09/09/2008

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VI Jornada de Farmacologia na Clnica
Farmacodermias Farmacodermias Graves Graves
Apresentao: Bernardo Lisboa Tambasco
Vanessa Teixeira Zanetti
Orientadora: Dra Slvia Cristina de Castro Oliveira
Doenas tegumentares e ou sistmicas produzidas, direta ou
indiretamente, pelo uso de remdios que as desencadeiam, pelos
mais variados mecanismos.
Diversos mecanismos imunolgicos e no imunolgicos.
Reaes adversas drogas.
Mais graves:
SSJ (Sndrome de Stevens Johnson)
Conceito
- SSJ (Sndrome de Stevens-Johnson)
- NET (necrlise epidrmica txica) ou Lyell
Eritema Multiforme Major caracterizado por erupes
generalizadas com bolhas extensas e grande rea de necrose
epidrmica, semelhante a um grande queimado.
<10% superfcie corporal: SSJ
10 a 30% superfcie corporal: SSJ/NET
>30% superfcie corporal: NET
Prevalncia idosos, apesar da falncia imunolgica relativa:
- Alteraes da farmacocintica
- Polifarmcia
Mulheres 1,3 a 1,5 vezes > homens.
Ambas aumentam na mesma magnitude na infeco pelo HIV.
Epidemiologia
A incidncia da SSJ est estimada entre 1,2 a 6 casos por milho
de habitantes por ano. NET 0,4 a 1,2 por milho por ano.
Mecanismos imunolgicos x no-imunolgicos.
Erupes por drogas no so apenas imunologicamente mediados,
mas resultam de variaes no metabolismo das drogas, no status
imune, em doena viral coexistente e na estrutura qumica inerente
(alergenicidade) e dosagem da prpria medicao.
Mecanismo mais aceito prope a mediao por linfcitos T
it t i t d li f i IL 6 IL 10 FNT
Etiologia
citotxicos, que atravs das linfocinas IL-6, IL-10 e FNT-
induziriam a apoptose macia de queratincitos atravs da ativao
dos receptores Fas. Reao imunolgica de hipersensibilidade
tipo II ?
Participao de metabolismo alterado das drogas, por
predominncia de um gentipo de acetiladores lentos e deficincia
nos mecanismos envolvidos na detoxificao de metablitos
intermedirios reativos.
Anti-microbianos:
Sulfonamidas de longa durao e Penicilinas
Anti-retroviral:
Nevirapina
Anticonvulsivantes:
Principais Medicamentos
Lamotrigina, Barbitricos, Carbamazepina
AINES:
Dipirona
Alopurinol
- Sulfonamidas:
Mecanismo de ao:
Bloqueio na biossntese do cido folnico nos patgenos,
esgotando reservas de folato, interferindo na produo de
protenas e cidos nuclicos. Quando em associao, promove
bloqueio sucessivo e seqencial de duas enzimas que interveem
na produo do folato (efeito sinrgico).
Anti-microbianos
p ( g )
Tipos:
1. Agentes absorvido e excretados rapidamente. Ex: Sulfametoxazol
2. Agente pouco absorvidos por via oral. Ex: Sulfassalazina
3. Aplicao tpica. Ex: Sulfadiazina de prata (preveno na
colonizao de queimaduras)
4. Agentes de ao longa: sofrem absoro rpida, mas so
excretadas lentamente. Ex: Sulfadoxina meia vida 100-230
horas. Tratamento da malria causada por cepas de P.
falciparum resistentes mefloquina. Usada em associao com
pirimetamina.
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- Sulfonamidas:
Indicaes:
Uso restrito devido a antimicrobianos mais eficientes e
desenvolvimento de resistncia bacteriana. Usada principalmente
em associaes, (Ex: sulfametozaxol e trimetoprim) para
tratamento de ITU, toxoplasmose, Pneumocystis carinii.
Anti-microbianos
, p , y
Epidemiologia:
Qualquer sulfa pode produzir reaes de hipersensibilidade. Mais
comumente, sulfas de longa durao.
Sulfametoxazol-trimetoprim 1-3 casos em 100.000.
Sulfadoxina-pirimetamina 10 casos em 100.000.
- Penicilinas:
Mecanismo de ao:
inibio da sntese da parede celular bacteriana formada por
peptidoglicano, o qual proporciona estabilidade mecnica rgida
em virtude da sua estrutura entrelaada com alto ndice de
ligao cruzada.
Tipos:
Anti-microbianos
Tipos:
1. Penicilina G e V
2. Resistentes penicilinase. Ex: meticilina, oxacilina
3. Penicilinas de espectro ampliado. Ex: ampicilina, amoxicilina
4. Penicilinas antipseudomonas: Ex: carbenicilina e Piperacilina
- Penicilinas:
Indicaes:
um dos grupos mais importantes entre os antibiticos,
amplamente utilizados, primeira escolha no tratamento de
diversas infeces.
