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Appunti di Xam3

FARMACOLOGIA
1.FARMACOLOGIAGENERALE

pag.4

2.FARMACOLOGIACELLULAREEMOLECOLARE

pag.27
2.1RECETTORI

pag.27
RECETTORICANALE

pag.28
MODULAZIONEDELLERISPOSTERECETTORIALI

pag.29
TRASPORTOIONICO

pag.31
2.2SISTEMACATECOLAMINERGICO

pag.33
SIMPATICOMIMETICI

pag.34
SISTEMACOLINERGICO

pag.36
INIBITORIDELLECOLINESTERASI

pag.37
SEROTONINA

pag.42
GABA

pag.44
GLUTAMMATO

pag.46
SISTEMAOPPIOIDE

pag.49
TRASMISSIONEPURINERGICA

pag.55
SISTEMAISTAMINERGICO

pag58
FUNZIONIDELL'NO

pag60

3.SISTEMANERVOSO

pag63
3.1ANTIPSICOTICI

pag.63
3.2ANSIA

pag.67
3.3DEPRESSIONEMAGGIORE

pag.72
DISTURBOBIPOLARE

pag.76
3.4EPILESSIE

pag.77
3.5PARKINSON

pag.87
3.6ALZHEIMER

pag.90
3.7ANTIDOLORIFICI

pag.91
3.8ANESTETICI

pag.97
3.9EMICRANIA

pag.109
ANTIEMETICI

pag.112

4.FARMACIDELSISTEMACARDIOVASCOLARE,DELSANGUEEDELRENE pag.115
4.1IPERTENSIONE

pag.118
4.2CARDIOPATIAISCHEMICA

pag.139
4.3SCOMPENSOCARDIACO

pag.146
4.4ARITMIE

pag.150
4.5VASCULOPATIE

pag.157

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Appunti di Xam3

4.6SHOCK

4.7DISFUNZIONEERETTILE

4.8SANGUE,COMPONENTIESOSTITUTIARTIFICIALI

4.9FARMACIDELL'EMOSTASI

5.FARMACIDELL'APPARATORESPIRATORIO

5.1APPARATORESPIRATORIO

5.2ASMABRONCHIALE

5.3TOSSE

6.FARMACIDELL'APPARATODIGERENTE

6.1FARMACIINIBITORIDELLASECREZIONEACIDAEANTIULCERA
6.2FARMACIEMETICIEANTIEMETICI

6.3PROCINETICI

6.4LASSATIVIEPURGANTI

6.5ANTIDIARROICIEANTISPASTICI

7.ANTIINFIAMMATORI

8.ANTIBIOTICI

8.1INTRODUZIONEEPENICILLINE

8.2MACROLIDI

8.3AMINOGLUCOSIDI

8.4FLUOROCHINOLONI

FLUOROCHINOLONINUOVACLASSIFICAZIONE

8.5GLICOPEPTIDI

8.6AMFENICOLI

8.7TETRACICLINE

8.8RIFAMICINE

8.9SULFAMIDICI

8.10ANTITUBERCOLARI

8.11TERAPIAPSEUDOMONAS

8.12ANTIFUNGINI

8.13ANTIPROTOZOARI

8.14ANTIVIRALI

8.15NUOVIANTIBATTERICI

9.ANTINEOPLASTICI

10.METABOLISMO

10.1TERAPIADELL'OBESIT

10.2ANTIDIABETICI

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pag.159
pag.162
pag.163
pag.168
pag.180
pag.180
pag.186
pag.198
pag.204
pag.204
pag.214
pag.219
pag.225
pag.232
pag.240
pag.265
pag.265
pag.272
pag.279
pag.283
pag.286
pag.287
pag.290
pag.293
pag.295
pag.301
pag.307
pag.321
pag.321
pag.328
pag.334
pag.345
pag.347
pag.378
pag.378
pag.380
2

