DESRDENES EN RECEPTORES CELULARES. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Seminario 11 4.

Funcin de la fosfolipasa C en la transduccin de seales

Las fosfolipasas C (PLC) son enzimas que activadas por receptores hidrolizan fosfatidilinositol 4,5bifosfato (PIP2) para obtener inositol 1,4,5-trisfosfato(IP3) y diacilglicerol (DAG), el primero activa receptores de depsitos intracelulares incrementando la concentracin de in calcio, el cual acta como segundo mensajero; el segundo media la activacin de la proteinquinasa C. Su estructura est conformada por dominios modulares que son: dominio PH, dominio C2, motivos EF organizados alrededor de un cilindro a/B cataltico. La activacin de estas enzimas depende de tres mecanismos: primero, los receptores acoplados a protenas G; tambin conocidos como receptores transmembrana de siete dominios o receptores 7TM, estimulan y transducen seales a la protena Gq (Gq, G11 y G14) las cuales activan la PLCB1 por medio de la subunidad alfa de Gq y G11 interactan con la porcin terminal de la PLCB1.Esta enzima hidroliza al PIP2 a IP3, que es una molcula hidrosoluble compuesta por cuatro protenas transmembrana, que actan como mediador intracelular o segundo mensajero, que cuando llega al retculo endoplasmtico rugoso se unen los dominios 7 y 8 del IP3 para formar el canal de calcio y abrir dichos canales liberadores de Ca+2, para liberar el calcio al citosol que afecta la actividad de protenas intracelulares sensibles al Ca+2, el cual cesa por tres mecanismos: -El IP3 es desfosforilado a IP2 mediante una fosfatasa de lpidos. -El IP3 es fosforilado a IP4 mediante una quinasa de lpidos. -El Ca+2 es bombeado hacia el exterior de la clula. Tambin la IP2 se hidroliza a DAG, es una molcula lipoflica que tambin acta como mediador intracelular pequeo. Sus funciones: ejercer seales potenciales y activar una protena quinasa C (PKC), que fosforila residuos de serina y treonina. La DAG es dependiente del Ca+2, por la cual la PKC es alterada, traslocndola desde el citosol hasta la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica, en la cual fosforila protenas diana o sutratos en la cual vara en funcin del tipo celular. Segundo, mediada por la activacin de receptores tirosina quinasas que requiere el consumo de ATP y el tercero mediante los factores de crecimiento, como el derivado de plaquetas(PDGF) ,epidrmico(EGF) y neuronal(NGF) que producen la fosforilacin de residuos especficos de tirosina en los dominios citoplasmticos de receptores tirosina quinasas.

Activacin de fosfolipasaasa C por protena G:

La principal organela que regula la concentracin del calcio intracelular, es el retculo endoplasmtico; el retculo sarcoplsmico lo es en el tejido muscular estriado y cardiaco. Estos liberan calcio principalmente bajo el estmulo de segundos mensajeros, tal como el inositol trifosfato (IP3). Las organelas reacumulan calcio activamente, al cesar el estmulo. La va del fosfoinositol como mediador en el sistema de mensajeros intracelulares es la siguiente: un estmulo externo (i.e.hormona) acoplamiento al receptor de membrana especfico activacin de la protena G de la membrana activacin de la enzima fosfolipasa C efecto sobre difosfoinositol de la membrana, liberando por un lado inositol trifosfato (que fluye al citosol y estimula al retculo endoplsmatico o sarcoplsmico producindose liberacin de calcio al citosol) y por otro lado liberando Diacilglicerol, la que permanece en la membrana activando a la protena kinasa C, (incrementando el flujo bidireccional de calcio a travs de la membrana celular. La accin de la protena kinasa C sobre la membrana celular, permite una reaccin celular ms prolongada y otorga una suerte de memoria intracelular para poder reactivar una determinada funcin al recibir un nuevo estmulo.

Activacin de fosfolipasa C por factores de crecimiento: