CAPITULO VI

I.

CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES

La glucosa se oxida y da CO2 y H2O Los productos intermediarios donan electrones a coenzimas especificas (NAD+ y FAD) NAD+= dinucleotido de nicotinamida y adenina FAD= dinucleotido de flavina y adenina Al recibir los electrones se transforman en NADH y FADH2

A. Mitocondria
La cadena de transporte de electrones se lleva a acabo en la membrana mitocondrial interna

1. Membranas de la mitocondria Es impermeable a muchos iones por eso ocupa transportadores o sistemas de transporte especializados La membrana interna contiene reas plegadas llamadas CRESTAS 2. Matriz de la mitocondria 50% protenas Se sintetiza glucosa, urea y hemo Contiene NAD+ y FAD y ADP y Pi Contiene ADN mitocondrial, ARN y ribosomas mitocondriales

B. Organizacin de la cadena de transporte de electrones

Se puede separar en 5 complejos (I, II, III, IV y V) Del I al IV son parte de la cadena transportadora de electrones Cada complejo dona o recibe electrones de portadores relativamente mviles como la coenzima Q y el citocromo c Por ltimo los electrones se combinan con oxgeno y protones para formar agua El complejo V contiene un dominio que abarca la membrana mitocondrial interna (F0) y un dominio que tiene aspecto de una esfera que se proyecta hacia la matriz mitocondrial (F1) y se le conoce como ATP sintetasa

C. Reacciones de la cadena de transporte de electrones

Excepto la coenzima Q todo los miembros son protenas que pueden funcionar como enzimas

1. Formacin de NADH Las deshidrogenasas que retiran 2 tomos de hidrogeno de su sustrato Pero solo un protn (H+) se une reducindolo a NADH + H+ 2. NADH deshidrogenasa (complejo I) El NADH y el protn libre se transportan hacia la NADH deshidrogenasa (complejo I) Tiene 1 molcula de mononucletido de flavina (FMN) la cual acepta 2 tomos de hidrogeno convirtindose en FMNH2 Contiene un centro hierro-azufre, estos son necesarios para transportar los tomos de H a la coenzima Q (ubiquinona) 3. Coenzima Q (ubiquinona) Derivado de la quinona con cadena lateral isoprenoide hidrfoba Portador mvil y puede aceptar los tomos de H del FMNH2 de la NADH deshidrogenasa y del succinato deshidrogenasa Transfiere los electrones al complejo III y une las flavoproteinas a los citocromos 4. Citocromos Cada uno contiene un grupo hemo La diferencia con el de la hemoglobina es que de su forma frrica (Fe+3) se revierte a su forma ferrosa (Fe+2) como parte normal de su funcin Los electrones pasan dela CoQ a los citocromos b y c1 (complejo III), c, y a + a3 (complejo IV) Citocromo c se une a la cara externa de la membrana y es un trasportador mvil 5. Citocromo a +a3 Es el nico transportador que el grupo hemo tiene un sitio de coordinacin que reacciona con oxgeno por eso se le llama CITOCROMO OXIDASA En este lugar los electrones, el oxgeno y los protones de H se renen y forman H2O Contiene tomos de cobre que son necesarios para la reaccin 6. Inhibidores especficos de sitio Amital rotenona= de FMN a CoQ Antimicina A= Cito bc1 a Cito c CN- CO Acida Sdica= Cito a + a3 a O2 Al interrumpir esto se crean especies de oxigeno reactivas (EOR= superoxido, H2O2 y radicales OH), estos daan al ADN y protenas causando peroxidacion de lpidos

II.

FOSFORILACION OXIDATIVA

A. Hiptesis quimiosmotica 1. Bomba de protones El gradiente de protones sirve como intermediario comn que acopla la oxidacin a fosforilacion 2. ATP sintasa (complejo V) Sintetiza ATP usando la energa del gradiente de protones generado por la cadena de transporte de elextrones Los protones vuelven a entrar a la matriz y hacen una rotacion de la unidad FO, esto causa un cambio conformacional en el dominio F1, lo que permite la unin de ADP + Pi= ATP Oligomicina o Es un frmaco que se une al dominio FO, cerrando el canal de H+ (evitando la fosforilacion del ADP a ATP) o Se inhibe la bomba por ir en contra del gradiente Protenas desacoplantes (UCP) o Permite que los protones vuelvan a entrar a la matriz mitocondrial sin producir ATP o Libera calor llamndose termognesis sin escalofros o UCP1 (termogenina): responsable de la produccin de calor en los adipocitos pardos B. Sistemas de transporte de membranas La membrana mitocondrial interna es impermeable a sustancias cargadas o hidrfilas Tiene protenas que cruzan estas sustancias 1. Transporte de ATP-ADP Portador de nucletido adenina transporta 1 molcula de ADP hacia el interior y una molcula de ATP hacia el exterior Portador de fosfato transporta el Pi 2. Transporte de equivalentes de reduccin Lanzadera del glicerofosfato: transfiere 2 electrones desde el NADH hacia la dihidroxiacetona fosfato por la glicerato deshidrogenasa citolgica formando Glicerol-3fosfato El glicerol-3-fosfato producido es oxidado la glicerato deshidrogenasa mitocondrial reduciendo FAD a FADH2 (sintetiza 2 molculas de ATP por cada FADH2) Lanzadera malato-aspartato produce 3 ATP por cada NADH

Capitulo VII I.

CLASIFICACION Y ESTRUCTURA DE LOS CARBOHIDRATOS

Segn el nmero de tomos de carbono que contienen Los que tengan un grupo funcional aldehdo se le llama aldosas Los que tengan un grupo funcional ceto se le llama cetosas Disacridos tienen 2 unidades, los oligosacridos de 3 a 10 unidades y los polisacridos ms de 10 unidades

A. Ismeros y epimeros Ismeros: compuestos que tienen la misma frmula qumica pero diferentes estructuras Epimeros: ismeros de carbohidratos que solo difieren en 1 tomo de carbono especifico B.

Enantiomeros
Azcar D y L En los humanos los azucares que procesamos son D El grupo OH en el carbono asimtrico ms alejado del carbono carbonilo est a la derecha si es D y a la izquierda si es L Racemasas son capaces de interconvertir los ismeros D y L

C. Ciclacin de monosacridos Se encuentran ms fcil en su forma cclica En la forma cclica el grupo aldehdo o ceto ha reaccionado con el grupo alcohol del mismo azcar Piranosa: anillo de 6 miembros constituido de 5 carbonos y 1 oxigeno Furanosa: anillo de 5 miembros constituido de 4 carbonos y 1 oxigeno 1. Carbono anomerico Antes posterior carbono carbonilo Configura si es alfa o beta Alfa grupo OH hacia abajo (cclica) y derecha (lineal) Beta grupo OH hacia arriba (cclica) e izquierda (lineal) Alfa y Beta se les denomina diastereoisomeros Mutorrotacin: habilidad de interconvertirse de alfa a beta

D. Unin de los monosacridos Disacridos: o Lactosa= glucosa + galactosa o Sacarosa= glucosa + fructosa o Maltosa= glucosa + glucosa Polisacridos: glucgeno, almidon y celulosa

Glucosiltransferasa forma enlaces glucosidicos utilizando azucares de nucletidos

E. Carbohidratos complejos N-glucosidos y O-glucosidos o Si el azcar se une a un NO azcar y es un grupo NH2 se le llama enlace N-glucosidico o Si el azcar se une a un No azcar y es un grupo OH se le llama enlace O-glucosidico Capitulo VIII

I.

REGULACION DEL METABOLISMO

La regulacin est dada por hormonas, neurotransmisores y disponibilidad de nutrientes

A. Seales procedentes del interior de la clula (intracelulares) Desencadenan respuestas rpidas y son importantes para la regulacin del metabolismo en cada momento B. Comunicacin entre clulas (intercelulares) Mediada por el contacto con sus superficies y/o por uniones gap Pero en el metabolismo la ms importantes es la comunicacin qumica C. Sistemas de segundos mensajeros Sistema calcio/fosfatidilinositol y el sistema de la adenilato ciclasa son los mas importantes Son parte de la cascada de acontecimientos que traduce la unin de la hormona o neurotransmisor en una respuesta celular

II.

TRANSPORTE DE GLUCOSA AL INTERIOR DE LAS CELULAS

La glucosa no puede entrar a la celula sin 2 mecanismos de transporte: o Sistema de transporte por difusin facilitada (independiente de Na+ o Sistema cotransportador de Na+-monosacaridos
+

A. Transporte por difusin facilitada independiente de Na Mediado por una familia de 14 familia de transportadores de glucosa en las membranas celulares: o GLUT-1 a GLUT-14 Estos transportadores se encuentran en la membrana en 2 estados, abierto afuera y abierto adentro

1.