Appunti di Xam3

10.3FARMACIDELMETABOLISMOLIPOPROTEICO

10.4ANTIIPERURICEMICI

11.CONTRACCEZIONEORMONALENELLADONNA

12.FARMACIANTIGLAUCOMA

13.ANTIDOTISMOETERAPIAFARMACOLOGICA

14.TOSSICODIPENDENZEESOSTANZED'ABUSO

15.DOPING

16.SVILUPPOEUSODEIFARMACI

16.1CLASSIFICAZIONEATCEFAMACIINNOVATIVI,METOOEORFANI
16.2LARICETTAMEDICA

pag.388
pag.393
pag.397
pag.399
pag.405
pag.408
pag.429
pag.439
pag.439
pag.441

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Appunti di Xam3

1.FARMACOLOGIAGENERALE

Farmaco:qualsiasisostanzaoprodottousatoochesiintendausarepermodificareoesploraresistemi
fisiologiciopatologici
RAPPORTITRADOSEEAZIONEFARMACOLOGICA
AndamentoaSitalica
Andamentoparabolico
Andamentorettilineo
Zonamaneggevole:seriedidosichesiestendedalladoseminimaaquellamassima,chepuessere
impiegataascopoutilemedicamentosoodialtranatura(diagnosticooterapeutico)senzaarrecarealcun
dannoallorganismovivente.
INDICETERAPEUTICO(IT):rapportofradosemedialetale(DL50)edosemediaefficace(DE50)oppuretra
doseminimatossicaedosemassimamedicamentosa.
DE50:doseingradodifarapparireleffettonel50%deitrattatiinunapopolazioneomogeneapimeno
vastaoppurequellachecapacedifarvariaredel50%lattivitfunzionaleinesame.
DL50:dosecapacediuccidereil50%deglianimalitrattati
LITsartantopibassoequindiilfarmacopotenzialmentepitossicoquantopilaDL50sarsimilealla
DE50.
FARMACOCINETICA
Scienzachestudiailmovimentodiunfarmacoallinternodiunorganismovivente.
Assorbimento,distribuzione,metabolismoedescrezione.
Forniscelebasiperstabilirequalipossanoesserelemodalitdisomministrazioneelaposologia.
MECCANISMIDIATTRAVERSAMENTODELLEMEMBRANEBIOLOGICHE
Diffusionepassiva(solofarmaciliposolubili)
Gradodilipo/idrosolubilit(coefficientediripartizionelipidi/acqua)
Gradientediconcentrazione
Trasportofacilitato:
Mediatodacarrier
Secondogradientediconcentrazione
Nonrichiedeconsumoenergetico
Trasportoattivo:

Mediatodacarrier
Controgradientediconcentrazione

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Richiedeconsumoenergetico
Filtrazione:
Attraversoporiogiunzioniintercellulari(molecolapiccola<4A)
PinocitosiFagocitosi:
Inglobamentoconmovimentiameboiformi
Farmaciliposolubili
sonoingradodiattraversareildoppiostratofosfolipidicodellamembrana.
Presentanounelevatocoefficientediripartizionelipidi/acqua
Lamaggiorpartedeifarmaciliposolubilisonoelettrolitidebolichesitrovanoinequilibriotraunaforma
dissociata(ionizzata)eunaformaindissociata(nonionizzata)inproporzionidiverseasecondadella
costantedidissociazioneinacquadelfarmaco(pKa)edelvaloredipHdellambiente
Sololaquotaindissociata(nonionizzata)difarmacosufficientementeliposolubiledapoterattraversarele
membranebiologicheperdiffusionepassiva.
pKa:corrispondealvaloredipHincorrispondenzadelqualeilfarmacoditrovaadessereperil50%in
formadissociataeperlaltro50%informaindissociata.
Acidodebole(es.ac.acetilsalicilico):passaggioattraversolemembranefacilitatoinambienteapHacido
(minoredissociazione)
Basedebole(es.fluorochinolone):passaggioattraversolemembranefacilitatoinambienteapH
basico(minoredissociazione)
ASSORBIMENTO
Fasechecaratterizzailpassaggiodelfarmacodallasededisomministrazionealtorrentecircolatorio
sistemico.
VIEDISOMMINISTRAZIONE
Naturali:
Orale
Sublinguale
Rettale
Cutanea
Inalatoria
Artificiali

Endovenosa
Intramuscolare
Sottocutanea
Intradermica
Arteriosa
Endorachidea

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Appunti di Xam3

VIENATURALI
Orale:

Acidideboleassorbitinellostomaco
Basideboliassorbitinellintestinotenue
Sicura,sempliceedeconomica
Buonacompliance
Nonpossonoesseresomministratifarmacidinaturaproteicaomucopolisaccaridica(vengono
degradatiprimadiessereassorbiti,ex.alcuniormoni)efarmaciidrofili(nonassorbibili,ex
aminoglicosidi)
Presentaeffettodiprimopassaggioepaticoeancheintestinale
Interazioneconalimenti
Sublinguale:
Usatainemergenzeperlarapiditdiinsorgenzadelleffetto(ex.Antianginosi)
Evitailprimopassaggioepatico(venacavasuperiore)
Rettale:

