UNIVERSIDADE PAULISTA UNIP

CRISTIANE PEREIRA MATOS EVERLEN CAROLINE BARTASSON ALVES FERNANDA DAS NEVES MAISA MARIANO DE OLIVEIRA TURMA: OD3C30

EFEITOS ADVERSOS DOS MEDICAMENTOS

BRASLIA DF 2013

INTRODUO
Os frmacos para prevenir ou tratar doenas. Entretanto, esses mesmos frmacos podem ser txicos para certos pacientes, devido predisposio gentica, ao no-seletiva ou uso ou administrao inapropriados do frmaco. Neste trabalho analisaremos os efeitos adversos dos frmacos e os conceitos que envolvem esse assunto.

Efeitos Adversos dos Medicamentos

Um conceito importante na toxicidade de substncias que um efeito adverso pode representar um exagero da ao farmacolgica desejada, devido a alteraes na exposio substncia. Isso pode ocorrer atravs de um erro deliberado ou acidental de dose, alteraes na farmacocintica da substncia (por exemplo, devido a doena heptica ou renal ou a interaes com outras substncias) e alteraes na farmacodinmica da interao substncia receptor, alterando a resposta farmacolgica (por exemplo, mudanas no nmero de receptores). Todas essas alteraes podem levar a um aumento na concentrao efetiva da substncia e, portanto, a um aumento da resposta biolgica. Uma importante classe de efeitos adversos sobre o alvo pode ocorrer em consequncia da interao do frmaco ou de um de seus metablitos com o receptor apropriado, porm no tecido incorreto. Muitos alvos de frmacos so expressos em mais de um tipo celular ou tecido. Algumas vezes, os efeitos colaterais sobre o alvo revelam funes importantes e previamente desconhecidas do alvo biolgico.

Colaterais\Adversos preciso reconhecer que no existe nenhuma substncia totalmente especfica. Todos os frmacos possuem efeitos pretendidos primrios e efeitos no-pretendidos secundrios; os efeitos no-pretendidos so conhecidos como efeitos colaterais ou efeitos adversos. Embora os efeitos colaterais possam ser neutros ou at mesmo benficos, eles so tipicamente indesejveis. Os efeitos adversos podem variar quanto sua gravidade, incluindo desde um efeito prejudicial a um efeito passvel de ameaar a vida do indivduo. Em consequncia desses efeitos, muitos pacientes demonstram relutncia em tomar frmacos de modo regular, e essa falta de aderncia do paciente ao tratamento representa uma importante limitao prtica da farmacologia.

Efeitos Adversos

Um conceito importante na toxicidade de substncias que um efeito adverso pode representar um exagero da ao farmacolgica desejada, devido a

alteraes na exposio substncia. Isso pode ocorrer atravs de um erro deliberado ou acidental de dose, alteraes na farmacocintica da substncia (por exemplo, devido a doena heptica ou renal ou a interaes com outras substncias) e alteraes na farmacodinmica da interao substncia receptor, alterando a resposta farmacolgica (por exemplo, mudanas no nmero de receptores). Todas essas alteraes podem levar a um aumento na concentrao efetiva da substncia e, portanto, a um aumento da resposta biolgica. Uma importante classe de efeitos adversos sobre o alvo pode ocorrer em conseqncia da interao do frmaco ou de um de seus metablitos com o receptor apropriado, porm no tecido incorreto. Algumas vezes, os efeitos colaterais sobre o alvo revelam funes importantes e previamente desconhecidas do alvo biolgico.

Efeitos colaterais Os efeitos adversos no relacionados ao alvo ou no-pretendidos

ocorrem quando o frmaco interage com alvos no-pretendidos. Com efeito, alguns frmacos so to seletivos que eles interagem com um nico alvo molecular. Outro efeito comum no relacionado ao alvo a ativao nopretendida de diferentes subtipos de receptores. As modernas tcnicas de biologia molecular tambm possibilitaram a deleo do receptor alvo em tecidos especficos, facilitando, assim, a identificao de efeitos no-pretendidos e de efeitos adversos sobre o alvo anteriormente desconhecidos.

