico.

Fig. 15-13. Sntesis y catabolismo de la histamina. Hasta ahora hay evidencia relativamente escasa, fuera de la distribucin desigual, que sugiera que la histamina sea un mediador sinptico en el encfalo. Sin embargo, el contenido en histamina del encfalo es aumentado por la droga tremorina, la cual produce temblor; por el agente psicotomimtico, mezcalina; y por el tranquilizador cloropromacina. Dicho contenido en histamina es disminuido por la reserpina.

38

Substancia P La substancia P (fig. 15-14) es un polipptido. Se encuentra en cantidades apreciables en el intestino, donde puede ser un mediador qumico en el rflejo mientrico (captulo 26). En el sistema nervioso-, elevadas concentraciones se encuentran en el hipotlamo y races dorsales de los nervios espinales, y existen cantidades particularmente grandes en la substancia negra (cuadros 15-2 y 15-3). Poco se sabe acerca de la sntesis y catabolismo de este polipptido, aunque el tejido cerebral aparentemente contiene enzimas que tienen que ver con ambos procesos. Las inyecciones de substancia P alteran los potenciales asociados con la transmisin en las vas sensoriales de la mdula espinal. Arg-Pro-Lis-Pro-Glu-Gen-Fen-Fen-Gli-Leu-Met-N H Z 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Fig. 15-14. Substancia P bovina.

Prostaglandinas Las prostaglandinas -derivados de cidos grasos que se encuentran en alta concentracin en el semen (ver el captulo l7)- tambin se encuentran en el encfalo. Se ha demostrado que ellas se encuentran en las fracciones de las terminaciones nerviosas de homogeneizados de encfalo y que son liberadas en la corteza, cerebelo y mdula espinal. Cuando se administran por microelectroforesis a las membranas de las clulas nerviosas, ellas alteran la frecuencia de disparo de las neuronas. Esto sugiere que tambin pueden ejercer sus efectos modulando las reacciones mediadas por el AMP cclico. Su papel definitivo est por ser determinado.

39

FUNCIONES SUPERIORES DEL SISTEMA NERVIOSO" REFLEJOS CONDICIONADOS, APRENDIZAJE Y FENOMENOS AFINES
En captulos anteriores fueron tratadas las contribuciones somticas y viscerales aferentes para el encfalo y la eferente de l. Las funciones del eje reticular para mantener un estado de vigilia, alerta, han sido descritas y catalogadas y las funciones del circuito lmbico-mesenceflico que intervienen en el mantenimiento de los equilibrios homeostticos y en la regulacin de la conducta instintiva y emocional (fig. 16 -1). Quedan los fenmenos llamados a falta de un nombre mejor o ms preciso, "funciones superiores del sistema nervioso": El aprendizaje, la memoria, el juicio, el lenguaje y las otras funciones de la mente. Como Penfield ha dicho, aquellos qua estudian la neurofisiologa de la mente son "...Como hombres al pie de una montaa. Estn en los claros que han hecho en las faldas mirando a la montaa que esperan escalar. Pero el pinculo est oculto entre las nubes eternas".* Estos "claros en las faldas" son el tema de este captulo.

40

Mtodos Algunos de los fenmenos de la mente, tales como el aprendizaje y la memoria, se presentan en muchas especies animales, mientras que otros ocurren, probablemente en grado significativo, slo en el hombre. Todos son difciles de estudiar porque es difcil comunicarse con los animales y porque las consideraciones morales y legales correctamente limitan los estudios experimentales en el hombre. En general, los datos disponibles han sido obtenidos por cuatro mtodos. El mtodo ms antiguo consiste en la correlacin de las observaciones clnicas con el sitio y extensin de las lesiones del encfalo descubiertas por la autopsia. La informacin obtenida de esta manera ha sido suplementada estudiando los efectos de estimulacin de la corteza cerebral expuesta durante las maniobras neuroquirrgicas hechas con anestesia local. Ms recientemente han sido investigados los efectos de estimular las estructuras subcorticales con electrodos crnicamente implantados en pacientes con parkinsonismo, esquizofrenia, epilepsia y cnceres incurables. El cuarto mtodo ha sido el estudio de los reflejos condicionados en los animales y en el hombre. APRENDIZAJE En ocasiones se supone que el aprendizaje es una funcin de los hemisferios cerebrales, pero tambin ocurre en muchas especies animales que no poseen corteza cerebral. Ocurre fcilmente en animales como el pulpo; se ha demostrado en los gusanos v aun puede ocurrir en organismos unicelulares. Adems, fenmenos semejantes al aprendizaje suceden a niveles subcorticales y de la rndula espinal en los mamferos. La potenciacin postetnica, la facilitacin en una va sinptica despus de estimularla repetidamente (ver el captulo 4), son fenmenos de este tipo. Otro es la, respuesta a largo plazo a la inyeccin de formol en una pata de los gatitos. La inflamacin y otros efectos visibles de tal inyeccin se apagan en pocas semanas. Sin embargo, se ha observado que si el mismo gato es descerebrado meses o aun aos despus, presenta rigidez de flexin en lugar de extensin en el miembro inyectado, aunque la respuesta extensora esperada ocurra en las otras tres extremidades. La rapidez con la cual pueden ser producidas alteraciones permanentes de las vas nerviosas en la mdula espinal, queda ilustrada por los experimentos sobre el efecto de la seccin de la mdula en ratas con lesiones cerebelosas unilaterales. Estas lesiones hacen qua las ratas asuman posturas anormales. Las anormalidades posturales en los miembros y tronco desaparecen si la mdula espinal es seccionada en la regin cervical hasta 45 minutos despus de producida la lesin. Sin embargo, si la mdula espinal es seccionada ms de 45 minutos despus de que la lesin ha sido producida, las anormalidades persisten. Tipos ms avanzados de aprendizaje son fenmenos en gran medida corticales, pero el tallo cerebral tambin interviene en estos procesos. Algunos tipos de aprendizaje producen, como se ha demostrado, cambios estructurales en la corteza cerebral. Por ejemplo, las ratas expuestas a medios ambientes visualmente complejos y adiestradas para ejecutar diversas tareas, tienen cortezas cerebrales ms gruesas, ms densas, que las ratas expuestas a medios montonamente uniformes.

41

Reflejos condicionados Los reflejos condicionados son un tipo importante de aprendizaje. Un reflejo condicionado es una respuesta refleja a un estmulo que previamente no la desencadenaba, adquirida por e apareamiento repetido del estmulo con otro estmulo que normalmente produce la respuesta. En los experimentos clsicos de Pavlov, la salivacin normalmente inducida colocando carne en la boca, fue estudiada en el perro. Una campana se tocaba justamente antes de que la carne se colocara en la boca del perro y esto se repeta cierto nmero de veces hasta que el animal produca saliva cuando se tocaba la campana aunque no se colocara carne en su boca. En este experimento, la carne que se colocaba en la boca era el estmulo incondicionado (E1), el estmulo que normalmente produce una respuesta innata particular. El estmulo condicionado (EC) era el toque de la campana. Despus de que el EC y el EI haban sido aplicados juntos en nmero suficiente de veces, el EC produca la respuesta originalmente evocada slo por el EI. Un inmenso nmero de fenmenos somticos, viscerales y nerviosos pueden ser evocados como respuestas reflejas condicionadas. Si el EC se presentan repetidas veces sin el EI, llega un momento en que el reflejo condicionado se disipa. Este proceso se llama extincin o inhibicin interna. Si el animal es molestado por un estmulo externo inmediatamente despus de aplicar el EC, la respuesta condicionada puede no ocurrir (inhibicin externa). Sin embargo, si el reflejo condicionado es reforzado de tiempo en tiempo, apareando de nuevo el EC y el El, la respuesta condicionada persiste indefinidamente. Cuando se establece un reflejo condicionado por primera vez, puede ser evocado no slo por el EC, sino tambin por estmulos semejantes. Sin embargo, si nicamente el EC es reforzado y los estmulos semejantes no, el animal puede ser enseado a discriminar entre las diferentes seales con gran exactitud. La eliminacin de la respuesta a otros estmulos es un ejemplo de inhibicin interna. Por medio de tal condicionamiento discriminativo los perros pueden ser enseados, por ejemplo, a distinguir entre un tono de 800 hz y uno de 812 hz. La mayor parte de los datos sobre la discriminacin de la altura del sonido de la visin de los colores y otras discriminaciones sensitivas, han sido obtenidas de este modo en los animales. Para que ocurra el condicionamiento, el EC debe preceder a El. Si el EC sigue al El no se establece la respuesta condicionada. Esta sigue al EC por el intervalo de tiempo que separa el EC del El durante el adiestramiento. El retardo entre el estmulo y la respuesta puede ser hasta de 90 seg. Cuando el intervalo de tiempo es apreciable, la respuesta recibe el nombre de reflejo condicionado retardado. Como se hizo notar en el captulo 15, los reflejos condicionados son difciles de establecer si el EI provoca una respuesta puramente motora. En cambio, se establecen con relativa facilidad si el EI se asocia con un afecto agradable o desagradable. La estimulacin del sistema de recompensa del encfalo es un poderoso El (reforzamiento positivo o agradable) y lo mismo es la estimulacin del sistema de evitacin o un choque doloroso a la piel (reforzamiento negativo o desagradable). El condicionamiento operante ha sido tema de considerables investigaciones. especialmente en E.U.A. Este es una forma de condicionamiento en la cual el animal es enseado a ejecutar alguna tarea ("a operar en el medio ambiente") para obtener una

42

recompensa o evitar un castigo. El EI es el evento agradable o desagradable y EC es una luz o alguna otra seal que pone alerta al animal para ejecutar la tarea. Las respuestas motoras condicionadas que permiten a un animal evitar un suceso desagradable se llaman reflejos condicionados de evitacin. Por ejemplo, a un animal se le ensea que al presionar una barra l puede impedir un choque elctrico a las patas. Los reflejos de este tipo son ampliamente usados para probar los tranquilizadores y otros medicamentos que afectan la conducta. Bases fisiolgicas de los reflejos condicionados El rasgo esencial de reflejo condicionado es la formacin de una conexin funcional nueva en el sistema nervioso. En el experimento de Pavlov, por ejemplo, la salivacin en respuesta al toque de la campana indica que se ha establecido una conexin funcional entre las vas auditivas y los centros autonmicos que gobiernan la salivacin. Debido a que la decorticacin deprime o interfiere con la formacin de muchos reflejos condicionados, originalmente se pens que estas nuevas conexiones eran intracorticales. Sin embargo, los efectos de la ablacin cortical sobre los reflejos condicionados son complejos. Cuando el EC es un estmulo sensorial complejo, el rea sensitiva cortical para la modalidad sensorial en cuestin debe estar presente. Sin embargo, el resto de la corteza no es necesaria y pueden establecerse respuestas condicionadas no discriminativas a estmulos sensoriales simples en ausencia de toda la corteza. Estos y otros experimentos indican que las nuevas conexiones se forman en las estructuras subcorticales. Cambios electroencefalogrficos y de los potenciales evocados durante el condicionamiento Cuando un nuevo estmulo sensorial se presenta por primera vez al animal, produce respuestas evocadas secundarias en muchas partes del encfalo. En trminos de conducta, el hombre o el animal se ponen alertas y atentos; respuesta de Pavlov llamada el reflejo de orientacin (la respuesta al "qu es?"). Si el estmulo no es agradable o nocivo, evoca menor respuesta elctrica cuando se repite y los cambios del EEG y otros dejan de ocurrir en un momento dado; el animal "se acostumbra" al estmulo y lo ignora. Estos fenmenos elctricos son, pues, ejemplos de habituacin. Los cambios en los estmulos sensoriales tambin provocan despertar. Por ejemplo, cuando un animal se habita a un estmulo como un tono regularmente repetido, la cesacin de ste produce despertar. Si una seal a la cual se ha habituado un animal, se acompaa de otro estmulo que provoque despertar EEG, se presenta el condicionamiento y despus de relativamente pocos apareamientos, el solo estmulo previamente neutro provoca la desincronizacin. Esta respuesta condicionada al estmulo neutro es un ejemplo de condicionamiento electrocortical y algunas veces es llamado reflejo condicionado de bloqueo alfa. Un ejemplo de este reflejo se muestra, en el hombre, en la fig. 16-2. El condicionamiento electrocortical no es afectado por la seccin de las conexiones laterales de las reas sensitivas corticales, pero es impedido por lesiones de los ncleos de proyeccin inespecfica del tlamo, lo que indica que las nuevas conexiones implicadas se forman a nivel talmico o debajo de l. Si un reflejo condicionado de bloqueo alfa no es reforzado, sobreviene la extincin. La extincin es acompaada de hipersincrona del EEG (ondas extremadamente regulares de gran amplitud) en el rea cortical relativa al El que gener el reflejo. Esta observacin y varios datos psicolgicos sugieren que la extincin o

43

"desaprendizaje" no es pasiva sino que, como el aprendizaje, implica un proceso activo en el sistema nervioso.

Fig. 16-2. Bloqueo condicionado del ritmo alfa en la regin occipital de un hombre normal. A: Falta de respuesta a un tono al cual estaba habituado el individuo (seal delgada negra). B: Bloqueo alfa incondicionado (desincronizacin) en respuesta a una luz brillante (seal gruesa negra). C: Fracaso del tono para producir desincronizacin cuando se apare primero con la luz. D: Despus del noveno apareamiento del tono y de la luz, el primero produce bloqueo alfa condicionado antes de la luz. Un estmulo produce despertar en el EEG y en la conducta y potenciales evocados ampliamente distribuidos no slo si es nuevo, sino tambin si ha sido aparejado con una experiencia agradable o desagradable. Por ejemplo, si un tomo al cual el animal se ha habituado se apareja unas veces con un choque elctrico a las patas, el tono producir grandes respuestas evocadas en la formacin reticular del tallo cerebral y en una gran parte de la corteza cerebral. Una respuesta semejante se observa si el tono es positivamente reforzado. En la fig. 16--3 se muestra un ejemplo de estos cambios en un registro de la actividad elctrica del hipocampo. El hipocampo no est en las vas sensoriales directas, pero potenciales evocados son regularmente producidos en l por los estmulos sensoriales, presumiblemente a travs del SRA.

44

Fig. 16-3. Registros de la actividad elctrica del hipocampo de un mono expuesto repetidamente al estmulo de un tono (la seal negra lo indica). A: Testigo. B: Despus de que el tono fue apareado con recompensa de alimento. C: Despus de la extincin de la respuesta. D: Despus del reacondicionamiento apareado nuevamente el tono con el alimento. Es del conocimiento comn que en el hombre ocurre un condicionamiento semejante del valor de despertar de los estmulos, por lo menos al nivel de la conducta. La madre que duerme con muchas clases de ruido, pero que despierta cuando llora su nio, es un ejemplo. El interno que no hace caso de las llamadas del magnavozo a menos que oiga su propio nombre es otro ejemplo de una respuesta de despertar condicionado a un estmulo particular. La atencin La respuesta generalizada de despertar a un estmulo puede progresar hasta llegar a enfocar la atencin. Cuando ocurre tal enfocamientoo se inhiben otros impulsos sensoriales. Esta inhibicin es de conocimiento comn, pues todos nosotros hemos tenido la experiencia de tener que decir "lo siento, pero no le o; estaba leyendo el peridico". En los animales, esta inhibicin puede ocurrir a muchos niveles, desde los rganos de los sentidos mismos hasta la corteza (ver el captulo 11). Transferencia intercortical del aprendizaje Si un gato o un mono son condicionados para responder a un estmulo visual con un ojo cubierto y luego se prueban con el otro ojo vendado, ellos ejecutan la respuesta condicionada. Esto es cierto aun cuando el quiasma ptico haya sido seccionado de modo que los impulsos Visuales de cada ojo lleguen slo a la corteza ipsilateral. Si adems del quiasma ptico se seccionan las comisuras anterior y posterior y el cuerpo calloso ("animal con encfalo partido") no ocurre la transferencia del aprendizaje. Esto demuestra que el cifrado nervioso necesario para recordar con un ojo lo que se ha aprendido con el otro" ha sido transferido de algn modo a la corteza opuesta a travs de las comisuras. Existen pruebas de una transferencia semejante de informacin adquirida a travs de

45

otras vas sensoriales. Los "animales con encfalo partido" pueden aun ser adiestrados para responder a estmulos diferentes y conflictivos, uno con un ojo y otro con el otro literalmente un ejemplo de no dejar al lado derecho saber lo que hace el izquierdo. Los intentos que se han hecho de tal adiestramiento en animales normales y en el hombre han conducido a confusin, pero no desconciertan a los animales con encfalo partido. Resultados semejantes han sido obtenidos en sujetos humanos desprovistos congnitamente de cuerpo calloso o en quienes ha sido seccionado quirrgicamente con el fin de controlar los ataques epilpticos.

MEMORIA En el tratamiento del fenmeno de la memoria es importante distinguir entre las memorias remota y reciente. Actualmente parece que 3 mecanismos interactan en la produccin de memorias: Uno que media el recuerdo inmediato de los eventos del momento; otro que media los recuerdos de eventos que ocurrieron minutos u horas antes, y un tercero que media los recuerdos del pasado remoto. La memoria para los eventos recientes con bastante frecuencia est deteriorada o prdida en individuos con enfermedades neurolgicas, pero los recuerdos de acontecimientos remotos son notablemente resistentes y persisten en presencia de dao severo del encfalo. La estimulacin de porciones del lbulo temporal en pacientes con epilepsia de dicho lbulo, evoca recuerdos detallados de sucesos que ocurrieron en el pasado remoto, a menudo ms all del poder voluntario de recordar. Todava no se ha probado que esta respuesta ocurra definitivamente en individuos con lbulos temporales funcionando normalmente, pues la exposicin del lbulo temporal se ha realizado en relativamente pocos individuos quienes no sufran de enfermedad de tal lbulo. Los recuerdos producidos por estimulacin del lbulo temporal son "retrotrados" completos. como si fueran repeticiones de un segmento de experiencia. Un recuerdo particular generalmente es evocado por estimulacin de un punto dado; se presenta mientras el estmulo es aplicado y cesa cuando ;ste se suspende. Por un nmero de razones, parece inverosmil que los recuerdos en s se alojen en los lbulos temporales. En vez de esto, los puntos del lbulo temporal son probablemente "llaves" que liberan las huellas de la memoria almacenadas en cualquier sitio del encfalo y del tallo cerebral. Normalmente, una llave es girada por una especie de circuito comparador, de asociacin, cuando existe una semejanza entre el recuerdo y los impulsos sensoriales o corriente de pensamiento actuales. La estimulacin de otras partes de los lbulos temporales algunas veces hace que el paciente cambie la interpretacin de lo que lo rodea. Por ejemplo, cuando se aplica un estmulo puede sentirse extrao en un lugar familiar o puede sentir que lo que est sucediendo en ese momento ya ha pasado antes. La ocurrencia de un sentido de familiaridad o de extraeza en situaciones apropiadas probablemente ayuda al individuo normal a adaptarse al medio ambiente. En sitios extraos, uno est alerta y en guardia, mientras que en ambientes familiares la vigilancia se desentiende. Un sentimiento inapropiado de familiaridad con los nuevos sucesos o en nuevos ambientes se conoce clnicamente como el fenmeno del dj vu, de las palabras francesas que significan "ya visto". El fenmeno ocurre de tiempo en tiempo en los individuos normales, pero tambin puede presentarse como un aura (la sensacin que precede inmediatamente a una crisis convulsiva) en los pacientes con epilepsia del lbulo temporal.

46

Otros datos pertinentes a la fisiologa de la memoria son las observaciones clnicas y experimentales que muestran la prdida frecuente de la memoria para los sucesos que preceden inmediatamente a la concusin cerebral o a la teraputica por electrochoque (amnesia retrgrada). En el hombre esta amnesia abarca perodos ms largos que en los animales -algunas veces das, semanas y aun aos- pero la memoria remota no es afectada. En los animales, la adquisicin de respuestas aprendidas -o por lo menos su recuperacin- es impedida si, dentro de los 5 minutos despus de cada sesin de adiestramiento, los animales son anestesiados, se les aplica electrochoque o se sujetan a hipotermia. . Tales tratamientos despus de 4 horas de las sesiones de aprendizaje no tienen efecto sobre la adquisicin. As, parece que existe un perodo de "cifrado" o "consolidacin" de la memoria durante el cual la traza de memoria es vulnerable, pero despus del cual queda un engrama estable y notablemente resistente. Existe considerable evidencia de que en el proceso de cifrado interviene el hipocampo y sus conexiones. La destruccin bilateral del hipocampo ventral en el hombre y las lesiones bilaterales de la misma rea en los animales de experimentacin causa defectos sorprendentes en la memoria reciente. Las personas con tal destruccin tienen la memoria remota intacta y ellas trabajan adecuadamente mientras se concentran en lo que estn haciendo. Sin embargo, si son distradas aun por un perodo muy corto, toda la memoria de lo que estaban haciendo y se proponan hacer se pierde. As, ellas son capaces de aprender de nuevo y retener los viejos recuerdos, pero son deficientes para formar nuevas memorias. Evidencia adicional de la intervencin del hipocampo es la observacin de que en las personas con electrodos crnicamente implantados, los estmulos que producen crisis convulsivas en el hipocampo causan prdida de la memoria reciente. Las neuronas del hipocampo son particularmente propensas a descargar interactivamente y las crisis hipocmpicaso presumiblemente rompen el funcionamiento normal de esta estructura. Varias drogas que menoscaban o alteran la memoria reciente produce descargas elctricas anormales en el hipocampo. Algunos alcohlicos con dao cerebral presentan un deterioro considerable de la memoria reciente y se ha sostenido que la ocurrencia de este defecto se correlaciona bien con la presencia de cambios patolgicos en los cuerpos mamilares. cido ribonucleico (RNA), sntesis de protenas y memoria La naturaleza del engrama estable se desconoce casi totalmente, pero su resistencia al electrochoque y a la concusin sugiere que la memoria puede ser almacenada como un cambio bioqumico actual en las neuronas. La facultad de las planariaso regeneradas para retener hbitos aprendidos indica que tales cambios ocurren en algunas especies animales. Las planarias son gusanos planos con sistema nervioso rudimentario y con una notable capacidad para regenerarse cuando se cortan en pedazos. Ellas pueden ser enseadas a evitar ciertos estmulos visuales. Si un gusano adiestrado se corta en dos, no slo el gusano regenerado por la parte ceflica retiene la respuesta, sino tambin el gusano regenerado por la parte caudal. Una posible explicacin de este fenmeno es la hiptesis de que la adquisicin de la respuesta aprendida se acompaa de un cambio en el cido ribonucleico (RNA) de las clulas. Una de las funciones del RNA es la de proveer un molde para las sntesis proteica por las clulas (ver los captulos 1 y 17). Si el aprendizaje causa una alteracin estable en el RNA, puede concebirse que la respuesta aprendida pase a las nuevas

47

partes de las planarias regeneradas. En apoyo de esta idea est la observacin de que el tratamiento con ribonucleasa. la enzima que destruye al RNA, de las piezas separadas de las planarias condicionadas, impide que los segmentos caudales regeneren gusanos completamente condicionados. En efecto, se ha sostenido que si las planarias adiestradas son molidas y dadas a corner a planarias no adiestradas, stas adquieren, con mucha mayor facilidad que las testigos, las respuestas que han aprendido los gusanos adiestrados. Varios investigadores tambin han comunicado que, en la carpa dorada y en las ratas, la inyeccin de extractos de encfalo de animales adiestrados mejora el aprendizaje de los animales no adiestrados. Hay evidencia adicional de que la sntesis de protenas interviene de alguna manera en los procesos responsables de la memoria. En las ratas ocurre un incremento en el recambio del RNA en las clulas nerviosas sujetas a estimulacin intensa. En los gatos, si se congela un rea de un . hemisferio cerebral, se forma un foco epilptico , activo alrededor del rea daada y un foco semejante ("foco especular") aparece en el punto homlogo del hemisferio opuesto. Cuarenta y ocho horas despus de la lesin, las clulas del foco especular han "aprendido" el patrn de la descarga epilptica y continan as independientemente de que se aslen de todas las conexiones aferentes. En este tiempo, el recambio de RNA parece experimentar un incremento. En la carpa dorada, el antibitico puromicina y la acetoxiciclohemiximida impiden la retencin de las respuestas condicionadas de evitacin hasta una hora despus de la sesin de adiestramiento, aunque no tiene efecto en su adquisicin. La puromicina tambin destruye la memoria reciente en los ratones. Estos antibiticos inhiben la sntesis de protena (ver el captulo 17). Sin embargo, existe un largo trecho entre estos experimentos y la comprensin de las relaciones del RNA y la sntesis proteica con la formacin de la traza estable de memoria. Substancias que facilitan el aprendizaje Se ha demostrado que una variedad de estimulantes del SNC mejoran el aprendizaje en los animales cuando son administrados inmediatamente antes o despus de las sesiones de aprendizaje. Estos estimulantes incluyen a la cafena, fisostigmina. amfetamina, nicotina y a los convulsionantes picrotoxina, estricnina y pentametilentetrazol (Metrazol). Ellos parecen actuar facilitando la consolidacin de la traza de memoria. En las personas seniles, las dosis pequeas de pentametilentetrazol parecen mejorar la memoria y la conciencia en general. Se ha comunicado que el propranolol agente bloqueador Badrenrgico, mejora el aprendizaje en las personas de edad avanzada y se ha emitido la teora de que la disminucin del aprendizaje en estos individuos est relacionada con la actividad autonmica. Otra substancia que parece facilitar el aprendizaje en los animales es la pemolina (Cylert). Este compuesto es un estimulante suave del SNC, pero ha atrado atencin porque se ha demostrado que tambin estimula la sntesis de RNA. FUNCIONES DE LA NEOCORTEZA La memoria y el aprendizaje son funciones de grandes partes del encfalo, pero los centros que gobiernan algunas de las otras "funciones superiores del sistema nervioso", particularmente los mecanismos relativos del lenguaje, estn ms o menos localizados en la neocorteza. Es interesante que el lenguaje y otras funciones intelectuales estn especialmente bien desarrolladas en el hombre, o sea la especie animal en la que el manto neocortical ha evolucionado ms grandemente.

48

Consideraciones anatmicas Existen 3 especies vivientes con encfalo mayor que el del hombre: (el delfn, el elefante y la ballena), pero en el hombre la relacin entre el peso del encfalo y el peso corporal excede con mucho a la de cualquiera de sus parientes animales. Desde el punto de vista comparativo, el rasgo grueso ms prominente del encfalo humano es el inmenso crecimiento de las 3 reas de asociacin principales: La frontal, enfrente de la corteza motora; la temporal, entre la circunvolucin temporal superior y la corteza lmbica, y la parietooccipital, entre las cortezas somestsica y visual. Las reas de asociacin forman parte del manto neocortical de seis capas de materia gris, que se extiende sobre las superficies laterales de los hemisferios cerebrales desde los anillos concntricos alocortical y yuxtalocortical alrededor del hilio (ver el captulo 15). Las pequeas diferencias histolgicas en diversas porciones de la corteza que forman la base para numerar las reas corticales (fig. 16--4), estn generalmente, pero no siempre, correlacionadas con diferencias en las funciones. Las conexiones neuronales dentro de la neocorteza forman un sistema complicado (fig. 11--2). Los axones descendentes de las clulas mayores de la capa de clulas piramidales emiten colaterales que retroalimentan, a travs de neuronas de asociacin, a las dendritas de las clulas de las cuales se originaron, poniendo las bases para la reverberacin compleja. Las colaterales recurrentes tambin conectan con las clulas vecinas y algunas terminan sobre neuronas inhibitorias, las cuales a su vez terminan sobre la clula original formando bucles que median la refeccin (captulo 4). Las dendritas grandes, complejas, de las clulas profundas, reciben fibras talmicas inespecficas y aferentes reticulares, as como fibras de asociacin que terminan en todas las capas, y aferentes talmicas especficas que terminan en la capa 4 de la corteza. La funcin de las fibras de asociacin intracorticaies es incierta, pero pueden ser seccionadas con efectos poco evidentes. As, el trmino reas de asociacin es un tanto desconcertante; estas reas deben tener una funcin mucho ms compleja que la simple interconexin de las regiones corticales.

Fig. 16-4. Vista lateral de la corteza cerebral humana mostrando vas areas numeradas de Brodmann. Las partes sombreadas representan las reas sensoriales y motoras primarias. Las porciones blancas restantes son las reas de asociacin.

49

Afasia y trastornos relacionados Un grupo de funciones ms o menos localizadas en la neocorteza del hombre es el relativo a las del lenguaje, esto es, a la comprensin, de la palabra hablada y escrita y a la expresin de las ideas por el lenguaje y la escritura. Las anormalidades de estas funciones que no se deben a defectos de la vista o del odo, o a parlisis motora, se llaman afasias. Muchas clasificaciones diferentes de las afasias han sido, publicadas y la nomenclatura de ellas es catica. De una manera general, las afasias pueden ser divididas en sensoriales (o receptivas) y motoras (o expresivas). Pueden adems ser subdivididas en sordera a la palabra, o sea la incapacidad para entender las palabras habladas; ceguera a la palabra, incapacidad para comprender la escritura; agrafia, incapacidad para expresar las ideas por escrito; y el defecto comnmente designado por el trmino afasia motora, que es la incapacidad para expresar las ideas en lenguaje hablado. La afasia motora se divide, a su vez, en afasia no fluida, en la cual el habla es lenta y hay dificultad para expresar las palabras; y afasia fluida, en la que el lenguaje es normal o aun rpido, pero faltan las palabras clave. Los pacientes con grados severos de afasia no fluida estn limitados a 2 3 palabras con las cuales ellos deben intentar expresar toda la gama de significados y emociones. Algunas veces las palabras retenidas son aqullas que se estaban diciendo cuando ocurri la lesin o el accidente vascular que caus la afasia. Ms comnmente son usadas con frecuencia palabras automticas tales como los das de la semana 0, por alguna razn, palabras "sucias" y palabras soeces. Slo uno de los hemisferios cerebrales est encargado primordialmente de la funcin del lenguaje (ver adelante). En este hemisferio, los sitios que se consideran asociados con las diversas formas de afasia se muestran en la fig. 16-5. En los casos clnicos se encuentran usualmente ms de una forma de afasia. Con frecuencia la afasia es general o global abarcando tanto a las funciones receptivas como expresivas. Las lesiones del rea 44 en la circunvolucin frontal inferior (rea de Broca, rea S en la figura 16-5) causan afasia no fluida; en los pacientes con afasia fluida, el rea de Broca est intacta y las lesiones se encuentran generalmente en el lbulo temporal o parietal.

