Sei sulla pagina 1di 6

ENCEFALOPATIA HEPTICA FISIOPATOLOGIA

talo Jos Arajo Silveira de S- 11112415


1. Introduo A Encefalopatia Heptica (EH) uma sndrome neuropsiquitrica decorrente de complicao de cirrose e das hepatopatias agudas que se acompanham de necrose celular extensa. um distrbio metablico, portanto potencialmente reversvel. As caractersticas da EH, no entanto, so heterogneas, podendo o paciente apresentar manifestaes variveis, possivelmente reflexo de diferentes mecanismos causais. Embora frequentemente seja mais caracterizada pelos distrbios do nvel de conscincia, pode tambm se manifestar atravs de deteriorao cognitiva, ou pela presena de alteraes motoras em pacientes com nvel de conscincia normal.

2. Fisiopatologia O fgado normal responsabiliza-se pela metabolizao e clareamento de substncias proteicas neurotxicas, de origem intestinal. Em consequncia da reduo da massa dos hepatcitos funcionantes, como ocorre na insuficincia heptica fulminante (IHF), ou pela existncia de anastomoses portossistmicas, como ocorre na cirrose, essas substncias circulam livremente, podendo ultrapassar a barreira hematoliqurica (BHL), o que causa alteraes cerebrais. No modelo atual de patognese da EH, a amnia e outros fatores desencadeantes promovem aumento do edema cerebral, estresse oxidativo e nitrosativo, alterando expresses gnicas, de protenas e RNA, com sinalizaes que levam disfuno astroctica e neuronal. O distrbio da rede oscilatria sinptica produz os sintomas e sinais da EH. Atualmente aceita-se que as substncias listadas a seguir participem de forma sinrgica, e nunca isolada, na gnese da instalao dos distrbios da neurotransmisso que se instalam nesses pacientes.

2.1. Amnia A alimentao aumenta a produo intestinal de amnia, principalmente as carnes, seguida pelos laticnios e protenas vegetais, com possvel influncia dos carboidratos. Alm das protenas da dieta, as bactrias intestinais produzem amnia. A diminuio da atividade metablica em hepatcitos periportais e perivenulares, caracterstica dos processos de dano hepatocelular, reduz a capacidade de detoxificao da amnia, embora isto ocorra apenas em fase tardia. O papel da circulao colateral, tanto intra como extraheptica, no pode ser esquecido, uma vez que ela pode ser responsvel por reduo de at 50% na detoxificao heptica de amnia. Em indivduos com TIPS, este percentual pode chegar a 93%. A amnia deve ser vista como uma neurotoxina, pois promove alteraes em astrcitos e induz neuroinflamao. Uma vez ultrapassada a BHL, a amnia detoxicada nos astrcitos atravs da amidao do glutamato e formao de glutamina, e baixa dos nveis do mioinositol.

A amnia aumenta a capacidade de ativao do complexo cido gama-aminobutrico (GABA) e de receptores benzodiazepnicos, causando inibio da neurotransmisso

cerebral normal. Esses pacientes tambm evoluem com sntese maior de neuroesteroides moduladores positivos dos receptores GABA. A concentrao necessria de amnia para provocar inibio sinptica de 0,5 mmol/g. Embora fundamental, a elevao de amnia no explica todos os casos de EH. De fato, ela pode estar elevada em pacientes sem EH, e a correlao de seus nveis sricos com a gravidade da sndrome pobre. Fatores sinrgicos parecem ter papel importante, especialmente a resposta inflamatria e o estresse oxidativo. A amnia est relacionada disfuno neutroflica, o que promove maior risco de inflamao sistmica, e tambm induz diretamente neuroinflamao e ativao da microglia. Mesmo em pacientes com EH mnima, h evidncia de maior inflamao sistmica. Isto pode explicar porque pacientes com nveis arteriais de amnia similares podem apresentar manifestaes diversas. Durante um episdio de infeco, mesmo que as citocinas no ultrapassem a barreira hematoenceflica, h sinalizao do sistema imune para o crebro, induzindo a expresso local de citocinas pr-inflamatrias. Da mesma forma, estresse oxidativo costuma ocorrer na EH. O entendimento da atuao de fatores associados na EH gerou a chamada hiptese dos dois golpes (two-hit), no qual o primeiro golpe seria a leso heptica e sua consequente hiperamoniemia, e o segundo seriam os fatores que promovam sobrecarga de amnia, como sangramento digestivo, ou ainda processos sistmicos de inflamao/infeco ou hiponatremia. Tem ficado claro que, ao lado da elevao dos nveis de amnia circulantes, o papel da neuroinflamao tem importncia fundamental e deve centralizar o foco teraputico da EH nos prximos anos.