Especificidad tisular de la expresin gnica de los GLUT GLUT-3 transportador de glucosa de las neuronas GLUT-1 es abundante en los eritrocitos y la barrera hematoencefalica GLUT-4 es abundante en el tejido adiposo y musculo esqueltico

2. Funciones especializadas de las isoformas de los GLUT GLUT 1, 3 y 4 captan glucosa desde la sangre GLUT-2 se encuentra en hgado y rin, cuando los niveles de glucosa son altos puede transportar glucosa a las clulas y cuando son bajos puede transportar glucosa de las clulas a la sangre GLUT-5 transportador para la fructuosa en el intestino delgado y en los testculos B. Sistema cotransportador de Na+-monosacridos (SGLT) Transportador de glucosa en contra de un gradiente de concentracin Se produce en las clulas epiteliales del intestino, tbulos renales y el plexo coroideo El movimiento de la glucosa esta acoplado al gradiente de concentracin de Na+ III.

REACCIONES DE LA CLUCOLISIS
Las primeras 5 reacciones corresponden a la fase de inversin de energa Las fases posteriores constituyen una fase de generacin de energa

A. Fosforilacion de glucosa
1. Hexocinasa La fosforilacion de la glucosa es catalizada por la hexocinasa (una de 3 enzimas reguladoras de la glucolisis) Alta especificidad y es capaz de catalizar a diferentes hexosas La glucosa-6-fosfato inhibe a la hexocinasa Tiene una Km y Vmax bajas 2. Glucocinasa (GK, hexocinasa D o tipo IV) Se encuentra en el parnquima heptico y en las clulas B de los islotes pancreticos En las clulas B sirve determinando el umbral para la secrecin de insulina En el hgado facilita la fosforilacion durante la hiperglucemia Cintica o Tiene una Km elevada o Solo funciona cuando la concentracin intracelular de glucosa en el hepatocito es elevada o Tiene una Vmax alta lo que permite que el hgado elimine con eficacia la gran cantidad

Regulacin por fructosa-6-fosfato y glucosa o Es inhibida indirectamente por la fructosa-6-fosfato o Es estimulada indirectamente por la glucosa o en altas concentraciones de fructosa-6-fosfato la enzima ingresa al nucleo y se uno fuertemente con la protena reguladora (GKRP) o cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan la glucocinasa ingresa de nuevo al citosol o fructosa-1-fosfato inhibe la formacin del complejo glucocinasa-GRKP

B. isomerizacin de la glucosa-6-fosfato
fosfoglucosa isomerasa cataliza la isomerizacin de glucosa-6-fosfato a fructosa-6-fosfato es fcilmente reversible por lo tanto no es una etapa regulada

C. fosforilacion de la fructosa-6-fosfato
reaccin irreversible catalizada por la fosfofructocinasa-1 (PFK-1) Es el punto de control ms importante

1. Regulacin por los niveles de energa del interior de la clula

PFK-1 es inhibida alostericamente por niveles elevados de ATP Niveles elevados de citrato (intermediario del ciclo ATC) tambin inhiben la PFK-1 Mayor concentracin de AMP (indica que las reservas de ATP estn bajas) activa alostericamente a la PFK

2. Regulacin por fructosa-2,6-bisfosfato Es activador ms potente de la PFK-1 (la activa aunque los niveles de ATP sean altos) La fosfofructocinasa-2 (PFK-2) forma la fructosa-2,6-bisfosfato o Tiene doble funcin agrega grupo fosfato y elimina un grupo fosfato transformando la fructosa-6-fosfato a fructosa-2,6-bisfosfato Activa la glucolisis e inhibe la gluconeognesis (inhibe la fructosa-1,6-fosfatasa D. Escisin de la fructosa-1,6-bisfosfato La aldosa cataliza y transforma la fructosa-1,6-fosfato a dehidroxiacetona fosfato y gliceraldehido-3-fosfato Reaccion reversible y no esta regulada Adlosa B (isoforma heptica y renal) tambin cataliza la reaccion de fructosa 1 fosfato

