DOCUMENTO APROBADO POR COMISIN PERMANENTE

CIPROFLOXACINO
HN N N

OH F O O

C17H18FN3O3

PM: 331,3

85721-33-1

Sinonimia - Ciprofloxacina. Definicin Ciprofloxacino es cido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piper azinil)-3-quinolincarboxlico. Debe contener no menos de 98,0 por ciento y no ms de 102,0 por ciento de C17H18FN3O3, calculado sobre la sustancia seca y debe cumplir con las siguientes especificaciones. Caracteres generales Polvo cristalino amarillo plido. Soluble en cido actico diluido; muy poco soluble en alcohol y cloruro de metileno; prcticamente insoluble en agua. Sustancias de referencia - Ciprofloxacino SR-FA. Impureza A de Ciprofloxacino SR-FA: cido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro4-oxo-quinolina (cido fluoroquinolnico). Impureza B de Ciprofloxacino SR-FA: Clorhidrato del cido 7-[(2-aminoetil)amino]-1-ciclopropil6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxlico (Anlogo etilendiamino). CONSERVACIN En envases inactnicos de cierre perfecto. ENSAYOS Identificacin A - Absorcin infrarroja <460>. En fase slida. B - Aplicar la siguiente tcnica cromatogrfica. Fase estacionaria y Fase mvil - Proceder segn se indica en Lmite de cido fluoroquinolnico. Solucin muestra - Disolver una cantidad de Ciprofloxacino en hidrxido de amonio 6 N para obtener una solucin de aproximadamente 10,0 mg por ml. Solucin estndar - Disolver una cantidad de Ciprofloxacino SR-FA en hidrxido de amonio 6 N

para obtener una solucin de aproximadamente 10,0 mg por ml. Procedimiento - Aplicar por separado sobre la placa, en forma de bandas de 1 cm, 5 l de la Solucin muestra y 5 l de la Solucin estndar. Colocar la placa en una atmsfera de amonaco durante aproximadamente 15 minutos, luego transferir la placa a una cmara cromatogrfica no saturada y desarrollar los cromatogramas hasta que el frente del solvente haya recorrido aproximadamente tres cuartas partes de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cmara, marcar el frente del solvente y dejar secar al aire durante aproximadamente 15 minutos. Examinar la placa bajo luz ultravioleta a 254 y 366 nm: la intensidad y el valor de Rf de la banda principal en el cromatograma obtenido a partir de la Solucin muestra deben ser similares a los obtenidos con la Solucin estndar. Transparencia de la solucin Disolver 0,25 g de Ciprofloxacino en 10 ml de cido clorhdrico 0,1 N: se debe obtener una solucin transparente o levemente opalescente. Prdida por secado <680> Secar al vaco a 120 C durante 6 horas: no debe perder ms de 1,0 % de su peso. Determinacin del residuo de ignicin <270> No ms de 0,1 %. Lmite de cloruro Agregar 30,0 ml de agua a 0,5 g de Ciprofloxacino, agitar durante 5 minutos y filtrar a travs de papel de filtro libre de cloruro. Transferir 15,0 ml del filtrado a un tubo de Nessler de 50 ml, emplear como Solucin muestra. A un segundo tubo de Nessler de 50 ml, transferir 10,0 ml de una Solucin estndar de aproximadamente 8,2 g de cloruro de sodio por ml, equivalente a 5 g de cloruro por ml, agregar 5,0 ml de agua y mezclar. Agregar a cada tubo 1 ml de cido ntrico 2 N, mezclar, agregar 1 ml de nitrato de plata (SR) y mezclar. La Solucin muestra no debe presentar ms turbidez que la Solucin estndar (0,02 %). Lmite de sulfato Disolver 0,5 g de Ciprofloxacino en 5,0 ml de cido actico 2 N y 15,0 ml de agua (Solucin muestra). A cada uno de dos tubos de Nessler de 50 ml, transferir 1,50 ml de una Solucin estndar de aproximadamente 18,1 mg de sulfato de potasio por ml en alcohol al 30 %, equivalente a 10 g de sulfato por ml. Agregar a cada tubo, sucesivamente
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y agitando continuamente, 1,0 ml de solucin de cloruro de bario 1 en 4 y dejar reposar durante 1 minuto. Transferir a uno de los tubos 15,0 ml de la Solucin estndar, agregar 0,5 ml de cido actico al 30 % y mezclar. Transferir al segundo tubo 15,0 ml de la Solucin muestra, agregar 0,5 ml de cido actico al 30 % y mezclar: la Solucin muestra no debe presentar ms turbidez que la Solucin estndar (0,04 %). Lmite de metales pesados <590> Mtodo II. No ms de 0,002 %. Lmite de cido fluoroquinolnico Fase estacionaria - Emplear una placa para cromatografa en capa delgada (ver 100. Cromatografa) recubierta con gel de slice para cromatografa con indicador de fluorescencia, de 0,25 mm de espesor. Fase mvil - Cloruro de metileno, metanol, hidrxido de amonio y acetonitrilo (4:4:2:1). Solucin estndar - Transferir 5,0 mg de Impureza A de Ciprofloxacino SR-FA a un matraz aforado de 50 ml que contenga 0,05 ml de hidrxido de amonio 6 N, completar a volumen con agua y mezclar. Transferir 2,0 ml de esta solucin a un matraz aforado de 10,0 ml, completar a volumen con agua y mezclar. Solucin muestra - Disolver una cantidad de Ciprofloxacino en cido actico 0,1 N para obtener una solucin de aproximadamente 10,0 mg por ml. Procedimiento - Aplicar por separado sobre la placa 5 l de la Solucin muestra y 5 l de la Solucin estndar. Dejar secar las aplicaciones y colocar la placa en una cmara apropiada en la cual se ha colocado un vaso de precipitados conteniendo 50 ml de hidrxido de amonio. Luego de 15 minutos, transferir la placa a una cmara y desarrollar los cromatogramas hasta que el frente del solvente haya recorrido aproximadamente tres cuartas partes de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cmara, marcar el frente del solvente y dejar secar al aire durante aproximadamente 15 minutos. Examinar la placa bajo luz ultravioleta a 254 nm: cualquier mancha en el cromatograma obtenido a partir de la Solucin muestra, a un valor de Rf similar al de la mancha principal en el cromatograma de la Solucin estndar, no debe ser mayor en tamao o intensidad que la mancha principal obtenida con la Solucin estndar (0,2 %). Pureza cromatogrfica Sistema cromatogrfico, Fase mvil, Preparacin estndar, Solucin de resolucin,