2.2. Desequilbrio de aminocidos plasmticos

O desequilbrio de aminocidos plasmticos observado, sobretudo, nos cirrticos, que evoluem com nveis sricos e cerebrais elevados de aminocidos de cadeia aromtica, e baixos de cadeia ramificada. Dessa forma, eles ultrapassam facilmente a BHL, agindo como precursores dos falsos neurotransmissores, precipitando o surgimento da EH. Predominam nesses pacientes as concentraes sricas elevadas de triptofano, fenilalanina e metionina, e baixas de valina, leucina e isoleucina. Tambm existem argumentos favorveis e desfavorveis participao dessas molculas na gnese da EH um exemplo simples que ocorre melhora da EH atravs de medidas redutoras dos nveis sricos e liquricos da amnia, fato que no ocorre com o desequilbrio de aminocidos plasmticos.

2.3. Mercaptanas e cidos graxos de cadeia curta Essas substncias interferem no ciclo da ureia e agem em ao sinrgica com a amnia, deslocando o triptofano livre da albumina, potencializando seu efeito neurotxico e precipitando o desenvolvimento da EH. Essa evoluo relaciona-se tambm com a participao sinergstica dos fenis, gerando inibio de Na+-ATPase (cido octanoico) e transferncia mitocondrial de eltrons (mercaptanas).

2.4. cido gama-aminobutrico A descarboxilao de glutamato-glutamina leva formao de cido gamaaminobutrico (GABA). Gerado no interior das clulas do SNC, promove a entrada de cloretos, causando hiperpolarizao e diminuio da excitabilidade. Essa atuao relaciona-se com a sua maior produo intestinal e disponibilidade cerebral de receptores especficos, a partir de maior permeabilidade da BHL.

2.5. Metabolismo Oxidativo Cerebral Distrbios oxidativos no SNC ocorrem em consequncia das alteraes da neoglicognese e glicogenlise instaladas nas leses agudas ou crnicas do fgado, promovendo um desequilbrio na homeostase cerebral pela baixa oferta local de glicose.

2.6. cido quinolnico Tem ao neuroexcitadora, derivado do triptofano e encontra-se elevado no plasma dos cirrticos, estando relacionado com os distrbios neuropsiquitricos desses hepatopatas crnicos.

2.7. Hipertenso intracraniana

Edema cerebral, mesmo quando assintomtico, parece ser um gatilho para alteraes astrocitrias e disfuno neuronal. Amnia e a induo de estresse oxidativo e nitrosativo exacerbam o edema cerebral. O aumento de citocinas inflamatrias, o uso de benzodiazepnicos e distrbios hidroeletrolticos se integram como fatores que promovem o edema cerebral

3. Fatores Precipitantes para desenvolvimento da EH no cirrtico 3.1. Presena de Hemorragia Digestiva Alta: o sangue presente no lmen intestinal produz protenas, as quais, uma vez degradadas pelas enterobactricas, geram substncias neuroativas, atuando como depressoras do SNC. So pacientes que cursam com hipovolemia, baixa de perfuso renal e elevao dos nveis sricos de ureia, facilmente transformada em amnia;

3.2. Diurticos: causa de graves distrbios metablicos, como hiponatremia, hipo/hiperpotassemia e alcalose hipopotassmica, geradoras da inibio da neurotransmisso cerebral normal;

3.3. Infeces (reduo da atividade imunolgica nas doenas hepticas agudas ou crnicas): acentuam-se o catabolismo proteico e a produo de substncias nitrogenadas, com aumento da ureia e amnia, causas de EH;

3.4. Constipao Intestinal (frequente em cirrticos com ascite e edema de alas): condio favorvel maior produo entrica de substncias neurotxicas, como a amnia, inibidores do SNC;

3.5. Uso de hipnticos e ansiolticos: no sofrem adequada metabolizao heptica, tendo, portanto, vida mdia mais longa, o que facilita sua ao GABA-rgica, modificadora da neurotransmisso cerebral e estabelecimento da EH;

3.6. Anastomoses portossistmicas (cirurgias descompressivas do sistema porta e emprego do TIPS): facilitam o acesso ao interior da BHL das substncias proteicas neurotxicas.

Referncias Bibliogrficas 1. Gayotto, Luiz Carlos da Costa; Alves, Venncio Avancini Ferreira. Doenas do fgado e vias biliares, vol. 1. So Paulo, Editora Atheneu, 2001. 2. Federao Brasileira de Gastroenterologia. Condutas em Gastroenterologia. So Paulo, Editora Revinter, 2004. 3. Dani 4. Eltawil, Karim M et al. Rifaximin VS conventional oral therapy for hepatic encephalopathy: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2012 February 28; 18(8): 767-777. 5. Bittencourt, Paulo Lisboa et al. Encefalopatia heptica: relatrio da 1 reunio monotemtica da Sociedade Brasileira de Hepatologia. GED gastroenterol. Endosc. Dig; 30(Supl.1)out-dez. 2011. 6. Sociedade Brasileira de Hepatologia. Programa de Educao Mdica Continuada. O tratamento da encefalopatia heptica reavaliado. Disponvel em: http://www.sbhepatologia.org.br/fasciculos/4.pdf 7. Conn Ho, Lieberthal MM. The hepatic coma syndromes and lactulose. Baltimore liams and kins, 1978.