Teratognese

Os frmacos administrados a gestantes podem ter graves efeitos indesejveis sobre a sade do feto. A teratognese refere-se induo de defeitos no feto, e um teratgeno uma substncia capaz de induzir esses defeitos. A exposio do feto a um teratgeno envolve necessariamente a exposio da me. Por essa razo, a interao entre os tecidos maternos e o agente teratognico importante para a intensidade da exposio fetal. Em particular, a exposio do feto ao agente determinada pela absoro,

distribuio, metabolismo e excreo maternas do frmaco, pela toxificao de precursores inertes a metablitos txicos nos tecidos maternos e pela capacidade do teratgeno ativo de atravessar a placenta. Como o desenvolvimento do feto , em termos cronolgicos, precisamente programado, o efeito teratognico de qualquer substncia depende da fase de desenvolvimento em que ocorre a exposio. Por conseguinte, frmacos passveis de ter poucos efeitos adversos na me podem causar uma considervel leso no feto. Por exemplo, o cido retinico (vitamina A) possui toxicidade teratognica significativa sobre o alvo. O cido retinico ativa os receptores retinides nucleares (RAR) e os receptores X retinides (RXR), que regulam diversos eventos transcricionais fundamentais durante o desenvolvimento. Nos seres humanos, a organognese ocorre geralmente entre terceira e a oitava semanas de gestao. durante o perodo da organognese que os teratgenos exercem seus efeitos mais profundos. Antes da terceira semana, os compostos txicos resultam, em sua maioria, em morte do embrio e aborto espontneo, ao passo que, depois da organognese, os compostos teratognicos podem afetar o crescimento e a maturao funcional dos rgos, porm no afetam o plano bsico de desenvolvimento. Em vista da gravidade dos defeitos congnitos que podem ocorrer, as mulheres em uso de agonistas dos RAR/RXR, como a isotretinona, para o tratamento da acne devem assinar formulrios de consentimento informados fornecidos pela FDA para demonstrar que esto cientes do risco de defeitos congnitos graves relacionados com o uso do frmaco. Outro exemplo de efeito teratognico sobre o alvo a exposio in utero do feto a inibidores da ECA. Embora os inibidores da ECA no fossem anteriormente contra-indicados no primeiro trimestre de gravidez, dados recentes indicam que a exposio do feto durante esse perodo aumenta significativamente os riscos de

malformaes do sistema cardiovascular e do sistema nervoso central. Os inibidores da ECA podem causar um conjunto de afeces, incluindo oligoidrmnio, retardo do crescimento intra-uterino, displasia renal, anria e insuficincia renal, refletindo a importncia da via da angiotensina sobre o desenvolvimento e a funo renais.

Hipersensibilidade/Alergia

Os frmacos so xenobiticos que podem ser reconhecidos pelo sistema imune como substncias estranhas. As substncias que consistem em pequenas molculas, com massa inferior a 600 daltons, no so, em sua maioria, imungenos diretos, porm atuam como haptenos, em que a substncia liga-se (frequentemente de modo covalente) a uma protena no corpo e, a seguir, torna-se capaz de deflagrar uma resposta imune. Se uma substncia for grande o suficiente (por exemplo, um peptdio ou protena teraputicos), ela pode ativar diretamente o sistema imune. Os dois mecanismos imunes principais pelos quais as substncias podem provocar leso so as respostas de hipersensibilidade(respostas alrgicas) e as reaes auto-imunes. As respostas de hipersensibilidade so classicamente divididas em quatro tipos:

1.