Fig. 16-5. Una teora de la localizacin de las funciones del lenguaje. En el hemisferio, las lesiones de W se dice que causan dificultad para expresar las ideas en lenguaje escrito;

50

las de S, dificultad en la expresin oral; las de H, dificultad en comprender las palabras habladas; y las de V, dificultad para comprender las palabras escritas. Especializacin complementaria de los hemisferios VS la "dominancia cerebral" Es mucho un hecho bien establecido, que las funciones del lenguaje del hombre dependen ms de un hemisferio cerebral que de otro. Este hemisferio est encargado de la categorizacin y simbolizacin y, a menudo, ha sido llamado el hemisferio dominante. Sin embargo, en la actualidad es claro que el otro hemisferio no es simplemente menos desarrollado o "no dominante"; en lugar de esto est especializado en el campo de las relaciones espaciotemporales. Es este hemisferio el encargado, por ejemplo, el reconocimiento de las caras, de la identificacin de los objetos por su forma y del reconocimiento de los temas musicales. En consecuencia, el concepto de "dominancia cerebral" y el de hemisferio dominante y no dominante est siendo reemplazado por un concepto de especializacin complementaria de los hemisferios, una para las funciones del lenguaje (el hemisferio categrico) y otra para las relaciones espaciotemporales (el hemisferio representacional). Las lesiones del hemisferio categrico producen afasia, mientras que las lesiones extensas del hemisferio representacional no. En cambio, las lesiones del hemisferio representacional producen astereognosia incapacidad para identificar los objetos al sentirlos- y otras agnosias. Agnosia es el trmino general usado para expresar la incapacidad para reconocer objetos por una modalidad sensorial particular, aun cuando la modalidad sensorial misma est intacta. Las lesiones que producen estos efectos se encuentran, generalmente, en el lbulo parietal. La especializacin hemisfrica est relacionada con la tendencia a usar una mano ms que la otra. En los individuos diestros, el hemisferio izquierdo es el dominante o hemisferio categrico; en aproximadamente el 30% de los individuos zurdos, el hemisferio derecho es el categrico. Sin embargo, en el restante 70% de los zurdos, el hemisferio izquierdo es el categrico. En los adultos, los defectos caractersticos producidos por lesiones del hemisferio categrico o del representacional son duraderos. No obstante, en los nios pequeos sujetos a hemisferectoma por tumores del encfalo a otros padecimientos, el hemisferio restante se puede hacer cargo en gran parte de las funciones del hemisferio faltante, independientemente de cul sea el hemisferio extirpado. Los lbulos frontales Se ha logrado obtener algn conocimiento de otras funciones de las diversas partes de la corteza cerebral mediante los experimentos de ablacin. La remocin bilateral de las porciones neocorticales de los lbulos frontales produce, en los primates, hiperactividad y un constante vaivn, despus de un perodo de apata. La inteligencia en general es poco afectada y las pruebas que implican respuestas inmediatas a los estmulos son normales. Sin embargo, las respuestas que requieren el empleo de informacin previamente adquirida son anormales. En el hombre, la lobectoma frontal causa deficiencias en el ordenamiento temporal de los sucesos. Por ejemplo, individuos que han sido lobectomizados tienen dificultad para recordar cunto tiempo hace que vieron una tarjeta de estmulo especial. Es interesante que la lobectoma frontal izquierda cause la mayor deficiencia en las pruebas que emplean estmulos de palabras, mientras que la

51

lobectoma frontal derecha causa deficiencia mxima en las pruebas que hacen use de estmulos de imaginera. La lobectoma frontal tambin anula la neurosis experimental. Neurosis experimental Como se hizo notar anteriormente, los animales pueden ser condicionados para responder a un estmulo y no a otro aun cuando los dos estmulos sean muy semejantes. Sin embargo, cuando los estmulos que son casi idnticos no pueden ser distinguidos, el animal se desconcierta, se queja, deja de cooperar y trata de escapar. Pavlov llam a estos sntomas neurosis experimental. Uno puede discutir acerca de si esta reaccin es una verdadera neurosis en el sentido psiquitrico de la palabra, pero el trmino es conveniente. En algunas especies la neurosis experimental afecta no slo a la conducta en las pruebas de condicionamiento, sino tambin al comportamiento general. Los animales con lobectoma frontal todava son capaces de discriminar entre estmulos semejantes hasta cierto punto; pero cuando ellos no pueden discriminar ms, su fracaso no los desconcierta. Como resultado de estos experimentos en animales, la lobotoma prefrontal y otros procedimientos dirigidos a cortar las conexiones entre los lbulos frontales y las porciones ms profundas del encfalo, fueron introducidos para el tratamiento de varias enfermedades mentales en el hombre. En algunos pacientes mentales, las tensiones resultantes de fracasos de ejecucin reales o imaginarios y las tensiones causadas por ideas delirantes, compulsiones y fobias son tan grandes como para ser incapacitantes. La lobotoma que tiene xito bloquea la tensin. Las ideas delirantes y otros sntomas todava se encuentran all, pero no molestan ms al paciente. Una falta similar de inters sobre el dolor intenso ha hecho que se practique la lobotoma en el tratamiento de los pacientes con dolor irreducible (ver el captulo 7). Desgraciadamente esta falta de inters tambin se extiende a otros aspectos ambientales incluyendo a las relaciones con los compaeros, a las amenidades sociales y aun a los hbitos de atuendo. Los efectos-que pueden tener la lobotoma sobre la personalidad fueron bien descritos hace ms de 100 aos por el mdico que atenda a un hombre llamado Phineas P. Gage. Gage era capataz de construccin, quien estaba empacando material explosivo en un agujero con su pisn de fierro. El material exploto y lanz el pisn que atraves su cuya, sali por la parte superior del crneo y secciono sus lbulos frontales. Despus del accidente l se volvi, segn las palabras del mdico, vacilante, irreverente, dando rienda suelta a las mayores blasfemias (lo que' no era antes su costumbre), sin manifestar mayor deferencia a sus compaeros, impaciente por la restriccin o la advertencia cuando ello entraba en conflicto con sus deseos; a veces pertinazmente obstinado y, sin embargo, caprichoso y vacilante, disponiendo muchos planes para el futuro que tan pronto son proyectados como abandonados, en lugar de otros aparentemente ms viables... Su mente fue radicalmente cambiada, de manera que sus amigos y conocidos decan que no era ms Gage".* Esta descripcin es clsica, pero no puede decirse que sea tpica. Los efectos de la lobotoma en el hombre son muy variables de individuo a individuo. Esta variabilidad ha sido atribuida a variaciones en el medio en el cual son observados los diferentes pacientes y a diferencias en la extensin y grado de destruccin cerebral. Sin embargo, los estudios en los que estas variables fueron controladas, ponen en claro que operaciones idnticas producen resultados que difieren ampliamente, los cuales

52

dependen de la personalidad de cada paciente antes de la operacin, y de sus experiencias pasadas. Debido a que los efectos deseables de la lobotoma pueden lograrse a menudo con tranquilizantes y otros medicamentos, las lobotomas rara vez, si es que alguna, se practican en la actualidad para el tratamiento de las enfermedades mentales. Lbulos temporales Los efectos de la lobotoma temporal bilateral fueron descritos por primera vez por Klver y Bucy Los monos con lobotoma temporal ("animates de Klver-Bucy") son dciles a hiperfgicos y los machos son hipersexuales, efectos todos debidos a la remocin de las estructuras lmbicas. Los animales tambin presentan agnosia visual y un notable incremento de la actividad oral. Los monos repetidamente recogen todos los objetos movibles de su ambiente, manipulan cada objeto de un modo compulsivo, lo tocan con la boca, lo lamen y lo muerden y luego, a menos que sean medibles, lo desechan. Sin embargo, los objetos desechados son tomados de nuevo en unos minutos como si el animal nunca los hubiese visto antes y con sujetos a las mismas maniobras y exploracin oral. Se ha sugerido que la causa de este patrn de conducta puede ser la incapacidad para identificar los objetos. Bien podra ser la manifestacin de una prdida de memoria debida a la ablacin del hipocampo. Adems los animales se distraen fcilmente. Ellos atienden a cada estmulo, sea novedoso o no, y usualmente se acercan, exploran, maniobran y, si es posible, muerden a la fuente que lo origin. Esta incapacidad para ignorar los estmulos perifricos se llama hipermetamorfosis. Implicaciones clnicas y significacin Varios aspectos del sndrome descrito por Klver y Bucy en los monos se observan en pacientes con enfermedades del lbulo temporal. El deterioro de la memoria reciente sigue al dao bilateral del hipocampo. Puede aparecer hipersexualidad en algunos individuos con dao bilateral en los ncleos amigdalinos y corteza piriforme. Es obvio, sin embargo, que en el estado actual de nuestros conocimientos, las anormalidades observadas en las lesiones del lbulo temporal, y ms generalmente en las producidas por otras lesiones neocorticales, no pueden encajar en cualquier hiptesis de la funcin intelectual. Es de esperar que futuras investigaciones provean una sntesis adecuada y hagan comprender mejor las bases neurofisiolgicas de los fenmenos mentales.

53

PSICOLOGIA Y MEDICINA
Desproporcin entre los conocimientos mdicos y los psicolgicos.-Consecuencias prcticas de la ignorancia de la psicologa por el mdico.-Dificultades inherentes al conocimiento de los procesos mentales.-El campo de la psicologa mdica. Aportaciones de la psicologa a la medicina : psicognesis de los sntomas corporales, represin e inconsciente dinmico, papel central de las emociones en la determinacin de la conducta y en el equilibrio orgnico, concepto unitario de salud y enfermedad, importancia de la relacin mdico-enfermo.-Aportaciones de las ciencias biolgicas al campo de la psicologa : concepto de los fenmenos psquicos como fenmenos biolgicos, conocimiento progresivo de las bases neurales de los procesos mentales, concepto de "stress".-El organismo como totalidad.-El punto de vista psicosomtico. En nuestros tiempos, la medicina puede enorgullecerse de sus sorprendentes avances en el conocimiento de la estructura y el funcionamiento de las partes que integran el organismo humano, de sus mtodos para identificar las disfunciones de los rganos y determinar su patologa y de sus recursos para prevenir y combatir las enfermedades. Sin embargo, hoy en da, con escasas excepciones, tanto el mdico general como el que se dedica a la prctica de alguna de las especialidades tendran que reconocer que hay una marcada desproporcin entre sus conocimientos acerca de la estructura y la fisiologa del organismo y lo que conocen de ese organismo como persona que vive en V relacin recproca con otros individuos, que es parte activa '' del proceso social y cultural y que intenta resolver del mejor modo que le es posible los problemas de su existencia. A pesar de que el concepto expresado hace cien aos por Claude Bernard,1 "no hay enfermedades sino enfermos", es tan frecuentemente repetido y nadie se atrevera a refutarlo, la implicacin profunda de este principio, su alusin a la indivisibilidad de la persona, no ha sido an suficientemente captada por los mdicos y, por lo tanto, no tiene vigencia en el trato diario con los enfermos. Esto, a pesar de que la experiencia de la prctica profesional hace sentir a cualquier mdico reflexivo que existe una relacin estrecha a importante entre lo que una persona siente, quiere, teme, etc.; entre sus alegras, sus odios y sus tristezas y sus estados de salud o enfermedad. Por intangibles que parezcan ser la angustia, la frustracin, la hostilidad o la culpabilidad, no por eso dejan de ser tan reales y efectivas para afectar las funciones mentales y corporales como las bacterias, los virus y las toxinas. Pudiramos decir que hay y que siempre ha habido algunos mdicos dotados de una especial comprensin de la naturaleza humana, que intuitivamente y ms o menos empricamente valoran la importancia de las experiencias y situaciones emocionales de sus enfermos y que aun en formas no intencionadas ejercen influencias psicolgicas favorables sobre ellos. Sin embargo, los problemas psicolgicos de las enfermedades y los problemas de las enfermedades psicolgicas requieren para su comprensin y manejo bastante ms que intuicin y sentido humano y, desde luego, siendo problemas que el mdico prctico enfrenta a todas horas, lo mismo en la sala del hospital que en su oficina privada, no es vlida la excusa frecuentemente usada de que hay que dejar que el psiquiatra se ocupe de esos problemas oscuros y complicados.

54

Una de las causes inmediatas de la relativa incapacidad del mdico para entender problemas psicolgicos es la orientacin de la educacin mdica que recibi durante sus aos escolares. Hasta hace poco tiempo, aun en las escuelas de medicina ms progresistas, la enseanza de la psicologa mdica se reduca a una serie de conferencias descriptivas sobre patologa mental y a algunas demostraciones clnicas de enfermos psicticos burdamente afectados en su conducta. En los ltimos aos, la situacin tiende a cambiar en forma radical y muchas universidades han modificado sus programas para integrar a la enseanza mdica, la enseanza de la psicologa moderna y sus vastas aplicaciones clnicas. Otra de las causes inmediatas de la ignorancia de la psicologa por el mdico es que la medicina se ha visto inevitablemente compelida hacia la especializacin. Aunque la creciente acumulacin de conocimientos y la complejidad de las tcnicas justifican plenamente que el mdico, particularmente en las grandes urbes, se limite al manejo de reas restringidas de la patologa y de la teraputica y a pesar del progreso cientfico que esto ha significado, es necesario reconocer que una desventaja de la especializacin, que tiene como principio la fragmentacin artificial del organismo, es que el sistema o el rgano aislado se convierten en el foco de atencin del mdico, en tanto que el organismo como totalidad, la persona, se esfuma en el gabinete de investigaciones clnicas o se pierde en el peso de un especialista a otro. En el modo actual de la prctica profesional, en los centros urbanos, cuando el paciente se queja de fobias y obsesiones o exhibe ideas delirantes inequvocas, el mdico general resuelve el problema dirigiendo al enfermo hacia el psiquiatra, pero cuando el paciente no exhibe alteraciones mentales francas, sino por ejemplo, algunas de las mltiples manifestaciones somticas de la depresin o de la angustia, el mdico que no sabe reconocer ms patologa que la orgnica se encuentra en una situacin desventajosa. Simplemente se confunde y se desorienta y nada tiene de extrao que se vea comprometido a racionalizar su ignorancia dando explicaciones somato-psquicas oscuras en las que el hgado "insuficiente", los intestinos "cados" o las amgdalas infectadas a otros "focos de infeccin" resultan frecuentemente invocados sin apoyo objetivo, o bien, el mdico se conforma con informar al enfermo que los exmenes demuestran que se encuentra "clnicamente sano". A aquellos mdicos que an se resisten a aceptar la psicologa como parte integral de la medicina sobre la base de que los conocimientos psicolgicos actuales no son suficientemente "cientficos" se les puede hacer notar que muchos tratamientos medicamentosos, dietticos a intervenciones quirrgicas que se practican cotidianamente a enfermos neurticos no identificados como tales, no resultan, a pesar de su apariencia de medicina cientfica, ms cientficos que los exorcismos, las "limpias" y las sangras de otros tiempos y que, adems, son tanto ms peligrosos cuanto que con frecuencia producen alivios temporales que contribuyen a convencer al mdico y transitoriamente al enfermo de su eficacia. Ciertamente que la pura sugestin v la fe han sido siempre reconocidas como paliativos poderosos, pero la psicoterapia es mucho ms que eso y, en todo caso, el aliviar sin conocer los procesos que intervienen en la curacin, no puede ser base adecuada para el ejercicio de una medicina racional. Para comprender las causas remotas de la desproporcin entre los conocimientos mdicos y los psicolgicos en la medicina actual es necesario tener en cuenta algunas condiciones inherentes a la naturaleza misma de la psicologa y otras dependientes de circunstancias histricas y culturales.

55

Aunque comprender la naturaleza de su espritu ha sido para el hombre, desde pocas remotas, un incentivo poderoso, el carcter subjetivo de los fenmenos mentales y el hecho de que el instrumento que el hombre usa en sus excursiones cientficas, la mente, sea en este caso al mismo tiempo el objeto de estudio, han representado en las encuestas psicolgicas escollos particularmente difciles de superar. Es decir, los procesos mentales, los normales y los patolgicos, no son fciles de estudiar con la misma objetividad impersonal con que se estudian las plantas, los gases o los insectos. Nada tiene de extrao que el hombre tuviese que acumular primero un conocimiento considerable de otros fenmenos naturales, antes de abordar, con mente cientfica, su propio conocimiento. Es un hecho verificable que siempre ha sido ms fcil para el hombre prescindir de ilusiones acerca del resto de la naturaleza que aceptar descubrimientos que conmueven las ilusiones que tiene acerca de s mismo. Prueba de ello es que tanto Coprnico, quien en el siglo xvi demostr que el planeta que habitamos no es el centro del Universo, como Darwin, quien en el siglo xix nos seal nuestro lugar en la evolucin de las especies animales y Freud, quin demostr que los motivos de nuestras acciones suelen ser, distintos de los que suponemos, tuvieron que enfrentar la ira y el desprecio de sus contemporneos antes de que la importancia de sus descubrimientos pudiera imponerse venciendo la oposicin tenaz de las fuerzas conservadoras, siempre operantes en las sociedades humanas. Otra de las causas remotas de la desproporcin entre los conocimientos mdicos y los psicolgicos son comprensibles en relacin con la evolucin del pensamiento occidental y se hacen patentes en el captulo dedicado a la historia de los conceptos mdicopsicolgicos. EL CAMPO DE LA PSICOLOGA MDICA La psicologa mdica tiene en su campo el conjunto de experiencias y conceptos propios de la psicologa que son aplicables a la medicina. Sus lmites son necesariamente un tanto imprecisos y pueden a veces confundirse con los de otras ramas de las ciencias del hombre y con los de la psiquiatra considerada como especialidad mdica. Sin embargo, el propsito de formar un campo aparte que deje a un lado aquello que es del campo exclusivo del psiclogo y del psiquiatra obedece a una necesidad prctica : ni es posible que los mdicos sean psiclogos clnicos, ni tampoco se les puede pedir que dominen las tcnicas del especialista. Lo que verdaderamente necesitan es tener a su disposicin conceptos y tcnicas psicolgicas que sean aplicables en la prctica cotidiana de una medicina integral. Es conveniente aclarar desde el principio algunos conceptos importantes que engloban las principales aportaciones de la psicologa al campo de la medicina, y de las ciencias biolgicas al campo de la psicologa. Estos conceptos apuntan hacia las reas de vinculacin ms estrecha entre ambas ciencias. a) Psicognesis de los sntomas corporales La razn primordial para que la psicologa mdica sea considerada y enseada como una disciplina por derecho propio radica en el hecho cientficamente irrebatible de que la mente influye en forma importante en el funcionamiento corporal, ya sea determinando o

56

contribuyendo a la determinacin de disfunciones y enfermedades de los rganos y sistemas, o bien influyendo en la evolucin de los procesos patolgicos de otro origen. La psicognesis es un proceso etiolgico no ms misterioso que la infeccin bacteriana. Para entenderlo, basta que los conflictos psicolgicos de los enfermos sean tomados en cuenta y estudiados con la misma objetividad y detenimiento con que se estudia el funcionamiento del hgado, de los intestinos o del corazn. Entonces se puede comprobar que los conflictos psicolgicos son tan efectivos para alterar la funcin de un rgano, como los microorganismos o las toxinas. El criterio psicogentico permite apreciar que, en ciertas circunstancias, un sntoma es la expresin simblica de un conflicto mental y en otras simplemente la respuesta de un organismo a ciertos estmulos emocionales persistentes o recurrentes. En ocasiones, el sntoma corporal llena para el sujeto la funcin de satisfacer necesidades personales de afecto, seguridad, atencin o prestigio. En otras, lo que ocurre es que un enfermo est sufriendo las consecuencias de sus tensiones no resueltas. Una implicacin del concepto de psicognesis es que, puesto que los conflictos mentales se originan en el vivir en relacin recproca con otros individuos que son portadores de las metas, los ideales, las restricciones y las prohibiciones vigentes en un grupo o en una sociedad, es necesario para entender las causas de la salud o de la enfermedad de un individuo tener en cuenta las circunstancias de su ambiente natural y cultural. b) Represin a inconsciente dinmico Una de las aportaciones ms importantes de la psicologa al campo de la medicina es el descubrimiento debido a S. Freud de que ciertos impulsos, tendencias y afecto pueden ser expulsados de la conciencia y permanecer fuera del campo de advertencia del sujeto, sin que por ello dejen de ejercer una poderosa influencia sobre su conducta. Freud demostr que gran parte de nuestra vida mental transcurre inconscientemente sin que nos percatemos de ello. Freud postul la teora de que un mecanismo fundamental, al que denomin represin, protege al individuo, al eliminar del campo de su conciencia la presencia de impulsos y tendencias que afectaran en forma importante su equilibrio mental. La teora del inconsciente dinmico, activo, y la de la represin, que son complementarias, han hecho posible la comprensin de fenmenos que a primera vista aparecen como absurdos a incomprensibles, tales como las fobias, las obsesiones, los delirios y las mltiples y peculiares manifestaciones de la histeria. Un aspecto importante de estos descubrimientos, desde el punto de vista mdico, es que no slo las emociones que el sujeto experimenta abiertamente sino tambin sus emociones reprimidas, particularmente la hostilidad y la dependencia, deben ser tomadas en cuenta como "factor psicolgico" en un grupo numeroso de padecimientos orgnicos. Otra consecuencia es la imperiosa necesidad para el mdico de poseer conocimientos que vayan ms a11 del sentido comn, si es que quiere identificar en sus enfermos la participacin de los mecanismos del inconsciente, ya que ste no es fcilmente abordable cuando se usan los mtodos de una observacin superficial y esttica. c) Papel central de las emociones en la determinacin de la conducta y en el equilibrio orgnico Las emociones son el verdadero motor de la conducta. Este concepto ha sustituido gradualmente al de la psicologa tradicional que atribua el papel ms importante a la voluntad y a los procesos intelectuales. Lo que habitualmente mueve a la gente a actuar en determinada direccin, no es tanto su pensamiento lgico y abstracto, como la fuerza

57

irracional de sus pasiones. Siguiendo esta lnea de pensamiento se llega a la conclusin de que la angustia que expresa la reactividad del organismo total ante la incierta posibilidad de injurias o de amenazas vitales debe ser singularizada como la emocin primordial. El que las ms importantes teoras modernas de la personalidad consideren la angustia como el ncleo dinmico de las neurosis y como un generador prominente de patologa orgnica, ha determinado que este fenmeno ocupe actualmente un lugar central en el campo de la medicina. d) Concepto unitario de salud y enfermedad Bajo la influencia de Bernard y de Cannon desde el campo de la fisiologa y de Freud 5 desde el campo de la psicologa, los conceptos de salud y de enfermedad han experimentado modificaciones considerables. Hasta aos recientes, salud y enfermedad han sido generalmente entendidos como procesos cualitativamente diferentes. Freud puso empeo en mostrar que entre la salud y la enfermedad mentales puede trazarse una lnea continua- en la que se sitan mltiples estadios intermedios. Por ejemplo, es slo gradual la diferencia que existe entre la suspicacia como rasgo de carcter y las ideas delirantes del paranoico. Tambin puede decirse que tan irracionales y enfermizas son las ambiciones de poder, de riqueza y de dominio que exhiben algunas personas normales, como las compulsiones de algunos psicticos. Los simbolismos que se manifiestan en nuestros sueos normales y en las fantasas de los hombres primitivos, obedecen a procesos mentales semejantes entre s y a los que generan las producciones delirantes de los enfermos mentales. De hecho, todos los atributos de la personalidad patolgica son en cierto grado observables en todas las personas. El considerar que las diferencias entre lo normal y lo patolgico son cuantitativas, ha permitido unificar el campo de la psicologa con el de la psicopatologa y ha facilitado la vinculacin de ambas con la medicina. El concepto corriente de enfermedad contiene, aun en crculos mdicos ilustrados, elementos residuales del pensamiento primitivo y mgico. La enfermedad sigue siendo vista como "algo que sobrecoge", que ataca a ciertos individuos desde afuera. Todava solemos decir que una persona "contrae" una infeccin, cuando en realidad lo que ocurre, como dice J. Masserman es que "reacciona adaptativamente con todos los medios fisiolgicos a su alcance fiebre, leucocitosis, antitoxinas, etc., ante una compleja combinacin de circunstancias internas o externas que lo hicieron temporalmente susceptible a una infeccin bacteriana". Una buena parte de los sntomas, tanto en las enfermedades mentales como en las orgnicas, se entienden mejor como procesos adaptativos del organismo, como transacciones entre las fuerzas defensoras y las ofensoras. Este concepto de enfermedad ha sido, desde Freud, ampliamente usado en el campo de la psicopatologa, donde los sntomas son entendidos como intentos de restaurar un equilibrio que ha sido alterado por condiciones internas o externas. A mayor abundamiento, la enfermedad no es suficientemente comprensible como un evento aislado sino como algo que se encadena en forma indisoluble con el resto de la biografa personal. Cuando estamos enfermos, el padecimiento que nos agobia no pudo haber ocurrido en nosotros, de no ser porque en un momento biolgico y psicolgico de nuestra existencia, factores fsicos, qumicos

58

u orgnicos y acontecimientos personales dependientes de nuestra relacin con otros individuos, han coincidido en un organismo cuya historia personal determina su vulnerabilidad a los agentes ofensores. e) Importancia de la relacin mdico-enfermo Otra aportacin importante de la psicologa a la medicina es el nfasis en el estudio de la interrelacin del mdico con el enfermo como parte importante del proceso teraputico. Esto ha representado el anlisis por mtodos psicolgicos de una nocin tradicional : la de la personalidad del mdico como catalizador de los procesos recuperativos del organismo enfermo. Desde el campo de la psicologa se ha mostrado que el mdico influye sobre el enfermo a travs de una interaccin dinmica en la cual intervienen factores de autoridad, de dependencia, de transferencia, de sugestin, de catarsis y de apoyo emocional. De la capacidad de cada mdico para comprender los elementos dinmicos en juego, en su relacin con el enfermo, depende su habilidad para identificar a influir en el elemento psicolgico en sus sntomas, estimulando en l el desarrollo de actitudes adecuadas para la restitucin del equilibrio orgnico. Esto se logra ms eficazmente cuando el mdico, adems de poseer los conocimientos necesarios, se siente libre para manejar su propia personalidad como instrumento teraputico, como complemento en todos los casos y en sustitucin de las teraputicas mdicas y quirrgicas en algunos otros.

APORTACIONES DE LAS CIENCIAS BIOLGICAS AL CAMPO DE LA PSICOLOGIA a) Concepto de los fenmenos psquicos como fenmenos biolgicos Seguramente que la principal aportacin de las ciencias biolgicas al campo de la psicologa es el haberse apropiado los fenmenos anmicos tradicionalmente abandonados en manos del filsofo especulativo; para su estudio por los mtodos de las ciencias biolgicas. Esto fue posible en buena parte merced al impulso derivado de los trascendentales descubrimientos de Darwin (1809-1882 ) 7, quien demostr que aun las formas de vida ms complicada, inclusive los altos atributos del espritu humano, son susceptibles de ser trazadas a sus orgenes, en formas de vida ms primitivas. Cuando la mente pudo ser visualizada como expresin de las integraciones que ocurren en los ms altos niveles del organismo, lo anmico perdi gran parte de su misterio y qued en situacin de ser abordado por mtodos cientficos. Los avances de la psicologa moderna hubieran sido menores sin la aplicacin de conceptos y mtodos biolgicos al estudio de los procesos mentales. b) Conocimiento progresivo de las bases neurales de los procesos mentales A partir de la vieja nocin de que el cerebro es el rgano de la mente, los neuroanatomistas y los fisilogos han precisado aspectos importantes de la estructura y las funciones especficas del encfalo. Aunque todava existen y seguirn existiendo por mucho tiempo lagunas, los progresos logrados en el ltimo cuarto de siglo hacen posible que hoy pueda hablarse de las pautas neuronales de la inteligencia, de la emocin, de la conciencia, etc., as como de la participacin del sistema endocrino en las respuestas adaptativas del organismo en situaciones que le son adversas. Los avances ininterrumpidos en el conocimiento de la relacin del viejo cerebro olfatorio y del

59

hipotlamo con la vida emocional y las reacciones viscerales, as como el conocimiento de las funciones de la sustancia reticular del mesencfalo, en relacin con procesos tales como la voluntad y la atencin, permiten ya vislumbrar la integracin, en un futuro no lejano, de conceptos anatmicos, fisiolgicos y psicolgicos. Mientras tanto, es necesario resistir a la tentacin de hacer traspolaciones an no garantizadas, que son el punto de partida de confusiones y de simplificaciones mecanicistas. c) Concepto de "stress" Entre los conceptos originados en la biologa que han ejercido una influencia mayor en la psicologa se encuentra el concepto de "stress", propuesto por el fisilogo canadiense Selye, y del cual actualmente se hace amplio use tanto en el campo de la psicologa como en el de la medicina. De acuerdo con su use comn en el idioma ingls, el trmino "stress" equivale a carga o fuerza externa. El trmino ha sido desde tiempo atrs usado en las ciencias fsicas. En mecnica, "stress" significa la fuerza o resistencia interna suscitada por fuerzas o cargas externas que pueden ser breves y de gran intensidad, repetidas y de baja o moderada intensidad, o continuas y de baja intensidad. Por analoga, cuando el trmino es usado en las ciencias biolgicas se hace referencia a la interaccin entre ciertas fuerzas o estmulos externos y otras del organismo, cuya experiencia pasada es importante. La magnitud de la fuerza externa y la capacidad del organismo para tolerar los cambios que sta suscita en l, determinan el restablecimiento de la homeostasis o bien una ruptura irreversible del equilibrio, y hasta la muerte. El concepto de "stress" tiene sus antecedentes en Claude Bernard, quien consider la enfermedad como el resultado de los intentos del organismo aunque apropiados, insuficientes-, para restablecer un equilibrio mediante respuestas adaptativas a los agentes ofensores. Ya Bernard haba hecho notar que la respuesta adaptativa puede ser ms destructiva que el ataque original. Despus de Bernard, W. Cannon, ampliando las ideas de su precursor, introdujo el concepto de homeostasis. La homeostasis puede ser definida como la tendencia de los organismos a restablecer un equilibrio una vez ms que ste ha sido alterado por factores que suscitan cambios en su medio interno. La aplicacin de estos conceptos al estudio de las integraciones que ocurren al nivel mental ha fortalecido y apoyado las observaciones psicolgicas agrupadas en la teora de los mecanismos de defensa de la personalidad, que no es sino una teora de la homeostasis a un nivel mental y formulada en trminos psicolgicos. En los puntos anteriores hemos intentado sealar las principales reas de contacto y de influencia mutua entre la psicologa y la medicina. Si queremos relacionarlos con un concepto nico, podemos hacerlo refirindonos al organismo como una totalidad.

EL ORGANISMO COMO TOTALIDAD El punto de vista de que la mente, el soma y las manifestaciones de ambos deben ser entendidos en relacin con la totalidad de un organismo que existe en interaccin continua con el ambiente personal a impersonal que lo rodea se ha convertido en uno de los postulados de la psicologa moderna y de las ciencias del hombre en general.

60

Fue enfatizado por los exponentes de la psicologa estructuralista, quienes demostraron experimentalmente que, aun en procesos tan elementales como la percepcin de un objeto, no se percibe un elemento aislado, sino que se trata de procesos complicados, verdaderas estructuras mentales, totalidades organizadas, que son algo ms y tambin algo diferente de los elementos que las integran. Lo mismo puede decirse de las emociones, de la memoria y de la mente en su totalidad. Sobre el concepto del organismo como totalidad, se asienta el de la personalidad entendida como una integracin de fuerzas vectoriales; fuerzas que no son otras que las necesidades humanas que, teniendo sus races en la estructura biolgica del organismo, son modificadas desde el principio de la vida por el ambiente social y cultural y que el sujeto experimenta como deseos, impulsos, intereses, etc. Las necesidades humanas son el punto de partida de conflictos que ocurren cuando su satisfaccin es interferida por barreras ambientales o por otras tendencias que por ser antagnicas generan conflictos internos. No es todava fcil, por razn de nuestras deficiencias semnticas, usar con todas sus implicaciones en la psicologa mdica el concepto del organismo como totalidad. Tanto la psicologa como la biologa humana carecen de los instrumentos conceptuales necesarios. Todava existe en nuestro lenguaje, profundamente arraigada, la tendencia a considerar a la mente y al soma como entidades separadas (el trmino "medicina psicosomtica" es un buen ejemplo de ello). Por otra parte, conocimientos psicolgicos tiles estn formulados en relacin con el `concepto de la mente como una entidad dividida en agencias (ego, super ego a id). Sin embargo, tanto la psicologa como la biologa modernas tienden hacia conceptos unitarios que tienen, entre otras, la ventaja de anular de raz la pugna artificiosa y estril entre organicismo y psicologismo, biologismo y culturalismo.

EL PUNTO DE VISTA PSICOSOMTICO Una de las consecuencias ms trascendentales de la nueva vinculacin de la psicologa y la medicina ha cristalizado en la constitucin de un nuevo campo de investigacin de las relaciones psicofisiolgicas generalmente conocido como medicina psicosomtica, cuyo desarrollo en los ltimos treinta aos se ha debido en buena parte a los trabajos de F. Dumbarl, F. Alexanderll, R. Grinkerl y otros. Hasta el presente, el principal empeo ha sido precisar las relaciones que existen entre ciertas constelaciones psicodinmicas y algunos padecimientos como la lcera gstrica, la hipertensin arterial, el asma, etc., en los cuales, desde tiempo atrs, se ha pensado que condiciones psicolgicas engendradas en las relaciones interpersonales juegan un papel codeterminante de importancia. La medicina psicosomtica no es, ni puede llegar a ser nunca, una especialidad, ni est justificado restringirla al estudio de ciertas condiciones morbosas. Representa una orientacin, ms inclusiva y realista de la medicina, que exige del mdico el conocimiento de los principios fundamentales de la psicologa. Seguramente que a la larga el beneficio ms trascendente que la medicina habr de derivar de su nueva vinculacin con la psicologa depende, como F. Alexanderla ha sealado, de la posibilidad de situar el estudio de los procesos morbosos del organismo en una lnea continua que se inicia en la civilizacin y la cultura y termina en el sntoma y la enfermedad, teniendo como centro las emociones humanas. El mdico que tiene una clara advertencia de que la civilizacin y la cultura tienen una relacin directa con el

61

bienestar o el malestar de los organismos humanos, puede influir ms efectivamente en la curacin de sus enfermos; pero sobre todo, haciendo use de su autoridad en la estructura social, puede convertirse en un agente efectivo para que la sociedad evolucione hacia formas de organizacin en las que los individuos puedan desarrollar al mximo sus potencialidades somticas y psicolgicas. La psicologa mdica es parte legtima del curriculum mdico, porque no puede dudarse que para entender al hombre sano o enfermo, es necesario partir del principio de su unidad indivisible: biolgica, psicolgica y social. ________________________________________________________________________

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS . Bernard, C., An Introduction to the Study of Experimental Medicine. Dover Publ. Inc., Nueva York, 1957. 2 . Freud, S., New introductory Lectures to Psychoanalysis, cap. III. Norton, Nueva York, 1933. 3 . Bernard, C., op. cit. 4 . Cannon, W., The Wisdom of the Body. Norton, Nueva York, 1939. 5 . Freud, S., op. cit. 6 . Masserman, J., Principles of Dynamic Psychiatry. Saunders, Filadelfia y Londres, 1946. 7 . Darwin, C., The Origin of Species and the Descent of Man. The Modern Library Nueva York, 1945. 8 . Selye, H., The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. Montreal Acta, 1950. 9 . Goldstein, K., The Organism; a Hollistic approach to Biology, derived from pathological Data in Man. The American Book Co., Nueva York, 1939. 10 . Dumbar, F., Emotions and Bodily Changes. Columbia Univ. Press, Nueva York, 1954. 11 . Alexander, F., Psychosomatic Medicine. Norton, Nueva York, 1957. 12 . Grinker, R., Psychosomatic Research. Norton, Nueva York, 1953. 13 . Alexander, F., op. cit.
1

62

FACTORES GENTICOS, DOPAMINRGICOS Y OTROS QUE INTERVIENEN EN EL DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO PARTICIPAN EN LA ETIOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA Los trastornos esquizofrnicos, por lo general se caracterizan por sntomas psicticos que reflejan alteraciones del pensamiento, sentimiento y comportamiento. Resulta til (vase ms adelante) distinguir entre los "sntomas positivos" (p. ej., alucinaciones, ilusiones, comportamiento extrao) y los "sntomas negativos" (retiro de la vida social, cambios emocionales bruscos, etc.). Existe una gran cantidad de subtipos, por ejemplo, estados paranoides, catatnicos y de desorganizacin (hebefrnicos). Se utiliza el trmino esquizofrenia en este captulo, haciendo referencia al grupo global de trastornos afines. La esquizofrenia presenta una distribucin mundial y afecta aproximadamente a 1 % de la poblacin total de Amrica del Norte. Su inicio por lo general tiene lugar al inicio de la edad adulta, a menudo durante la adolescencia, y su evolucin tiende a ser crnica. La esquizofrenia constituye un problema mdico importante por sus consecuencias devastadoras para la vctima y el resto de los miembros de la familia; an en la actualidad, cuando ya se dispone de una terapia farmacolgica efectiva, los esquizofrnicos ocupan alrededor de 25% de las camas hospitalarias. Se desconoce la causa o causas de la esquizofrenia; han sido estudiados muchos factores psicolgicos, sociales, ambientales, anatmicos, embrionarios, genticos, bioqumicos y otros. Aqu se considera el por qu ha resultado tan complicado determinar una base gentica de la esquizofrenia; se seala que existen anomalas estructurales en el cerebro de esquizofrnicos que deben tomarse en cuenta, y se discute la hiptesis de la dopamina sobre la esquizofrenia, as como otros puntos de inters. Los estudios de vinculacin gentica en la esquizofrenia no han sido reproducibles Una gran variedad de avances (p. ej., histories familiares, anlisis de consanguinidad, estudios de adopcin, estudios de gemelos monocigotos y dicigotos), han sealado una relacin gentica sustancial con la esquizofrenia. Por ejemplo, un nio cuyos padres Sean esquizofrnicos, time 39% de probabilidad de desarrollar tal trastorno. La concordancia entre los gemelos monocigotos es de 47%; no obstante, estos estudios no establecen si la esquizofrenia constituye una condicin monognica, polignica o multifactorial. Si una de estas ltimas dos posibilidades fuera el caso, obviamente la investigacin de su base gentica resultara mucho ms compleja. Los intentos por definir el vnculo entre los genes que posiblemente se relacionen con la esquizofrenia y un cromosoma en particular, han generado resultados controvertidos. Este tipo de resultados tambin se ha reportado en los estudios de vinculacin de otros trastomos psiquitricos (p. eje ., depresin mayor y depresin manaca); algunas de las posibles explicaciones al respecto se listen en el cuadro 64-9. El que una enfermedad en particular se desarrolle en una familia, no implica que tenga un origen gentico; por ejemplo, una interaccin psicolgica deficiente entre los miembros de una familia puede conducir a patrones anormales de comportamiento. La mejor solucin a estos problemas en el anlisis de vinculacin ,es la identificacin y el estudio de grandes familias multigeneracionales que compartan un defecto gentico comn y muestren sntomas similares. Los estudios de colaboracin de este tipo, ahora en progreso, han sealado a regiones de algunos cromosomas; sin embargo, hasta mediados de 1998, no se haban

63

determinado de forma consistente, los especficos a nivel molecular. En el caso de la esquizofrenia, hasta que se establezca un vnculo gentico preciso, existe la posibilidad de que muchos genes candidatos (p. ej., los que codifican los receptores de dopamina y las enzimas involucradas en el metabolismo de catecolaminas) sern seleccionados y analizados, en busca de mutaciones que puedan desempear una funcin clave en este trastorno. Cuadro 64-9. algunas razones de la dificultad para localizar los genes responsables de Ia esquizofrenia. (La mayora de los puntos se aplican a otros trastomos psiquitricos como la depresin y la depresin maniaca)* La esquizofrenia posee mltiples causas (heterogeneidad gentica) Se requiere del estudio de familias multigeneracionales muy grandes pare incrementar la eficiencia de los anlisis de vinculacin gentica La vaguedad de los criterios diagnsticos entre distintos paises ha llevado, por ejemplo, al diagnstico equivocado de parientes afectados Se ha utilizado una metodologa estadstica errnea (p. ej., mala aplicacin de Ia escala de Lod) Han sido utilizados especimenes postmortem de cerebro en varios estados de conservan para el anlisis bioqumico (p: ej., de dopamina) Los tratamientos previos (p. ej., con neurolpticos) pueden alterar el perfil bioqumico de los especimenes de cerebro analizados *Basads en Barnes AM: Troubles erxoun<ered in gene bricage Iarxl. Science 1989;243:313.