Utilizzataperfarmacisintomatici(ex.FANS),specieinambitopediatricooinpzconalterazionedelle
funzioniGI
Mucosaassorbentenonottimaleerischioirritazioni
Leveneemorroidiariemediaeinferioresonotributariedellacavainferiore,mentrelavena
emorroidiariasuperioretributariadelcircoloportalesolounaquotadelfarmacosubisceprimo
passaggioepaticolabiodisponibilitperquestaviamoltovariabile.
Polmonare:

Assorbimentomoltorapido(datalasuperficieassorbenteampiaelariccavascolarizzazionedel
sottileepitelioalveolare)
Utileinanestesiageneraleedemergenze(beta2agonistipercrisiasmatiche)
Richiedelapplicazionediunerogatore
irritante

VIEARTIFICIALI(utilizzateperfarmaciidrosolubilioinattivatidaprocessidigestivi)
Endovena:

Effettoimmediatonelleterapiedurgenza(soprattuttosesomministrazionerapidainbolo)
Entitdelleffettocontinuamentemodulabile(seinfusione)inrapportoallavelocitdelflusso
Possibilitdisomministraregrandivolumiperlunghiperiodi
Dosaggioaccurato
Possibilitdisomministrazionedisoluzioniirritantidiluite
Pericolositperrapidainsorgenzadelleffettofarmacologico
Maggioregravitreazioniallergiche
Flebitiincasoditerapieprotratteoirritanti
Nonpossibilesomministraresoluzionioleose,colloidaliosospensioniinacquaosolventidipolveri
olipidirischioembolia
Intramuscolare:

Rapiditdiassorbimentomaggiorerispettoaviaoraleesottocutanea
Somministrazionedifarmaciidrofili

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Appunti di Xam3

somministrazionedipreparatiarilasciocontrollato
Volumipiccoli
Sottocutanea:
rapiditdiassorbimentomaggiorerispettoaviaorale
somministrazionedipreparatiarilasciocontrollato(es.insulina)
volumimoltopiccoli
Transdermica
utileperfarmaciliposolubili
assorbimentoritardato
sensibilizzazionecutanea
Endorachidea

Somministrazionetopicadifarmaciidrosolubiliadaltopesomolecolarechenonsonoingradodi
attraversarelabarrieraematoliquoraleelaBEE(es.glicopeptidi,farmaciantineoplastici)
Maggioreneurotossicit

DISTRIBUZIONE
Fasecaratterizzatadalpassaggiodelfarmacodaltorrentecircolatorioaidiversiorganietessuti.
Farmaciidrosolubili(es.moltiantibiotici):passanoattraversoicapillarifenestratiediffondonosolonegli
spaziinterstizialideitessutisenzapenetrareallinternodellecellule.
Farmaciliposolubili:diffondonopassivamentesianeglispaziinterstizialicheallinternodellecellule(VdD
piampio)
Legamefarmacoproteico
Lavelocitdistributivadiunfarmacosartantopirapidaquantominorisonoilsuopesomolecolaree
lentitdilegamealleproteineplasmatiche(sololaquotaliberabiologicamenteattiva)

ElevatolegameFP(>90%):digossina,teicoplanina,FANS,anticoagulantidicumarolici
MedioaltolegameFP(5089%):fenobarbital,ceftriaxone
BassolegameFP(<50%):cefotaxime,ceftazidime,aminoglucosidi,vancomicina,ampicillina

METABOLISMO
Processidibiotrasformazioneincuiobiettivoprincipaleditrasformarefarmaciliposolubiliinmetaboliti
piidrosolubilichepossonoquindiessereescretiperviarenale.
Ifarmaciidrosolubilinonnecessitanometabolismoevengonoescretiimmodificatiperviarenale.
REAZIONIDIFASEI(ononsintetiche)
Ossidazioni
Riduzioni
Idrolisi
Deaminazioneossidativa
ImplicatoilsistemamicrosomialeCYP450(12famigliediisoenzimi)

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Appunti di Xam3

CYP3A4principaleisoformanelluomo(espressaancheinparteintestinale)
Metabolizzatorilenti(fenotipoPM,poormetabolizer)scarsocorredodeicitocromi(lacuiespressione
sottocontrollogenico)
Metabolizzatorirapidi(fenotipoEM,estensivemetabolizer)consistentecorredodicitocromi(individui
normali)