Epidemiologia:
Anti-microbianos
Epidemiologia:
Podem ocorrer reaes de hipersensibilidade com qualquer forma
posolgica e tipo de penicilina. Aminopenicilinas podem causar
reaes a drogas 1.2 a 8% dos expostos. A maior incidncia de
erupes cutneas com o uso de ampicilina, em torno de 9%.
Nevirapina:
Mecanismo de ao:
inibidor no nucleosdico da transcriptase reversa do HIV, induzindo
alteraes de configurao, que inativam a enzima.
Indicao:
Anti-retrovirais
Tratamento da infeco pelo HIV-1, em combinao com outros
agentes anti-retrovirais
Epidemiologia:
Ocorre SSJ em uma incidncia de 0,3%
Risco relativo para SSJ com uso de
anticonvulsivantes
Carbamazepina 120
Anticonvulsivantes
Fenitona 91
Fenobarbital 57
Lamotrigina 25
cido Valprico 24
Fenitona:
Mecanismo de ao:
Pertencente classe das Hidantonas, alentece a taxa de
recuperao da inativao dos canais de Na
+
ativados por
voltagem. Portanto, limita o disparo repetitivo de potenciais de ao.
N t f it d ti
Anticonvulsivantes
No tem efeito sedativo.
Indicao:
Um dos anticonvulsivantes mais amplamente utilizados. Eficaz
contra convulses parciais e tnico-clnicas, mas no contra crises
de ausncia.
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Fenobarbital:
Mecanismo de ao:
Barbitrico (sedativo-hipntico), prolonga o perodo de abertura dos
canais de Cl
-
do receptor inibitrio GABA
A
, mediado pelo GABA.
Portanto, promove a hiperpolarizao de neurnios.
Anticonvulsivantes
Indicao:
Anticonvulsivante de primeira linha, eficaz nas convulses tnico-
clnicas generalizadas e parciais.
Carbamazepina:
Mecanismo de ao:
Relacionada com os antidepressivos tricclicos, diminui a ativao
repetida dos potenciais de ao atuando nos canais de Na
+
voltagem dependentes, assim como a fenitona.
Anticonvulsivantes
Indicao:
Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais, neuralgia do
trigmeo e glossofarngeo, transtorno bipolar.
Epidemiologia:
Ocorrncia de NET/SSJ - 14 casos em 100.000 expostos.
Lamotrigina:
Mecanismo de ao:
Amplo espectro de aes mal compreendidos, porm apresenta
mecanismos semelhantes ao da fenitona e carbamazepina,
retardando a recuperao da inativao dos canais de Na
+
.
Anticonvulsivantes
Indicao:
Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais, inclusive
crises de ausncia.
Epidemiologia:
Ocorrncia de NET/SSJ 1 em 1000 adultos e 3 em 1000 crianas.
Dipirona:
Mecanismo de ao:
Inibe a atividade da ciclooxigenase 1 e 2, e portanto, a sntese de
prostaglandinas e tromboxano.
Indicao:
AINES
Analgsico e antipirtico
Epidemiologia:
Podem provocar reaes a droga 1 em 200 expostos.
Alopurinol:
Mecanismo de ao:
Inibidor seletivo das etapas terminais da biossntese do cido rico
(enzima xantina oxidase)
Indicao:
Frmaco Utilizado na Gota
Hiperuricemia primria da gota e hiperuricemias secundrias.
Epidemiologia:
O risco de SSJ e NET limita-se primariamente aos 2 primeiros
meses de tratamento.
A SSJ manifesta-se atravs de eroses mucosas e mculas
purpricas cutneas disseminadas frequentemente confluentes,
com o sinal de Nikolsky positivo e descolamento epidrmico
limitado a menos de 10% da superfcie corporal.
Caracterizada por leses semelhantes as do eritema multiforme
Diagnstico SSJ
Caracterizada por leses semelhantes as do eritema multiforme,
porm com mculas purpricas e bolhas amplamente distribudas
ou mesmo leses em alvos atpicos dispostas sobre o dorso das
mos, palmas, plantas dos ps, regies extensoras das
extremidades, pescoo, face, orelhas e perneo, sendo proeminente
o envolvimento da face e do tronco.
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Pode ser precedida por erupo mculo-papulosa discreta,
semelhante ao exantema.
Envolvimento mucoso em cerca de 90% dos casos. Iniciando com
enantema, edema e posterior formao de eroses e
pseudomembranas. As mucosas mais afetadas so a oral e a
conjuntiva
Diagnstico SSJ
conjuntiva.
10 a 30% dos casos ocorrem com febre, leses do trato respiratrio
e gastrointestinal, sinais prodrmicos gripais.