Se observe en el cerebro de esquizofrnicos anomalas estructurales que pudieran tener una base embriolgica Han sido identificadas en los cerebros de muchos esquizofrnicos, anomalas estructurales del lbulo temporal medial (giro parahipocampal, hipocampo y amgdala). Tales reas participan en la integracin y procesamiento de la informacin proveniente de la corteza de asociacin. Por ejemplo, una orientacin alterada de las clulas piramidales del hipocampo, quiz refleje un patrn defectuoso de la migracin neuronal. Es posible que algunas anomalas genticas afecten las molculas implicadas en la migracin o adhesin celular, lo que originaria los hallazgos patolgicos observados. A su vez, la orientacin celular alterada podra producir efectos secundarios sobre varios parmetros neuroqumicos. El hecho de que un crecimiento ventricular est presente muy frecuentemente, apoya el hallazgo de que el cerebro de muchos esquizofrnicos muestra anomalas estructurales, aunque la diferencia con el cerebro normal no resulto lo suficientemente significativa pare considerar diagnstica tal observacin. Se ha relacionado a la dopamina con la esquizofrenia, pero este aspecto an no se ha resuelto No existe ni el ms pequeo acercamiento a teoras bioqumicas sobre la esquizofrenia; en distintas pocas, la acetilcolina, el cido y-aminobutrico (GABA), la noradrenalina, los opiodes, los ppticos y otras molculas, han sido implicados en la etiologa de tal enfermedad. Sin embargo, durante los ltimos 30 aos, la dopamina ha constituido el centro de atencin; esto ocurri despus de la introduccin exitosa de los frmacos

64

neurolpticos (antipsicticos) a comienzos del decenio de 1950, pare el tratamiento de las psicosis, incluyendo la esquizofrenia. Posteriormente, se observ que los neurolpticos actuaban disminuyendo los niveles de dopamina (vase a discusin sobre enfermedad de Parkinson). Esta observacin y otros hallazgos que apoyan la participacin de la dopamina en la esquizofrenia, se resumen en el cuadro 64-I0. La hiptesis original sobre la intervencin de (a dopamina en la esquizofrenia, postulaba que esta enfermedad manifestaba un estado de hiperdopaminergia, en comparacin con la enfermedad de Parkinson, la cual puede considerarse una condicin de hipodopaminergia. Las observaciones bioqumicas respecto a la funcin de la dopamina en la esquizofrenia, por lo general encajan en tres categoras principales. A. Niveles de dopamina en el cerebro Varios investigadores han reportado aumentos variables en la cantidad de dopamina en los especimenes de tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia. B. Metabolitos de la dopamina La cuantificacin de los metabolitos de la dopamina en el cerebro o lquidos corporales, pone de relieve la presencia de cido homovanlico, el principal metabolito de la dopamina en humanos. La elevacin de ste se aprecia en el lquido cerebroespinal de los pacientes con esquizofrenia, en Canto que su concentracin desciende en respuesta a la terapia farmacolgica pero, W nuevo, existe variabilidad al respecto. C. Receptores de dopamina La cuantificacin de los receptores de dopamina (D) ha llevado ha resultados ms consistentes, es decir, que el nivel de los receptores D2 (vase ms adelante) se incrementa en el cerebro de individuos esquizofrnicos, en particular de aqullos que muestran resistencia a los frmacos empleados. Los estudios han demostrado que la potencia antipsictica de la mayora de los neurolpticos principales, se correlaciona con su capacidad para competir con la dopamina in Vitro por los receptores D2. Las razones del por qu de la variabilidad en los resultados mencionados previamente incluyen la utilizacin de tejidos postmortem y el hecho de que la mayora de los esquizofrnicos han sido tratados con neurolpticos, que por s mismos (es decir, independientemente de la esquizofrenia) pueden alterar los niveles de muchos receptores y enzimas cerebrales. Cuadro 64-10. Observaciones que apoyan, pero no comprueban la hiptesis de la dopamina en esquizofrenia* Los agentes neurolpticos (antipsicticos) a menudo inducen un estado de parkinsonismo, lo que sugiere que actan disminuyendo los niveles de dopamina. Los neurolpticos actan bsicamente al reducir la actividad de la dopamina en las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas Una gran variedad de frmacos distintos a los neurolpticos (p. ej., levodopa, anfetaminas que actan sobre el metabolismo de la dopamina (dopamina-mimticos) induce los signos y sntomas de esquizofrenia

65

 El tratamiento prolongado con neurolpticos conduce a una cada en los niveles de cido homovanilico en el liquido cerebroespinal, lo cual se :.relaciona a menudo con una respuesta positiva a la terapia utilizada La potencia antipsicotica de la mayora de los neurolpticos correlaciona con su capacidad de unin a los receptores D2 Los anlisis postmortem de especimenes del cerebro; y la utilizacin in vivo de la tomografa de positones indican que la densidad D2 se encuentra aumentada en los esquizofrnicos Los sntomas negativas de esquizofrenia pueden relacionarse con una actividad baja de dopamina en la corteza prefrontal. *Basado en Seeman P: Dopamine receptors and the dopamine hiptesis of schizophrenia. Synapse 1987; 1: 133; y en Davis KL et al.: Dopamine of schizofrenia; A review and receptualization. Am J Psychiatry 1991; 148: 144. Los resultados obtenidos sobre Ios receptores D2 han enfocado el inters en los receptores de dopamina. En gran parte debido a la clonacin de genes, hasta la fecha se ha distinguido cinco clases de tales receptores (cuadro (4-l l). Todos parecen ser protenas transmembranales; algunas al menos, son glucoprotenas. y la mayora parece acoplarse con las protenas G. Los receptores D2, D3y D4 se asemejan mocha entre s. Adems de la importancia de) receptor D2 antes sealada, el hallazgo ms relevante es que el receptor D-1 muestra cinco variantes polimrficas; ste constituye el primer receptor de la familia de catecolaminas que ha demostrado variacin polimrfica en la poblacin humana. No obstante, no se ha observado una correlacin aparente entre las distintas variantes ni susceptibilidad a esquizofrenia. La clozapina, un frmaco ampliamente utilizados en el tratamiento de esquizofrenia, muestra una afinidad 10 veces mayor por los receptores d4 que por los D2. Cuadro 64-11: Algunas propiedades de los receptores de dopamina: frecuencia se reportan receptores nuevos y aislados mediante el empleo de muestras adecuadas y de las bibliotecas geonmicas o de DNA* Se han-reconocido al menos cinco clases principales de receptores (D1-D5); con algunos subtipos formados mediante-una separacin alternativa Constituyen protenas de membrana, algunas de las cuales, estn glucosiladas . La mayora pase.;siete dominios con asas citoplsmicas La mayora se encuentran formando-pares con las protenas G Algunos se encuentran positivamente unidos con la adenilciclsa (p. ej., D1), al menos uno, negativamente (D2) Algunos son regulados por fosforilacin La afinidad farmacolgica de la mayora de los neurolpticos hacia el receptor D2 refleja su potencial en el tratamiento en la esquizofrenia. Los diferentes receptores muestran distribuciones anatmicas distintas. El receptor D3 se une al neurolptico atpico losapina con una afinidad 10 veces mayor que la mostrada a los sitios D2. Se han identificado 5 suptipos distintos de receptor D3; por lo que este es el primero de la familia de receptores de catecolaminas que muestra una variacin polimorfica entre la poblacin humana.

66

*Basado en Strange PG: interesting times for dopamine receptors. Trends Neurol Sci 1991;14:43, y en Iversen L: Which D4 doyo have? Nature 1991; 1358: 109.

Otras teoras sobre el origen de la esquizofrenia En vista de algunas de las inconsistencias en los resultados antes mencionados, la hiptesis original sobre la dopamina ha sido reformulada pare postular qua existe una actividad dopaminrgica anormal, aunque no necesariamente excesiva, en la esquizofrenia. En algunas reas del cerebro, puede presentarse una mayor actividad dopaminrgica, en tanto qua en otras puede estar disminuida. Este punto de vista est apoyado por las observaciones de qua quiz haya una actividad baja de dopamina en la corteza prefrontal del cerebro de esquizofrnicos, que tal vez se correlaciona con los sntomas negativos de la enfermedad. Otros estudios indican qua, como las neuronas dopaminrgicas prefrontales pueden inhibir de forma normal la actividad de las neuronas dopaminrgicas subcorticales, la disminucin de dopamina en las primeras podra ocasionar un incremento en la actividad dopaminrgica de las segundas. Otros neurotransmisores, receptores y biomolculas en el cerebro, se encuentran en investigacin, a incluyen acetilcolina, serotonina, cido y-aminobutrico y glutamina. Cuadro 64-12. Algunos puntos principales con respecto a la esquizofrenia* Constituye un grupo de alteraciones ms qua una entidad especifica Posee una alta prevaleca a nivel mundial; los pacientes con esquizofrenia ocupan alrededor de 25% de las camas hospitalarias en EUA An queda por definir un componente gentico importante en trminos moleculares; se requieren de grandes familias multigeneracionales y de criterios diagnsticos estrictos para facilitar la localizacin de los genes responsables Las influencias ambientales tambin resultan relevantes (prenatales, natales y postnatales) Existen diferencias anatmicas (p. eL, prdida de volumen y patologa celular en ciertas reas de la corteza) detectables mediante los mtodos de imagenologia y otros estudios Posiblemente existan anomalas en el desarrollo embrionario del cerebro No constituye una deformacin neurodegenerativa crnica (no hay gliosis) Tiempo de evolucin poco comn a menudo se presenta en la edad adulta, despus resulta ms estable. La dopamina y sus receptores estn considerados como la alteracin bsica en el desarrollo de la enfermedad, pero la investigacin en otros compuestas como acetilcilina, serotonina, GABA y glutamina. De manera general, la esquizofrenia de trastomos biolgicos complejos, cuya base ser explorada mediante la aplicacin de la gentica molecular y otras mediante complementarias * Basado principalmente en Barondes SH et al.: Workshop on schinia. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1612. De forma global, parece posible qua las alteraciones del metabolismo de la dopamina puedan resultar secundaria(el humo y no el fuego) a otros fenmenos; sin embargo, el conocimiento detallado de los receptores de dopamina ha proporcionado mejoras en el tratamiento farmacolgico de la esquizofrenia. Se espera qua al emplear la combinacin de los resulta-dos de los estudios de gentica molecular y estudios bsicos sobre la

67

neurofisiologa y el neurodesarrollo de las reas cerebrales afectadas en la esquizofrenia, puedan establecerse en un futuro muy cercano las bases moleculares de este grupo de trastornos. En el cuadro 64-12 se resumen los puntos principales respecto a la esquizofrenia. La discusin precedente muestra qua la bioqumica de la esquizofrenia resulta de gran complejidad. La demostracin de las mutaciones qua desempean una funcin desencadenante de la esquizofrenia, contribuira al conocimiento de la funcin de protenas especficas (p. ej., receptores, enzimas) en esta enfermedad y permitira el desarrollo de medidas teraputicas racionales. Se dispone de tcnicas para establecer la base molecular de muchos trastornos neuropsiquitricos La utilizacin de la tecnologa del DNA recombinante ha hecho posible establecer la base molecular de toda enfermedad qua time un origen gentico. La investigacin sobre fibrosis qustica (caso No. 7; captulo 65) demostr qua es posible el estudio exitoso de reas relativamente extensas del DNA con genes anormales. As, pare el siguiente decenio ser posible determinar la base molecular de la mayora de las enfermedades neuropsiquitricas qua posean una base gentica. Se ha logrado avances significativos con respecto a los trastornos antes discutidos, por ejemplo, se ha identificado las mutaciones de los genes qua codifican la rodopsina, periferina y la subunidad b de la fosfodiesterasa de los bastones de retina (todas, protenas qua participan en el proceso de la visin) como las responsables de muchas formas de retinosis pigmentaria, una cause relativamente comn de ceguera. La terapia gnica pare trastornos neurolgicos ya es utilizada. Por ejemplo, mediante el empleo de la estereotaxix guiada por IRM, pueden inyectarse fibroblastos de ratn, portadores de un vector retroviral que contiene el gen qua codifica la timidina cinasa del virus del herpes simple, a tumores cerebrales humanos nos inoperables. El retrovirus infecta las clula tumorales vecinas, introduciendo el gen que codifica la timidina cinasa, lo qua hace a las clulas tumoral

RESUMEN Los receptores de acetilcolina de la unin neuromuscular son canales inicos de compuerta, controlados por el transmisor. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos generados contra tales receptores, inducen la destruccin de muchos de ellos; esto se manifiesta clnicamente por ataques episdicos de debilidad muscular. Los frmacos que inhiben la colinesterasa son efectivos, pero la respuesta inmunitaria anormal debe suprimirse utilizando otras medidas ms apropiadas. El gen relacionado con la enfermedad de Huntington se localiza en el brazo corto del cromosoma 4; codifica una protena (huntingtina) cuya funcin se desconoce. Los sujetos normales poseen de 10 a 30 repeticiones del trinucletido CAG, cercanas a la terminal 5' de la regin codificadora de este gen, en tanto que los individuos con enfermedad de Huntington poseen de 38 a 120 repeticiones del CAG. An se encuentra bajo investigacin la funcin de la apoptosis y de la agregacin intracelular de protena en la etiologa de la enfermedad de Huntington.

68

Otro mecanismo de dao y muerte celular que opera en la enfermedad de Huntington, accidentes vasculares cerebrales y algunas otras enfermedades neurolgicas, est representado por la excitacin de la clase MDA del receptor de glutamato. La elucidacin de este y otros mecanismos bioqumicos de dao a las clulas cerebrales, debe proporcionar las herramientas necesarias para mejorar la terapia de las condiciones neuropsiquitricas, en las que el dao celular constituye el rasgo principal. El mtDNA humano ha sido secuenciado, y al parecer codifica el RNA ribosomal de las mitocondrias mt), el mtRNA de transferencia, y tambin 13 polipptidos de la cadena respiratoria. Han sido identificadas deleciones, duplicaciones y mutaciones puntuales en 1 mtDNA, que constituyen la causa principal de una gran variedad de miopatas, trastornos neurolgicos y algunos casos de diabetes mellitus. Las enfermedades mitocondriales se transmiten por herencia materna. Las expansiones de repeticiones de trinucletidos causan el sndrome X frgil, la atrofia muscular espinobulbar, la enfermedad de Huntington, y muchos otros trastornos neurolgicos. El empleo de tcnicas que detecten tales mutaciones facilitar el diagnsticos de estas y otras anomalas posiblemente relacionadas. La enfermedad de Parkinson es ocasionada por una degeneracin de la clulas de la sustancia nigra, lo que resulta en una deficiencia cuantitativa de dopamina en el sistema nigroestriatal. A1 parecer, una causa gentica (p. ej., mutaciones del gen que codifica la a-sinuclena, o posiblemente de los genes que codifican los componentes del complejo I de la cadena respiratoria) es responsable de tal enfermedad, al menos en algunos casos familiares. Los efectos txicos producidos por radicales libres como el xido ntrico, probablemente participan en la produccin del dao celular en la sustancia nigra. La levodopa constituye una terapia efectiva, al menos en las etapas ms tempranas de la enfermedad. Las placas amiloides y los conglomerados neurofibrilares constituyen rasgos clave de la enfermedad de Alzheimer. La hiptesis de la cascada amiloide postula que el depsito de la protena (3 amiloide, derivada de la protena precursora amiloide, es un evento inicial en el desarrollo de la enfermedad y que la protena [3 amiloide o fragmentos de ella, son neurotxicos, lo que lleva a la formacin de los conglomerados neurofibrilares y otras caractersticas patolgicas. Sin embargo, no se ha excluido la posibilidad de que el depsito de la protena Pamiloide resulte secundario a otros eventos en la mayora de los casos. Se ha observado que las mutaciones de los genes que codifican la protena (3 amiloide y las presenilinas 1 y 2, se relacionan con ciertos tipos familiares de enfermedad de Alzheimer. El APOE4 ha demostrado ser un gen importante de susceptibilidad para el inicio tardo de esta enfermedad. La introduccin de agentes neurolpticos en el tratamiento de las psicosis, evidenci la participacin de la dopamina como causa de esquizofrenia. Algunos datos apoyan este punto de vista, pero la hiptesis de la dopamina en la esquizofrenia an no ha sido comprobada. La clonacin de genes que codifican los receptores de dopamina ha llevado a la identificacin de cinco clases de ellos, de los cuales la clase D4 muestra una gran cantidad de variantes polimrficas. Actualmente, se encuentra en desarrollo una investigacin profunda que time como objetivo hallar las causas genticas de la esquizofrenia.

69

Existen tcnicas disponibles para elucidar la base molecular de la mayora, si no es que de todos los trastornos neuropsiquitricos de origen gentico. De hecho, se ha logrado un progreso considerable respecto a las enfermedades descritas en este captulo y otras no mencionadas. Ya se han desarrollado terapias especficas diseadas para interferir con los procesos como la apoptosis inadecuada, la agregacin intracelular de protenas, y la produccin de excitotoxinas y del exceso de radicales libres.

REFERENClAS Barondes SH et al.: Workshop on schizophrenia. Proc Nat] Acad Sci U S .A 1997; 1 G;12. Barkats M et al.: Adenovirus in the brain: Recent advances in gene therapy for neurodegenerative diseases. Progr Ncurobiol 1998;55;333. Clayton DF, George JM: The synucleins: A family of proteins involved in synaptic function, plasticity, ncurodegeneration and diseases. Trends Neurosci 1995;21:243. Cooper JR et al.: The Biochemical Basis o/ Nrrwophcumucologr. 7th ed. Oxford Univ Press, 1994;s:1797. Drachman DB: Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994: 330:1797. Fisher M: .Stroke Thora/w. Butterworth-Heinemann, 1995. Fraser PE, St George-Hyslop PH: Mutations in three genes are associated with early onset Alzheimer's disease. In: The Molecular Biology o/ Alzheimer Disease. Haass (editor). Howard Academic Pub!ishers. [In press, 1999.] Michaelis EK: Molecular biology of glutamate receptors in the central nervous system and their role in excitotoxicity, oxidative stress and aging. Progr Neu:obiol 1997;52;447. Schecrzinger F et al.: Bunting-encoded polyglutamine expansions form amyloidlike protein aggregates in vitro and in viva. Cell 1997;90;549. Seeman P: Dopamine receptors and psychosis. Sci Med 1995 (Sept/Oct);28. Wallace DC: Mitochondrial DNA in aging and disease. 5c, Am 1997 (:\u);277:40 Wells RD: Triplet repeat diseases in man, microbes and molecules. :\m .I Psychiatry 1997;IS4:887. Yeh TH: fife and death of the cell. hosp Pract (Off Edi 1995 Au,,113,6:1575_ Yondim MDH, Ricderer P: Understanding Parkinson', disease. Sci Am 1997 (.lan);27G:52.

70

71

INDICE SEGUNDA PARTE

NEUROBIOQUMICA DE LAS ALTERACIONES AFECTIVAS ........................................ 2

NEUROBIOQUMICA DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD .................................... 9

NEUROQUMICA DE LA ESQUIZOFRENIA ................................................................... 15

NEUROBIOQUMICA DE LA AGRESIVIDAD ................................................................. 23

ACETILCOLINA ............................................................................................................... 29

CATECOLAMINAS .......................................................................................................... 40

SEROTONINA .................................................................................................................. 53

AMINOCIDOS NEUROTRANSMISORES ..................................................................... 63

PPTIDOS NO OPIOIDES COMO NEUROTRANSMISORES ....................................... 71

PPTIDOS OPIOIDES ..................................................................................................... 79

BIBLIOGRAFA ................................................................................................................ 88

NEUROBIOQUMICA DE LAS ALTERACIONES AFECTIVAS INTRODUCCIN En este captulo se tratar la neurobioqumica de un grupo de alteraciones psiquitricas que se han llamado alteraciones afectivas y que comprenden las siguientes entidades clnicas: depresin mayor; trastorno bipolar: ciclotimia y distimias. La depresin mayor, es uno de los trastornos psiquitricos ms frecuentes, conocido hasta el siglo XIX como melancola y que posteriormente Eml Kraepelin denomin depresin. Resulta de utilidad clnica y como se ver ms adelante, tambin de utilidad psicofarmacolgica y de laboratorio, dividir fenomenolgicamente la depresin en una forma de retardo psicomotor en donde es notoria la anhedonia de otra forma de depresin mayor en donde existe hiperactividad psicomotora y ansiedad. Es tambin importante conocer si el cuadro clnico depresivo est acompaado de variacin circadiana importante; el sujeto experimenta los sntomas depresivos a una hora del (da), perdida de peso, alteraciones en el sueo y dificultades para concentrarse, ya que todos estos cambios nos indican un mayor componente biolgico de la alteracin y una mejor respuesta psicofarmacolgica. Los sntomas clnicos de esta forma de depresin se centran en una prdida del placer y del inters por una serie de acciones, acompaada de tristeza, pesadumbre y desesperacin. Hay prdida del apetito, y de la libido: fatiga o prdida de energa; autorreproche y remordimientos; dificultades para concentrarse; puede existir ideacin de tipo minusvlica; ideas de muerte y pensamientos e intentos suicidas. Si todo lo anterior est presente en un sujeto por lo menos dos semanas, se considera que padece una depresin mayor. Cuando existen ideas delirantes y alucinaciones, estamos ante un cuadro de depresin psictica. Cuando las alteraciones depresivas mayores descritas tienen una gran intensidad, con variaciones diurnas del afecto, insomnio, anorexia y prdida de peso, se le da el diagnstico de melancola, que como ya se ha mencionado es la forma ms biolgica de la depresin. En el caso de las alteraciones bipolares, adems de los cuadros depresivos, se presentan cuadros de mana (bipolares tipo I) o de hipomana (bipolares tipo II). Los cuadros de mana estn caracterizados por: humor elevado, expansivo e irritable; aumento de la actividad social, laboral o sexual; aumento (de la presin en el habla (el sujeto habla rpido y a veces cambia rpidamente de un tema a otro); tendencia a distraerse; disminucin (de la necesidad de sueo; indiscreciones y participacin en actividades temerarias puede tener ideas delirantes, las cuales a menudo son de tipo megalomaniacas y alucinaciones principalmente auditivas. Los cuadros depresivos se presentan a veces alternados can los de mana, aunque tenga episodios breves (le depresin que pueden durar hasta un da. En el caso de la ciclotimia, el sujeto presenta oscilaciones en el afecto de por lo menos dos aos de evolucin, en donde manifiesta cuadros de depresin o cuadros hipomaniacos, pero no muy intensos ni con todos los sntomas, pudiendo existir periodos de eutimia (nimo normal) de larga duracin entre los episodios. Los cuadros depresivos o hipomaniacos son adems de corta duracin. Finalmente en la distimia, se presentan manifestaciones del sndrome depresivo persistente pero con baja intensidad y tan slo algunas de las manifestaciones. Esta entidad era conocida anteriormente como depresin

menor o de presin neurtica (Fig. 50 y tablas 1 y 2).

NEUROBIOQUMICA DE LAS ALTERACIONES AFECTIVAS. Existe una serie de observaciones que validan el papel gentico y bioqumico de las alteraciones afectivas. Aunque no exista todava un modelo de transmisin gentica vlido, se han hecho importantes aproximaciones mediante estudios de gentica poblacional, de gemelos y en comunidades cerradas en donde se puede rastrear en forma confiable el rbol genealgico de los probandos. El modelo propuesto es una transmisin multignica; en el caso de los enfermos bipolares existen evidencias de una posible liga con el cromosoma X, y recientemente, en un estudio de una comunidad cerrada (endogmicos) de Amisch, se propone un modelo de transmisin gentica ligada al cromosoma II. En el nivel de estudios familiares y de gemelos, se ha evidenciado una fuerte vulnerabilidad para las alteraciones afectivas primarias. En gemelos monocigotos la concordancia para la aparicin de la enfermedad es de 65%, mientras que para los dicigotos fue de 14%. Mendlewicz y Reiner observaron que de 29 pacientes bipolares dados en adopcin, 31% de sus padres biolgicos presentaban la alteracin afectiva, y tan slo 12% de los padres adoptivos la presentaban. Schulsinger y Kety informaron que de los familiares biolgicos de 71 sujetos adoptados con alteraciones afectivas 3.9% tuvieron suicidios contra 0.69% de los padres adoptivos. En el modelo de transmisin relacionada con el cromosoma X, existe un factor asociado a la ceguera a colores. Las primeras evidencias bioqumicas se relacionaron con aspectos farmacolgicos. Se observ que la reserpina que es un agente efectivo para tratar la hipertensin, indujo depresin en un grupo importante de sujetos. Estos cuadros eran clnicamente indistinguibles de las depresiones que ocurren en forma natural.

TABLA 1 Condiciones mdicas asociadas a un alto riesgo de alteracin afectiva secundaria 1. a) b) c) d) e) f) 2. a) b) c) d) e) Endocrinas: Acromegalia Hiperadrenalismo Hipoadrenalismo Hipertiroidismo Hipotiroidismo Hipopituitarismo Alteraciones en vitaminas y minerales: Beri-beri (deficiencia crnica de B1) Hipervitaminosis Hipomagnesemia Pellagra (deficiencia de cido nicotnico) Anemia perniciosa (deficiencia de vitamina B12)

f) 3. a) b) c) d) e) f) g) 4. a) b) c) 5. a) b) 6. a) b) c) 7. a)

Encefalopatia de Wernicke. Infecciones Encefalopatas Hepatitis Influenza Mononucleosis Sfilis Tuberculosis Sida. Neurolgicas Esclerosis mltiple Esclerosis tuberosa Enfermedad de Wilson Enfermedad de la Colgena: Lupus erimatoso sistmico Poliarteritis nodosa. Tumorales Carcinoide Carcinoma pancretico Feocromocitoma Metablicas: Porfirio

En este mismo sentido se ha encontrado que hay un nmero significativo de otros agentes farmacolgicos que reducen la disponibilidad de las aminas biognicas en la hendidura sinptica que pueden precipitar un cuadro depresivo. En la misma poca en que se hicieron las observaciones con reserpina, se estudiaron los efectos de dos frmacos: la iproniazida y la imipramina. La experiencia con la primera sustancia, fue que cuando se estaban tratando pacientes tuberculosos, su estado de nimo mejor aun antes de sentir una mejora de su cuadro de base. Posteriormente se supo que la iproniazida tiene un efecto inhibidor de la monoamino-oxidasa que es una de las enzimas del catabolismo de las catecolaminas. De esta manera el efecto antidepresivo de la iproniazida parece estar relacionado con la capacidad que tiene esta sustancia para inhibir la destruccin de las catecolaminas y de esta manera aumentar la disponibilidad de las mismas en el nivel sinptico. En el caso de la imipramina, sta fue desarrollada por la industria farmacolgica para que produjera un efecto neurolptico, pero nuevamente se observ que algunos enfermos esquizofrnicos que reciban la droga mejoraban su estado de nimo, sin mejora de los otros sntomas psicticos. La imipramina parece ejercer su accin mediante un efecto de inhibicin sobre la recaptura de las monoaminas. Esto trae corno consecuencia un aumento en la disponibilidad de estos 00000es farmacolgicas, Schildkraut postul la hiptesis monoaminrgica de las alteraciones

afectivas, en donde la depresin est bioqumicamente determinada por una baja en la norepinefrina, mientras que la mana est dada por un exceso de este neurotransmisor. Sin embargo, esta hiptesis aunque tiene aspectos tiles en nivel operacional, tiene algunas situaciones que no son predecibles con lo postulado. Por ejemplo la administracin de drogas como las anfetaminas que aumentan en forma aguda la disponibilidad de las catecolaminas no produce mejora clnica de los cuadros depresivos. Tambin, en el caso de la imipramna, sta inicia su efecto de inhibir la recaptura casi inmediatamente despus de su administracin; sin embargo, el efecto antidepresivo no se manifiesta en los pacientes ni es observado por los clnicos hasta las dos semanas de tratamiento. A este ltimo fenmeno se le denomina latencia antidepresiva. Tabla. 2. Drogas asociadas con relaciones adversas del tipo de alteraciones afectivas.

Tipo de droga Antidepresivos

Agentes de antiparkinson Hormonas Corticosteroides

Nombre farmacolgico Reserpina Metildopina Propanol Guanetidina Hidralazina Clonidina Levodopa, Carbidopa Amantadina Estrgenos Progesterona Cortisona

Efecto principal Disminuyen la disponibilidad de mono aminas en la hendidura sinptica.