Induttorienzimatici:sostanzecheagisconoaumentandolacapacitmetabolicadeicitocromi(ex.
rifampicina)necessarioaumentareladosedelfarmacocosomministrata
Inibitorienzimatici:sostanzechesileganoinmodoirreversibileaicitocromiimpedendonelattivit(ex.
Alcunimacrolidiefluorochinoloni)rischiodiaccumulodifarmacocosomministrataridurreledosi

Succodipompelmo:marcataattivitinibitoriasuCYP3A4aumentaconcentrazionidi
immunosoppressori,caantagonisti,antiaritmiciecc.

REAZIONIDIFASEII(odisintesi)
Coniugazionecon:
Ac.glicuronico
ac.acetico
Aminoacidi
Glutatione
Zolfo
Ilfarmacoconiugatoconacglicuronicoquandoescretoperviabiliarenellintestinopuessereriattivato
dallenzimaintestinalebetaglucuronidasichescindeillegameerendeilfarmacoliberoedisponibilead
essereriassorbitonelcircoloenteroepaticoprolungataemivita

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Appunti di Xam3

ELIMINAZIONE
Viarenale
Filtrazioneglomerulare:soloquotaliberadifarmacovienefiltrata
Riassorbimentotubulare:riassorbeperdiffusionepassivafarmaciliposolubiliverrriassorbitofinch
nonverrmetabolizzatodalfegatoafarmacopiidrosolubile.
pHurinariofisiologico(leggerementeacido5,56,0)favoritaleliminazionedifarmacidebolmentebasici
chesitroverannoinunostatodimaggioredissociazione(menoliposolubiliequindiriassorbibili)
Acidificazionedelleurine(somministrazionediNH4CL)favorisceeliminazionesostanzebasiche
(amfetamine)
Alcalinizzazionedelleurine(somministrazionediNaHCO3)favorisceleliminazionedisostanzeacide(ac
acetilsalicilico,fenobarbital)
Secrezionetubulareattiva:avvienecontrogradientediconcentrazioneerichiedelapresenzadiun
trasportatoreconconsumodienergia.
Duesistemiditrasporto:unoperfarmaciacidielaltroperbasici.
Possibilitdiinstaurarsidiprocessidicompetizionetrafarmaciveicolatidallostessotrasportatore(ex.
Penicillinaconprobenecid)
Viabiliare
Eliminazionedi:

farmaciliposolubiliperdiffusionepassiva
farmaciidrosolubiliinpresenzaditrasportatore

Viapolmonare
Eliminazionedifarmaciallostatogassoso
Diffusionepassivadalplasmaallariaalveolareattraversolepitelioalveolareinbasealgradientedi
concentrazione.
Ifarmaciliposolubilipossonodiffonderepassivamentenellatte.

PARAMETRIFARMACOCINETICI
Processidiprimoordine(doseindipendenti):iparametrifarmacocineticichelicaratterizzanosonodelle
costanticaratteristichedelfarmacochenonvarianoalvariaredelladose(ex.Assorbimentointestinaleper
diffusionepassivadifarmaciliposolubilieescrezionerenaleperfiltrazioneglomerulare)lavelocitcon
cuidecorreilprocessodirettamenteproporzionaleallaconcentrazione.(Vab=kxC)