Hipersensibilidade Tipo I: A resposta de hipersensibilidade

tipo I (hipersensibilidade imediata) resulta da produo de IgE aps exposio a um antgeno. O antgeno pode ser uma protena estranha, como o agente tromboltico derivado de bactria, a estreptoquinase, ou pode ser uma protena endgena modificada por um hapteno para se tornar imunognica. Os fragmentos de penicilina formados in vivo ou na formulao administrada do frmaco podem atuar como haptenos e so responsveis por essas reaes de hipersensibilidade. A exposio subsequente ao antgeno provoca desgranulao dos mastcitos, com liberao de mediadores inflamatrios, como a histamina e os leucotrienos, que promovem broncoconstrio,

vasodilatao e inflamao. A resposta de hipersensibilidade tipo I, que se manifesta na pele, resulta em uma reao de ppula e eritema. Nas vias respiratrias superiores, surgem sintomas de febre do feno, como conjuntivite e rinite, ao passo que, nas vias respiratrias inferiores, pode ocorrer broncoconstrio asmtica.

2.

Hipersensibilidade tipo II: Ocorre uma resposta de

hipersensibilidade tipo II (hipersensibilidade citotxica dependente

de anticorpos) quando uma substncia liga-se a clulas, habitualmente eritrcitos, e reconhecida por anticorpo, geralmente IgG. O anticorpo desencadeia a lise da clula ao propiciar a fixao do complemento e a ao das clulas T citotxicas ou a fagocitose pelos macrfagos. As respostas tipo II so respostas adversas raras a diversos frmacos, incluindo a penicilina e a quinidina.

3.

Hipersensibilidade tipo III

tipo

III:

Ocorrem

respostas mediada

de por

hipersensibilidade

(hipersensibilidade

imunocomplexos) quando h formao de anticorpos, habitualmente IgG ou IgM, contra antgenos solveis. Os complexos antgenoanticorpo depositam-se em tecidos como os rins, as articulaes e o endotlio vascular pulmonar. Esses complexos provocam leso, iniciando uma resposta inflamatria denominada doena do soro, em que ocorre ativao dos leuccitos e do complemento no interior dos tecidos. Por exemplo, a hipersensibilidade do tipo III pode ser causada pela administrao de antivenenos, isto , protenas sricas eqinas obtidas pela inoculao, em um cavalo, do veneno a ser neutralizado. Exemplos de outros frmacos que podem estar associados a um risco de doena do soro so a bupropiona e o cefaclor.

4.

Hipersensibilidade tipo IV: A resposta de hipersensibilidade

tipo IV (hipersensibilidade de tipo tardio) resulta da ativao das clulas TH1 e clulas T citotxicas. Manifesta-se mais comumente na forma de dermatite de contato, quando uma substncia atua como hapteno e liga-se a protenas do hospedeiro. A primeira exposio normalmente no produz nenhuma resposta; entretanto, as exposies drmicas subseqentes podem ativar as clulas de Langerhans, que migram para os linfonodos locais e ativam as clulas T. A seguir, as clulas T retornam pele, onde desencadeiam uma resposta imune. As respostas bem conhecidas de hipersensibilidade de tipo IV incluem as reaes a espcies de Toxicodendron e o desenvolvimento de alergia ao ltex. A exposio repetida a uma substncia que o sistema imune reconhece como estranha pode deflagrar uma resposta imune macia.

Essa tempestade de citocinas pode resultar em febre, hipotenso e at mesmo falncia de rgos. Por conseguinte, os mdicos devem considerar a possibilidade de reaes imunes a qualquer tratamento farmacolgico, mesmo aqueles que se mostraram seguros em populaes mais amplas. No caso apresentado no incio deste captulo, a Sra. G teve febre e exantema provavelmente causados por uma reao de hipersensibilidade mediada pelas clulas T ao ciprofloxacino. Uma vez identificado o problema, e com a suspenso do ciprofloxacino, a complicao tambm desapareceu.

Taquifilaxia Algumas drogas, a intensidade de resposta a determinada dose pode modificar-se no decorrer da terapia; nesses casos, a sua responsividade geralmente diminui, em consequncia da administrao continua do frmaco, produzindo um estado de tolerncia relativa aos efeitos da droga. Quando a responsividade diminui rapidamente aps a administrao de um frmaco, dize-se que a resposta est sujeita a taquifilaxia.