Aumenta los niveles de DA. Interaccion con el metabolismo de Monoaminas. Diversas

Se ha sugerido que existe una accin sinergstica de NE y 5-HT. Se piensa que la 5-HT es un neurotransmisor que funciona en el sentido trofotrpico ms acorde con las funciones del sistema parasimptico, mientras que la NE se considera ms en un contexto ergotrpico, en relacin con funciones como el estrs y la agresin y, en este sentido, ms en relacin con las funciones simpaticas. As, la depresin puede estar relacionada con una funcin adrenrgica reducida en combinacin con una funcin aumentada de la 5-HT. Con relacin a la hiptesis serotoninrgica de la depresin, existen algunas evidencias a favor, derivadas de estudios de metabolitos de la 5-HT, Principalmente el cido 5-hidroxiindolactico (5-H1AA). Estos se han estudiado en sangre, clulas sanguneas, liquido cefalorraqudeo y cerebros de suicidas. Tambin se han administrado precursores de la serotonina como el 5-hidroxitriptfano (5-HTP), con fines teraputicos y se ha llegado a algunas conclusiones: 1. En la depresin pueden estar alterados algunos metabolitos de la 5-HT en nivel central. Esas alteraciones indican la probabilidad de una deficiencia de la 5-HT y de una hipoactividad del sistema serotoninrgico. No hay evidencias de que esto ltimo sea

resultado de una hiperactividad previa del sistema como resultado de la hipersensibilidad de los receptores postsinpticos. 2. Esta alteracin central de la 5-HT probablemente desempea un papel importante en la patognesis de la depresin. Los compuestos que potencian la 5-HT como los precursores triptfano y 5-HTP, tienen una utilidad teraputica en algunas formas de depresin. 3. La deficiencia de este sistema parece tener una gran especificidad, ya que se ha observado en casos de depresin mayor con elementos de melancola y en la alteracin esquizoafectiva. 4. Esta deficiencia del sistema serotoninrgico, se ha localizado ms especficamente en los suicidas que se han clasificado como violentos. Lo anterior ha llevado a Van Praag a proponer que la deficiencia en el sistema serotoninrgico ocurre en pacientes con depresin mayor que presentan tendencias suicidas. En esta lnea, en la cual se han estudiado los neurotransmisores y sus metabolitos, se llego a concluir que los datos observados eran el efecto de una modificacin en los mecanismos de regulacin sinpticos (homeostasis sinptica), por lo que las estrategias de investigacin, en el caso de las hiptesis monoaminrgicas se enfocaron a l sensibilidad y al nmero de receptores pre y postsinpticos. Respecto a los receptores adrenrgicos, stos se han considerado hiporresponsivos como resultado de una serie de pruebas neuroendocrinas en donde los patrones de respuesta ante estmulos especficos (v.gr. clonidina, L-dopa) estn aplanados. Algunos investigadores han propuesto que esta baja en la respuesta de los receptores postsinpticos puede relacionarse con una sobreactivacin previa de los receptores por un exceso de NT en la hendidura sinptica. El estudio de los receptores adrenrgicos ha sido abordado desde el punto de vista de los mecanismos de accin de los antidepresivos. Se hicieron estudios en animales que recibieron crnicamente este tipo de metabolitos, y se observ que hay disminucin de la sensibilidad y en el nmero de los receptores beta-adrenrgicos en dichos animales, pero en los humanos hay pocas evidencias de que esto ocurra. Tambin se han observado cambios en los receptores alfa-2 adrenrgicos. En el caso de los receptores a la 5-HT, se observo que exista una clara asociacin entre los receptores presinpticos de 5-HT y los sitios de unin a imipramina. En este sentido se ha observado disminucin de la densidad en los sitios de unin de la imipramina en las plaquetas de los parientes deprimidos, que puede relacionarse con una baja en la disponibilidad de la 5-HT. Otro neurotransmisor que se ha relacionado con las alteraciones afectivas es la acetilcolina. En 1972 Janowsky cols., revisan las evidencias clnicas que apoyan la relacin de la acetilcolina con la depresin. Propusieron que, especialmente en las alteraciones afectivas bipolares puede existir una hipersensibilidad o un aumento de tono colinrgico, que es un marcador de estado con una baja del tono noradrenergico en la depresin, mientras que en la hipomania o en la mana podra observarse la imagen contraria. Se plante que el efecto antidepresivo que se observa tempranamente en algunos enfermos deprimidos puede estar relacionado con las propiedades anticolinrgicas de los antidepresivos heterocclicos. Tambin, exista la evidencia de que la administracin de fisostigmina a sujetos deprimidos eutmicos o a familiares de primer grado de los mismos,

da como resultado la aparicin parcial de sntomas depresivos, sobre todo nimo triste y disminucin de la actividad psicomotora. Como se ha mencionado en la seccin de sueo, algunos pacientes con depresin presentan acortamiento de la latencia al primer episodio de sueo de movimientos oculares rpidos (SMOR). Esta etapa del sueo, segn la hiptesis de Hobson y McCarley, es iniciada por la acetilcolina, despus de que decae el tono norepinefrnico. Por esta razn es un buen modelo de estudio de la relacin acetilcolina-norepinefrina cuando se investiga la latencia al SMOR. Sitaram y cols., administraron infusiones de colinomimticos a humanos sanos y demostraron que, efectivamente, se acortaba de manera importante a latencia al primer SMOR. Sin embargo, cuando se efectu la infusin en pacientes con antecedentes de depresin, se encontr que aunque stos estuvieran en remisin (eutmicos), se presentaba un acortamiento ms pronunciado de la latencia al SMOR, mayor que el observado en los controles sanos y que sin embargo un grupo de sujetos sanos con antecedentes familiares de primer grado de depresin, mostraron tambin un acortamiento importante para esta latencia al SMOR, lo cual se traduce en que esta hiperactividad del sistema acetilcolinrgico porina ser un marcador de rasgo. En estudios de lquidos biolgicos se ha encontrado que el cido gama-aminobutnico (GABA) puede tener un papel importante en la fisiopatogenia de la depresin. En el lquido cefalorraquideo se ha detectado una baja importante del GABA. Tambin se ha observado baja en los niveles plasmticos del mismo neurotransmisor y en la actividad de la GABA-T. La neurobioqumica de las alteraciones afectivas es mucho ms compleja de lo que se pensaba originalmente. Cabe hacer mencin de los mecanismos propuestos para la accin de los antidepresivos heterocclicos. En los primeros trabajos sobre estos mecanismos de accin se piensa que hay un efecto antidepresivo mediado por la inhibicin de la recaptura de las monoaminas; sin embargo como ya ha sido anotado, este efecto no explica por qu existe una latencia de por lo menos 10 das al efecto antidepresivo de estos medicamentos. Se han hecho estudios in vitro con sinaptosomas en los que se observa que la inhibicin de la recaptura es inmediata. Por lo anterior se han buscado Otros efectos de los antidepresivos. Estos frmacos parecen actuar sobre una serie de receptores a neurotransmisores. Se sabe perfectamente que a dosis teraputicas los antidepresivos interactan con los receptores a histamina (H1). a acetilcolina (muscarnicos) y receptores alfa-adrenrgicos. Los efectos secundarios de resequedad de la boca, visin borrosa y sudoracin, se deben a la ocupacin de los receptores muscarnicos, mientras que la sedacin-hipotensin, se produce por la interaccin con las receptores alfa-adrenrgicos. Finalmente, debido a que la administracin crnica de los antidepresivos produce este efecto, se ha dado especial inters al estudio de este tipo de maniobra. Se ha encontrado que hay una reduccin en el nmero de los receptores beta-adrenrgicos y de los receptores serotoninrgicos (5HT2), estos ltimos con mayor grado de reduccin que los beta-adrenrgicos. En relacin con lo anterior es interesante anotar que existen Otros tratamientos no farmacolgicos antidepresivos, con los cuales se puede abordar el problema de los mecanismos antidepresivos. Estos son la terapia electroconvulsiva y la manipulacin del sueo. En relacin con la primera, es difcil dilucidar los mecanismos antidepresivos interactuantes debido a que producen una cascada de fenmenos bioqumicos, pero ciertamente, se han observado algunos cambios en la sensibilidad y en el nmero de receptores beta-adrenrgicos. En el caso de la manipulacin del sueo, tambin se ha

observado disminucin en el nmero y la sensibilidad de este tipo de receptores a las catecolaminas, aunque tambin existen cambios en los receptores serotoninrgicos. Las nuevas clasificaciones diagnsticas psiquitricas permiten delimitar mejor los grupos de estudio y de esta manera Conocer mejor las alteraciones biolgicas subyacentes a estas entidades. Un neurotransmisor no hace una enfermedad psiquitrica, pero el conocer la interaccin de stos permitir mejorar los recursos teraputicos,

Lecturas recomendadas Post, R, M. y J.C. Baileger: Neurobios of mood disorders. Williams y Wilkins, 1984. Salin-Pascual, R.J., L. Pineda Ayala y MC. Lara Muoz: Estudio de las alteraciones del sueo en la depresin y modelos que las explican. Rey Psiquiatra, 3:35-45, 1987. Salin-Pascual, R.J. y H. Baker Israel: Estudio del sueo en la depresin. La revista de Investigacin clnica. Salin-Pascual, R. J. Los ritmos biolgicos y los trastornos afectivos. Salud Mental. 9(2): 30-40, 1986.

NEUROBIOQUMICA DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD Hay una gran cantidad. de alteraciones psiquitricas que presentan alguna forma de ansiedad dentro del cuadro clnico. Sin embargo existe una serie de alteraciones clnicas en donde la ansiedad es el sntoma cardinal. Hasta la tercera edicin del manual diagnstico de la Asociacin Psiquitrica Americana (DSM-1l1), muchas de estas alteraciones se agrupaban como neurosis de ansiedad, alteraciones obsesivo-compulsivas y fobias; en la actualidad, dentro del mencionado manual se han clasificado de la siguiente manera: trastornos fbicos, estados de ansiedad, trastornos por estrs postraumticos, y trastornos atpicos por ansiedad (vase la tabla 1). TABLA 1. Agentes psicofarmacolgicos y ansiedad.

Agente Epinefrina Isoproterenol Yohimbina Antidepresivos tricclicos IMAO Clonodina Hiperventilacion Dioxido de carbono Benzodiacepinas

Resultados Reaccin de ansiedad en sujetos susceptibles Desencadena ataques de ansiedad en sujetos susceptibles Induce ansiedad en todos los Sujetos Evita ataques de angustia Evita los ataques de angustia Suprime los ataques de angustia Ataques de angustia ocasionales Ataques de angustia en sujetos susceptibles Actuan sobre ansiedad anticipatoria, no actuan sobre los ataques de angustia.

TRASTORNOS FBICOS La alteracin clnica clave es un miedo persistente e irracional a un objeto. una actividad o una situacin especfica miedo que el individuo reconoce que es exagerado. Las diferentes situaciones fenomenolgicas en donde se produce lo anterior, dan las diferentes modalidades clnicas. As, el miedo a estar solo en espacios abiertos en donde se piensa que es difcil de escapar o de movilizarse se denomina agorafobia. La fobia social se manifiesta en situaciones en que el individuo teme ser expuesto al escrutinio de otros, mientras que la fobia simple incluye situaciones en que el individuo se somete a un estmulo particular, el cual desencadena su reaccin de temor; tales estmulos pueden ser animales, bacterias, la oscuridad, espacios cerrados, etctera. TRASTORNOS POR ANSIEDAD A pesar de que en la actualidad existe una verdadera explosin de informacin en lo que respecta a este cuadro clnico, fue DaCosta quien, en 1871, hizo las primeras

descripciones de este cuadro clnico, al que llam corazn irritable; posteriormente S. Freud, en 1894, le denomin neurosis de ansiedad, y lo separo de las neurastenias. Hasta segunda versin del DSM, se consideraba que estos trastornos por ansiedad eran agudizaciones de un cuadro por ansiedad generalizada. Sin embargo en la actualidad se sabe que son entidades relativamente autnomas, que se tratan con antidepresivos de tipo de la imipramina.

TRASTORNOS OBSESIVO-COMPULSIVOS En este grupo encontramos que las principales alteraciones giran en torno a pensamientos recurrentes y actos repetitivos, lo cual es motivado por un fondo de ansiedad. Al parecer tienen una respuesta farmacolgica buena con antidepresivos del tipo de la cloripramina. BASES GENTICAS DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD En 1980, Crowe inform que la incidencia de neurosis de ansiedad en los familiares de pacientes afectados por esta entidad era del 18%, pero ya se saba que los familiares de un paciente afectado por la ansiedad tenan 15% de posibilidades de padecer alguna de. las formas clnicas de ansiedad antes descritas. Estos hallazgos podran significar que los sntomas se dan por factores ambientales; sin embargo, existe una serie de mtodos para aclarar esta situacin. Uno de ellos es el estudio en gemelos. Si la alteracin tiene un apoyo gentico. uno espera encontrar en ellos ms concordancia que en la poblacin en general y que esta entidad predomine en los gemelos monocigotos ms que en los dicigotos. Esto fue lo que Siater y Shields encontraron en uno de los primeros estudios en ese sentido. Torgersen estudi 32 parejas de gemelos monocigotos y 53 de dicigotos, y encontr que el trastorno era cinco veces ms frecuente en los primeros que en los segundos. NEUROBIOQUMICA DE LA ANSIEDAD El principal sistema de neurotransmisin que se ha involucrarlo en las hiptesis neurobioquimicas de la ansiedad es la norepinefrina la cual relaciona a su vez el locus coeruleus (LC) con su aumento de actividad. Esta estructura contiene 50% de las neuronas norepinefrnicas del cerebro, y manda fibras a una gran cantidad de reas cerebrales, como la corteza cerebral, el hipocampo. la amgdala, el septum y el hipotlamo. Cuando se estimula esta regin en primates, se observa una serie de reacciones similares a las de la ansiedad en los humanos. Cuando se hace una remocin quirrgica de esta zona, el animal aparece indiferente a una serie de reacciones que antes Ie producan ansiedad. Existe una serie de drogas que reducen la frecuencia de disparo del LC, y el recambio de la norepinefrina (clonidina, morfina, diacepam y propanedioles), todas ellas con propiedades ansiolticas. Por ejemplo, la clonidina reduce las manifestaciones clnicas del sndrome de supresin a opioides, condicin clnica que ha sido comparada con un estado extremo de ansiedad. Por otro lado las drogas que aumentan la frecuencia de disparo de las neuronas del LC. como la yohimbina y la piperoxana, provocan reacciones de ansiedad farmacolgica importantes. Cuando se evala el recambio de la norepinefrina mediante la medicin de sus catabolitos perifricos, se observa que, tenemos por ejemplo, el 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilenglicol (MHPG) que est elevado tanto en plasma como en orina en pacientes con ansiedad, con una buena correlacin entre los niveles de ansiedad evaluados por la escala de Hamilton

10

para ansiedad y los niveles de MHPG. Tambin se ha observado que los niveles (le monoamino-oxidasas estn elevados en los pacientes con ansiedad y que cuando estos se someten a biorretroalimentacin se presenta una baja importante en los niveles de estas enzimas. Existe una serie de pruebas de estimulacin que generan estados de ansiedad en personas susceptibles o que ya presentan el cuadro clnico (vase tabla 1) De estas pruebas la que ha sido reproducida en forma ms consistente es la infusin de lactato en los pacientes con ataques de angustia. La infusin con lactato de sodio provoca ataques de ansiedad en pacientes con ataques de angustia (panic atacks). Se haba observado que este tipo de pacientes tenan una baja tolerancia al ejercicio y a menudo experimentaban ansiedad, despus del mismo (como se sabe uno de los productos de la actividad muscular es la generacin de cido lctico). Con esta observacin Pitts y McClure practicaron la administracin de lactato de sodio y desde entonces se ha reportado que de 70 a 80% de los pacientes que son sometidos a tal procedimiento presentan ataques de ansiedad, mientras que en el caso de los controles esto sucede entre 0 y 20%. Se han estudiado los mecanismos que producen esto y, al parecer la norepinefrina y el LC representan un papel importante Se ha sugerido que el lactato se convierte en bicarbonato el cual cruza la barrera hematoenceflica como CO2 y de esta forma aumenta la frecuencia de des-carga del LC, lo cual provoca el estado de ansiedad. Se han observado resultados similares cuando se administra yohimbina, isoproterenol, epinefrina y con la inhalacin de dixido de carbono. Los sntomas fsicos de ansiedad se han reproducido en forma espontnea en sujetos voluntarios que reciben infusiones de bicarbonato. Existen evidencias de que la infusin con lactato es un marcador de estado, ya que la respuesta disminuye cuando los sujetos responden adecuadamente al tratamiento. Otro mecanismo que se ha involucrado en la infusin de lactato, es el hecho de que esta sustancia reduce los niveles de calcio plasmtico ionizable, lo cual trae corno consecuencia un aumento de la irritabilidad neuromuscular. Cuando se administra la infusin de lactato con calcio, la severidad de los ataques de ansiedad as inducidos es menor. Sin embargo, el agente quelante EDTA. que baja hasta la tetanizacin los niveles de calcio, por si mismo no produce estados de ataque de ansiedad. La administracin de D-lactato que es metablicamente inerte, pero que reduce los niveles de calcio en forma importante, tampoco es suficiente para la generacin de los estados antes mencionados. PROLAPSO DE LA VLVULA MITRAL La asociacin entre ataques de ansiedad, agorafobia y prolapso de la vlvula mitral (PVM) ha llevado a especular sobre algunas claves importantes a nivel biolgico entre ambas entidades. DaCosta fue el primero que describi la interrelacin de estos dos fenmenos en 1871, cuando describi una entidad caracterizada por ataques de dolor en el pecho, palpitaciones cefalea, vrtigo, todo ello acompaado por fatiga fsica, y un murmullo sistlico en el foco mitral. Pariser y cols., describieron en 1972 una serie de casos con PVM y ataques de ansiedad, y desde entonces se han sistematizado los estudios en cuanto a la deteccin de esta entidad y se ha calculado una incidencia de 39 a 50%. El PVM en la poblacin general va de un 6 a un 21%. Sin embargo, es menor el caso opuesto, es decir, en pacientes con PVM que presenten ataques de ansiedad, aun si se

11

incluyen algunas otras cardiopatas. Lo anterior lleva a pensar que en los pacientes con ataques de ansiedad, que adems presenten PVM. este hecho exacerba su sintomatologa, sin que necesariamente sea causal. En general no existe un comportamiento diferente entre pacientes con ataques de ansiedad con o sin PVM, es decir ambos grupos responden igual a la infusin de lactato de sodio, y presentan igual respuesta clnico cuando se tratan con imipramina aun cuando no desaparecen las evidencias de gabinete para el PVM. Un aspecto interesante de la asociacin de estas dos entidades es que existe la posibilidad de que ambas entidades puedan ser parte de un sndrome que implique una disfuncin autnoma primaria. Se ha observado que algunos pacientes con PVM presentan niveles elevados de excrecin de catecolamnas. Otro neurotransmisor que ha sido involucrado en la neuroqumica de la ansiedad es la serotonina tambin en este caso encontramos que donde mayor concentracin existe es en el nivel de las neuronas del LC o del raf pontno. Teora CABA Benzodiacepinas A lo largo de la historia de la humanidad se ha utilizado una gran cantidad de sustancias para el manejo de la ansiedad: alcohol, tisanas de rauwolfia, bromuros, barbitricos propanodioles y benzodiazepinas. Estas ltimas, relativamente recientes, han demostrado ser de gran eficacia clnica. Presentan las siguientes caractersticas: ansiolisis, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares con una baja capacidad adictiva. Poco despus de su descubrimiento se observ que exista una relacin importante entre los mecanismos de accin de las benzodiacepinas (BZD) y el GABA. En un principio se propusieron cuatro mecanismos para explicar el sinergismo de BZD con GABA: a) una activacin directa del receptor a GABA; b) una inhibicin de los mecanismos de remocin del GABA de sus Sitios de accin; e) un aumento de la liberacin presinptica del GABA, y d) una alteracin en la respuesta postsinptica al GABA, Mediante tcnicas de radioligandos en las cuales se marc el dacepam o el flunitraeepam, se encontraron Sitios de unin a las BZD con caractersticas farmacolgicas, es decir saturables, con unin reversible y con efecto fisiolgico detectable. El hecho de que el GABA tuviera una mayor afinidad por sus receptores en presencia de BZD fue interpretado como que ambos compuestos tienen sitios de unin cercanos, de tipo alostricos, que se modifican con un tipo de cooperacin positiva uno frente al otro, y que estn localizados en la membrana celular como un complejo macromolecular (vase las figuras 51 y 52). Como se puede observar existen por lo menos tres sitios de unin. El primero es el receptor a GABA propiamente dicho, el sanguneo, el receptor a BZD o a su molcula endgena el cual como ya ha sido mencionado modifica al primero, y finalmente tenemos un sitio de unin en la vecindad del ionforo a cloro que es un sitio que reconoce a los barbitricos y a la picrotoxina.

12

El hecho de que existen receptores a BZD a nivel cerebral ha llevado a especular que pudiera estar sucediendo una situacin parecida a la de los opioides endgenos, por lo que se han buscado el o los ligandos endgenos a este receptor. Las pruebas sobre la evidencia de estas sustancias son dbiles. Se ha propuesto as hipoxantinas, la ionosina, la nicotinamida, y las tromboxanas as como las beta-carbolinas. DaCosta ha propuesto. adems, un pptido que denomin GABA-modulina, que al parecer es una protena bsica de peso molecular 16 000. Algunos de los posibles ligandos aislados de la orina humana por Brastrup y cols., fueron las beta-carbolinas, compuestos que se forman por ciclizacin del L-triptfano. Posteriormente se observ que estos compuestos se formaban durante el proceso de extraccin en la orina y que no eran endgenos; sin embargo, fueron las primeras sustancias que presentaron un efecto opuesto a las BZD, por lo cual se consideraron antagonistas a estas sustancias cuando se sintetizaron compuestos anlogos, se comprob que exista un antagonismo conductual y electrofisiolgjco sobre las BZI). Otro compuesto que tiene un antagonismo selectivo, basado en su capacidad para inhibir la unin de las BZD, es la llamada imidazodiacepina Ro 15-1788. Es decir estos compuestos son capaces de inducir ansiedad en el hombre y en los animales de experimentacin. La relacin entre el sitio de unin de las BZD con sus ligandos ha dado lugar a varias posibilidades desde el punto de vista farmacolgico: agonistas benzodiacepinas como el diacepam agonistas inversos como las betacarbolinas, y antagonistas como las imidazodiacepinas. Es posible que la ansiedad o algunas de sus manifestaciones, est mediada por alteraciones a este nivel ya sea de predominio de algunos de los ligandos endgenos del tipo de las beta-carbolinas o porque algunos de los peptidos propuestos como moduladores de este sitio estn modificados en sus procesos de sntesis o secrecin. Antes de poder sacar conclusiones vlidas, se requiere ms investigacin en este sentido.

13

Lecturas recomendadas Canetti, A., J.R. de la Fuente, R. Gutirrez y R.J Salin- Pascual: Caractersticas del sueo en pacientes con crisis de angustia Acta Psiquiatrita y Psicologca de Amrica Latina, 33:21-26, 1987. Charney, D.S., Heninger y A. Borcier. Noradrenergic function in panic anxiety. Arch. Gen Psyquiatry, 41: 751-763, 1984. Insel, T.R., P.T. Nena, J. Aloi y otros A benzodiazepne receptor-mediated model of ansiety Arch Gen. Psichiatry, 41: 741-750, 1984. Lader, M. y S. Gershon: The role of neurotransmitters in anxiety modulation Psychopathology, 17., Suplemento 3, 1984.

14

NEUROQUMICA DE LA ESQUIZOFRENIA Hoy en da la esquizofrenia sigue siendo uno de los grandes problemas de la psiquiatra. A pesar de los mltiples esfuerzos por aclarar sus orgenes, establecer un sustrato biolgico y definir con ms claridad su psicopatologa, an no sabemos con precisin qu ocurre en el cerebro de estos enfermos que segn la OMS prevalecen en la poblacin general en una tasa aproximada de u no por ciento. Como ha sucedido con otras enfermedades mentales, las lneas de investigacin acerca de la neuroqumica de la esquizofrenia son mltiples. Entre stas destacan, por un lado, la cuantificacin de neurotransmisores y de sus metabolitos tanto en los fluidos biolgicos del enfermo (sangre, orina, lquido cefalorraqudeos) como en los cerebros (estudios post mortem) y. por otro, los estudios farmacolgicos acerca del mecanismo de accin de las drogas con un efecto teraputico de las respuestas biolgicas de los pacientes a la administracin de frmacos cuyos efectos neuroqumicos estn ms o menos aclarados. Sin embargo tambin se han utilizado tambin otros mtodos como el neuroendocrino los recientes estudios con tomografa por emisin de positrones, que han aportado datos no menos importantes. La cantidad de informacin que se ha generado en este terreno es impresionante y, podra decirse que existe una hiptesis neuroqumica de la esquizofrenia casi para cada uno de los neurotransmisores conocidos por tanto. solo se revisaran algunas, especialmente aquellas que tienen ms solidez. Entre las primeras hiptesis neuroqumicas de la esquizofrenia se encuentran las txicas, es decir, aquellas que postulan que la enfermedad pudiera obedecer a la presencia de una o varias sustancias txicas en el enfermo; esta toxina podra generarse endgenamente o bien ser de procedencia externa. Una de las ms conocidas es la taraxena, purificada por el grupo de Heath a partir de suero de pacientes esquizofrnicos sin embargo, ningn otro grupo de investigadores logr reproducir estos hallazgos. La hiptesis de la transmetilacin aberrante es tambin representante de esta corriente. La primera versin, postulada por Osmond, Smythies, HarleyMason y Redmil! en 1952, surgi a partir de la observacin de que la molcula de mescalina, un potente alucingeno capaz de producir un estado que se asemeja a la esquizofrenia aguda, guarda un estrecho parecido con la molcula de adrenalina difiriendo nicamente por la presencia de grupos metilo adicionales. Adems, se demostr tericamente que este tipo de transformaciones podran tener lugar en el organismo humano mediante un proceso de metilacion anormal de la adrenalina. Aunque algunos investigadores lograron detectar la presencia de algunos compuestos semejantes a la mescalina (como la dimetiltriptamina y a O-metilbufotenina) en el lquido cefalorraqudeo (LCR) de pacientes esquizofrnicos. La segunda versin de la hiptesis, que segn Smythies podra llamarse la hiptesis del ciclo de un carbono. propone que la falla bioqumica, en al menos un subgrupo de pacientes esquizofrnicos, resida en los mecanismos mismos de transmetilacin (esto es en los ciclos de un carbono) en los que estn involucrados la metionina, la S adenosilmetionina y el cido flico. A favor de esta hiptesis, se ha encontrado que la administracin de metionina a pacientes esquizofrnicos produce una exacerbacin de la sintomatologa psictica en cerca del 40% de ellos, y que la actividad de las enzimas

15

metionin-adenosin transferaza y serina hidroximeltransferaza en las clulas sanguneas de estos pacientes. Aunque no se ha aclarado como estas alteraciones producen los sntomas psicticos, dado que la carboximetilacin de protenas en las neuronas en un proceso fundamental en la activacin de receptores y en la liberacin de neurotransmisores (NT) pudiera eventualmente despejarse de la incgnita.

Tabla 1 Potencia antagonista relativa de neurolpticos en receptores cerebrales humanos. D2 ++ ++ +++ + +++ +++ +++ ++++ M +++ ++++ + ++++ ++++ --++ H1 +++ +++ ++ ++++ ++++ + + +++ 1 ++++ +++ + ++ ++ +++ ++ ++ + ++ ++ 2 +++ +++ + ++++

clorpromazina Tioridazina Trifluoperazina Clozapina Promazina + Haloperidol Perfenazina Flufenazina

Calculada apartir de E. Richelson, J. Clin. Psychiat. 45:331, 1984 M: receptores muscarnicos. H: receptores de histamna. La segunda versin de la hiptesis, que segn Smythies podra llamarse la hiptesis del ciclo de un carbono. propone que la falla bioqumica, en al menos un subgrupo de pacientes esquizofrnicos, resida en los mecanismos mismos de transmetilacin (esto es en los ciclos de un carbono) en los que estn involucrados la metionina, la S adenosilmetionina y el cido flico. A favor de esta hiptesis, se ha encontrado que la administracin de metionina a pacientes esquizofrnicos produce una exacerbacin de la sintomatologa psictica en cerca del 40% de ellos, y que la actividad de las enzimas metionin-adenosin transferaza y serina hidroximeltransferaza en las clulas sanguneas de estos pacientes. Aunque no se ha aclarado como estas alteraciones producen los sntomas psicticos, dado que la carboximetilacin de protenas en las neuronas en un proceso fundamental en la activacin de receptores y en la liberacin de neurotransmisores (NT) pudiera eventualmente despejarse de la incgnita. La hiptesis serotoninergica de alguna manera est ligada con la anterior, ya que se desprende fundamental mente del que la dietilamida del cido lisrgico (LSD), potente alucingeno, interacciona selectivamente con los receptores para serotonina. Puesto que el sndrome alucinatorio y conductual producto de la intoxicacin con esta droga es revertido por los antipsicticos tanto en el humano como en animales de experimentacin, se ha llegado a postular que en la esquizofrenia existe un trastorno primario de los sistemas de neurotransmisin serotoninrgica. La hiptesis ha sido difcil de comprobar ya que, si bien es indiscutible que el LSD produce un cuadro alucinatorio,

16

no queda claro el mecanismo de accin de este frmaco. Inicialmente se pens que el LSD era un agonista de la 5-HT y posteriormente que lo era de los receptores 5-HT-2. Esto contrasta con los efectos neuroqumicos de los antipsicticos ya que por un lado este tipo de drogas tienen un efecto antagonista, tambin de los receptores para 5-HT. y por el otro, la potencia de los antipsicticos para efectuar esta accin no se correlaciona a la potencia clnica de los mismos en el manejo de la sintomatologa psictica (vanse las tablas 1 y 2). La cuantificacin de niveles de 5-HT, 5-HIAA, y de otros metabolitos de la va alterna de la kinurenina, tanto en los lquidos biolgicos como en los cerebros de nacientes con esquizofrenia ha ido contradictoria: algunos grupos afirman que son elevados: otros que estn disminuidos y la mayor parte que no sufren alteraciones. Algo similar ha sucedido con la cuantificacin de receptores para 5-HT en los cerebros Bennett y cols., los encuentran disminuidos en la corteza frontal pero el grupo de TV. Crow y cols., los reportaron elevados. Sin embargo, la hiptesis no ha sido descartada del todo ya que, en algunos modelos animales experimentales, la manipulacin de los sistemas serotoninrgicos remeda el efecto conductual de los antipsicticos. La hiptesis noradrenrgica de la esquizofrenia fue postulada por vez primera por Weis y Stein, en 1973, a partir de sus hallazgos previos acerca de la relevancia de las vas noradrenrgicas en la activacin de los llamados centros del placer. Segn estos autores, dado que uno de los sntomas cardinales de la esquizofrenia es la anhedonia (incapacidad para experimentar placer), era probable que en estos pacientes existiera un dficit noradrenrgico. De acuerdo con su hiptesis, encontramos que la actividad de la enzima dopamino-betahidroxilasa (DBH), que transforma la dopamina en norepinefrina, estaba dismnuida en los cerebros de pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, los estudios ms recientes no han logrado reproducir este hallazgo por el contrario, se han observado concentraciones elevadas de NE en regiones tales como el ncleo accumbens, en el septum el ncleo del lecho de la estra marginal especialmente en cerebros de pacientes que padecieron esquizofrenia de tipo paranoide. Las concentraciopes de NE en LCR de sujetos vivos con este padecimiento, son congruentes con los datos de los estudios post mortem ya que se encuentran elevadas Tambin se ha referido que algunos esquizofrnicos presentan un incremento en el nmero de receptores 2, una actividad baja de la monoamino-oxidasa en plaquetas o ambas, aunque este ltimo dato ha sido frecuentemente cuestionado recientemente ha quedado ms o menos claro que esta disminucin se relaciona mejor con las caractersticas de extroversin (bsqueda de estmulos externos) de los sujetos que con la enfermedad propiamente dicha. Otros datos que apoyan la hiptesis son las alteraciones en la regulacin de los procesos de atencin y de las funciones autnomas que presentan los pacientes esquizofrnicos puesto que se ha demostrado que ambos involucran a la neurotransmisin noradrenrgica. As mismo, se sabe que los antipsicticos poseen actividad antinoradrenrgica intrnseca y que de manera importante aceleran el recambio de NE a nivel central, De hecho, la administracin de antipsicticos a pacientes esquizofrnicos mejora significativamente el procesamiento de la informacin y los mecanismos de la atencin. En contra de la hiptesis se encuentra el hecho de que la potencia antinoradrenrgica de los antipsicticos no se correlaciona con su potencia clnica y que las alteraciones mencionadas alteraciones no son totalmente consistentes.