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Appunti di Xam3

Processidiordinezero(dosedipendenti):iparametrifarmacocineticivarianoalvariaredelladose.
(ex.processichevannoincontroasaturazionecomeiltrasportomediatodacarriersometabolismo
enzimatico)lavelocitconcuidecorreilprocessocostanteeindipendentedallaconcentrazione.
(Vab=k)
Processidiordinemisto:ex.quandoinfaseinizialelacineticadifase0saturativa,poichilsubstratosi
trovaineccessorispettoallacapacitditrasportoodimetabolismo,esuccessivamenteriducendosile
concentrazioniilprocessopudiventarediprimordine.
VOLUMEDIDISTRIBUZIONE(Vd)
Unitdimisurainlitri
Informasullacapacitdidiffusioneepenetrazionedeifarmacineivariorganietessuti.
3comporatimentirealidifluidinellorganismo(valoripersoggettodi70kg):
1. plasma(3litri)
2. fluidiextracellulari(ointerstiziali)(1013litri)
3. fluidiintracellulare(2528litri)
totale3844litri
farmacichesiaccumulanoallinternodellecelluleavrannoVdtantopielevatoquantomaggioresarla
lorotendenzaalegarsiacomponentiintracellulari(ex.digossinaVd:400l)
ex.
succedaneidelplasma:Vd<3l
aminoglucosidi(idrosolubili,nonpenetranonellecellule):Vd1013+3l=1316litri
digossina(diffondeincelluleevisiaccumula,speciealivellomuscolare):Vd400l
Vd=dose/Cpo
Volumedidistribuzione=dose/concentrazioneplasmaticaaltempo0(doposomministrazioneevinbolo
delfarmaco)
AparitdidosesomministratailVddiunfarmacosartantopielevatoquantominorelasua
concentrazioneplasmaticaaltempo0comeconseguenzadiunamaggioredistribuzioneextravascolaredel
farmaconeitessuti.
CLEARENCEPLASMATICA(Cl)
Corrispondealvolumediplasmachevienedepuratodalfarmaconellunitditempo
Unitadimisura(ml/minol/h)
CLt=CLr+CLnr
Clearencetotale=aclearencerenale+clearencenonrenale(epatica)

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Appunti di Xam3

Clearencerenale:massimo650ml/minparialflussoplasmaticorenale,quandoilfarmacosiaeliminatosia
perfiltrazione(130ml/min)chepersecrezionetubulareattiva(520ml/min).
Seilfarmacohaclearenceparia0ml/minsignificacheliposolubileecompletamenteriassorbito.
Clearenceepatica:massimo1500ml/minparialflussoplasmaticoepaticoselaclearencetotalediun
farmaco>650ml/minsignificacheilfegatohacontribuitoalleliminazione
EMIVITAPLASMATICADIELIMINAZIONE(t)
Indicailtemponecessariofinchlaconcentrazioneplasmaticadiunfarmacosidimezzi.
Siconsiderachedoposingolasomministrazionediunfarmacoiltemponecessarioallasuacompleta
eliminazionedallorganismosiapariacirca4/5volteilsuot1/2.
t1/2=0,693xVd/CL
perunfarmacoidrosolubileilt1/2potraumentareinseguitoadunversamentopleurico(>Vd)o
uninsufficienzarenale(<Clr)
Perunfarmacoliposolubileilt1/2potraumentareacausadiobesit(>Vd)oinsufficienzaepatica(<Clnr)
STATOSTAZIONARIOSTEADYSTATE(Css)
Eraggiuntoquandolaquantitdifarmacoeliminataneltempocheintercorretraunasomministrazionee
laltra,ugualealladosesomministrata.
Nelcorsoditerapiadimantenimentocondosiripetuteleconcentrazioniplasmaticheraggiungerannouna
condizionedisteadystatedopocirce45volteilt1/2delfarmacostesso.
IlraggiungimentodelloSSdipendedalt1/2enondalladose.
SicercadiraggiungereloSSperstabilireconcentrazioniplasmatichechenonostanteleoscillazionitrauna
somministrazioneelaseguente,simantenganocomunqueentroilrangeterapeutico.
Dosedicarico(DC):doseinizialepiconsistentedifarmacoconloscopodiraggiungerepirapidamente
concentrazioniterapeutichesimiliaquelleottenibiliallostatostazionario.
Utilizzataperifarmacialungot1/2(>24ore)haloscopodisaturareisitidilegame(incineticheditipo0
?)equindiaumentarerapidamentelaCmax
AREASOTTOLACURVACONCENTRAZIONEPLASMATICATEMPO(AUC)
Informacircalentitdellesposizionesistemicaneltempodoposomministrazionediunfarmaco.
Lesposizionesistemicaalfarmaco,aparitdidose,sartantomaggiorequantominorelacapacitdi
clearencetotale(Clt)eviceversa.
Dopodosesingola:AUC0infinito=dose/Clt
AUCrelativaadunadosesomministrata

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Appunti di Xam3

Allostatostazionario:AUC0t=doset/Clt
AUCrelativaadunadosesomministratanellintervallodidosaggiot(poichsisomministranopidosinel
tempo)
BIODISPONIBILITA(F)
Informasullentitdellesposizionesistemicaottenutadoposomministrazioneperqualsiasiviadi
somministrazionerispettoallasomministrazioneendovenosadiunastessadosedifarmaco.