Idiossincrasia

As reaes medicamentosas idiossincrsicas so efeitos adversos raros para os quais no existe nenhum mecanismo bvio. Com freqncia, acreditase que essas reaes idiossincrsicas possam refletir diferenas genticas individuais singulares na resposta molcula do frmaco, possivelmente atravs de variaes no metabolismo dos frmacos ou na resposta imune. difcil explicar as reaes idiossincrsicas e, com freqncia, tambm difcil estud-las em modelos animais, precisamente pelo fato de a variao gentica que pode estar causando a resposta adversa no ser conhecida. Acredita-se que o estudo sistemtico das variaes nas respostas dos

pacientes a diferentes frmacos (farmacogenmica) poder ajudar a elucidar os mecanismos subjacentes s reaes medicamentosas idiossincrsicas.

Dependncias: Psquica/Fsica

A dependncia fsica (ou dependncia fisiolgica) refere-se aos sinais e sintomas fsicos adversos provocados pela abstinncia de uma droga. A dependncia fsica provocada por muitos mecanismos iguais aos que causam tolerncia. Como na tolerncia, os pontos de referncia homeostticos so alterados para compensar a presena da droga. Se o uso da droga for interrompido, os pontos de referncia alterados provocam efeitos inversos queles que ocorrem na presena da droga. Por exemplo, a interrupo abrupta do uso de um analgsico opiide causa hipersensibilidade a estmulos dolorosos (alm de outros sintomas), ao passo que a interrupo abrupta do uso de um sedativo/hipntico barbitrico provoca insnia, ansiedade e agitao (entre outros sintomas). A dependncia psicolgica um fenmeno mais complexo que pode ocorrer mesmo com drogas que no causam tolerncia e dependncia fsica. A dependncia psicolgica ocorre sempre que uma droga afeta o sistema de recompensa enceflico. As sensaes agradveis produzidas causam o desejo de continuar usando a droga. Quando o uso da droga interrompido, as adaptaes ocorridas no sistema de recompensa enceflico manifestam-se como disforia e fissura pela droga. Assim, tanto a dependncia fsica quanto a dependncia psicolgica so causadas por alteraes nos processos de homeostase, mas esses processos ocorrem em regies diferentes do encfalo.

Tolerncia/ Tolerncia cruzada

A tolerncia refere-se diminuio do efeito de uma droga com o uso contnuo. A primeira administrao de uma droga produz uma curva de dose resposta caracterstica; aps administrao repetida da mesma droga, porm, a curva de doseresposta desvia-se para a direita, pois so necessrias doses maiores para produzir a mesma resposta.

Tolerncia cruzada significa que quando h desenvolvimento de tolerncia para uma determinada droga, ela se estende para outras que possuem propriedades farmacolgicas semelhantes. Desse modo, aqueles que desenvolvem tolerncia para o lcool, o fazem tambm para os barbitricos e benzodiazepnicos (tranqilizantes ou calmantes). O LSD possui tolerncia cruzada com a psilocibina e a mescalina, estando esse mesmo fenmeno presente entre a morfina e os opiceos sintticos (meperidina) e semi-sintticos (herona). A tolerncia cruzada constitui uma caracterstica extremamente importante nos opides, isto , pacientes que desenvolveram tolerncia morfina tambm apresentam uma reduo da resposta analgsica a outros agonistas opides. A morfina e seus congneres exibem tolerncia cruzada no apenas em relao as suas aes analgsicas, mas tambm seus efeitos euforizantes, sedativos e respiratrios.

CONCLUSO

O benefcio teraputico de um frmaco deve ser sempre avaliado em relao a seus efeitos txicos no contexto da doena, do tratamento e da constituio gentica do paciente. Com base nos conceitos acima descritos, as companhias farmacuticas esto investigando a maneira de prever quais as populaes de pacientes que devero ser mais suscetveis a uma reao farmacolgica adversa.

Acreditamos que desta maneira os efeitos indesejveis no sero to frequentes como podemos observar hoje em dia.