17

Sin lugar a dudas, la hiptesis ms aceptada, aunque no por esto ha dejado de cuestionarse, es la dopaminrgica. Los hechos en que se sustenta son predominantemente farmacolgicos. Uno de ellos se refiere a la psicosis paranoide que se produce como consecuencia de la ingestin crnica de anfetaminas. Clnicamente esta psicosis es indistinguible de la esquizofrenia paranoide el diagnstico diferencial slo es posible cuando se cuenta con el antecedente de la exposicin al farmaco. Ya que la anfetamina posee un efecto agonista indirecto de la dopamina se ha supuesto que el incremento de los sistemas de neurotransmisin dopaminrgicos es el sustrato bioqumico de la sin tomatologia. Esta evidencia, sin embargo, podra apoyar tambin la hiptesis noradrenrgica puesto que la anfetamina ejerce un efecto similar sobre este neurotransmisor. El dato ms relevante a favor de esta hiptesis se relaciona con el efecto neuroqumico comn a todos los antipsicticos. Es incuestionable que el descubrimiento de la clorpromazina marco una nueva era en el manejo de los pacientes esquizofrnicos. En este momento nadie puede dudar que los llamados antipsicticos tienen un efecto teraputico sobre los sntomas de la esquizofrenia. Los antipsicticos son drogas que pertenecen a grupos qumicos distintos pero que comparten varios efectos: el ms importante, obviamente es que mejoran los sntomas sicticos. Todos, elevan los niveles sanguneos de prolactina, aumentan el recambio de dopamina, inhiben la emesis y producen, en mayor o menor grado, sntomas extrapiramidales. Mltiples grupos de investigadores en todo el mundo han encontrado evidencias de que los efectos comunes de los antipsicticos obedecen al bloqueo de los receptores dopaminrgicos de tipo D2. Se sabe, por ejemplo, que el factor hipotalmico inhibidor de la prolactina es la dopamina; esto explica la elevacin en la liberacin de esta hormona con la ingestin de antipsicticos. La administracin de agonistas dopaminrgicos directos, como la apomorfina, tanto a animales de laboratorio como ha seres humanos, produce tmesis que es suprimida por los antipsicticos. Los niveles de cido homovanlico en el LCR. del cerebro y la orina de sujetos (animales de laboratorio o humanos) se incrementan durante la exposicin aguda (horas o das) a antipsicticos. Lo mismo sucede cuando se lesionan los ncleos que reciben eferencias dopaminrgicas, refleja un dficit en la recepcin de los mensajes transmitidos con dopamina. La disminucin en el funcionamiento de las fibras dopaminrgicas nigroestriadas produce sntomas extrapiramidales, como en la enfermedad de Parkinson. La exposicin a los antipsicticos tambin (vase el captulo sobre movimientos anormales para una explicacin del porqu de las diferencias en la potencia para producir estos sntomas entre los antipsicticos). Adems. experimentos in vitro han permitido demostrar de manera contundente que la potencia que tienen los diferentes antlpsicticos para bloquear los receptores D2 se correlaciona, de manera casi perfecta, a la potencia clnica de las drogas. Es decir, aquellos antipsicticos que ejercen su efecto teraputico en dosis relativamente bajas, como el haroperidol o la flufenacina, poseen una alta afinidad por el receptor D2. Por el contrario, aquellos que deben ser administrados en dosis altas, como la clorpromazina o la tioridazina, tienen una afinidad pobre por el mismo receptor. Esto da base a pensar que el efecto antipsictco est relacionado con la capacidad de estas drogas para boquear estos receptores. As la hiptesis dopaminrgica propone que la esquizofrenia existe un incremento en el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisin que utilizan a este mensajero. Este

18

hiperfuncionamiento podra obedecer ya sea a un exceso en la sntesis y liberacin del neurotransmisor o a una mayor sensibilidad de los receptores postsinpticos. Las evidencias apuntan a favor de una segunda. La cuantificacin de dopamina y sus metabolitos en el LCR, la sangre, la orina y los cerebros de pacientes esquizofrnicos no han arrojado datos consistentes. Algunos investigadores informan a que son elevadas: sin embargo otros las han encontrado normales o bajas. Aunque recientemente se cuenta con algunos datos que podran explicar la falta de consistencia de estos resultados, no se ha acumulado la cantidad de informacin suficiente para apoyar esta versin de la hiptesis. Particularmente interesante a este respecto ha sido el hallazgo de que el aumento en la concentracin de dopamina en el cerebro de los pacientes esquizofrnicos es asimtrica: solamente se encuentra elevada en la amgdala izquierda. Entre otras cosas, el inters radica en que las lneas de investigacin neurofisiolgica y neuropsicolgica han proporcionado evidencias de una disfuncin del lbulo temporal izquierdo en este tipo de pacientes. La cuantificacin del nmero de receptores D2 en los cerebros de pacientes esquizofrnicos indic que, al menos un subgrupo de stos, presentan un aumento en el nivel del ncleo accumbens. En un estudio internacional muy amplio, con alrededor de 80 cerebros, se encontr una distribucin bimodal de la densidad de receptores D2; un grupo de esquizofrnicos tena un nmero de receptores D2 discretamente superior al que tenan los cerebros de control sin enfermedad mental sin embargo, otro grupo mostr un incremento superior a 100%. Con frecuencia se arguye que esta elevacin en la densidad de receptores D2 obedece al efecto de los antipsicticos y que, por tanto, no tiene relacin con la enfermedad. Este argumento se fundamenta en que se ha observado que la administracin crnica de antipsicticos; a animales de experimentacin da lugar a un aumento en la densidad de receptores. Sin embargo, este incremento desaparece entre dos semanas y tres meses despus de suspender la droga. Los estudios post mortem incluyen enfermos que tenan ms de un ao de no recibir tratamiento farmacolgico y algunos que nunca haban estado expuestos a este tipo de drogas. Por otro lado, la tomografa por emisin de positrones ha permitido cuantificar este parmetro la densidad de receptores D2 en esquizofrnicos que nunca haban recibido tratamiento al menos en dos estudios se han encontrado tambin el incremento esperado. Ya la observacin clnica haba sugerido que podran existir dos subgrupos amplios de esquizofrnicos. TJ. Crow, en 1980, plante la existencia de dos tipos de esquizofrenia. La tipo 1 que se caracteriza por sntomas productivos (alucinaciones, ideas delirantes), una buena respuesta a los antipsicticos y un pronstico relativamente bueno y la tipo II en la que predominan los sntomas negativos (aplanamiento afectivo, aislamiento social, anhedonia y abulia), una mala respuesta a los antipsicticos y un deterioro progresivo. Segn este autor, la primera tiene como sustrato un aumento en la densidad de receptores 1)2 en tanto que la segunda obedece a cambios estructurales, principalmente gliosis. Hasta ahora no ha sido posible demostrar o descartar contundentemente este planteamiento, pero predominan los datos a favor. Las hiptesis ms recientes involucran a los neuropptidos, y entre ellos destacan las endorfinas, la colecistoquinina y la neurotensina. Con relacin a las endorfinas existen dos posturas, una que arguye que existe un exceso de este tipo de neurotransmisores en la esquizofrenia y la otra que aboga exactamente por lo contrario. Ambas se originaron en interpretaciones dismbolas del mismo fenmeno: la inmovilidad prolongada de la rata despus de la inyeccin intraventricular de

19

endorfinas. Para un grupo de investigadores esto representa un modelo animal de esquizofrenia catatnica, y de ah propusieron que en la esquizofrenia podra existir un exceso de estos compuestos. Para otro grupo este efecto remedaba el de los antipsicticos, por tanto en la esquizofrenia debera existir un dficit en la concentracin de estas sustancias. Los resudados de la cuantificacin de las niveles de endorfinas los lquidos biolgicos de los esquizofrnicos son tambin contradictorios. Por ejemplo, se ha observado que de la sangre de estos pacientes se puede aislar un compuesto que adems de producir un estado de hiperactividad en animales de experimentacin inhibe la unin de la naloxona a los receptores opioides. Con base en datos como stos se intent explicar el supuesto efecto teraputico de la hemodilisis en esta condicin (estudios recientes, bien controlados no han corroborado dicho efecto teraputico). En contraste la cuantificacin de los niveles plasmticos de -endorfinas indica que stos no difieren entre los esquizofrnicos y los pacientes con otras enfermedades mentales. Algo parecido sucede con la concentracin de estas sustancias en el LCR. algunos autores dicen que son elevadas en tanto que otros las encuentran normales. En el terreno de los estudios post mortern el hallazgo ms importante es una disminucin en el nmero de receptores para naloxona en el ncleo caudado Este dato, obviamente puede interpretarse a favor de cualquiera de las dos modalidades de la hiptesis endorlinrgica. Existen, sin embargo, dos hechos ms o menos consistente: por un lado, la mejora incuestionable de los sntomas alucinatorios con la adminstracin de naloxona; por el otro, el efecto teraputico de la des tirosina-8-endorfina aunque debe recordarse que este ltimo pptido carece de actividad opioide. Resulta de sumo inters el hallazgo reciente de que aquellos pacientes que responden a la des-tirosinas endorfina aunque debe recordarse que ste ltimo pptido carece a los antipsicticos ya que se sabe que estas drogas afectan de manera importante los sistemas de transmisin endorfinrgica. Esto sugiere como resultado lgico, que en la esquizofrenia podra estar afectando varios sistemas de neurotransmisin. En el mismo sentido apuntan los datos relacionados con la colecistonina y la neurotensina. Ambos pptidos coexisten con la dopamina en las terminales axnicas, pueden coliberarse con ella y los dos modulan el funcionamiento, de las sinapsis dopaminrgicas El primero est disminuido en algunas reas cerebrales de pacientes que padecieron un cuadro de esquizofrenia tipo II. Los receptores cerebrales para el segundo estn elevados, lo que pudiera reflejar una disminucin en la concentracin del pptido (up-regulation), Los dos pptidos se han utilizado con resultados alentadores, como tratamientos experimentales de la esquizofrenia. En resumen, las evidencias ms consistentes sugieren que en la esquizofrenia estn alterados los sistemas dopamiflrgicos y peptidrgicos y. en un grupo selecto de pacientes paranoides los sistemas noradrenrgicos En este momento ya casi nadie piensa que el sustrato neuroqumico de sta o de cualquier otra enfermedad mental est limitado a un solo sistema de neurotransmisin y prevalece la idea de que se trata de alteraciones en circuitos complejos en los que est involucrado un gran nmero de neurotransmisores. Es evidente que adems de conocer el sustrato neuroqumico de la enfermedad es indispensable conocer el origen de estas alteraciones En este sentido tambin se ha propuesto un gran nmero de hiptesis la gentica, la infecciosa, la autoinmune y las psicolgicas Estas ltimas han sido abandonadas casi por completo.

20

La gentica, aunque controvertida se mantiene vigente. Se sustenta en el hecho de que ni la enfermedad es ms frecuente en los familiares de primer grado de pacientes identificados que en la poblacin general. Por ejemplo, entre gemelos monocigotos la concordancia flucta entre 50 y 80%; en gemelos dicigotos y hermanos sta oscila entre 10 y 20% y en padres e hijos es de aproximadamente de 8%. Dado que estas cifras son muy similares, cuando se estudia a los familiares biolgicos que sabemos han vivido en medios distintos (estudios de adopcin) es muy poco probable que los resultados estn influidos por factores socioculturales o de crianza. Estos datos, sin embargo, no han sido suficientes para establecer con certeza el patrn de herencia. Tambin se ha investigado si la enfermedad se asocia con algn haplotipo definido del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), con miras a allanar el camino para conocer cmo se heredo el padecimiento, pero los resultados han sido contradictorios. Tampoco los mtodos ms modernos y sofisticados como los de enlace gnico y la segregacin han permitido identificar los mecanismos genticos de transmisin. Si bien es cierto que los datos sobre cmo concuerda la enfermedad de los pacientes de primer grado en los pacientes identificados sugieren un mecanismo hereditario, tambin apoyan, hasta cierto punto, la hiptesis infecciosa. Se ha observado que la concordancia es mayor en gemelos dicigotos y hermanos del mismo sexo que si son de sexo contrario. La hiptesis gentica no puede explicar el hallazgo pues no es una caracterstica ligada al sexo; la hiptesis infecciosa lo explica de una manera sencilla, la concordancia es ms alta porque los hermanos del mismo sexo conviven mus ntimamente y por mayor tiempo une los de sexo opuesto. Este mismo patrn de concordancia tambin lo presentan otras enfermedades de etiologa infecciosa muy bien determinada, como la tuberculosis. El candidato ms viable para ser el agente infeccioso es un virus lento o retrovirus. El primero es un tipo de virus cuyas manifestaciones citopticas tienen una latencia extremadamente larga despus del periodo de infeccin celular. A favor de esta hiptesis estn los datos de cambios del tipo de la gliosis en el nivel del tallo en algunos cerebros de pacientes esquizofrnicos, cambios muy parecidos a los de la encefalitis herptica. El segundo agente es una partcula de cido ribunuclico que crea en la clula infectada el DNA correspondiente, que, a su vez, se integra en el genoma de las clulas. El hecho de que la concordancia siga siendo alta aun cuando los hermanos o los gemelos sean separados desde el nacimiento ha llevado a proponer que la infeccin debe tener lugar in tero o en los primeros das de vida extrauterina. La hiptesis autoinmune es ms dbil pero cuenta con datos a su favor; por ejemplo, los investigadores rusos han identificado anticuerpos anticerebro en el suero de pacientes esquizofrnicos. El hallazgo no ha podido ser reproducido por Otros grupos de investigadores por lo que debe ser tomado con mucha reserva.

21

Lecturas recomendadas Crow T J.: Molecular pathology of schizophrenia: more than one disease process. Brit Med J 66-68, enero de 1980. Daz J.L.: Biologa de la esquizofrenia: estado actual y perspectivas del conocimiento. Rev. Invest. Clin. (Mx), 38:98-lid. 1986. Ortega Soto HA,: Estudios post mortem en pacientes esquizofrnicos. Salud Mental, 8:31-41, 1985. Ortega Soto, HA.: Neurolpticos. Revista Psiquiatra, 2: 150-160 1986. Salin-Pascual. R.J: Esquizofrenia: hiptesis e investigaciones recientes. Naturaleza 1, 15:105, 108 1984.

22

NEUROBIOQUMICA DE LA AGRESIVIDAD W.B. Cannon (1929), demostr los cambios corporales que presentaba un animal ante emociones como el temor, el hambre, el dolor o la rabia, siendo las estructuras del sistema limbito y del diencfalo, reas cruciales para estos cambios. La existencia de mecanismos fisiolgicos en la agresin, est fuera de la duda. La auto conservacin exige que el animal lleve dentro de s, el potencial para la accin agresiva, puesto que la naturaleza es un lugar en el hay que lidiar con las amenazas hostiles. El estudio de este tema abarca un campo interdisciplinario sobre todo en el caso del ser humano, en donde los factores sociales, econmicos y polticos matizan este tipo de fenmenos. Konrad Lorenz (1953) en su libro Sobre la agresin (el pretendido mal) hace un anlisis desde el punto de vista del etlogo y siguiendo una lnea estrictamente evolucionista (darwiniana) la pone como un instinto al servicio de la evolucin: Pero ante todo lo ms probable es que esta nefasta dosis de agresividad que llevamos en los huesos como una herencia mal sana, se debe a un proceso de seleccin intraespecfica que oper en nuestros antepasados durante decenas de miles de aos... Se ha discutido mucho si la agresividad es una actividad que tiene que ser manifestada o que puede suprimirse del todo sin que esto afecte al animal. J.P. Scott piensa que no es necesario que la conducta agresiva llegue a manifestarse; mientras que Lorenz, Heiligenberg y otros, en estudios cuidadosos han demostrado que la agresin se acumula, al parecer, de la misma manera que se supone se acumula la tensin sexual : traducindolo al lenguaje de la fisiologa, puede decirse que en estas observaciones se advierte como un comportamiento instintivo no ejecutado durante mucho tiempo en este caso la danza amorosa - "hace bajar el valor liminal de los estmulos que lo desencadenan. En la actualidad existen varias reas de estudio, que desde el grupo de la biologa, se dan al fenmeno de la agresividad se expondrn algunos de ellos en este captulo, haciendo hincapi, que en el ser humano el enfoque debe ser interdisciplinario y no reduccionista.

CONDUCTA AGRESIVA EN LOS ANIMALES. El factor esencial que se debe tener en cuenta en la agresin, es que se trata de una mezcla de formas de conducta muy diversas, tiles para funciones muy diversas, tiles para funciones muy distintas , entre las que se encuentran: 1. Agresin territorial: el defensor del territorio utiliza un comportamiento sealizador que

23

sirve incluso para alejar a depredadores. Se emplea la lucha escalonada como un mecanismo ltimo de marcaje territorial. 2. Agresin de dominacin: los machos dominantes utilizan ostentaciones agresivas y ataques contra compaeros del mismo grupo, lo cual tiene por finalidad retirar a los subordinados de acciones sobre las que el macho dominante tiene prioridad. 3. Agresin sexual: los machos pueden amenazar o atacar a las hembras con el nico propsito de aparearse con ellas, o para forzarlas a una alianza ms prolongada. 4. Agresin de depredadores: existen dudas sobre si es apropiado clasificar la depredacin como una forma de agresin. 5. Agresin antidepredadora: una maniobra permanente defensiva puede escalonarse en un ataque total sobre el depredador. La mayor parte de la agresin entre miembros de la misma especie puede considerarse como un conjunto de comportamientos que funcionan de manera competitiva. El trmino competicin a nivel etolgico significa la demanda activa que dos o ms individuos de la misma especie o miembros de dos o ms especies al mismo nivel trfico, hacen de un recurso comn o de una necesidad, que son real o potencialmente limitadas. La biologa de poblacin nos hace pensar que los fenmenos competitivos estn significativamente divididos en dos grandes grupos: competicin sexual y por los recursos. Estas formas de conducta animal Slo se estudian en el medio ambiente del animal, siendo muy difcil poder hacer manipulaciones a estos sistemas; por lo que es til, para el estudio de aspectos psicofarmacolgicos y neurobioqumicos, utilizar modelos animales de agresin, en el laboratorio. Esta agresin podramos considerarla inducida y existen diferentes procedimientos de investigacin para efectuar esta manipulacin: a) Agresin inducida por drogas. Entre las drogas que son utilizadas se encuentran: las anfetaminas, la apomorfina, los derivados de la Cannabis, los combinados con privacin de alimentos o privacin de SMOR: la L-dopa. combinada un inhibidor de la descarboxilasa y otras drogas que administradas a ratas o ratones, causen posturas de lucha bizarras. b) Agresin inducida por choque elctrico: al administrar una descarga elctrica en las patas de un par de roedores se observa que se atacan mutuamente. c) Agresin inducida por aislamiento Consiste en aislar al animal por largo tiempo (de seis a ocho semanas). Cuando se le pone a interactuar con otros animales se presentan formas de agresin que recuerdan mucho las que se presentan en el medio social habitual. d) Conducta muricida. Es un proceso estereotipado en el cual un tipo de ratas mata a los ratones en pocos minutos, cuando estos se aproximan. Se ha estudiado en detalle la secuencia de lo que sucede: 1) persecucin del ratn; 2) captura; 3) mordedura en la espalda y el cuello, y 4) seccin medular y muerte. e) Conducta agresiva en las hembras en contra de hembras lactantes. Estos modelos animales, han sido de gran utilidad para delinear los sistemas de

24

neurotransmisores que se relacionan con estas conductas.

CONDUCTA AGRESIVA Y SEROTONINA En la serie de experimentos que se han hecho en las condiciones controladas de laboratorio, se ha visto que existen evidencias de participacin de la 5-HT (serotonina) en las conductas agresivas inducidas en ratas y ratones, aunque no se ha podido demostrar una participacin directa. Giacalone y cols. (1958) efectuaron un experimento de laboratorio, en el cual se mantuvieron aislados ratones por 1. 5, lO, 20 o 28 das, se midi la agresin por la frecuencia de ataques y mordidas. Despus de 28 das de aislamiento, los niveles de serotonina y catecolaminas. estaban en lmites normales; sin embargo, los niveles de 5HJAA (cido 5-hidroxi-indol-actico) haban disminuido, lo cual sugiere que el recambio de 5-HT haba disminuido como resultado del aislamiento. Es importante hacer notar, que el aislamiento induce agresin solamente en un grupo de ratones, y que estos animales fueron los que mostraron baja en los niveles de 5-HIAA. La agresin inducida por aislamiento puede ser disminuida por la administracin de PCPA (cloro-fenil-p-alanina), o por lesiones del raf y en ambos casos se reduce la serotonina. As, parece que mientras una disminucin en el recambio de serotonina aumenta la conducta agresiva el bloqueo de la sntesis de serotonina por PCPA o la reduccin de los niveles de serotonina por lesiones del raf bloquean la agresividad inducida por aislamiento. Utilizando el paradigma experimental (le las ratas muricidas, se ha visto que la PCPA, produce un aumento de la frecuencia de la conducta niuricida. Las ratas que presentan una lesin del septum que causa una pequea disminucin en la serotonina cerebral, tambin muestran una conducta muricida que puede ser bloqueada por la administracin de PCPA, ms an, la conducta muricida se incrementa con la administracin de 5,6-DHT (5,6-dihidroxi-tripta-mina) ya sea en la regin del raf o intracisternalmente; ambos procedimientos causan una reduccin de la serotonina cerebral. Mientras que por un lado, se ha observado que hay un aumento de la agresin inducida por choque elctrico en las lesiones electrolticas del raf, por otro, la PCPA no tiene efectos sobre este paradigma Con todos estos datos, y otros que no se presentan por las limitaciones de espacio. es difcil hacer una realizacin ms consistente acerca del papel que representa la serotonina en la agresin.

CONDUCTA AGRESIVA Y DOPAMINA (DA) Algunos investigadores han observado un aumento en la lucha espontnea en ratas y ratones, posterior a la administracin de L dopa, ya sea o en combinacin con IMAO o inhibidores de la DBH (dopamina-beta-hidroxilasa). Basados en estas y otras experiencias, parecera que la estimulacin del receptor DA, en el cerebro se relaciona con la lucha espontnea. Cuando se suministra 6-HDA (6-hidroxi-dopamina) a ratas aisladas en grupos de ocho animales y luego se administra L-dopa con un inhibidor de la descarboxilasa perifrica y observa nuevamente un aumento significativo de las luchas espontneas. Por la tanto, los sistemas NE ( norepinefrcos) parecen no ser importantes en la expresin de la lucha espontnea en ratas y ratones posterior a la administracin de L-dopa, los sistemas DA estn directamente involucrados. En el sistema de induccin de

25

la agresividad mediante choques elctricos, se observa que el nmero de agresiones aumenta linealmente con la administracin de 6-HDA. En general se ha sugerido que las catecolaminas estn relacionadas con la conducta agresiva, inhibindola. Si esto es cierto, un aumento en la conducta agresiva debe ser acompaada de una disminucin del contenido de catecolaminas.

CONDUCTA AGRESIVA Y TESTOSTERONA Existe gran nmero de evidencias de que las hormonas representan un papel muy importante en la motivacin y el control de la conducta agresiva. Los andrgenos han sido objeto de intenso estudio en el campo de a agresin. Cuando se efecta la aeracin en el periodo neonatal generalmente se observa una disminucin en la conducta agresiva en muchos animales respecto de sus controles apropiados no castrados. En los ratones esta conducta agresiva se observa exactamente al inicio de la conducta sexual; si se efecta la castracin en la etapa puberal, la conducta agresiva declina en forma significativa pero si se da un andrgeno sinttico parental, particularmente testosterona(50 a 100 ug / k /da) vuelve a recobrarse la mencionada conducta. Sin embargo todas las formas de conducta agresiva se efectan de manera similar. La conducta de lucha espontnea puede persistir por largo tiempo a pesar de que los niveles de testosterona estn marcadamente reducidos y no es nicamente el efecto de los andrgenos de produccin suprarrenal porque la conducta se sigue presentando aun cuando hay extirpacin de estas estructuras. La castracin no altera la conducta muricida: tambin se observa que aun despus del aislamiento y de ser tratadas con testosterona, las ratas hembras no aumentan su conducta agresiva. Esto se ha explicado porque el cerebro esta expuesto a andrgenos en diferentes etapas desarrollo y marca formas de conducta que se modifican poco en etapas posteriores. As los andrgenos poseen la funcin de a) determinar el desarrollo de una sensibilidad neural a estas sustancias y b) proporcionar la estimulacin de los sustratos neurales que se sensibilizan en etapas tempranas. Si a las hembras de roedores se les dan andrgenos de etapas tempranas, claves y luego estos mismos andrgenos son administrados en etapas postpuberales se desarrollar una conducta agresiva del tipo de la del macho. Los efectos de los estrgenos y la testosterona, as como las hormonas gonadotrficas pituitarias (LH - FSH) fueron investigadas en la conducta de ataque inducida por estimulacin elctrica del cerebro en gatos machos y hembras. La LH inhibe en forma significativa los ataques en las hembras, pero los propicia en los machos. En cambio, la FSH presenta el efecto opuesto. Los estrgenos inhiben los ataques en las hembras y facilitan los ataques en los machos. En estudios interespecficos se observa que las variaciones hormonales determinan menos modalidades de conducta agresiva. Sin embargo, existen algunos estudios en donde se ha visto una correlacin interesante entre los niveles de, testosterona plasmtica y la dominancia intragrupal, aunque algunos sujetos perifricos al grupo muestran tambin niveles altos de testosterona y esto ha sido relacionado con las conductas de sumisin. La conclusin que puede ser inferida es que la testosterona no determina el rango social ni la agresividad en los primates.

26

ESTUDIOS BIOLGICOS DE AGRESIN EN HUMANOS Varias reas de investigacin apoyan la hiptesis que implica factores genticos y biolgicos en la agresin humana: estudios de familias y de gemelos muestran un incremento en la criminalidad en sujetos adoptados, con padres biolgicos criminales; estudios de nios hiperactivos, estudios de bsqueda de cariotipo XYY. etc., sugieren un componente gentico en las alteraciones de la conducta agresiva en los humanos. Por otra parte, la respuesta farmacolgica ofrece una evidencia indirecta de que existe la posibilidad que los neurotransmisores centrales estn relacionados con las alteraciones conductuales de la agresividad. En los animales, como ya se vio, se ha encontrado una fuerte correlacin entre conducta agresiva y sistema aminrgico, que tiene una fuerte determinacin gentica. Algunos psicofrmacos como los anticonvulsivos, los estimulantes, los neurolpticos tricclicos y el litio, se han utilizado con xito en el tratamiento de algunas formas de alteraciones de conducta agresiva. La mayora de los estudios biolgicos en esta rea se han efectuado en crceles o en hospitales de mxima seguridad. En esta rea se han efectuado separaciones de diferentes grupos de alteraciones de la conducta agresiva: recidivante, agresor pblico. agresor domstico, agresor fsico y asesino: cada grupo con caractersticas diagnosticas objetivas bien definidas. A nivel neurolgico, se ha observado que un nmero importante de reas del sistema lmbico han sido relacionadas con episodios de agresin; la estimulacin o la ablacin de estas reas confirman su papel en este tipo de conducta. Tres estructuras son de particular inters: la amgdala, el hipocampo y el hipotlamo. Gray (1971) sugiere una posible relacin entre lo que llama el sistema amigdalino de la lucha-huida y las descargas agresivas en algunas formas de epilepsia del lbulo temporal; propone adems, que esta actividad se correlaciona con la masculinidad. La ablacin de la amgdala modifica sustancialmente estas formas de conducta: reduce el temor, la agresividad, cambia los patrones de ingesta de agua y alimentos, etc. El complejo nuclear amigdalino en el hombre est formado por 23 subncleos conectados entre si y con el tlamo, el hipotlamo, el sistema olfatorio y la corteza cerebral. Funcionalmente se le ha encontrado un papel regulador de las hormonas sexuales, las somatotrofinas y otras sustancias que probablemente funjan como moduladores de algunas hormonas esteroides. La estimulacin o ablacin del complejo amigdalario en los animales produce cambios en diferentes funciones tales como el despertar, el sueo, la huida, la defensa, las actividades sexuales y en las conductas de tipo premio-castigo. Edward Hitchcock (1979) efectu un seguimiento de sujetos, que por diferentes causas haban tenido una extirpacin bilateral de los complejos amigdalinos pero que presentaban una comn conducta agresiva y observ que se beneficiaron ms aquellos sujetos que fueron correctamente diagnosticados y que, adems, recibieron apoyo psiquitrico en el periodo posquirrgico. En su estudio se incluyeron 58 pacientes tratados con amigdalectomia estereotxica, entre 1963 y 1973. En 40 de los 58 pacientes, las alteraciones de la conducta agresiva fueron el dato clnico ms importante Se observ que 33% de los pacientes con alteraciones de conducta incontrolables y 50% de los pacientes convulsivas y alteraciones de conducta simultnea mejoraron despus de la ciruga. Otros sitios del sistema nervioso central se han tratado quirrgicamente para el control de las alteraciones conductuales de la agresividad, como el cngulo (circunvolucin calloso-marginal) el hipotlamo y el tlamo; pero de todas. estas estructuras, la ciruga de la amgdala es la que proporciona mejores resultados.

27

A nivel neurobioqumico se han efectuado varias investigaciones. El grupo del National Institute of Mental Health (Brown y cols. 1979), ofrece un trabajo en el cual se estudiaron algunos metabolitos de serotina y catecolaminas, en el LCR. Se estudiaron 26 sujetos hospitalizados, todos masculinos. El criterio que siguieron para escogerlos fue, que los pacientes sufrieran trastornos de la personalidad del DSM-III, pero se excluy, a sujetos con alteraciones orgnicas, esquizofrenia y uso crnico de drogas. Estos pacientes estaban recluidos en un hospital de mxima seguridad militar, por diferentes delitos, y fueron comparados con otro grupo de militares sin problemas aparentes de disciplina. Al comparar las variables de escala de agresin, MHPG en LCR, 5-HIAA en LCR y HVA, slo la primera variable tuvo un valor mayor en los transgresores, en comparacin con los grupos control, pero las variables qumicas no presentaron diferencias estadsticas entre ambos grupos. Sin embargo, cuando se correlacion la calificacin de agresin con el 5H1AA, se observ que a mayor calificacin, menor era el nivel de 5-HIAA (r =O.78; N=24; p <0.01); en el caso del MHPG y la calificacin de agresin. se observ una correlacin inversa, a mayor calificacin ms elevados de MHPG en LCR. (r =0.64; N12; p <0.O25); finalmente no se encontraron correlaciones significativas entre calificacin de las escalas de agresin y HVA. (r = 00.08;N=24) Como se ve son muy difciles los estudios neurobioqumicos en esta rea; sin embargo, las correlaciones encontradas entre 5HIAA y MHPG en LCR y las calificaciones de agresividad (que eran un sumario de episodios agresivos en la vida de los sujetos estudiados), concuerdan con los datos que sobre conducta agresiva y neurotransmisores se han encontrado en animales, en donde se involucra y la serotonina y las catecolaminas. Los estudios en humanos sobre la influencia de los factores hormonales, androgenos en la agresin han tenido muchas dificultades. La informacin disponible en esta rea , tomada de sujetos recluidos en instituciones, penales, es medianamente consistente, resultando claro que la testosterona ejerce influencia sobre la conducta agresiva , aunque la correlacin es ms slida en el caso de los primates no humanos, que el aso del hombre. No se ha encontrado una clara relacin entre la testosterona y los niveles de conducta agresiva. As la testosterona, parece tener un papel permisivo en cuanto que hay cierta facilidad para la presentacin de la conducta agresiva, pero no es determinante. Tambin son importantes otros factores miembros del grupo social, son y parece que determinan la expresin final de cualquier conducta sexual agresiva . Lecturas recomendadas Lorenz , K.: Sobre la agresin: el pretendido mal. Siglo XXI Editores. Mxico. Sptima edicin, 1978. Montagne, A.: The nature of human aggression. The Penguim press Ltd. 1962. Snadler, M. (eds.) Psychofarmacology of aggression. Raven Press. Nueva Cork, 1979. Storr, A.: Human aggresion . The penguin Press Ltd, 1962. Wilson, E.: Sociobiology, The new synthesis. The Belknap Press of Harvard University Press of Cambrigge, Massachusetts, 1980.

28

ACETILCOLINA Esta sustancia fue uno de los primeros neurotransmisores considerados como tal; a pesar de que su historia en la qumica es ms antigua. Fue sintetizada por primera vez en 1867, sin embargo, se le relacion con eventos biolgicos hasta 1914. Cuando Dale observ que la aplicacin de acetilcolina (ACh) mimetizaba la estimulacin de un nervio perifrico en cuanto a sus efectos. En los experimentos de Otto Loewi, con la preparacin de dos corazones separados por una membrana semipermeable, un corazn tan slo se encontraba inervado; cuando se estimulaba ste el otro corazn que se encontraba en la otra porcin del recipiente, separado por la membrana, tambin modificaba su frecuencia de contraccin. Loewi encontr que lo mismo suceda cuando sin estimular agregaba Ch. Dale y cols.. identificaron qumicamente a la ACh como el neurotransmisor de la placa terminal. A pesar de que da la impresin de que se conoce mucho sobre ACh, por su antigedad hay an muchas dudas que no han podido ser resueltas, ya que se presentan dificultades metodolgicas. Los mtodos biolgicos (bioensayos) utilizados ms frecuentemente son: el recto abdominal de la rana, el ilio de conejillo de indias, la presin arterial de rata y el corazn de venus mercenaria. Los mtodos fisicoqumicos ms utilizados en la actualidad son: fluorometra, cromatografa de gases, tcnicas de radioinmunoanlisis, para CAT, todas las cuales son ms especficas y sensibles que los bioensayos. NEUROQUMICA DELA ACETILCOLINA Mucho tiempo se especulo acerca de que se conoca mucho de esta sustancia, siendo que lo nico que se saba era su frmula qumica.

29

Colina Proviene de la dieta, de la sntesis que ocurre a nivel heptico y de mecanismos de recaptura que se dan en la presinapsis, una vez que la acetilcolina (ACh) ha sido hidrolizada. Los alimentos que contienen mayor cantidad de colina son: huevos (yema). rin. hgado, semillas y legumbres. Otra parte proviene de la hidrolisis de fosfolpidos como la fosfatidilcolina (Lecitina). La mayor cantidad de colina de que dispone una terminal sinptica, proviene de la recaptura (35-50%). La recaptura de colina se hace por un proceso de alta afinidad, que es dependiente de sodio. Existe otro sistema de baja afinidad que funciona cuando las concentraciones extracelulares de colina son elevadas. El primer sistema parece relacionarse con la sntesis de fosfolpidos. El transporte de alta afinidad tiene un km para colina de l-5 ,M. y es saturable; dependiente de transportadores de Na+ y ATP, adems est relacionado con las variaciones de la excitabilidad de la membrana, as que si ocurre una despolarizacin, por ejemplo por aadir K+ la clula despolarizada, inhibe su proceso de alta afinidad. El transporte de baja afinidad tiene un km de 40. y parece operar mediante mecanismos de difusin lineales dependiente de las concentraciones de colina y

30

virtualmente no saturables. El hemicolinium-3 es una sustancia que inhibe el sistema de transporte de alta afinidad (km 0.05- ), pero es el s~siema de baja atinidaO. Es posible suponer la existencia de tres mecanismos que regulan los niveles de ACh: 1. Inhibicin de la sntesis por retroalimentacin. 2. Accin de masas. 3. La disponibilidad de los sustratos; colina y acetil CoA. De los tres, la afinidad del transporte de colina parece el mas importante.

COLIN ACETIL TRANSFERASA Esta es la enzima de sntesis de Ch.. Se encuentra gran actividad enzimtca en los ncleos interpeduncuIares en el ncleo caudado, retina, epitelio corneal y races ventrales de la mdula espinal. La enzima se ha identificado en varias preparaciones de placenta humana, en el pez torpedo califrnica y en la drosophila megalogaster. En la rata, el peso molecular de la enzima es de 66000 daltons con una constante de Michaelis 7.5 x l0-4 M y para acetil CoA 1.0 x l0-5 M. La enzima es activada por cloruros y es inhibida por agentes sulfidrilos. Uno de los problemas metodolgicos que hay con la enzima es el de que no existen agentes inhibidores especficos; el hemicolinium parece ejercer efectos a este nivel, aunque en realidad inhibe la incorporacin del precursor, colina a la presinapsis. CAT es sintetizada en el pericarion y transportada por flujo axoplsmico a las terminales axnicas. Como se mencion arriba, hay evidencias que hacen suponer una inhibicin de la sntesis de ACh por medio de modificaciones en la actividad de CAT. Lo anterior ocurre mediante

31

el mecanismo de inhibicin del producto finaI. La enzima CAT tiene sitios para unirse a su sustrato y el producto final, cuando ste se encuentra en gran concentracin se une a la enzima y la inactiva. Birk y Macintosh, perfundieron el Ganglio cervical superior de gato con colina, despus estimularon la estructura con 20 pulsos por segundo, sin que existieran cambios en la liberacin de ACh. El mismo experimento se llev a cabo con fisostigmina sin estimulacin elctrica los niveles de ACh se duplicaron en una hora; la estimulacin elctrica del ganglio y la presencia de eserina hicieron que los niveles se mantuvieran estables dos veces mayores a los basales. Transporte activo de colina a partir de la circulacin. 2. Niveles de colina en limitantes en la sntesis. 3. Colina acetiltransferencia citoplasmica. 4.Colina acetiltransferencia membranal. 5.acetilcolina recien sintetizada. 6. Acetilcolina almacenada en vescula. 7.Acetilcolina liberada. 8. Receptores de Acetilcolina. 9. Acetilcolinesterasa membranal asociada al receptor 10.Fraccin de colina eliminada. 11. Fraccin de colina recaptada por captura y transporte activo. 12. Fraccin de colina recaptada por difusin. LIBERACIN Se sugiri (Fatt y Katz, 1952) que las terminaciones axnicas liberan ACh en as uniones neuromusculares aun en ausencia de los impulsos neurales. Esto fue postulado en virtud de la observacin de que se lograban registrar pequeos potenciales de 0.5 y 1.0 mV, que se denominaron potenciales miniatura o potenciales en placa miniatura, para distinguirlos de los potenciales de placa terminal, los cuales presentan una mayor amplitud. Los potenciales miniatura de la placa terminal se supone representan la liberacin constante de ACh, en forma de paquetes o cuantos. Al mismo tiempo, gracias a la ayuda del microscopio electrnico se pudieron identificar ias vesculas presinpticas y se supuso que un cuanto de ACh era una cantidad constante y que equivala al nmero de molculas de ACh almacenadas en su interior; la estimacin de estas molculas oscila entre 10 000 y 40 000, clculo al cual se lleg despus de experimentos con aplicacin iontofortica de la ACh.. Katz e Miledi (1970). demostraron que los potenciales miniatura son dependientes de Ca++, el cual ellos pudieron controlar. Adems con la administracin de bungarotoxina encontraron primero una elevacin y despus una cada de estos potenciales. Es probable que el Ca++ aumente la capacidad contrctil de las vesculas interaccionando con las protenas contrctiles y/o calmodulina. Recientemente se ha puesto en duda la teora cuntica, para la liberacin de acetilcolina. esto con base en que ha sido posible la deteccin de potenciales subminiatura que ya no son explicables por la liberacin de molculas de ACh.