SeFossar100%ladosedasomministrareperviaoraleperottenerelastessaesposizionesistemica(AUC)
rispettoallaviaevsardellastessaentit.
MinoresarlaFosdiunfarmacomaggioredovressereladosedasomministrareperosalfinedigarantire
equivalenzaterapeuticarispettoallaviaev.
BIODISPONIBILITARELATIVA:labiodisponibiltdiunaformulazionefarmaceuticarispettoaquelladiuna
formulazionediriferimentosomministrataallastessadoseeperlastessavia(ex.compresseesciroppoper
os)
BIOEQUIVALENZA:sonobioequivalentiquelleformulazionifarmaceutichechesomministrateallastessa
dose,nondifferisconoinmodosignificativoperquantoriguardalentitelavelocitdiassorbimento.
Nondevonodifferiresignificativamenteperivaloridi:
AUC(areasottolacurva:entitdiesposizionesistemica)
Cmax(piccodiconcentrazioneplasmatica)
Tmax(tempodiraggiungimentodelpicco)
Possonoessereinterscambiabili.
MONITORAGGIOTERAPEUTICODEIFARMACI(TDM)
Eindicatoperfarmaciconindiceterapeuticobasso(DL50/DE50dovelaDL50siasimileallaDE50)
Utilizzatoperragionitossicologicheeperevitarerischiodisottoesposizione.
Antibiotici(mg/l):
amikacina
gentamicina,netilmicina,tobramicina
teicoplanina
vancomicina
Antiepilettici(mg/l):

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Appunti di Xam3

acvalproico
carbamazepina
etosuccimide
fenitoina
fenobarbital
Immunosoppressori(microg/l):
ciclosporina
tacrolimus
Altrifarmaci:
digossina(microg/l)
metotrexato(microM/l)
litio(mEq/l)
teofillina(mg/l)
FATTORIRESPONSABILIDIVARIABILITAFARMACOCINETICA
et
statifisiopatologici
polimorfismogenico
interazionifarmacocinetiche
influenzanoclearence,VdeCmaxemin
PREPARAZIONIFARMACEUTICHE
Formefarmaceutiche:preparazionicontenentiilfarmacocometaleoinaggiuntaadaltresostanze
(eccipienti)
Eccipiente: classedisostanzeutilizzateperfacilitarelastabilit,laconservazione,lasomministrazionee
l'assorbimentodellepreparazionifarmaceutiche.
Sostanzainerte,privadiqualsiasiattivitneiconfrontideiprincipiattivi,deimaterialidiconfezionamentoe
dell'organismo.
Poichlaquantitdieccipientipresentiinunaformafarmaceuticanotevolmentesuperioreallaquantit
diprincipioattivo,nonpuesseretolleratoalcuneffettotossicooindesideratodovutoall'eccipiente.
Preparazioni:

Officinali:quellecheilfarmacistatienepronteinfarmacia(composizionecostante).Rispettanole
indicazioni,imetodielequantitriportatedellafarmacopeaufficiale.
Magistrali:nondisponibiliinfarmacia.Preparatedalfarmacistasurichiestadelmedicotramite
ricetta.
Galeniche:formefarmaceutichenonbrevettatesecondolaformulariportatanellafarmacopea
ufficiale.Preparateliberamentedalfarmacista.
Specialitmedicinale:formulafarmaceuticacopertadabrevettochepuessereprodottasoloed
esclusivamentedalladittafarmaceuticaproprietariadelbrevetto.
FATTORIDIVARIABILITAINERENTIALLAFORMULAZIONEFARMACEUTICA
Vieenterali(orale,rettale)
Lesomministrazioniliquidesonoassorbitepirapidamentediquellesolide(nonnecessitanodellefasi
inizialididisintegrazioneedissoluzioneconliberazionedelprincipioattivo)

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13

Appunti di Xam3

Soluzioni:farmacisolubiliinacqua.Assorbitinellintestinotenue.Assorbimentoinfluenzatodal
tempodisvuotamentogastrico.
Sospensioni:farmaciinsolubiliinacquasomministratiinsospensioniacquose.Assorbimento
influenzatodallavelocitdidissoluzione.
Capsule:cheratinizzateecellulosizzateinsolubilinelsuccogastrico,asisciolgonoalpHintestinale
pielevato.
Compresse:assorbimentoinfluenzatodagradodicompressione,dimensionedelle
particelle,velocitdidisintegrazione,tipodirivestimento.