As crianas so mais acometidas.
Aspecto inicial
SSJ
SSJ
SSJ
SSJ SSJ
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Mulher com 35 anos de idade desenvolveu
sndrome de Stevens-Johnson aps a
administrao de oflaxacin. Observe as grandes
bolhas hemorrgicas sob curativos.
Criana de 11 meses de idade do sexo feminino,
sndrome de Stevens Johnson por fenobarbital.
SSJ aps
infeco viral
Raro
Alta mortalidade (30%)
Geralmente ocorre 7-21 dias aps o uso do medicamento.
Pode ser desencadeada pela deficincia no gene acetilador das
drogas.
Diagnstico NET
Caracterizada por extenso descolamento da epiderme secundrio
necrose.
Evoluem com desequilbrio hidroeletroltico, bacteremia (perda da
barreira), hipercatabolismo e, algumas vezes, sndrome da angstia
respiratria aguda (SARA).
Sintomas inespecficos, influenza-smile, febre, dor de garganta,
tosse e queimao ocular (1 a 3 dias antes do acometimento
mucoso).
Erupo eritematosa surge simetricamente na face e parte superior
do tronco, provocando sintomas de queimao e dolorimento da
pele.
Diagnstico NET
Leses cutneas individuais so caracterizadas principalmente por
mculas eritematosas de contornos mal definidos e centro
purprico.
Em alguns casos, o exantema inicial pode ser um exantema
escarlatiniforme extenso.
O pice a desnudao da epiderme necrtica, o que pode
determinar o estado de falncia cutnea.
Em 2 a 7 dias, s vezes, horas, ocorre acometimento completo da
pele.
Pode acometer 100% da superfcie cutnea, e 85 95% dos
pacientes tem acometimento mucoso.
Febre alta ou hipotermia por desequilbrio termorregulatrio.
H acometimento de orgos, mostrando um espectro de
Diagnstico NET
g , p
acometimento sistmico (esfago, fgado, intestino e pncreas,
alm das vias areas superiores e inferiores).
Seqelas mais comuns so cicatriz ocular e perda visual.
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NET
NET por fenitona
Esta adolescente desenvolveu febre, conjuntivite e erosiva mucosite oral, e uma
erupo generalizada purprica sobre o pescoo, tronco superior e, em menor medida
nas extremidades inferiores aps a administrao de um anticonvulsivante e aciclovir.
NET
NET
Olho direito e esquerdo mostrando a
conjuntiva tarsal superior a ulceraes do
epitlio e pseudomembranas
NET
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NET
SSJ NET
Leso primria Mculas purpricas e leso em
alvo atpicas
reas eritematosas mal
delimitadas,
descolamento
epidrmico espontneo
ou no
Diagnstico
Distribuio Isoladas ou confluentes na face e
tronco
Raro isoladas,
principalmente
confluente na face,
tronco e muitas vezes
todo corpo
Acometimento
mucoso
Sim Sim
Acometimento
sistmico
Usualmente Sempre
Assim como os grandes queimados, a idade do paciente, a
intensidade da doena subjacente e a extenso da perda de pele
so os fatores determinantes mais importantes para o prognstico
e, no o uso dos imunossupressores.
Prognstico
A mortalidade baixa no EM (<1%) e na SSJ (cerca de 5%), j nos
pacientes com NET aproximadamente 30%.
O tratamento dos pacientes com SSJ e NET similar ao daqueles
com queimaduras extensas:
-bipsia cutnea (no fundamental)
-UTI
Tratamento
UTI
-isolamento e ambiente aquecido
-suspenso de qualquer droga que no seja essencial vida
-reposio de fludos
-alimentao inicialmente suspensa e em seguida pastosa
-ATB
-corticosteride sistmico
Abordagem multidisciplinar.
Imunoglobulinas endovenosa, ciclosporina, ciclofosfamida,
plamasferese, anticorpos monoclonais anticitocinas e outros tm
sido usados na tentativa de cessar o processo de necrose.
A IGIV suspende a apoptose dos queratincitos atravs de
bloqueio do receptor de morte Fas (CD95).
O infliximab pode cessar rapidamente a NET progressiva numa
Tratamento
dose nica de 5 mg/Kg ao bloquear o TNF.
CUIDADO com a prescrio de medicamentos!
Uso indiscriminado de remdio.
Se a droga tiver tempo de meia vida curta e for prontamente
suspensa, a mortalidade ser reduzida de 26% para 5% na NET.
Demonstrar reaes graves por exposies a drogas e como
Concluso
identific-las precocemente. Visando a preveno, o tratamento e
recuperao adequados.
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Janeiro, McGraw-Hill, 2005. 10 ed.
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Criado PR, et al. Reaes cutneas graves adversas a drogas
Bibliografia
, g g
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