E. Isomerizacin de la dihidroxiacetona fosfato

Triosa fosfato isomerasa interconvierte dihidroxiacetona fosfato a gliceraldehido-3-fosfato

F. Oxidacin del gliceraldehido-3-fosfato

Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogensasa (primera reaccion oxido-reduccion) convierte el gliceraldehido-3-fosfato a 1,3-bifosfatoglicerato

1. Sntesis de 1,3-bisfosfatoglicerato (1,3-BPG) La oxidacin del grupo aldehdo a un grupo carboxilo esta acoplada a la unin de Pi 2. Mecanismo de envenenamiento con arsnico Compite contra el Pi como sustrato para el gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa y forma un complejo que se hidroliza rpidamente y crear 3-fosfoglicerato Tambin sustituye Pi en el dominio F1 de la ATP sintasa y resulta la formacin de arseniato de ADP 3. Sntesis del 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG) en los eritrocitos Algo de 1,3-bifosfoglicerato se convierte en 2,3-BPG por la bisfosfoglicerato mutasa Incrementa el suministro de O2 El 2,3-BGP es hidrolizado por la fosfatasa a 3-fosfoglicerato

G. Sntesis del 3-fosfoglicerato productor de ATP

Fosfoglicerato cinasa el grupo fosfato se utiliza para crear ATP

H. Desplazamiento del grupo fosfato del carbono 3 al carbono 2

Fosfoglicerato mutasa transifere el fosfato del carbono 3 al 2

I. Deshidratacin del 2-fosfoglicerato

Enolasa deshidrata al 2-fosfoglicerato y lo transforma en fosfoenolpiruvato (PEP) que contiene un fosfato enol

J. Formacin de piruvato produciendo ATP

Piruvato cinasa convierte el PEP a piruvato 3ra reaccion irreversible de la glucolisis

1. Regulacin por proalimentacion En el hgado la produccin de fructosa-1,6-bisfosfato activa la piruvato cinasa 2. Modulacin covalente de la piruvato cinasa La fosforilacion por una proteincinasa dependiente de AMPc inactiva a la piruvato cinasa en el hgado Reactivacin esta dada por la fosfoproteinfosfatasa A niveles bajos de glucosa el glucagn aumenta el AMPc por lo tanto se inactiva

3. Carencia de piruvato cinasa Es la segunda causa (adems de la carencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) de anemia hemoltica

K. Reduccin del piruvato a lactato

Lactato est formado por la accin de la lactato deshidrogenasa El lactato es comn en o Cristalino o Cornea o Medula renal o Testculos o Leucocitos o Eritrocitos

1. Formacin de lactato en el musculo Hay un aumento de NADH y favorece la va del lactato, este se acumula en el musculo y causa una baja en el pH (causando calambres) y posteriormente pasa al torrente sanguneo donde en el hgado puede formar glucosa 2. Consumo de lactato En el hgado el lactato es convertido a piruvato y este es convertido a glucosa (gluconeognesis) u oxidado en el ciclo de los ATC En el musculo cardiaco el lactato es oxidado exclusivamente a CO2 y H2O a travs del ATC 3. Acidosis lctica Concentraciones elevadas de lactato en el plasma Deuda de oxigeno= el oxgeno necesario despus de la indisponibilidad a l

L. Rendimiento de energa de la glucolisis

Glucolisis anaerobia: o 2 ATP o 2 Lactato o No hay produccin de NADH Glucolisis aerobia o 2 ATP o 2 NADH

IV.

REGULACION HORMONAL DE LA GLUCOLISIS

Cuando la insulina aumenta activa: o Glucocinasa o Fosfofructocinasa-1 o Piruvato cinasa Cuando el glucagn aumenta inhibe: o Glucocinasa o Fosfofructocinasa-1 o Piruvato cinasa

V.

DESTINO ALTERNATIVOS DEL PIRUVATO

A. Descarboxilacion oxidativa del piruvato

B. C. Por la piruvato deshidrogenasa y convierte el piruvato a Acetil-CoA Irreversible Carboxilacion del piruvato a oxalacetato (OAA) Por la piruvato carboxilasa (reaccion dependiente de biotina) Proporciona sustrato para gluconeognesis Irreversible Reduccion del piruvato a etanol (microorganismos) Por la piruvato descarboxilasa (en levaduras y fauna intestinal) Requiere tiamina como coenzima Irreversible