32

Se ha propuesto que de los compartimientos vesiculares, pericarion y del citoplasma terminal, este ltimo es el que aporta mayor cantidad de ACh, en cuanto llega el estmulo despolarizante. Al parecer hay entrada de Ca++ a la terminal que abre poros en la membrana por donde sale el NT: slo al final, cuando se ha terminado laACh citoplasmtica sale el NT vesicular. As existe un recambio entre los compartimientos vesiculares y citopiasmticos.

CATABOLISMO Es probable que los principales mecanismos mediante los cuales termina la accin (le acetilcolina sean la difusin y la degradacin. La acetilcolinestarasa (AChE) degrada a la Ah, obtenindose Ac. actico y colina. El proceso se lleva a cabo en dos pasos: la molcula enzim.rica posee una regin cargada negativa

1 Transporta activo de colina de la circulacin. 2 La colina puede ser utilizada para formar acetilcolina (ACh) o fosfolpidos. 3 Colin acetiltransferasa (CAT) citoplasmtica. 4 CAT membranal que interviene en el transporte ativo. 5 ACh recin sintetizada liberada sin almacenar. 6 ACh almacenada en vesculas sinpticas. 7 ACh liberada. 8 Receptores postsinpticos a acetilcolina. 9 Acetilcolisterinsa (AChE) acopidas al receptor. 10 Colina de recaptura (50%) activa 11 Colina capturada por transporte pasivo. Figura 13.- Eventos neuroqumicos en la sinopsis colinrgica.

mente, que se une al nitrgeno de la molcula, que est.- cargada en forma positiva. AChE tambin posee un sitio esterico con carga positiva en donde se tija el acetato, de esta manera hay una divisin de la molcula de ACh. acetilcolinesterasa aceticolina-----------------------Ac actico + colina La colina es incorporada nuevamente a la terminal presinptica para su reutilizacin.

33

Existen otras esterasas que tambin degradan, aunque no tan eficientemente a la ACh; as tenemos a la butirilcolinesterasa que se localiza tambin en la que y que puede destruir a la ACh que, difunde a los lados de la gla. AChE se localiza adyacente a los receptores colinrgicos, en ocasiones se presenta un sistema de retroalimentacin positiva, en la que altas concentraciones de ACh disminuyen la velocidad de ruptura de la molcula de ACh.

RECEPTORES Existen dos tipos de respuestas a ACh, que se explican por la existencia de dos tipos de receptores: nicotnicos y muscarnicos. El primero, es activado por la nicotina y bloqueado por el curare. El otro tipo es activado por la muscarina, un alcaloide de hongo Amaniamuscania. Las diferencias en cuanto a los efectos que la ACh, ejerce sobre ambas se deben ms bien a los cambios a nivel de los efectores del receptor (GMPc AMPc, recambio del fosfatidin etc.). As, a nivel de la placa neuromuscular encontramos receptores nicotnicos con mecanismo de accin acoplada a un ionsforo de Na+, de tal forma que las respuestas a ACh son rpidas y de tipo excitatorio. Por otra parte. los receptores muscarnicos excitatorios responden a la aplicacin iontofortica de ACh mostrando una respuesta de tipo lenta, con una despolanzacin prolongada, Este efecto se debe a una reduccin de la conducta, al potasio, en donde la salida de este catin se hace en forma lenta. En el caso de los receptores muscarnicos que actan en forma inhibitoria se ha propuesto tambin un mecanismo dependiente de las modificaciones de K+, en donde ste sale e hiperpolariza la membrana, como se ha mencionado previamente, estas diferencias de accin inclusive con un solo in son atribuibles a los efectores que disparan los receptores ante su interaccin con los ligandos. La distribucin de los dos tipos de receptores vara en el SNC: la corteza cerebelar y el tlamo presentan un alto porcentaje de receptores nicotnicos, mientras que es predominan, en el resto del encfalo, el nmero de receptores muscarnicos en una proporcin de 100 a 1 con los nicotnicos Cuando se incuban rebanadas de tejido cerebral, msculo cardiaco o intestinos y se agrega 1.0 M de ACh. se obtiene un incremento de GMPc 2 a 3 veces por arriba de sus niveles basales; un hecho en comn de estos tejidos, es que t000s ellos tienen receptores muscarnicos. Este efecto no se observ con los agorlistas nicotnicos, as parece ser que la accin de los receptores muscarnicos es ms bien de tipo metablica sobre GMPc, mientras que la accin de los receptores nicotnicos est asociada con la despolarizacin de la membrana por efectos a nivel de ionsforo. Se ha propuesto que los receptores muscarnicos asociados a efectos excita-torios son lentos en el inicio y en la curacin de sus efectos; por ejemplo, ACh es liberada en las terminales del sistema reticular activador ascendente (SRAA) que provienen de la parte media del tallo; al parecer, las funciones de este sistema tienen que ver con el despertar y la atencin.

34

VAS COLINRGICAS EN EL SNC A nivel de la formacin reticular surgen tres tractos importantes. Uno procede dorsalmente para inervar el colculo inferior y los cuerpos geniculados adyacentes. El segundo tracto es el tegmental dorsal que va hacia los ncleos intralaminares inespecficos del tlamo. El tegmento ventral inerva las reas basales del globo plido. Dos vas rostrales se originan de la porcin lateral del rea preptica y se dirigen hacia al bulbo olfatorio y corteza, estas vas ascendentes apoyan las evidencias de que las es timulaciones de la formacin reticular llevan a un aumento de liberacin de ACh cortical. Del ncleo septal se desprenden fibras colinrgicas que se proyectan al hipocampo; la estimulacin de la regin septal resulta en la liberacin de Ch de! hipocampo dorsal, lo mismo sucede cuando se aplica iontoforticamente ACh al septum y se observa un aumento de la respuesta en hipotlamo. Dentro del estriado existen numerosas neuronas colinrgicas (Caudado-putamen); estas neuronas forman parte del sistema intrinseco del estriado, las cuales son inhibidas por dopamina que se origina en la sustancia negra. Las proyecciones colinrgicas al cerebelo se originan de la formacin reticular pontina. Es notorio que las reas del SNC que se relacionan con funciones motoras, tal como la funcin reticular, e! cerebelo, el estriado, los nucleos intralaminares y los ncleos craneales y espinales sean colinrgicos (tabla 1). Los efectos y la localizacin de las neuronas acetilcolinrgicas y sus receptores han dado como resultado que se presenten algunas funciones integradas a las estructuras colinrgicas, stas son: 1 Cambios electroencefalogrficos y crsjs convulsivas como resultado de agonistas Colinrgicos. 2. Cambios en el sueo con antagonistas de Ch: ya que al parecer sta activa el inicio del SMOR. 3. Agonistas de ACh, mejoran la memoria y el aprendizaje; mejorando la adquisicin de experiencias en animales. 4. ACh est involucrado en funciones motoras y en sus patologas; enfermedad de Parkinson y posiblemente la de Huntington. 5. Morfina y adiccin al alcohol se dice que son acompaados de cambios en la sntesis, liberacin y utilizacin de ACh. a) Hay evidencias de que la demencia senil en el Alzhaimer se relaciona con una deficiencia de la colin acetiltransferasa, la cual a su vez se relaciona con el grado de degeneracin de las fibras dentro del SNC. En otras muchas funciones se ha involucrado a la ACh. pero stas estn menos estudiadas: agresin, efectos sensoriales, biorritmos, conducta de ingesta, control de temperatura, nocicepcion y conducta sexual. Es muy probable que el papel de ACh sea dual, por una parte como NT y por otra como neuromodulador.

35

TABLA 1 Vas acetilcolinrgicas. -Clulas de las astas anteriores de mdula espinal relacionadas con inervacin a msculos voluntarios. -Clulas de las astas laterales que van a ganglios autnomos. -Ncleos de pares craneales III, IV, V, VI, VII, IX, X, XI,XII. -Fibras postganglionares . -Tracto septum hipocampo -Tracto interpndunculo-habenular. -Interneuronas estriales. -Neuronas corticales. Canal inico

36

FIGURA 14.- Modelo tridimensional del receptor a acetilcolina del pez torpedo califrnica. FARMACOLOGIA DEL SISTEMA COLINRGICO (tabla 2) Drogas que bloquean la sntesis de ACh Hemicolinium (HC-3). Bloquean los sistemas de alta y baja afinidad para colina; la trimetilcolina probablemente ejerza su accin de la misma manera. SUSTANCIAS QUE AFECTAN LA LIBERACIN DE ACh. En este rubro tenernos a la toxina botulnica, la cual es capturada en forma selectiva por las terminales colinrgicas, bloqueando la liberacin de ACh, probablemente por una interferencia a nivel de la vescula sinptica.

Droga Dtutocurarifla Gallamina Decamethonium Succinilcolina Tetraetilamonium(TEA) Hexametonio Nicotina Atropina Escopolamina Muscarina Metacolina Arecolina Carbacol Oxotremoiina a-bungarotoxina Quinuclidilbenzilato Fisostigmina

Mecanismos de accin Bloqueador neuromuscular Bloqueador neuromuscular Despolizante neuromuscular. Despolizante neuromuscular. Bloqueador ganglionar Despolarizante ganglionar Agonista ganglionar y neuromuscular. Antagonista muscarnico Antagonista muscarnico Agonista muscarinico Agonista colinrgco Agonista colinrgico Agonista colinrgico Agonista colinrgico Agente nicotnico de unin* Agente muscarinico de unin * Inhibidor de la acetilcolinesterasa

37

Neostigmina isopropil fosfofluridato (DFP). Toxina botulnica Veneno de la araaviuda negra.

Inhibidor de la acetilcolinesterasa. inhibidor irreversible de la acetilcolinestcrasa. Inhibidor de la liberacin de la Ach. Aumenta la liberacin deACh.

*Ligados especficos ms utilizados para ensayos de unin. Drogas que mimetizan la accin de la acetilcolina

NICOTINA Es un alcaloide de la planta del tabaco, aislado en 1828. Es muy txico. al grado que 60 mg pueden ser mortales para un adulto. Las dosis pequeas iniciales producen una excitacin por agonsmo en la postsinapsis, al incrementar la dosis hay un estado de inhibicin por ocupacin del receptor. MUSCARNICOS Existen varias drogas que estimulan a este tipo de receptores: metacolina, car-bacol, muscarina y pilocarpinas. Las dos primeras son derivados sintticos de la colina y no pasan la barrera hematoenceflica. La muscarina es un alcaloide txico que se extrajo por primera vez del hongo Amanita muscarina en l869; otros hongos como los del gnero psilocibe e inocibe tienen una mayor concentracin de muscarina, sta no tiene un efecto teraputico, pero se utiliza como herramienta de estudio de los receptores colinrgicos. La pilocarpina es un alcaloide obtenido de la planta Pilocarpus jaborandi. La policarpina es una sustancia que estimula la sudoracin. La arecolina tambin es un alcaloide que se obtiene de las nueces y junto con la oxotremorina cruzan la barrera hematoenceflica. ANTICOLINESTERSICOS Estos agentes aumentan la disponibilidad de la ACh al inhibir su destruccin, al parecer esto se debe a una competencia con el receptor a ACh en la enzima. La neostigmina es un agente que pertenece a este grupo, fue sintetizado en 1923 y se le ha empleado en el tratamiento de la miastenia gravis: no cruza la barrera hematoenceflica por lo que no presenta problemas conductuales. Otra sustancia, la flsostigmina (eserina) se obtiene de Physostigma venenosum, se identific en 1864. y se le utiliz para el tratamiento del glaucoma. Tambin es til para el manejo de la Miastenia gravis. Otro grupo de frmacos que pertenece a los bloqueadores anticolinestersicos son los compuestos organofosforados, el ms comn de los mismos es el Paration y el di-isopropil fluorofosfato (DFP), los cuales son usados como insecticidas. A GENTES BLOQUEADORES DEL RECEPTOR NICOTNICO. A este grupo pertenecen dos sustancias, el curare y su alcaloide purificado la dtubocararina. Se ha desarrollado otro grupo de drogas sintticas que tiene un efecto similar a las anteriores y que parecen actuar bsicamente a nivel de placa neuromuscular : succinilcolina, decametonium, etc.

38

AGENTES BLOQUEADORES MUSCARNICOS. Su utilidad se conoce desde hace cientos de aos para el manejo de funciones del sistema parasimptico-liticos. El ms conocido de todos es la atropina, la cual se obtiene de la Atropa belladona. La escolamina y la metilescopolamina son igualmente dos agentes antimuscarnicos.

Lecturas recomendadas Cooper, J. R. y R. H. Roth: Bases hioqu tnicor de la neurofarmacoijgfa Manual Moderro. Mxico, 1984. Cheney, D.L. y E. Costa Bioquimical Pharmacology of choliriergic neurons, en: MA Lipton, A DiMas cio y KF. Killam (eds.), Psycho pharmacoz A generation of Progess Raven Press, Nueva York, 1978. Davis, KL y P.A. Berger, Pharmacolo gical investigations of the cholinergjc imbalance hypotheses of movement d~sojdcrs and psychosis, Biol Psychiat, 23:23-49, 1978. Haubrjch D.R. y Ti. Chippendale, Regulation of acety1choijn~ synthesjs in nervous tissue. Life Sciences, 2O~1465,. 1478, 1977. Karezmar, A. y NJ. Dun, Cholinergic synapses: Physiologjcal pharmacolo gical and behavior consideratjon en:M.A Lipton, A DiMascio y KE Kiilam (eds.): Psychopha,.,naco~0~, A gen eration of progress. Rayen Press, Nueva York, 1978. McCarthy, M. P., J. P. Earriest E. E Young, S. Choe, y R. M. Stround: The molecular neurobio!ogy of the acetylcholjne receptor. Ann Rey Neurosci, 9:61-85. 1986 Sitararn, N. y C. Gillin, Development and use of pharmacological probes of the CNSII man. Biological Psychiaty.

39

Catecolaminas Al grupo de catecolaminas (CAs), pertenecen la dopamina (DA), la norepinefrina (NE) y la

epinefrina (EPI). Estas sustancias, sobre todo las dos primeras, han sido involucradas en numerosas alteraciones neuropsiquitricas en donde destacan: la esquizofrenia, las alteraciones afectivas, la enfermedad de Parkinson y la alteracin por dficit de la atencin en los nios entre otras. Tambin son numerosas las funciones normales en las que se les ha implicado: el sueo, el control de la actividad motora, la agresividad, crculos de hambre y saciedad, etc. Una de las explicaciones posibles de que las CAs se encuentren en gran cantidad de funciones normales y de enfermedades neuropsiquitricas puede radicar en que fueron de los neurotransmisores en los que primero se lleva ron a cabo los mtodos de anlisis y purificacin. Las CAs son monoaminas stas son compuestos que poseen un grupo amino (NH2). Cada compuesto contiene adems de grupo catecol una etilamina o uno de sus derivados (fig. 15). SINTESIS Al menos seis enzimas y numerosos cofactores participan en la sntesis de las CAs (figs. 15 y 16). El aminocido que constituye el precursor inmediato es la tirosina la cual es un aminocido esencial que cruza la barrera hematoencefilca y es capturado por un mecanismo activo por las neuronas y terminales catecolaminrgicas. La tirosina puede ser derivada de la fenilalanina, por medio de la enzima fenilalanina hidrofilaza, la cual

40

utiliza al cofactor tetrahidro biopteridina; este proceso requiere de oxgeno molecular y se encuentra localizado en el hgado. La deficiencia de esta enzima da como consecuencia la oligofrenia fenilpirvica, que es una enfermedad por depsito de sustrato, la fenilalanina. Esta ltima se acumula en diferentes tejidos aun en el cerebral y es posible que ah compita con la tirosina hidroxilasa, la primera enzima de la sntesis de CAs, interfiriendo en la sntesis de stas. Debido a los niveles elevados de la fenitalanina, sta se excreta en forma abundante por la orina, de tal forma que se presenta la fenilcetonuria, de donde recibe su nombre.

Las alteraciones clnicas ms frecuentemente observadas son: microcefalia, retardo en el desarrollo psicomotriz y en los procesos de mielinizacin, y cambios diversos en el parnquima cerebral que llevan a ataques epilpticos, episodios psicticos, hipertonicidad, hiperactividad, automutilacin, etctera. El primer evento, a nivel cerebral, es la conversin de la tirosina a 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA). Este paso es mediado por la enzima tiroxina hidroxilasa y requiere de la adicin de un segundo grupo hidroxilo al anillo benznico del catecol. La tirosina hidroxilasa (TH) tiene como cofactores a la tetrahidrobiopteridina, oxgeno molecular y Fe++. La TH existe en dos formas: oxidada (TH) y reducida (TH-H7). Esta enzima es slo activa en su forma reducida. y durante el paso de tirosina a DOPA. se oxida. La tetrahidropteridina (pteridinaH4), contribuye al proceso de reduccin de la TH con 2 tomos de hidrgeno. Un aspecto muy importante de este primer evento es que sirve de limitante de todo el proceso de sntesis de las CAs. Una de las formas corno al parecer se regula la TH es por inhibicin por producto final, la otra es mediante la disponibilidad de sustrato.

41

La enzima TH al parecer funciona a un nivel casi mximo. Por lo anterior es difcil manipular al sistema con cargas sustrato ya que TH est casi saturado. El siguiente evento es la conversin de DOPA a dopamina (3.4-dihidroxifenil-etilamina) (DA). Aqu se requiere de la actividad de la enzima DOPA descarboxilasa y del cofactor fosfato de piridoxal (Vit. B6). La descarboxilacin ocurre sobre el grupo COOH de la cadena lateral. En la actualidad se sabe que DOPA descarboxilasa no es una enzima especfica y que es probable que descarboxile a otros aminocidos aromticos por lo cual se le denomina tambin: descarboxilasa de los aminocidos aromticos. En caso de que la neurona sea dopaminrgica hasta aqu terminar la sntesis de esta CA la dopamina (DA). Esta ltima posee esa doble caracterstica por una parte, es un neurotransmisores en si y por la otra es el precursor de la NE y EPI. En caso de que se trate de una neurona norepinefrnica el siguiente paso una hidroxilacin de la DA. por medio de la dopaminabeta-hidroxilasa la cual utiliza como cofactores a la vitamina C y al oxgeno. En este paso carbn beta es hidraxilado. sta enzima esta contenida en las vesculas y es una protena que contiene Cu++. As los agentes que antes se pueden unir a esta enzima e inhibe la sntesis de NE (fig 17.)

42

FIGURA 17.- Sinapsis noradrenrgica. 1. Transporte activo de tirosina a partir de la circulacin. 2. Reaccin limitante de la sntesis por inhibicin del producto. 3. L-dopa y dopamina son intermediarios inestables. 4. Sntesis de norepinefrina. 5. Norepinefrina (NE) liberada con mltiples destinos. 6. Receptores alfa-1. 7. Receptores Beta-1. 8. Receptores Beta-2. 9. Receptores presinapticos o autorreceptores Alfa 2 controlando la sntesis. 10. Idem Alfa-2 controlado la recaptacin de NE. 11. Catecolo- O- metil transferasa extracelular que produce nometanina (NM). 12. Producto principal de la oxidacin: Ac. vanilmandelico (VMA). En el caso de la sntesis de EPI se requiere de otro paso, el cual es mediado por la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) este proceso no se da a nivel del SNC, pero si al de la mdula de las glndulas suprarrenales y al nivel del SN perifrico. El donador del grupo metilo es la S-adenosilmetionina SAM CATABOLISMO DE LAS CATECOLAMINAS Las CAs terminan su accin mediante dos procesos: destruccin en la hendidura sinptica mediante la catecol-ometiltransferasa (COMT) y mediante el proceso de recaptura, para que as intervengan las monoaminooxidasas (MAO) (fig. 16). La COMT fue descubierta por Axeirod en 1957 (Premio Nobel), requiere la presencia de un ion divalente, que pueden ser Mg++, Zn++, Fe++ o Ni++. La enzima requiere de un donador de metilos que nuevamente es la sadenosilmetionina (SAM), ya que la accin bsica es la de metilar al NT y de esta forma inactivarlo, para que sea o excretado o recapturado. En el caso de la recaptura, la enzima MAO sigue el

43

proceso de catabolismo. Las MAO son enzimas mitocondriales que tienen como funcin desaminar los NT. Estas enzimas se encuentran en las membranas externas de las mitocondrias. Cualquiera que sea el proceso de catabolismo la NE. da origen a dos catabolitos el cido vanililmandlico (VMA) y el 3-metoxi 4-hi droxifeniletilenglicol (MHPG). El primero con una mayor produccin a nivel perifrico y el segundo con mayor excrecin a nivel cerebral. En el caso de la DA, el principal producto de excrecin es el cido homovanlico (HVA). Estos ltimos aspectos son importantes, ya que la cuantificacin de estos catabolitos nos dan un ndice de actividad o de recambio de las CAs. RECEPTORES CATECOLAMINRGICOS Aunque se conoce poco en relacin con la estructura molecular de estos receptores, se conoce mucho acerca de su funcionamiento. Alquist, con base en trabajos con terminales perifricas categoriz dos tipos de receptores noradrenrgicos: receptores alfa adrenrgicos y beta-adrenrgicos. A su vez ambos se dividen en dos subtipos con base en su afinidad a diversos frmacos (tabla 1). As, por ejemplo, los receptores alfa son estimulados por EPI, luego por NE y en menor grado por el isoproterenol (NE-EPI-ISOPR) Mientras que los receptores beta son afectados de manera inversa (ISOPO-EPI-NE). EL bloqueador de los receptores alfa es la fentolamina, mientras que el de los beta es el propranolol Se han identificado autorreceptores del tipo alfa, en las membranas presinapticas de algunas sinapsis noradrenrgicas. Estos receptores presinpticos son conocidos como autorreceptores, los cuales presentan una afinidad menor por su NT que los receptores postsinpticos. A los receptores alfa postsinpticos se les denomina alfa 1, mientras que a los presinpticos se les denomina alfa-2.

FIGURA 18 Sinapsisdopaningica

44

1. Transporte activo de tirosina a partir de la circulacin. 2. Reaccin limitante de la sntesis por inhibicin por producto. 3. Dopamina recin sintetizada 4. DA almacenada 5. DA liberada con multipios dost~oa 6. Receptores D o Postsinpticos. 7. Receptores D presinptico o autorreceptores (D) controlando la sntesis. 8. Idem D2 controlando la racaptacin de DA. 9. Catecol-O-metil transferasa extracelular. 10. Producto intermedio de oxidacin AC dihidroxifenilactico (DOPAC) 11. Eliminacin del AC homovanlico (HVA) principal catabolito.

Tambin los receptores beta adrenrgicos se han dividido en beta-l y beta-2. Esto ltimo con base en la afinidad de diferentes agonistas y antagonistas (tabla 1).

45

TABLA 1 Caractersticas de los receptores de NE y DA. Receptores beta-adrenrgicos Receptores beta 1 Estn unidos a adelniciclasa NE y EPI son equivalentes como agonistas El practolol es un agonista especfico Hay una variacin regional importante No hay ligandos selectivos Receptores beta-2 Ligandos a adenilciclasa EPI es ms potente que NE Terbutalina y sulbutamol son agonistas potentes Distribucin amplia en el cerebro No existe ligando selectivo Receptores alfa 1 Prazosin indoramin y fantolamina son antagonistas selectivos Se encuentran ampliamente distribuidos en el cerebro Su estimulacin da un efecto simptico mimtico Receptores alfa 2 Piperoxan y yohimbina son antagonistas selectivos estimulacin disminuye la disponibilidad de NE en la hendidura Sinptica. Receptores dopaminrgicos Receptor DA-1: Unido a adenilciclasa Los alcaloides del ergot (bromocriptina) son antagonistas Flupetixol, DA y apomorfina son ligandos (agonistas) neurolpticos como las butirofenonas son antagonistas dbiles No se localizan en pituitaria n presentes en el cuerpo estriado de las neuronas intrnsecas Receptor DA-2 No estn unidos a adenilciclasa Los alcaloides del ergot no son agonistas Las butirofenonas son potentes agonistas Estn presentes en la pituitaria stn presentes en el cuerpo estriado y en la va estriato nigral

Los receptores dopaminrgicos al parecer tienen algunas caractersticas de los noradrenrgicos, ya que por ejemplo son bloqueados por la fentolamina. Los receptores a

46

DA, se dividen en DA-l y DA-2. Los primeros estn unidos a un mecanismo de adenilciclasa, un antagonista potente de este receptor es la bromocriptina, mientras que la apomorfina es un agonista ms o menos especfico. El receptor DA-2 por otra parte no est unido al sistema de adenilciclasa, la bromocriptina es su agonista, a la misma concentracin que es antagonista para los receptores DA-l. Las butirofenonas son antagonistas potentes de estos receptores, estos estn presentes en la pituitaria, en el sistema tuberoinfundibular (vase ms adelante), de esta ltima manera intervienen en los mecanismos de regulacin de prolactina, ejerciendo una influencia inhibitoria sobre esta neurosecrecin,

MECANISMOS DE REGULACIN DE LAS CATECOLAMINAS La regulacin de CAs, involucra mecanismos presinpticos y mecanismos postsinpticos. A nivel de los primeros, destaca la influencia de las MAO. En el cerebro humano y en el de rata existen por lo menos dos tipos de MAO: tipo Ay B, basndose en la especificidad por sus 3ustratos y por las sustancias que las inhiben (inhibidores MAO-IMAO). La clorgilina es un inhibidor especfico de la MAO, mientras que el deprenil es un inhibidor selectivo de la enzima tipo B As es posible que por lo menos en la sntesis de DA, la modificacin de NE por la MAO tenga un papel de regulacin por disponibilidad de sustrato. Mediante este mecanismo los MAO aumentan los niveles de DA. Tambin se ha mencionado que al igual que en el caso de la acetilcolina, la inhibicin por producto final desempea un papel importante en el control de la sntesis de CAs. A nivel de las suprarrenales ACTH (adreno corticocotrophinhomone), tiene un papel de promocin sobre la enzima de sntesis de EPI la PNMT. Este control de la sntesis de EPI por ACTH es probablemente til y se relaciona con los mecanismos de estrs. La estimulacin repetida de las terminaciones catecolaminrgicas tambin tiene un aumento en la sntesis de CAs, esto parece estar mediado por un aumento en la actividad de III. Mecanismos parecidos a los descritos previamente para la NE se han descrito tambin para la DA. Faltara decir que Axelrod postul que era posible que la disponibilidad de tirosina a nivel de las terminales sinpticas, fuera un factor importante en la regulacin de las CAs. Finalmente hay que mencionar que a nivel de los mecanismos presinpticos estaran los autorreceptores, que como se ha descrito previamente tienen funciones de muestreo de la hendidura sinptica y mediante este mecanismo regulan la sntesis de las CAs probablemente a nivel de la TH. A nivel postsinptico, estn los sistemas de regulacin que ya han sido descritos para los receptores en general. No se conoce en detalle cmo se regula la COMT, pero pueden existir relaciones con la disponibilidad del sustrato en la hendidura sinptica. Adems existe la regulacin transinptica. Se sabe, por ejemplo, que cuando uno bloquea las neuronas dopaminrgicas con un neurolptico, se produce un aumento del disparo de las neuronas presinpticas con aumento de recambio de DA, esto se interpreta como un mecanismo de regulacin transinptica.

47

DISTRIBUCIN DE LAS VAS CATECOLAMINRGICAS La distribucin de las vas NE ha sido posible gracias a las tcnicas de histoinmunofluorescencia, que permiten identificar los elementos neuronales segn sus caractersticas de neurotransmisin. Los anticuerpos se producen contra alguna de las enzimas (protenas) que intervienen en la sntesis de los NT. La mayora de los mapas histolgicos que se han elaborado con esta tcnica pro-vienen de estudios en animales. La. nomenclatura que se utiliza para los diferentes sistemas se elabor de acuerdo con los criterios de Dahlstrom y Fxe. Esta nomenclatura va de Al-A9 y los cuerpos neuronales estn principalmente distribuidos en puente y mdula oblongada (fig. 16). Representacin esquemtica de la distribucin de neuronas DA: La nomeclatura corresponde a Dahistrom y Fxe. (Fuente H.M. Van Praag Psychotropics drugs, Brunner/Mazel Inc, 1978)

FIGURA 19.- Sistemas neurales dopaminergicos.

48

TABLA 2. Drogas que afectan la transmisin de catecolaminas. a-metilparatirosina Reserpina Anfetamina cocana Antidepresivos triciclicos Pirogalol IMAO (pargilina, iproniazida, etc.) Apomorfina Bromocriptina Butirofenonas y feno tiazinas. Sulbutamol Propanol Fentolamina Clonidina Yohimbina Inhibe la hidroxilasa y la sntesis Bloquea la incorporacin a vesculas Aumenta la liberacin, bloquea recaptacin Aumenta la liberacin, bloque la recaptacin Solamente de NE Bloquea la recaptacin de NE Inhibe la COMT Inhibe la MAO Agonista DA-1> DA-2 Agonista DA-2 antagonista DA-1 Antagonistas DA-2>DA-1 Agonista NE beta 2 Agonista NE beta 2 Agonista NE beta 1 y2 Agonista NE alfa 2 Agonista NE alfa 2

En el caso de las vas doparninrgicas, por lo menos se han descrito cuatro sistemas dentro del SNC (figs. 16y 17) En primer lugar, tenernos la va nigroestriada, que desempea un papel importante en la inhibicin de los sistemas colinrgicos a nivel del estriado. Esta va se altera en la enfermedad de Parkinson. dando como resultado temblor, espasticidad y pobreza de movimientos. En segundo lugar, tenemos vas dopaminrgicas a nivel mesocortical y mesolmbico, stas han sido implicadas en algunos cuadros psicotcos como en la esquizofrenia, en donde se hipotetiza que exista una hipersensiblidad del sistema, tambin se le denomina sistema mesolimbocortical. El tercer sistema es el tuberojnfundibular del hipotlamo, que como se mencion previamente, se relaciona con mecanismos de control neuroendcrino, en especial con la inhibicin de la secrecin de prolactina (se ha propuesto como el factor inhibidor PIF, (prolactin inhibitor factor). Finalmente, se han descrito vas dopaminrgicas en la retina. Una forma de integrar el conocimiento de stas en la prctica diaria del psiquitrica se relaciona con la utilizacin de los neurolpticos, como veremos ms adelante, stas son drogas que bloquean los receptores dopaminrgicos, y de esta manera parece que son tiles en el manejo de las psicosis. El efecto se busca a nivel del sistema muesolmbico. pero otros sistemas dopaminergicos son involucrados, por ejemplo, se presenta hiperprolactinemja como resultado de la desinhibicjn del sistema tuberoinfuridibular, y los datos extrapiramidales que presentan los enfermos durante el uso de los neurolpticos (NLP). son ocasionados por desinhibicin del sstema nigroestriado.

49

FARMACOLOGA DE LAS CATECOLAMINAS Este sistema ha tenido un amplio desarrollo en cuanto a frmacos que los modifican Podemos ir rastreando todo el sistema a lo largo de los eventos sinpticos. Existen drogas que inhiben a la TH, que como se recordar es la enzma limitante, mediante esto se afecta muy seriamente la sntesis total de CAs. Un ejemplo de drogas que afectan este mecanismo es la alfa-metil-paratirosina (AMPT). Esta sustancia se utiliza para reducir la sntesis de CAs, en enfermedades donde sta es abundante, como el feocromocitoma. La siguiente enzima, la descarboxilasa de los aminocidos aromticos o la dopadescarboxilasa, se inhibe por sustancias y como la carbidopa (alfa-metil-dopa drazina). Esta sustancja no cruza la barrera hematoenceflica, por lo que se le utiliza para bloquear a nivel perifrica; a la enzima mencionada. Se le utiliza en forma teraputica, para aumentar los niveles de L-DOPA, a nivel enceflico, ya que se bloquea su destruccin. La siguiente enzima es la dopamino-beta-hidroxilasa, que es una enzima que trabaja con Cu++, por lo que agentes quelantes la inactivan, uno de estos agentes es el disulfiram, hay que recordar que no es este el mecanismo por el que se administra esta droga a los alcohlicos, sino por un bloqueo a nivel del metabolismo de los aldehdos. A nivel de los mecanismos de almacenamiento tenemos a la reserpina y a la tetrabenazina, las cuales bloquean la recaptura y el almacenamiento de NT en las vesculas. Las drogas que estimulan la liberacin de CAs son consideradas simpaticomimticos. Las anfetaminas son un ejemplo de estas sustancias. Estas actan por tres mecanismos que aumentan la liberacin de CAs, por otra parte bloquean la recaptura de las mismas y finalmente interfieren con las MAO, desplazando a las CAs como sustratos, ya que ellas son catabolizadas tambin por estas enzimas. El resultado final es un aumento neto de las cantidades de CAs en la hendidura sinptica. La N-meilanfetamina y la tiramina son dos ejemplos de drogas, que aumentan tambin la liberacin de CAs.

1. 2. 3. 4. 5.