Preparacin muestra y Aptitud del sistema Proceder segn se indica en Valoracin. Procedimiento - Inyectar por separado en el cromatgrafo volmenes iguales (aproximadamente 10 l) de la Preparacin estndar y la Preparacin muestra, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de todos los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en el cromatograma obtenido a partir de la Preparacin muestra, por la frmula siguiente: 100ri/rt en la cual ri es la respuesta de cada impureza individual y rt es la suma de las respuestas de todos los picos: no debe contener ms de 0,2 % de Impureza B de Ciprofloxacino o de cualquier otra impureza; la suma de todas las impurezas no debe ser mayor de 0,5 %. Ensayo de endotoxinas bacterianas <330> Cuando en el rtulo se indique que Ciprofloxacino es estril, no debe contener ms de 0,88 Unidades de Endotoxina por mg de ciprofloxacino. Ensayos de esterilidad <370> Cuando en el rtulo se indique que Ciprofloxacino es estril, debe cumplir con los requisitos segn se indica en Mtodo de filtracin por membrana. VALORACIN Sistema cromatogrfico - Emplear un equipo para cromatografa de lquidos con un detector ultravioleta ajustado a 278 nm y una columna de 25 cm 4 mm con fase estacionaria constituida por octadecilsilano qumicamente unido a partculas porosas de slice de 3 a 10 m de dimetro. Mantener la temperatura de la columna a 30 1 C. El caudal debe ser aproximadamente 1,5 ml por minuto. Fase mvil - cido fosfrico 0,025 M, previamente ajustado a pH 3,0 0,1 con trietilamina, y acetonitrilo (87:13). Filtrar y desgasificar. Hacer los ajustes necesarios (ver Aptitud del sistema en 100. Cromatografa). Preparacin estndar - Pesar exactamente alrededor de 25 mg de Ciprofloxacino SR-FA, transferir a un matraz aforado de 50 ml, agregar 0,2 ml de cido fosfrico al 7 %, completar a volumen con Fase mvil y mezclar. Preparacin muestra - Pesar exactamente alrededor de 25 mg de Ciprofloxacino, transferir a un matraz aforado de 50 ml, agregar 0,2 ml de cido

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fosfrico al 7 %, completar a volumen con Fase mvil y mezclar. Solucin de resolucin - Disolver una cantidad exactamente pesada de Impureza B de Ciprofloxacino SR-FA en la Preparacin estndar para obtener una solucin de aproximadamente 0,5 mg por ml. Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografa) Cromatografiar la Solucin de resolucin y registrar las respuestas segn se indica en Procedimiento: el tiempo de retencin para ciprofloxacino debe estar comprendido entre 6,4 y 10,8 minutos; los tiempos de retencin relativos deben ser aproximadamente 0,7 para impureza B de ciprofloxacino y 1,0 para ciprofloxacino; la resolucin R entre los picos de impureza B de ciprofloxacino y ciprofloxacino no debe ser menor de 6. Cromatografiar la Preparacin estndar y registrar las respuestas segn se indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada a partir del pico de ciprofloxacino no debe ser menor de 2.500 platos tericos; el factor de asimetra para el pico de ciprofloxacino no debe ser mayor de 4,0; la desviacin estndar relativa para inyecciones repetidas no debe ser mayor de 1,5 %. Procedimiento - Inyectar por separado en el cromatgrafo volmenes iguales (aproximadamente 10 l) de la Preparacin estndar y la Preparacin muestra, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad en mg de C17H18FN3O3 en la porcin de Ciprofloxacino en ensayo, por la frmula siguiente: 50C(rM/rE) en la cual C es la concentracin en mg por ml de Ciprofloxacino SR-FA en la Preparacin estndar, y rM y rE son las respuestas de los picos de ciprofloxacino en la Preparacin muestra y la Preparacin estndar, respectivamente. ROTULADO Cuando Ciprofloxacino est destinado a la preparacin de formas farmacuticas de administracin parenteral, indicar en el rtulo que es estril.

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