Vieparenteraliiniettive(endovena,mintramuscolo,sottocute)
Velocitdiassorbimentoinfluenzatoda:
volume,osmolarit,pHeviscositdellasoluzioneiniettata.
Viainalatoria
Assorbimentoinfluenzatoda:

volumeinspiratorio
dimensionidelleparticelle(>20micronsidepositanoinvieaereesuperiori;tra10e1micronsi
depositanoalivellobronchialeealveolare;<1micronvengonorimosseconlespirazione)

Viacutanea
Applicatelocalmentesottoformadiolii,creme,unguenti,paste,polveridispersorieelozioni
Veicolilipofilimantengonounaltogradodiidratazionedellostratocorneoefacilitanoilcontattodel
farmacoconlacuteelassorbimento.
SCHEMATERAPEUTICO
Stabilisce:
viadisomministrazione
dose
intervallodiassunzione
duratadeltrattamento
TOLLERANZA
Statodidesensibilizzazionefarmacologiacaratterizzatadaperditaprogressivadelleffettodiunfarmaco
doposomministrazioniripetutediunastessadose.
Sistabilisceinproporzionealladosesomministrata,alnumerodisomministrazionieallabrevitdi
intervallointercorsotraqueste.Nonsistabilisceversoilfarmacoinse.
Occorreusaredosimaggioridifarmacoconprogressivospostamentodellacurvadoseeffettoversodestra.
Talefenomenopuportareariduzionedellindiceterapeuticooinalcunicasiatolleranzaallereazioni
avverseequindiaumentodellindiceterapeutico(extolleranzaaglieffettisedatividelfenobarbital)

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Appunti di Xam3

Esempreunfenomenoreversibile.
Linterruzionedelfarmacoperilqualesisviluppataabitudinepudare:

Farmacoabitudinesemplice:lasospensionedelfarmacononprovocanessundisturbo,nestimolail
craving
Farmacoabitudinevoluttuaria:lasospensionestimoladesideriopiomenointenso(caff,fumodi
sigaretta)compaionoirritabilit,cattivoumoreecc.chepossonoesserecontrollateinparteda
unattodivolont.
Farmacoabitudinetossicomanigena:lasospensioneportaacrisiastinenziale,condisturbipsichicie
fisiciespessocravingperlasostanza.(variesostanzedabuso)

Tachifilassi:tolleranzaacutasimanifestadopopochedosionelcorsostessodellasomministrazione(ex
tiramina,efenedrina,cocaina,nitritienitrati)
Bradifilassi:tolleranzasubacutaocronicasistabilisceinmodoprogressivodopolaripetizione
ravvicinataeprolungataadunaseriedidosiefficaci(exipnotici,lassativiecc.)
Abitudinecrociata:quandorelativanonsoloalfarmacocheladetermina,maancheadunaltrooaltri
farmaciconilqualilorganismononmaivenutoacontattoinprecedenza.
TOLLERANZACONGENITA
Ridottasensibilitadunfarmacodeterminatageneticamentesindallaprimavoltacheilfarmacoviene
assunto.
Edatada:
polimorfismideigenicodificantiperenzimicoinvoltinellevariefasidellafarmacocinetica
variazioninellerisposterecettoriali
extolleranzaallalcoolconaumentoincidenzadialcolismoperalterazionedellasintesidelneuropeptideY
epresenzadialleTaqIAperilrecettoriD2.
TOLLERANZAACQUISITADITIPOFARMACOCINETICO
Progressivariduzionedelleconcentrazioniattivedelfarmaconellorganismoeneisitidazioneper:
cambiamentinelladistribuzione
aumentodelmetabolismodelfarmaco(exbarbituriciautoinducenti)
sviluppodiresistenze(ex.produzionediglicoproteinaPnellecelluletumorali)
TOLLERANZAACQUISITADITIPOFARMACODINAMICO
Cambiamentiadattativiindottidalfarmaco(disolitoagonista)avarilivelli,dopoesposizioneprolungata.
riduzionedelladensitrecettoriale
perditaperlaffinitperlagonista
incapacitditrasdurreilsegnale
tolleranzaomologa:specificaperilrecettoreattivatodallagonista
tolleranzaeterologa(crociata):quandointeressaanchealtrirecettoricheutilizzanolastessaviadi
trasduzionedelsegnaleoglistessieffettori.