VIA NIGROESTRIADA VIA MESOLMBICA VIA MESOCORTICAL VIA TUBEROINFUNDILAR 5VIA EN RETINA

50

FIGURA 21. Vas dopaminrgicas. Los antidepresivos heterocclicos y la cocana son dos drogas que aumentan la disponibilidad de las CAs en la hendidura sinptica. mediante el bloqueo de los mecanismos de recaptura de estos neurotransmisores. A nivel de los receptores. como ya se ha mencionado, existen diferentes sustancias, cada una de las cuales acta con mayor o menor especificidad sobre los receptores alfa (subtipo 1 y 2) o sobre los receptores beta (subtipo 1 y 2) (tabla 1). Las enzimas MAO pueden ser manipuladas por diferentes frmacos lo cual da corno resultado una inhibicin del catabolismo de las CAs y un aumento de la disponibilidad de estas sustancias a nivel de la hendidura sinptica. Existen inhibidores MAO inespecficos como la isocarboxazida, la nialamida y la fenalzina, y otras especficas a los subtipos de MAO (A o B). La clorgilina es especfico de la MAO A, mientras que el deprenil lo es de la MAO B. Finalmente, la COMT es inhibida por dos sustancias la tropolona y el pirogalol, aunque no se emplean de manera teraputica. En el caso del sistema dopaminrgico, la sntesis puede ser manipulable por las mismas drogas que la NE. Lo mismo para efectos de drogas que modifican su almacenamiento en las vesculas sinpticas y la liberacin a nivel de los receptores doparninrgicos, los NLP, que son los antagonistas prototipos, los agonistas por otro lado son la apomorfina, la bromocriptina y las anfetaminas.

51

La 6-hidroxidopamina es un ejemplo de toxina que en forma selectiva destruye las neuronas catecolaminrgicas, por lo que se le utiliza como herramienta en la investigacin. Lecturas recomendadas Axeirod, J.: Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis. Science, 173:598606, 1971. Costa, E. y M. Sandler: Monoamine oxidase. New Vistas, Nueva Yor Rayen, 1972. Forray, C.: Antidepresivos. Revista Psiquitrica, 2:161-177, 1986. Langer, SZ.: Presynaptic regulation of cathecholamine releaso. Biochem, Pharmacol, 23-1793-1800, 1974.

52

SEROTONINA Dos grupos, Rapport y cols. y Ersparner y Boretti, aislaron la serotonina del cogulo sanguneo y de la mucosa intestinal, respectivamente. Esta sustancia se encuentra ampliamente distribuida en los reinos animal y vegetal. En los seres humanos se considera que la serotonina (5-HT) est distribuida de la siguiente manera: 50% en las mucosas del tracto digestivo; de 8 a 10% en plaquetas sanguneas, y de 1 a 2% en el SNC. En el cerebro la estructura con mayor concentracin de 5-HT es la glndula pineal. La 5-HT toma parte en varias funciones dentro del SNC; sueo, agresin, conducta sexual, dolor y sntesis de la melatonina. Tambin se ha postulado que tiene un papel importante en la fisiopatologa de algunas enfermedades mentales, como la depresin y la esquizofrenia. SNTESIS El precursor de la 5-HT es el triptfano, aminocido esencial, que no es de los ms abundantes en la dieta, por lo que se puede manipular en las fuentes de ingesta para modificar los niveles de 5-HT; sin embargo, slo 1% del triptfano ingerido se destina a la sntesis de este neurotransmisor. Existen variaciones en los niveles plasmticos del triptfano a lo largo de las 24 horas, lo cual se traduce en las fluctuaciones circadianas de la 5-HT en el SNC. Se ha reportado que existe un sistema de alta afinidad para la captura del precusor triptfano en las sinapsis serotonrgicas, aunque tambin se ha descrito un sistema de baja afinidad en la gla y en preparaciones de sinaptosomas. Una vez que el triptfano entra a la clula, ste es hidroxilado por la triptfano hidroxilasa, que adems es la enzima que limita la sntesis de la 5-HT Esta enzima requiere como factores a la tetrahidrobiopterina y al oxgeno molecular. Cuando hay buena disponibilidad de los cofactores, la km de la triptfano hidroxilasa es de 5 x 10-5 M. Existen evidencias de que la enzima no se satura en vivo; as las cargas de precursor triptfano llevan a un aumento de los niveles de 5-HT; la privacin del triptfano en la dieta o la administracin de fenilalanina producen efectos opuestos. No se ha demostrado claramente el papel regulador de la 5-HT sobre su enzima de sntesis o del catabolito, cido 5-hidroxindolactico (5-HIAA.) La p-clorfenilalanina (PCPA) tiene una afinidad alta a irreversible por la triptfano hidroxilasa con la cual bloquea la sntesis de la 5-HT y de (5-hidroxitriptfano 5-HT). Una sola administracin de PCPA en la rata baja su 5-HT cerebral a menos de 20% durante tres das y la enzima tarda en recuperar sus niveles de actividad arriba de dos semanas. Estos datos sugieren que la enzima, triptfano hidroxilasa es el proceso limitante de la sntesis de la 5-HT, aunque es probable que sta no se regule por inhibicin de producto final, sino ms bien por la disponibilidad de sustrato, triptfano plasmtico, ya que existe mayor cantidad de enzima que de sustrato. El siguiente proceso es una descarboxilacin; el grupo carboxilo del alfa es removido , por la 5-hidroxitriptfano descarvoxilasa (5-http-D), que tiene como factor de fosfato de piridoxal (vit. B6). Seha dicutido si la 5-http-D es la misma que la DOPA descarboxilasa, con base entre otras cosas, en que inmonogicamente son idnticas; sin embrago, la

53

actividad de la descarboxilacin difiere con respecto a pH, temperatura y niveles de sustrato disponible.

RECEPTORES A LA SEROTONINA. La primera sugerencia de que podra existir ms de un tipo receptor a la 5-HT, provino del laboratorio de Goodwin. Este autor not que los derivados del ergot, como el LSD y la dihidroergotamina, son antagonistas potentes de la accin de la 5-HT en el msculo liso del tero de rata y en la oreja de conejo. Falta fig. 22 de la pag. 56. pero no fueron antagonistas tan potentes en la preparacin de cochinillo de Guinea. Gaddum y Picarelli, publican una descripcin ms detallada de esta discrepancia farmacolgica y proponen dividir los receptores a la 5-HT en dos tipos; "M" y "D". El primero sera un receptor neuronal que estara localizado ya sea en los ganglios o en las fibras nerviosas de los nervios parasimpticos; este receptor es bloqueado por la morfina. El receptor tipo "D" est colocado en la musculatura Lisa y su efecto es bloqueado por la dibenzilina. Esta divisin no se pudo sostener, primero porque la dibenzilina no es un antagonista selectivo del receptor "D" y segundo, porque la morfina ejerce sus efectos de blo4ueo inhibiendo la liberacin de acetilcolina y no por bloqueo de su receptor. A nivel perifrico se ha adoptado otro criterio en el que los subtipos de receptores se designan S1 y S2; es probable que los receptores vasculares S1 sean equivalentes a los "D" y los S2 a los "M". Mediante las tcnicas de radioligandos se han podido identificar al menos dos tipos de receptores a la serotonina en el SNC: el 5-HT, y a 5-HT2. El 5-HT, ha sido marcado con 3H 5-HT, 3H dietilamida del cido lisrgico 0 3H 3-hidroxi-2-(de-n-propilamina) tetraln (PAT). Los radioligandos selectivos -para el 5-HTZ seran: 3H spiperone 3H dietilamida del cido lisrgico, 3H mianserina y ketanserina. Se ha detectado gran cantidad de estos receptores principalmente en la corteza frontal. Existen evidencias de un autorreceptor en las terminates sorotoninrgicas. Cuando se administra un inhibidor de la monoaminoxidasa, que aumenta la disponibilidad de la S-HT en la hendidura, disminuye la frecuencia de disparo de las clulas del raf, lo mismo ocurre cuando se administra L-triptfano que estimula la sntesis de la 5-HT y con drogas que bloquean la recaptura de serotonina es decir, todos disminuyen la frecuencia de disparos de los ncleos del raf. Tambin se sabe que este probable autorreceptor es ms sensible al LSD que a la HT para producir una inhibicin del disparo de la 5-HT TERMINACIN DE LA ACCIN DE LA 5-HT Los efectos de la 5-HT sobre la membrana postsinptica terminan mediante dos mecanismos: recaptura y catabolismo. Cuando se administran inyecciones de 5-HT marcada, sta aparece en el interior de los cuerpos neuronales. El primer proceso en el catabolismo de la serotonina ocurre dentro de la terminal serotoninrgica a involucra a las enzimas MAO (mono amino oxidasas). Esta enzima se encuentra localizada en la caras externas de las mitocondrias. La MAO tipo A es la isoenzima que deamina la 5-HT; en este proceso, el carbn terminal pierde el grupo amino para formar un aldehdo. El producto resultante es el cido 5-hidroxindolactico (5-HIAA), que es el producto de eliminacin. No se pueden hacer equivalencias entre el 5-HIAA urinario y la 5-HT central ya que existe 5-HIAA, que proviene de la 5-HT de la periferia.

54

Existe un grupo de tcnicas qumicas y biolgicas, para la identificacin y deteccin de la 5-HT. Las tcnicas qumicas incluyen mtodos de cromatografa y fluoromtricos. Los bioensayos ms comunes son con la contraccin del tero de rata, o la contraccin del corazn de venus mercenaria. En 1966, Hillarp establece las tcnicas de fluorescencia que permiten la localizacin de fluorescencias serotonrgicas. La tcnica requiere de la interaccin de la 5-HT con formaldehdo; la fluorescencia time un pico mximo de emisin de 525 nm y es de color verde. Otra tcnica que permite el estudio de las terminaciones 5-HT se basa la administracin de la neurotoxina 5,6-dihidroxitriptamina (5,6-DHT). Recapturada por la terminal sinptica y tratada con formaldehdo, esta sustancia produce fluorescencia verde. Por otro lado, cuando la 5,6-DHT se inyecta in vivo produce una disminucin de la 5-HT cerebral. LOCALIZACIN DE LAS NEURONAS EN EL SNC Gran parte de las neuronas 5-HT se localizan en los ncleos del raf Dehlstrom y Fxe, mapearon los ncleos serotonrgicos del tallo cerebral de la formacin reticulada y los dividieron en nueve grupos (fig. 23). Los grupos BI, Bs y B3, que corresponden al grupobasal, se localizan ventromedialmente a la mdula oblongada y puente. Las conexiones de estos ncleos se establecen con los segmentos cervical y lumbar de la mdula espinal. El resto de los ncleos establecen conexiones con segmentos ascendentes (B4-B9) que se establecen con estructuras del sistema lmbico, con el hipotlamo y con el rea preptica. Tambin hay clulas de 5-HT que se conectan con el cerebelo, la circunvolucin del cngulo y los ganglios basales. La habnula en el epitlamo es otra estructura en la que abundan las fibras serotonrgicas. DROGAS SEROTONRGICAS Como ya se ha mencionado, el primer proceso que puede ser manipulado en la sntesis de la 5-HT es la conversin del triptfano a S-hidroxitriptfano; aqu, la triptfano hidroxilasa es bloqueada por la p-clorofenilalanina (PCPA) (tabla 1).

55

El n-propildopacetamida (H 22/54) bloquea tambin la hidroxilacin del triptfano, al parecer porque compite, no con el sustrato, como en el caso de la PCPA, sino porque inhibie el cofactor de pteridina. La p-cloroanfetamina (PCA) aumenta la liberacin de 5-HT a inhibie su recaptura, la duracin prolongada de esta droga se debe a que puede ser recapturada y por consiguiente puede utilizarse varias veces; tambin time efectos inhibitorios de la MAO A tanto in vivo como in vitro. Los efectos antes anotados hacen que esta sustancia aparezca como un agonista de la 5-HT. A nivel de la descarboxilasa (5-HTPD) hay controversia en cuanto a si las sustancias que la bloquean lo hacen tambin con la DOPA D. Parece ser que s existen drogas que bloquean estas sustancias en forma ms o menos selectiva. La DOPA D es inhibida de esta manera por la hidrazina mtildopa, mientras que la 5-HTP-D se inhibe por la alfametildopa (ALDOMET).

La destruccin de la 5-HT puede ser bloqueada por inhibidores de la MAO.

56

Cuando esto ocurre tienden a incrementarse los niveles de la S-HT en la hendidura y parece ser un estmulo que disminuye la frecuencia de disparo de las neuronas del raf. La isoenzima MAO A parece ser la ms selectiva para la modificacin en el recambio de serotonina. La dietilamida del cido lisrgico LSD fue sintetizada en 1938 por Albert Hofmann. En estudios posteriores se observ que hay un gran parecido entre la 5-HT y una parte de la molcula del LSD, que posee las indolaminas. En los estudios sobre la unin al receptor, se ha visto que ste se une a receptores tanto pre como postsinpticos. La ingestin oral de 100 pg de LSD es generalmente suficiente para causar algn efecto en el hombre; sin embargo hay concentraciones tan pequeas como 0.3 pg/kg que son subjetivamente detectables; curiosamente, al cerebro slo llega 1% del total del LSD ingerido. A las tres o cuatro administraciones de LSD no slo se desarrolla una tolerancia a este producto; hay adems, tolerancia cruzada con otras drogas; como la psilocina y la mescalina, lo que sugiere que todas estas sustancias tienen un modo de accin similar. El LSD se degrada rpidamente en el hombre; su vida media es de 175 minutos. Los efectos fisiolgicos del LSD son simpaticomimticos: taquicardia, hipertensin, dilatacin de pupilas, piloereccin, aumento de la temperatura corporal, sudoracin y escalofros, adems de cefalea, nusea y vmito.

EFECTOS BIOQUMICOS La administracin sistmica del LSD produce un ligero incremento en la 5-HT, una baja en el 5-HIAA cerebral y una baja en la sntesis de la 5-HT Estos datos nos hacen suponer que hay una baja en el recambio de la S-HT provocado por el LSD. Tambin se ha supuesto que el LSD hace ms lenta la actividad de las neuronas 5-HT El registro unitario de las clulas del raf ha demostrado que la dosis de LSD de 10-20 pg/kg producen una inhibicin breve pero total de la 5-HT en los rafs dorsales y mediates, cuando se utiliza un compuesto anlogo 2-bromo-LSD (BCC) que no es psicoactivo la actividad unitaria de las neuronas ya mencionadas no se modifica. sta y otras evidencias sugieren que el efecto del LSD, en cuanto a cambios fisiolgicos y preceptales, se localiza principalmente en la inhibicin de la 5-HT de las neuronas del raf. Se requiere mayor concentracin de LSD para inhibir al disparo de las clulas blanco que estn bsicamente en el diencfalo y en el cerebro medio; las clulas 5-HT ejercen un efecto inhibidor en la mayora de sus clulas blanco, as que al ser bloqueado este efecto, se incrementa mucho el efecto de las clulas blanco. Sin embargo, an hay muchos puntos oscuros en los mecanismos de accin del LSD.

57

58

ANTAGONISTAS DE SEROTONINA Existe un grupo de frmacos con caractersticas de antagonistas entre los que se cuenta: la metisergida (butanolamida del cido lisrgico), la ciproheptadina, la metergolina, la cinanserina, el metiotepin. El uso de estos frmacos y la diversidad de efectos farmacolgicos que producen ha llevado a suponer que de la misma manera en la corteza cerebral existen los dos tipos de receptores 5-HTl y 5-HT2 con funciones inhibidoras y excitadoras. Existen otros frmacos que modifican los niveles de la 5-HT en la hendidura sinptica; entre ellos tenemos la clorimipramina, la nortriptilina y el fluoxentine, los cuales son bloqueadores de la recaptura de serotonina y tienen un use teraputico como antidepresivo. Dentro de los agonistas de la 5-HT est la fenfluramida que aumenta la liberacin de la 5HT y la metiltriptamina que estmula directamente los receptores serotoninrgicos.

LA SEROTONINA Y LA GLNDULA PINEAL La glndula pineal es una estructura dienceflica localizada en el hombre por detrs de los tubrculos cuadrigminos. Tiene forma de pera y est unida a la habnula por medio de un pednculo. En los roedores, la G. pineal se divide en un cuerpo pineal profundo y otro superficial, por debajo de los senos longitudinal y transversal del crneo. Esta glndula tiene una inervacin simptica, por el nervio conari, que es una terminal norepinefrinica (NE). Esta estructura posee una alta concentracin de 5-HT (50% del total del encfalo). La inervacin de la glndula est dada por el nervio conari que es parte del sistema nervioso simptico y que se origina en el ganglio cervical superior. El neurotransmisor en esta terminal sinptica es la norepinefrina.

59

SNTESIS DE MELATONINA Parece ser que la principal hormona de la glndula pineal es la melatonina (MEL) (fig. 25, 26) que se sintetiza a partir de serotonina; en la glndula, existen los mecanismos enzimticos que van a originar serotonina a partir de triptfano, adems de otras dos enzimas que llevan a formar la melatonina. La concentracin de serotonina en la pineal tiene una variacin circadiana, pero en promedio es de 0.5 um en el da y cae dramticamente en la noche. La 5-HT es convertida a N-acetilserotonina por medio de la enzima serotonina N-acetiltransferasa (SNAT), la cual transfiere un grupo acetilo, de la acetil coenzima A al grupo amino de la 5-HT La N-acetilserotonina es subsecuentemente metilada, por la hidroxi-indole-O-metiltransferasa (HIOMT), utilizndose metilos que Bona la S-adenosilmetionina (SAM). El compuesto resultante es la 5-metoxi-nacetiltriptamina (MEL). Esta ltima se incrementa en forma exagerada en la noche, junto con la actividad de sus enzimas de sntesis. La pineal y la melatonina tienen efectos antigonadotrficos en algunas especies y de una manera ms general, parecen intervenir en diversos procesos, en los cuales sincronizan los eventos medioambientales, con los ritmos endgenos. La pineal forma parte del sistema cronobiolgico en el humano y otras especies de mamferos. En las aves, se ha visto que puede tener funciones de marcapaso.

60

SEROTONINA Y SUEO Jouvet y cols. (1967), observaron que, al practicar una lesin mediopontina en el tallo cerebral del gato, se produca una disminucin muy notoria del sueo en el animal; el estudio posterior del tallo cerebral con tcnicas de histoinmunofluorescencia demostr que en esta regin del cortex existan gran cantidad de neuronas serotoninrgicas. En los estudios subsecuentes se manipul este conocimiento mediante lesiones del raf pontino, la administracin de PCPA y de otro frmaco como la reserpina. Jouvet (1974), report que la destruccin bilateral de los ncleos del raf llevaba a una vigilia ms o menos permanente, as como a una cada en la 5-HT cerebral. Si se administraba 5-HTP en bajas dosis (5 mg/kg), se revierte el efecto, aunque, con dosis mayores de 5-HTP (30-50 mg/kg) conducen a una resincronizacin cortical. Tambin se observ que con reserpina los gatos permanecen insmnes; sin embargo, como esta droga tiene un efecto generalizado sobre diferentes sistemas monoaminrgicos (NE, DA y

61

5-HT), se emple PCPA (400 mg/kg). AI inyectar PCPA no se observa ningn fenmeno las primeras 18-24 hrs., y adems la actividad pontogenculo occipital, que se presenta selectivamente en el SMOR, hace su irrupcin en la vigilia provocada. ste mismo fenmeno se produce con la destruccin masiva de los ncleos del raf o con la inyeccin masiva de la 5,6-dihidroxitriptamina. El efecto de la administracin de PCPA, puede ser bloqueado por la administracin de 5HTP, que es el proceso de sntesis subsecuente al bloqueo de la hidroxilacin. OTRAS FUNCIONES La 5-HT ha sido implicada en otras funciones como la sexual; y en cuanto a la agresividad a nivel psicopatolgico, se han encontrado cambios en sus niveles de depresin y esquizofrenia. Esto ltimo ser tratado con mayor detalle en los captulos respectivos. Lecturas recomendadas Bennet, J.P y S.H. Snyder: "Serotonin synaptic receptors in the mammalian central nervous system". Fed Proc, 37:137-138, 1978. Dhalstron, A. y K Fitxe: "Evidence for the existence of monoamine-coritaining neurons in the central nervous system. 1. Demostration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons".Acta Physiol Scand 62 (Suppl. 232): 1-55, 1964. Koslow, S.: "Biosignificance of N and Omethylated indoles to psychiatric disorders", en E. Usdin, D.A. Hamburg, y J.D. Barchas (eds.): Neuroregulators and Psychiatric Disorders, Nueva York, Oxford, 1977, pp. 210-219. Saln-Pascual, R.J.: "Aspectos neurobiolgicos de la glndula pineal". Salud Mental (Mxico), 7:29-36, 1984.

62

AMINOCIDOS NEUROTRANSMISORES

INTRODUCCIN Los aminocidos neurotransmisores (NT) se han separado en dos grupos: excitatorios tales como los cidos glutmico, asprtico, cisteico y homoscisteico que despolarizan las neuronas en el SNC de los mamferos, a inhibidores tales como el cido gamma aminobutrico (GABA), la glicina, la taurina y la beta-alanina, los cuales hiperpolarizan las neuronas de los mamferos. Desde un punto de vista cuantitativo, los aminocidos son probablemente los neurotransmisores ms abundantes en el SNC; sin embargo, se conoce menos de estos neurotransmisores que de las catecolaminas, la serotonina o la acetilcolina. En este captulo se discutirn las propiedades de neurotransmisin del GA BA, la glicina, el cido glutmico, el cido asprtico, la taurina, la histamina, y el GABA (figura 27).

El GABA, se encuentra ampliamente distribuido en el SN de la mayora de los vertebrados y los invertebrados. En los primeros se encuentra confinado casi exclusivamente al SNC, aunque hay evidencias de GABA en los ganglios simpticos. La ms alta concentracin de GABA se localiza en la sustancia negra, y en el globo plido, mientras que la concentracin ms baja se localiza en la sustancia blanca. Las tcnicas de identificacin de este NT, se han enriquecido con la inmunohistoqumica, ya que se utilizan anticuerpos antiglutamato descarboxilasa (GAD). La presencia de GAD, correlaciona bien con los niveles de GABA tisular. Esta sustancia se ha relacionado con algunos cuadros clnicos neuropsiquitricos como la enfermedad de Parkinson, la de Huntington, epilepsia y esquizofrenia. SNTESIS Y CATABOLISMO DEL GABA La sntesis del GABA, est relacionada con los procesos metablicos de la glucosa y ms especficamente con el ciclo de Krebs.

63

El sustrato inmediato es el cido glutmico, que es un aminocido no esencial. Este puede provenir de la glutamina, mediante la enzima glutaminasa o del ciclo de Krebs del cido alfa-cetoglutrico, en donde normalmente el complejo enzimtico alfa-cetoglutarato deshidrogenasa convierte este metabolito en cido succnico (Succinil CA). Esto ocurre debido a un "cortocircuito" en el ciclo de los cidos tricarboxlicos. El GABA se forma finalmente por una descarboxilacin del cido glutmico, catalizada por la L-cido-glutmicodescarboxilasa (GAD), la cual requiere como cofactor al fosfato de piridoxal (vit. B6). Esta enzima se encuentra en su forma soluble en la terminal axnica. El catabolismo del GABA ocurre por una reaccin de transaminacin en la que interviene la GABA-transaminasa (GABA T), tambin conocida como alfa-cetoglutarato aminotransferasa, la cual tambin tiene como cofactor la vitamina B6. El producto de esta reaccin es el semialdehdo succnico y el amonio que es un producto que se recicla entre la reaccin de sntesis del cido glutmico y en la destruccin del GABA.

64

El semialdehdo succnico ingresa nuevamente al ciclo de Krebs por virtud de la deshidrogenasa semialdehidosuccnica, que origina el cido succnico. Las enzimas GABAT y la deshidrogenasa semialdehidosuccnica (SSADH) se encuentran en las mitocondrias. El GABA termina su accin dentro de la hendidura sinptica por recaptura. Este proceso se lleva a cabo, no slo por las neuronas GABArgicas, sino tambin por la gla. En esta ltima clula el GABA se puede reincorporar al ciclo de Krebs o formar glutamina a partir de glutamato, pero en ella no se sintetiza GABA de novo porque estas clulas carecen de la GAD. Es muy probable que la liberacin del GABA se haga ms por las pozas citoplasmticas, que por los depsitos vesiculares, aunque tambin se requiere de Ca++, para que se lleve a cabo este proceso. El mecanismo de recaptura es de alta afinidad con un transporte activo Na+ dependiente y hace que se acumule GABA en las neuronas inhibidoras que lo utilizan como neurotransmisor. En estudios en los que se ha aplicado GABA iontoforticamente se ha visto que ste es un neurotransmisor que inhibe el disparo neural en prcticamente todas las reas estudiadas. Un ejemplo interesante al respecto lo proporcionan las clulas de Purkinje del cerebelo, las cuales neuromodulan bsicamente por inhibicin. El GABA acta a nivel neuronal por dos mecanismos de inhibicin: la postsinptica (IPost), en la que se produce, una hiperpolarizacin mediante un influjo de Cl' o eflujo de K+ y la presinptica (IPre), que ocurre por un mecanismo de despolarizacin, que al parecer es mediado por una salida de Cl-. De esta manera el GABA ejerce sus acciones inhibidoras mdiante mecanismos inicos comunes, que al parecer tienen que ver con un ionforo a cloro.

DROGAS QUE BLOQUEAN LA SNTESIS DEL GABA La sntesis del GABA puede interferirse con drogas que modifiquen la enzima de sntesis GAD. As, slo los componentes que modifican al piridoxal, son efectivos en esto. La tiosemicarbazida (TSC), la isoniazida, la alilglicina, el L-glutamato gamma-hidrazida y el cido 3 mercaptopropinico son ejemplos de compuestos que interfieren en el mecanismo antes descrito en la sntesis del GABA (tablas 1 y 2).

DROGAS QUE BLOQUEAN LA LIBERACIN DEL GABA

65

El pentilentetrazol es un compuesto que pertenece a este grupo. En dosis bajas es un agente convulsivo y estimulante del SNC. Algunos investigadores han mencionado que adems de inhibir la liberacin de GABA, puede tener un efecto como antagonista del receptor GABArgico. Otro agente que impide la liberacin del GABA es la toxina tetnica, que es adems, un inhibidor de la liberacin de glicina.

DROGAS QUE MODIFICAN LOS RECEPTORES GABARGICOS El cido 3-aminopropano sulfnico tiene tres veces ms potencia para estimular los receptores GABArgicos en el ganglio simptico de la rata que el propio GABA. El muscimol, producto de la degradacin del cido ibotnico obtenido de la Amanita muscaria, es un agonista potente del receptor GABArgico. Dos sustancias bien conocidas como antagonistas del receptor GABArgico son la bicuculina y la picrotoxina; esta ltima se obtiene de las semillas de Animirta cocculus y su mecanismo de accin parece estar a nivel de un bloqueo de la IPre. Existen otras

66

sustancias que poseen una dbil accin antagonista GABA: la D-tubocurarina, la morfina y la naloxona. En esta seccin hay que mencionar un grupo de frmacos, las benzodiacepinas (BZD), que parecen modificar la conformacin del receptor GABArgico sin ocuparlo y modificar su sensibilidad. Parece ser que la propiedad esencial de las BZD es facilitar la transmisin GABArgica (figura 30). (Para ms detalles, vase el captulo de Psicofarmacologa.) GLICINA Este compuesto es el aminocido ms pequeo, por lo que se requiri de gran trabajo para identificarlo como neurotransmisor; sin embargo, desde 1965 numerosos laboratorios le han adscrito funciones inhibidoras o excitativas en el SNC, en la mdula espinal y ms concretamente en las astas anteriores y posteriores, donde se localiza la glicina en mayores concentraciones. La sntesis de glicina ocurre a partir de la serina y es catalizada por la enzima serinahidroximetiltransferasa, la cual utiliza como cofactor el tetrahidrofolato. A diferencia de los NT precedentes, la glicina s se incorpora a las neuronas como tal. La glicina es sintetizada en la mitocondria en conjuncin con la gluclisis y el ciclo de Krebs. A partir del glioxilato, puede haber otra ruta de sntesis para la glicina utilizando la enzima alfa-cetoglutarato transaminasa. No se conocen procesos que bloqueen su sntesis. Se supone que su accin termina por un mecanismo de recaptura de alta afinidad, dependiente del sodio.

La aplicacin iontofortica de la glicina ha demostrado su papel como neurotransmisor inhibidor, esto es, se ha efectuado sobre las motoneuronas de la mdula espinal. La glicina reduce la amplitud de las espigas del potencial de accin y aumenta la conductancia del CI' en una curva dosis-respuesta.

67

Se ha identificado un receptor de la glicina, con una alta afinidad a la estricnina, el principal antagonista de este NT La distribucin de este receptor corresponde a la distribucin de la glicina endgena, es decir a la mdula espinal y la mdula oblongada. AMINOCIDOS NEUROTRANSMISORES EXCITATORIOS Existen dos aminocidos que han sido propuestos como NT excitadores; el cido glutmico y el asprtico. Incluso hay dudas de que estas sustancias puedan ser consideradas como NT, ya que no cumplen con gran parte de las premisas que se han propuesto para considerarlas as; por ejemplo el no haberse detectado mecanismos de sntesis especficos en las terminales sinpticas. Sin embargo, en el SN de algunos crustceos e insectos el glutamato es el NT excitativo del sistema motor, mientras que la acetilcolina lo es del sistema sensitivo. Este argumento es vlido aun cuando en los vertebrados se da la situacin inversa, es decir, la acetilcolina es el NT de las neuronas motoras, mientras que el glutamato se ha propuesto como el NT excitativo de las neuronas sensoriales. La distribucin de glutamato y aspartato son paralelas; si se examinan las neuronas bipolares de los gnglios sensoriales de la mdula espinal y el tallo cerebral, se encuentra que las terminaciones de direccin central y los cuerpos neuronales tienen estos aminocidos en altas concentraciones. Tambin en los ncleos sensoriales de mdula espinal y el tallo cerebral hay concentraciones elevadas de estas sustancias. Hay evidencias de que el glutamato desempea un papel importante como NT en el ncleo cuneatus del tallo cerebral, el cual recibe informacin tctil y propioceptiva de la mdula espinal. Tambin se ha propuesto que la capa granulosa del cerebelo funciona con glutamato como NT El glutamato es un NT ampliamente distribuido en el SNC. La concentracin ms elevada se localiza en la corteza cerebral y en el ncleo caudado; tambin en las fibras musgosas del hipocampo y en la sustancia gris de mdula espinal se detectan concentraciones elevadas. El aspartato tambin est muy distribuido en el SNC, pero se observa que la ms alta concentracin se encuentra en la sustancia gris. SNTESIS Y METABOLISMO DEL GLUTAMATO Y EL ASPARTATO El cido glutmico se forma con amoniaco y cido alfa-cetoglutrico, el cual es un intermediario del ciclo de Krebs. Esta reaccin requiere de la enzima alfa-cetoglutamato transaminasa con la vitamina B6 como cofactor y de NADPH. El glutamato as formado puede ser capturado por la gla y convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa. La sntesis del cido asprtico y su catabolismo ocurren por reacciones de transaminacin del cido glutmico y del cido oxalactico para formar el cido alfa-cetoglutrico y el cido asprtico. Esta reaccin se lleva a cabo por la accin de la enzima 2oxoglutarato-aminotransferasa (OAT). Como en otros casos de NT el mecanismo de terminacin del efecto postsinptico es por recaptura.

68

TAURINA ste es uno de los pocos aminocidos sulfurados que se encuentran en concentraciones elevadas en el SNC. En l cerebro de rata se encuentra en grandes concentraciones en el bulbo olfatorio, el cerebelo, la corteza cerebral y el cuerpo estriado. La taurina se sintetiza a partir del cido cisteinsulfinico y cuando se cataboliza lo hace hacia cido isotinico. La taurina marcada es liberada en las preparaciones de rebanadas y de sinaptosomas por concentraciones elevadas de potasio. La liberacin depende del Ca++. Se supone que el receptor de la taurina es similar en algunos aspectos al de la glicina ya que tambin se bloquea por estricnina; aunque no pasa nada con el antagonista receptor a GABA, la bicuculina no modifica la respuesta a taurina. Se ha visto que la taurina bloquea las convulsiones inducidas qumicamente. En la glndula pineal, tambin se han encontrado grandes concentraciones de esta sustancia, pero al igual que en el resto del SN no se conoce con certeza el papel que desempea. HISTAMINA Esta sustancia ha sido ampliamente investigada en el SN, en donde tiene una amplia distribucin. Las enzimas especficas para su sntesis y catabolismo tambin han sido detectadas en el cerebro. Existen dos regiones en las cuales se localiza la histamina: en el SN y en los mastocitos del tejido no neuronal. El precursor inmediato de la histamina es la histidina, la cual es descarboxilada por la histidinodescarboxilasa, que es una enzima que requiere de piridoxal; a este nivel la sntesis es bloqueada por la alfa-metilhistidina. An existen muchas lagunas en el conocimiento de esta sustancia y en el papel que pueda tener como NT.

69

Lecturas recomendadas Aprison, M.H. y R. Werman: "The distribution of glicina in cat spinal cord and roots". Life Sci, 4:2075-2083, 1965. Costa, E. y A. Guidotti: "Molecular mechanisms in the receptor action of benzodiacepines". Ann Rev Pharmacol Toxicol. 19:531-545, 1979. Hoytable, R. y A. Barbean: Taurine. Nueva York, Raven Press, 1976. Johnston, G. A.: "Neuropharmacology of amino and inhibitory transmitters". Ann Rev Pharmacol, 18:269-290, 1978. Kuriyama, K.: "Taurina as a neuromodulator". Federation Proceedings, 39: 2680, 1980. Logan, WJ. y S.H. Snyder: "Unique high affinity uptake systems for glycine, glutamic and aspartic acids in central nervous tissue of the rat". Nature, 234-297, 1971. Paul, S., P.J. Marangus y P. Skolnick: "The benzodiacepine GABA-cloride ionophore receptor complex: Common site of minor tranquilizers action". Biol Psychiat, 16:213-229, 1981. Robert, E., TM. Chase y D.B. Tower (eds): GAGA in Nervous Sistem Function. Nueva York Raven Press, 1976.

70

PPTIDOS NO OPIOIDES COMO NEUROTRANSMISORES En este captulo se estudiar un grupo de pptidos, que comparten las caractersticas de poseer una probable funcin como neurotransmisores y como neuromoduladores. Entre stos tenemos: la hormona liberadora de la tirotrofina (TRH), la somatostatina (SRIF), la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), la vasopresina, la angiotensina 11, la sustancia P y la colecistocinina (CCK) (vase la tabla 1). Se puede observar que la mayora de estas sustancias tenan asignado un papel hormonal como nica funcin; sin embargo, el avance tecnolgico que result del radioinmunoanlisis permiti detectar cantidades muy pequeas de diversas sustancias y fue as como se encontraron otras regiones que contenan estos pptidos. Al mismo tiempo, los esfuerzos para la identificacin y el aislamiento de estas sustancias han sido considerables, baste decir que el aislamiento de la TRH requiri 20 aos y varios cientos de kilogramos de hipotlamos de bovinos, antes de que se pudiera identificar. TABLA 1. Neuropptidos no opioides Angiotensina Poliptido pancretico Bombesina Bradicinina Calcitonina Carnosina Colecistocinina Gastrina Glucagn Hormona del crecimiento Insulina Beta-lipotropina LHRH II Alfa-MSH Motiln Neuropptido y neurobombesina tensina Oxitocina Secretina Proctolina Somatostatina Sustancia P TRH Vasopresina, Polipptido vasoactivo Intestinal

HORMONA LIBERADORA DE LA TIROTROFINA (TRH) Esta hormona se encuentra en el hipotlamo y controla la liberacin de la hormona estimulante del tiroides (TSH). La relacin entre TRH y TSH es de 1:100 000. A su vez la TSH regula la liberacin de las hormonas tiroideas. En el hipotlamo la concentracin ms alta de TRH se encuentra en la eminencia media, estrechamente relacionada con el sistema portal que lleva la tiroliberina a la hipfisis anterior. El inters por este factor como posible neurotransmisor se despert a partir de que se identific que 80% de la TRH cerebral estaba fuera del hipotlamo. Se han detctado grandes concentraciones de TRH en el tallo cerebral, el diencfalo posterior, en la corteza posterior, en los pares craneales III, V y IX yen las astas anteriores de la mdula espinal. Esta TRH extrahipotalmica, es aparentemente sintetizada in situ y no depende de la funcin hipotalmica. Inmunohistoqumicamente se ha identificado que el sitio neural de localizacin de TRH es la terminacin neural (botn terminal), al parecer dentro de vesculas sinpticas y con un mecanismo mediado por Ca++ para su liberacin. La TRH y la sustancia P se asocian

71

frecuentemente a las vas descendentes 5-HT Si se administra 5, 7-DHT* que destruye las terminales 5-HT, se observa tambin una disminucin del TRH y la sustancia P. Algunos efectos conductuales descritos para la TRH son: potenciacin de la accin de algunos frmacos antidepresivos; antagonismo de la accin sedante del alcohol y los barbitricos; cuando se administra en las ratas en forma sistmica, la TRH produce un aumento de la actividad motora, con temblor, elevacin de la cola, olfateo y otras conductas motoras que recuerdan las que se producen con la administracin de anfetamina, lo cual llev a suponer un efecto anfetaminrgico de la TRH; sin embargo la destruccin de las vas catecolaminrgicas con 6-OHDA** no suprime el efecto motor antes descrito. En cuanto a los mecanismos de accin, al parecer stos se dan a nivel de la despolarizacin neuronal; por ejemplo, en las motoneuronas espinales de la rana, la TRH produjo una despolarizacin de pequea magnitud que se acompa de un aumento en la conductancia membranal y en la excitabilidad. Si se bloquea la transmisin sinptica con Mg++ o tetrodotoxina, se reduce de 10 a 40%, el efecto del TRH. En otros experimentos se ha observado que el TRH incrementa la conductancia por Nal. Sin embargo el registro unitario de la mayora de las neuronas cerebrales ante la accin del TRH, muestra una disminucin de la frecuencia de descarga, lo cual puede resultar contradictorio comparado con los datos conductuales; sin embargo hay que tomar en cuenta que la inhibicin de un sistema neuronal puede facilitar la actividad de otro sistema lo que puede explicar la hiperactividad observada. En otros trabajos, se indica que las clulas del septum, del 5, 6Dihidroxitriptamina 6-Hidroxidopamina. hipotlamo y de la corteza cerebral no responden en la misma forma que otras estructuras, y se ha observado que los antagonistas muscarnicos como la atropina pueden reducir algunas acciones del TRH, como por ejemplo, revertir la sedacin inducida por alcohol y barbitricos. Tambin se ha reportado que la administracin sistmica de TRH produce un aumento del recambio de DA y NE y que, lo mismo ocurre en las preparaciones de sinaptosomas. La manifestacin de este fenmeno in vivo no est clara. Se ha postulado un efecto indirecto mediado por GABA, en donde el TRH suprime el efecto inhibitorio de este neurotransmisor sobre las estructuras con CAs. En apoyo a lo anterior, algunos agonista GABArgicos disminuyen el efecto del TRH. SOMATOSTATINA (SRIF) Es un pptido que contiene 14 aminocidos, con un puente disulfuro entre los dos residuos de cistena. Tambin se conoce como el factor inhibitorio de la liberacin de somatotropina (SRIF). Adems de localizarse en el hipotlamo se encuentra tambin en los islotes pancreticos, en donde inhibe la liberacin de insulina y glucagn, y en el estmago. En el hipotlamo se localiza en mayor concentracin en la eminencia media y en otras regiones, aunque la presencia de variaciones circadianas en el hipotlamo ha hecho que existan discrepancias al respecto. Extrahipotalmicamente se localiza en la corteza parietal, en el puente, en la mdula oblongada, en la mdula espinal y en la regin septal. A nivel neuronal, 70% de SRIF se localiza en las terminates nerviosas. Se ha trazado una va que contiene somatostatina, que va del hipotlamo anterior a la regin preptica; en esta regin, se ha demostrado un mecanismo de liberacin dependiente del Ca++, mediante la tcnica de rebanadas cerebrales.

72

La funcin ms conocida de la somatostatina es inhibir la secrecin de GH. Sin embargo cuando se aplica iontoforticamente se observa una disminucin en la frecuencia de disparo en la corteza cerebelosa y en el hipotlamo. El SRIF modifica el recambio de acetilcolina y de las catecolaminas. Conductualmente se ha reportado que el SRIF sinergiza el efecto sedante de barbitricos y alcohol al mismo tiempo que produce hipotermia en el ratn; sin embargo, estos estudios de administracin sistmica de somatostatina deben interpretarse cuidadosamente ya que hasta la fecha no se conoce si cruza la barrera hematoenceflica. Cuando se administra el SRIF por va intraventricular se observa el desarrollo de crisis convulsivas, algunas del tipo del "gran mal". Tambin se han puesto de manifiesto efectos como aumento de apetito, reduccin del sueo de ondas lentas y prcticamente eliminacin del SMOR. En general las acciones de esta sustancia se explican por la interaccin que produce con otros sistemas de neurotransmisin, por lo que se ha propuesto que desempea un papel como neuromodulador (vase el captulo Sinapsis I). HORMONA ESTIMULANTE DE LOS MELANOCITOS (MSH) El papel funcional que se haba asignado a esta sustancia radicaba en un cambio en la coloracin de la piel de los animales de sangre fra; sin embargo, con base en los efectos conductuales que se han observado con su administracin y en que algunos procesos fisiolgicos modifican la secrecin de MSH, se ha considerado que esta sustancia desempea un papel de tipo neurotransmisor. Existen dos formas primarias de MSH; alfa y beta, cada una de las cuales posee un precursor independiente. La alfaMSH tiene una secuencia de aminocidos del 1 al 13, idntica a la ACTH, mientras que la beta-MSH probablemente se origina de la beta-lipotrofina. La MSH se localiza en forma preferencial en la pituitaria y su liberacin es regulada por Ca++. Existen numerosos factores que modifican la liberacin de la MSH: estmulos luminosos, estimulacin vaginal, estrs, succin, y la deshidratacin; la alfa-MSH est presente en otras localizaciones extrahipotalmicas que incluyen el tlamo, el tallo cerebral y las cortezas cerebral y cerebelosa. En cuanto a la beta-MSH, sta se estudiar en la seccin de pptidos opioides. El efecto ms pronunciado de la alfaMSH a nivel cerebral consiste en una modificacin de los potenciales evocados somatosensoriales, as como en cambios en el EEG. Los efectos conductuales de la alfa-MSH estn muy relacionados con los efectos que se han estudiado para la ACTH, por ejemplo un retardo en la extincin de la conducta de evitacin. Si una rata aprende a evitar una descarga elctrica subiendo por una cuerda, tan pronto la descarga desaparece, el animal va extinguiendo esa conducta de evitacin, la ACTH y la alfaMSH retardan ese proceso. El sitio de accin propuesto de este tipo de conductas es el sistema lmbico. VASOPRESINA Esta hormona contiene nueve aminocidos, se forma en los cuerpos neuronales de los ncleos supraptico y paraventricular y posteriormente es transportada como neurosecrecin a la neurohipfisis. La principal accin fisiolgica de esta protena consiste en aumentar la reabsorcin de agua en el tubo contorneado distal, mientras que en dosis suprafisiolgicas aumenta el tono arterial y la presin sangunea. La secrecin de la vasopresina (tambin llamada hormona antidiurtica ADH) es estimulada por la deshidratacin, por las cargas de solutos que eleven la osmolaridad plasmtica y de forma general por cualquier estmulo que lleve hacia la conservacin del agua corporal.

73

Cuando se suprime su funcionamiento, por ejemplo con alcohol etlico, se observan grandes volmenes de orina. Los axones que transportan la vasopresina, emiten al mismo tiempo colaterales recurrentes a los ncleos de sntesis, que posiblemente sirven de seales de autorregulacin de tipo inhibidor, tambin la aplicacin iontofortica inhibe las neuronas suprapticas. Sin embargo, existe una cepa de ratas que aunque no poseen vasopresina, Branleboro, s presentan una inhibicin recurrente, por lo cual se ha pensado que en esta especie el NT inhibidor pudiera ser el GABA A nivel conductual se tienen efectos importantes en cuanto a la memoria de consolidacin. Anlogos de la vasopresina inyectados intracerebralmente producen una prolongacin del tiempo de extincin para las conductas de evitacin activas o pasivas. En otro trabajo, la administracin intraventricular de un anticuerpo anti-arginina-8vasopresina, previene la accin de la hormona y de esta forma se reduce drsticamente la memoria y el aprendizaje de la evitacin pasiva. Tambin se han realizado estudios en humanos en los cuales la administracin de 10 a 80 unidades por v.o., produjeron una clara mejora en pacientes que sufran de amnesia postraumtica. ANGIOTENSINA II Esta protena es un octapptido, que se ha asociado con respuestas vasopresoras y con una conducta dipsognica. En la sangre se sintetiza a partir de la angiotensina. En diversas regiones cerebrales se han localizado tanto la forma I como la II, y es muy probable que a este nivel se efecte la sntesis de ambas sustancias. La administracin intraventricular de esta sustancia en la rata, produce una respuesta dipsognica, aun en animales privados de alimento, en los cuales se presentan dos opciones: agua con quinina (sumamente amarga) y comida. En estos animales, tan pronto termina la infusin de angiotensina II, cesa la conducta dipsognica. Existen diversos efectos sobre los sistemas de neurotransmisin de esta sustancia. Su efecto presor se ejerce a nivel central y se sabe que se libera vasopresina. Como mecanismos de accin se han propuesto un receptor postsinptico y modificaciones de la conductancia al Na+. SUSTANCIA P La sustancia P (SP), es un undecapptido. Se observ que al aplicarla i.v., a ratas produca hipotensin, a induca contracciones en el msculo liso del intestino. Las tcnicas de RIA, han hecho posible el estudio de su distribucin en el SNC. En este caso se localiza en la sustancia negra (es el sitio de mayor concentracin), el hipotlamo, la amgdala, el ncleo intersticial de la estra terminal, la habnula, el ncleo interpeduncular, la sustancia gris periacueductal, el raf y otras regiones de la mdula oblongada y espinal. La SP se encuentra en las terminales nerviosas donde se asocia a la fosfatidilserina que es un fosfolpido de membrana, razn por la cual se piensa que la SP est vesiculada. Existen una gran cantidad de evidencias experimentales que apoyan la idea de que la SP pueda ser un NT de los sistemas sensoriales. El 20% de los cuerpos neutronales de las astas dorsales y del ncleo sensitivo del frigmino contienen SP; la concentracin de SP es un 50% mayor en las astas dorsales que en las ventrales; la sustancia gelatinosa posee gran cantidad de SP En la mdula espina1 la SP se concentra en las lminas I y II de Rexed. La seccin de las fibras aferentes dorsales virtualmente causa una deplesin

74

de la SP a este nivel. Todava hoy en da no se ha determinado la va le sntesis y de degradacin de la SP criterio para considerar una susancia como neurotransmisor, es que se libera al medio cuando se efecta la estimulacin elctrica; en el caso de la SP esta se libera, y si el medio en el que esto ocurre es bajo en Ca++ o rico en Mg++ l proceso se retarda.

A nivel de los efectos fisiolgicos, SP excita las fibras nerviosas, incluso en condiciones de bajo Ca++ o alto Mg++, n cuyo caso se entorpece la liberacin e otros NT, por lo cual, el efecto parece ser postsinptico. Uno de los mecanismos que ha sido asociado con la SP es la neuromodulacin del dolor. Esto se relaciona, entre otras cosas, por la localizacin anatmica preferente en las races dorsales de la mdula espinal, pero por otra parte existe una asociacin estrecha entre las fibras de 5-HT y la SP. En el caso de las primeras, se sabe que existe una relacin directa; los niveles elevados de 5-HT se correlacionan bien con la analgesia, mientras que los niveles bajos de 5-HT coexisten con una baja en el umbral al dolor. La SP parece encontrarse en igual relacin. Por lo anterior, se ha postulado que la SP puede estar transmitiendo informacin nociceptivao. Existe otro

75

punto a favor de esta relacin que consiste en la coexistencia de opioides endgenos, del tipo de las encefalinas en los mismos sitios en que se localiza a la SP Se ha postulado que estos opioides pueden desempear un papel inhibidor sobre las sinapsis de SP.

COLECISTOCININA (CCK) Otro pptido que tiene funciones de neurotransmisin es el derivado de la CCK intestinal. Esta ltima, como se sabe, se produce en las paredes intestinales y provoca la contraccin vesicular despus de las comidas. Una forma estructural de esta molcula est formada por 33 a.a., la cual puede ser un precursor de las formas CCK-8 y CCK-4, que a su vez se han implicado en funciones de neurotransmisin. La colecistocinina se ha localizado en diferentes reas cerebrales, en las que destaca el hipotlamo, el hipocampo, la amgdala y la corteza cerebral. Entre otras funciones, se le ha atribuido la de la saciedad. En borregos privados de comida, la administracin de CCK-8, produjo saciedad; lo mismo se observ en ratas con el mismo procedimiento y a las que se les administr CCK-8 intraperitoneal. Al parecer este efecto esta mediado por mecanismos perifricos an no muy claros, ya que la vagotona en la rata impide que se observe el efecto de saciedad inducido por el CCK-8, adems de que este y el CCK-33 no cruza la barerra hematoenceflica.

76

77

Lecturas recomendadas Bloom, E F.: "Neuropeptides". Scientific American, 245: 148-168, 1981. Greene, L.A y E.M. Shooter: "The nerve growth factor: biochemistry, synthesis and mechanism of action". Ann Rev Neurosci, 3:353-402, 1980. Iversen, L.L.: "Nonopioid neuropeptides in mammalian CNS". Ann Rev Pharmacol Toxicol, 23:1-27, 1983.

78

PPTIDOS OPIOIDES Los opioides forman parte de un grupo de drogas llamadas narcticos. Su principal efecto es la analgesia; sin embargo, causan adems euforia y sensacin de bienestar, lo cual lleva a fenmenos como la tolerancia y la adiccin y por consecuencia al sndrome de supresin. Adems, es frecuente que los usuarios de este tipo de drogas presenten sobredosis, la cual es una de las causas ms frecuentes de muerte. Como familia farmacolgica tiene una larga tradicin, que se remonta a Hipcrates, quien utiliz infusiones de la "adormidera" de donde se obtiene el opio, para sedar y hacer dormir a sus pacientes. Serturner, en 1803, aisl el ingrediente activo de opio, que l llam morfina en honor del dios griego Morfeo; sta result ms potente y ms adictiva que el opio y que otros de los alcaloides de la planta Papaver somniferum. Los componentes del opio son: morfina (10%); codena (0.5%); tebana (0.30); papaverina (1%); narcotina (6%), y narcena (0.6%). De todos estos slo la morfina y la codena tienen un use mdico en la actualidad. Adems de los efectos descritos, los opioides actan sobre el tracto gastrointestinal produciendo una disminucin de la motilidad gstrica as como disminucin de la motilidad intestinal, lo cual lleva a la constipacin; a nivel pupilar se presenta miosis.

Existen adems molculas endgenas con caractersticas muy similares a las de los opioides exgenos. stas fueron descubiertas en 1975 y desde entonces a la fecha se han descubierto alrededor de 15 de estos pptidos endgenos. Todos estos pptidos pertenecen a una de las tres familias de precursores de donde derivan: 1.

79

proopiomelancortina (POMC), que es el precursor comn de las beta endorfinas, el ACTH y el pptido que contiene la MSH; 2. la preoencefalina A, que es el precursor comn de la metil y la leu-encefalina y otros pptidos que contienen encefalinas (pptidos E y F), y 3. la proencefalina B (prodinorfina), que es precursor de la leu-encefalina y de otros pptidos como la dinorfina, la neodinorfina y la leu-morfina, mediante enzimas proteolticas, en un proceso an no entendido del todo.

En cuanto a los receptores para los opioides, stos fueron descritos la primera vez por Snyder y cols. y fue la razn por la que diferentes grupos de investigadores, como Hughes y Kosterlitz, iniciaran la bsqueda del opioide endgeno. En la actualidad hay evidencias de mltiples receptores a los opioides. Falta tabla de 80. Martin y cols., han postulado la siguiente clasificacin de los receptores: receptor mu, que es el de unin a la morfina, el receptor de unin a la ketaciclazocina (kappa) y el receptor a la N-allilnormetazocina (delta). Estas caractersticas se han hecho con el animal ntegro y con ensayos conductuales; en preparaciones perifricas como la vas deferens se observa un mayor nmero de receptores que se denominan con letras del alfabeto griego: mu, kappa, psilon y delta (vase la tabla I). SISTEMA DE PROOPIOMELANOCORTINA (POMC). La fuente primaria de POMC es la glndula hipfisis, con una mayor distribucin en el lbulo anterior que en el posterior. En este pptido fue en donde Hughes (1975) aisl las encefalinas, que son pentapptidos. Las dos primeras que se aislaron fueron la metencefalina y la leu-encefalina, las cuales difieren estructuralmente por dos

80

aminocidos terminales que son los que le dan su denominacin inicial. Estos dos pentapptidos tienen las propiedades farmacolgicas de los opioides; es decir, reducen la analgesia; inhiben la contraccin inducida elctricamente en el leo de cobayo, disminuyen la frecuencia de descarga de varias reas neurales y producen dependencia fsica. Una vez identificada la secuencia de aminocidos de la metencefalina se encontr que la beta-lipotrofina, un pptido de 91 a.a. que se encontr en la hipfisis, contena esta encefalina en su interior. La betalipotrofina que fue descubierta en 1975 por Ly, tiene tambin propiedades opioides adems de que aumenta la movilizacin de los lpidos. Tambin se encuentra formando parte de la POMC la alfa-endorfina que est en al cadena peptdica de los a.a. del 61 al 76 de la tin y cols., han postulado la siguiente clasificacin de los receptores: receptor mu, que es el de unin a la morfina, el receptor de unin a la ketaciclazocina (kappa) y el receptor a la N-allinormetazocina (delta). Estas caractersticas se han hecho con el animal ntegro y con ensayos conductuales; en preparaciones perifricas como la vas deferens se observa un mayor nmero de receptores que se denominan con letras del alfabeto griego: mu, kappa, psilon y delta (vase la tabla I). SISTEMA DE PROOPIOMELANOCORTINA (POMC). La fuente primaria de POMC es la glndula hipfisis, con una mayor distribucin en el lbulo anterior que en el posterior. En este pptido fue en donde Hughes (1975) aisl las encefalinas, que son pentapptidos. Las dos primeras que se aislaron fueron la metencefalina y la leu-encefalina, las cuales difieren estructuralmente por dos aminocidos terminales que son los que le dan su denominacin inicial. Estos dos pentapptidos tienen las propiedades farmacolgicas de los opioides; es decir, reducen la analgesia; Inhiben la contraccin inducida elctricamente en el leo de cobayo, disminuyen la frecuencia de descarga de varias reas neurales y producen dependencia fsica. Una vez identificada la secuencia de aminocidos de la metencefalina se encontr que la beta-lipotrofina, un pptido de 91 a.a. que se encontr en la hipfisis, contena esta encefalina en su interior. La betalipotrofina que fue descubierta en 1975 por Ly, tiene tambin propiedades opioides adems de que aumenta la movilizacin de los lpidos. Tambin se encuentra formando parte de la POMC la alfa-endorfina que est en al cadena peptdica de los a.a. del 61 al 76 de la beta-lipotrofina, y la beta-endorfina que est en la secuencia de 61 a 91 a.a., as como la gamma-endorfina que se localiza en el fragmento 61-77. La ACTH (hormona adrenocortico-trfica) y la beta-MSH (hormona estimulante de los melanocitos) forman parte del sistema POMC (figura 34). El hecho de que la hipofisectoma no modificara los niveles de metencefalina hizo pensar en la posibilidad de diferentes precursores. EL SISTEMA DE LAS PROENCEFALINAS La estructura de la proencefalina A sugiere que por lo menos hay cuatro copias para la metencefalina y una copia en cada molcula de beta4ipotrofina de leu-encefalina. Tambin se han descrito dos encefalinas ms grandes denominadas heptapptido y octapptido. Las mismas molculas de pptidos extendidos y encefalinas se encuentran en la proencefalina A humana. Existen otros pptidos que se derivan de la porcin medial del precursor; uno de ellos es el pptido F (que contiene amidorfina en sus primeros 26 a.a.) que presenta dos metencefalinas en sus carbonos terminales. Tambin se aisl el pptido E cuyo extremo de 8 a.a. se ha denominado metorfamida o adrenorfina. En el

81

cerdo se ha observado que los procesos de sntesis y almacenamiento en el cerebro y en las glndulas suprarrenales son diferentes; esto se debe a que en esta ltima estructura se encuentran molculas grandes de pptidos opioides mientras que en el cerebro, y concretamente en la neurohipfisis, slo se observan encefalinas en forma libre (ncleo supraptico y neurohipfisis). Esto indica un procesamiento casi completo de las proencefalinas del sistema A en las vas hipotlamo-neurohipfisis. Un problema importante a resolver es determinar por qu si la proencefalina A presenta una sola copia de leu-encefalina, y por lo menos tres copias de metencefalina, la relacin de estas dos encefalinas en algunas reas del cerebro es 1:1. A este respecto existe la posibilidad de que en algunas regiones, como en la sustancia negra, la leu-encefalina provenga del sistema de la proencefalina (prodinorfina), o aun de los dos sistemas. Como se ha observado en los estudios de unin, tanto la leu-encefalina como la metencefalina poseen una selectividad elevada para los receptores delta. El octapptido y el hectapptido tienen afinidades similares tanto por los receptores mu, como por los delta. Los pptidos del dominio E son agonistas potentes de los receptores mu, kappa y psilon, mientras que los pptidos del dominio F tienen alta selectividad por el receptor psilon: EL SISTEMA DE LA PRO-ENCEFALINA B O PRODINORFINA Esta molcula contiene tres secuencias de leu-encefalina, cada una de ellas ianqueada por un par de aminocidos (a.a.) bsicos; el clivage (punto de corte) est dado por la presencia de estos compuestos, aunque no es el nico proceso por medio del cual se da el corte de las diferentes sustancias que componen estos sistemas. La principal seal de separacin es la lis-arginina, sin embargo encontramos que algunos pptidos ms grandes como la alfa-neodinorfina (decapptido), no codifican para esta seal. Otros pptidos de este sistema son; la beta-neodinorfina, la dinorfina A, la leumorfina, la betaneoendorfina y alfaneoendorfina. Este grupo de pptidos es ms abundante en el lbulo posterior de la hipfisis de la rata y se localiza en las regiones vasopresinrgicas que se originan en el ncleo magnocelular del hipotlamo. La leu-encefalina es un producto del procesamiento de la proencefalina en el lbulo posterior de la hipfisis y que adems responde a los cambios osmticos al igual que la vasopresina; se sabe que su accin puede terminar por una N-acetilacin, ya que la N-acetilleu-encefalina no tiene efectos opioides. La distribucin de este sistema en el cerebro humano es la siguiente: la dinorfina A se encuentra en la neurohipfisis, mientras que un fragmento de los a.a. del 1-8 se encuentra ampliamente distribuido en el cerebro. Asimismo, hay diferencias importantes entre la alfa-neoendorfina y la beta-endorfina, siendo la primera ms abundante que la segunda. Con excepcin de la leu-encefalina todos los opioides derivados de la proencefalina B presentan la misma selectividad por los receptores kappa; adems, en contraste con los productos del sistema POMC, la beta-endorfina y la rnayora de las proencefalinas del sistema B, tienen propiedades analgsicas muy dbiles; sin embargo es probable que estn mediando la nocicepcin a nivel de la mdula espinal. De todos los compuestos que genera la proencefalina B, la dinorfina A es el ms potente y selectivo.

82

EFECTOS CONDUCTUALES DE LOS PPTIDOS OPIOIDES EFECTOS ANALGSICOS Utilizando diversos paradigmas experimentales, una serie de investigadores han encontrado que la administracin intracerebral de encefalinas y beta-endorfinas, a nivel de la sustancia gris periacueductal, producen analgesia en forma importante. Cuando se fragmenta la beta-endorfina con tripsina, se destruye la mayora de la potencia analgsica de la sustancia, lo cual indica que para lograr un efecto analgsico completo es necesaria la integridad de la molcula. La estimulacin de las regiones periventriculares en humanos que padecen de dolor intratable produce mejora, al mismo tiempo que se detectan niveles elevados de encefalinas en el LCR. Si se compara el efecto analgsico de algunos opioides endgenos con la morfina, se tiene, por ejemplo, que la betaendorfina es de dos a tres veces ms potente que la morfina, mientras que las encefalinas slo son 0.2 veces ms potentes. CAMIOS ELECTROFISIOLGICOS Estas modificaciones son muy parecidas a las que se observan cuando se aplica morfina. Al utilizar las tcnicas de registro unitario se observ que en las clulas neurales del intestino, las encefalinas inducen una hiperpolarizacin que es bloqueada por naloxona. A nivel de la mdula espinal, los receptores a los opioides se han registrado en la sustancia gelatinosa, la cual es un rea en donde las fibras termoalgsicas hacen relevo antes de it a niveles neurales supeoores. La estimulacin elctrica de esta regin produce liberacin de encefalinas, lo cual apoya la hiptesis de que las encefalinas actan como neurotransmisores que pueden ser liberados mediante la estimulacin elctrica de un grupo de neuronas. Tambin se ha demostrado que existe liberacin de las betaendorfinas en rebanadas de cerebro cuando se induce la despolarizacin mediada por potasio y esta liberacin es dependiente del contenido de calcio en el medio ambiente, lo cual refuerza la idea de que estas sustancias pueden ser neurotransmisores. EFECTOS CONDUCTUALES Se ha reportado que la administracin intracraneal de opioides endgenos produce prdida del reflejo de enderezamiento, sedacin profunda y rigidez muscular profunda, similar a la observada en los estados catatnicos. Estas manifestaciones son antagonizadas por la administracin de naloxona. Otra rea conductual de investigacin es la que se refiere a la conducta de alimentacin. La privacin de alimento en la rata da como resultado una analgesia que se puede evaluar por diversos mtodos (tail-flick test). Este efecto se revierte con naloxona. Cuando se administra directamente la betaendorfina al centro de la saciedad (hipotlamo ventromedial), las ratas saciadas tratadas de esa manera comienzan a comer; este modelo no se da si se destruye electrolticamente al ncleo. INVESTIGACIN CLNICA Y OPIOIDES ENDGENOS Este tipo de sustancias participan en muchas funciones: actividad motora, epilepsia, conducta sexual, hibernacin, aprendizaje y memoria, alimentacin, respuesta a estrs y pdecimientos psiquitricos. La metodologa utilizada en la clnica comprende:

83

1. Medicin de endorfinas en el lquido cefalorraqudeo y plasma ,mediante el empleo de radiorreceptores que determinan los niveles de actividad opio idee funcional y el radioinmunoensayo que determina individualmente los niveles de inmunorreactividad de los pptidos opioides. 2. Administracin de antagonistas (naloxona o naltrexona). 3. Administracin de agonistas (opioides endgenos). RESPUESTA AL ESTRS Entre los diferentes sistemas que se han involucrado en la respuesta al estrs, encontramos al de los opioides endgenos de las tres familias mencionadas previamente. En el sistema nervioso autnomo y en las glndulas suprarrenales hay gran cantidad de estas sustancias. En los diferentes modelos de estrs entre los animales se ha observado un aumento de estas sustancias, principalmente en el mesencfalo y en el sistema lmbico. Otros investigadores han encontrado que el ejercicio fsico extenuante tambin incrementa considerablemente los niveles de endorfinas. ESQUIZOFRENIA Los resultados en esta rea de investigacin son contradictorios an y no es posible sacar conclusiones al respecto. Los procedimientos de bsqueda de opioides endgenos nos informan que existen niveles elevados comparados con sujetos normales, o semejantes a los sujetos normales. En otro estudio se encontr que haba niveles bajos er1 comparacin con sujetos sanos. La administracin de beta-endorfina en estudios abiertos ha dado como resultado la disminucin de sintomatologa psictica, pero cuando se hacen estudios doble ciego, los resultados van en otro sentido. Por otra parte se informa que, cuando se administra el derivado sinttico de la metencefalina PK 33-824, se produce un efecto antipsictico; sin embargo los estudios han sido abiertos y no se han reproducido. En cuanto a los procedimientos de administracin de naloxona, se ha observado que sta produce efectos antipsicticos slo cuando se administra en dosis elevadas; aunque el efecto en s es pequeo estadsticamente hablando es significativo. La administracin de las des-tirosina gamma endorfina ocasiona cierto efecto antipsictico, pero dicho efecto no se observa en todos los pacientes esquizofrnicos. Asimismo, las respuestas son muy variadas; desde un efecto de remisin casi total hasta un efecto intermedio. TRASTORNOS AFECTIVOS El razonamiento que se sigui en esta lnea fue que si los opioides eran sustancias euforizantes, entonces era posible que los pacientes deprimidos tuvieran un tono deficiente en este sistema, mientras que enfermos con mana podran tener exactamente el cuadro inverso. Esta hiptesis se evalu mediante la medicin de las endorfinas en el LCR y el plasma de los pacientes con alteraciones afectivas. Lo que ha sido observado es que en los pacientes bipolares hay un aumento de la actividad opioide en comparacin con los sujetos normales. Los valores ms altos se encontraron en la fase maniaca comparndose con la fase depresiva; sin embargo, este hallazgo no se ha podido reproducir. Por otro lado Kraepelin recomendaba el tratamiento con "curas de opio" en

84

casos de depresin. Esto mismo se ha hecho con la beta-endorfina con buenos resultados y, en algunos casos, se han presentado cambios de mana en enfermos con hipomana. Sin embargo lo caro de las endorfinas hace este procedimiento muy difcil de utilizarse ampliamente en la clnica. Tanto el anlogo de metencefalina, PK 33-824 como la buprenorfina han dado buenos resultados en pacientes deprimidos. Tambin en este sentido se ha mencionado que la terapia electroconvulsiva, puede estar ejerciendo su efecto benfico, a travs de un mecanismo mediado por el sistema de opioides endgenos.

85

Algunos estudios ms recientes en esta rea han demostrado que, en general, no hay una alteracin importante del sistema opioide en los cambios afectivos; sin embargo, en

86

ensayos de radiorreceptores s se ha encontrado un aumento de la unin a los opioides en pacientes deprimidos con ansiedad como un dato importante de la sintomatologa. En los mismos estudios, los voluntarios sanos tuvieron niveles elevados de unin a los opioides, cuando calificaban elevados para ansiedad, en las escalas clnicas. Es preciso desarrollar ms investigacin en esta rea, pero parece ser que los opioides endgenos han ido perdiendo popularidad en los ltimos aos. Todo esto trae como consecuencia que se sigan llevando a cabo investigaciones ms slidas y se vayan decantando los resultados de las investigaciones pasadas, en las que se otorgaba gran popularidad a estas protenas, hasta encontrar su verdadero valor. Algunas otras reas que se han involucrado en el estudio de opioides son el efecto placebo, el deporte, la actividad sexual y algunos estados msticos, en el que supuestamente estas sustancias se encuentran aumentadas. Lecturas recomendadas Bloom, F.E.: "Neuropeptides". Scientific American, 245:148-168, 1981. Hokfelt, T et al.: "The distribution on enkephalin immunoreactive cell bodies in the rat central nervous system". Neurosci. Lett, 5:25-31, 1977. Hughes, J. et al.: "Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity". Nature, 258:577-579, 1975. Lara Muoz, C. y R.J. Salin-Pascual: Endorfinas y psiquiatra. Revista Psiquiatra, 1:36-40, 1985. Peter, C.B. y S.H. Snyder: "Opiate receptor: Demostration in nervous tissue". Science, 179:1011-1014, 1973. Simon, E.J. y J.M. Hiller: "The opiate receptor". Ann Rev Pharmacol Toxicol, 18:371-394, 1978. Usdin, E., V1! E. Bunney y N.S. Kline: Endorphins in mental health research. Oxford University Press. Nueva York, 1979.

87

BIBLIOGRAFIA
Rafael J. Salin- Pascual (1989) Manual de Psicoqumica. Bases Neuroquimicas de la Psiquiatria y la Psicologa. Ed. Cedis. Pgs.:155-173 / 105-109 / 35-86 Manual de Neurofisiologa. Pg: 1-5 /329-337 Fisiologa Medica. Pg: 197-212. Fisiologa Medica. Pg: 213-222. Psicologa Mdica Pg: 11-24. Bioqumica de Harper. Pg: 967-972.

88