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15

Appunti di Xam3

Desensibilizzazionedeirecettoricanale:exrecettorenicotinicilafosforilazionedelrecettoredaparte
dellaPKAodiPKCsuspecificisitidelrecettoreGABAaingradodiridurnelacapacitacompierela
trasformazioneconformazionalenecessariaperaprireilcanale,accelerandoneilpassaggioallostato
desensibilizzato.
DesensibilizzazionedeirecettoriaccoppiatiaGproteins:ex.recettorebetaadrenergicolafosforilazione
delrecettoreoccupatodallagonista(desensibilizzazioneomologa)dapartediunachinasispecifica,labeta
ARK,portaariduzionedelladensitrecettoriale,perditadellaffinitperlagonistaeincapacitditrasdurre
ilsegnale.
IlrecettorebetaadrenergicopuancheesserefosforilatodaPKAattivatadallaumentodiAMPc,main
questocasoladesensibilizzazionesareterologainquantoaspecificapoichqualunquesistema
recettorialeingradodistimolarelaformazionediAMPcpotenzialmenteingradodiindurre
desensibilizzazionedelrecettore.
Desensibilizzazionedeirecettoriintracellulare:ex.estrogenidesensibilizzazioneomologaperdown
regulationdaridottatrascrizioneeaumentatadegradazionedellRNAmcodificanteperilrecettorepergli
estrogeni.
TOLLERANZAAPPRESA
Ridottasensibilitadunfarmacodeterminatadameccanismidicompensazionechevengonoappresi:ex
tolleranzacomportamentaleinalcolistisviluppodistrategieperconservarelafunzionalitmotoriacon
laconsapevolezzadelpropriodeficitfunzionale.
FARMACOACCUMULO
Selintervalloditempofralesomministrazioniinferiorea5emivitedelfarmaco(tempodisolito
necessarioperchilfarmacovengacompletamenteeliminatodallorganismo),ciascunadosesuccessiva
andrasommarsiacicherimastodelleprecedentisiraggiungerlosteadystateconconcentrazione
plasmaticacostantelaconcentrazioneplasmaticatotalepuperaltroaumentareoltreilrange
terapeuticoconpossibilecomparsadifenomenitossiciperfarmacoaccumulo.
Ilfarmacoaccumulopuesseredatoda:

somministrazionitropporavvicinate(ilfarmacononhailtempodiessereeliminatoalmenoin
parte)
ridottaeliminazionedelfarmacoperinsufficienzarenale
ridottaeliminazionedelfarmacoperstatopatologicocherallentaiprocessimetaboliciepaticied
extraepatici
interferenzeditipofarmacocineticoodinamicotraduefarmacicosomministrata
farmacialungaemivita(exdigossina7gg)lacuiconcentrazioneplasmaticadecadelentamente
FATTORIRESPONSABILIDIVARIABILITADELLARISPOSTAAIFARMACI
FATTORIGENETICI

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16

Appunti di Xam3

FATTORIDIETETICI
Interazionifarmacocinetiche(picomuni)

Riduzionebiodisponibilitsesomministratiinvicinanzadelpasto:
furosemide,captopril,tacrina,colecoxibeclodronato,ampicillina,ciprofloxacinaetetracicline.
Aumentoassorbimentoinvicinanzadelpasto(farmacilipofili):itraconazolo,ketoconazolo,fenitoina
eCBZ
FarmacicheassorbiticonalimentiallevianooprevengonoeffettinegativisuGI:levodopaeFANS
Succodipompelmo:inibiscelisoforma3A4delcitP450compromettelestrazioneepaticadi
primopassaggiodifarmaciattivineltrattamentodelledislipidemie(atorvastatina,simvastatinae
lovastatina)minoreeffetto

Interazionifarmacodinamiche

AlimentiricchidivitaminaKcompromettoefficaciadianticoagulantiantagonistidellavitK
(warfarin)
Salidipotassiopotenzianoipercaliemiadaantagonistidellaldosterne(spironolattone)
Pastoaltamenteprotaicosaturazionedelsistemaditrasportodegliaaacatenalunga
variazionididistribuzionedilevodopadalcircoloematicoalSNCinpzconParkinson

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17

Appunti di Xam3

PESOCORPOREO
Valutaresuperficiecorporea(pesocorporeoealtezza)peraggiustamentiposologici
Gliindividuidipesocorporeonormalerichiedonodosiminoridifarmacorispettoaquelligrassi.
Ifarmaciconelevatalipofiliatendonoadaccumularsineltessutoadiposoritardonellarisposta
terapeuticaeprolungamentodellazionedopointerruzionedeltrattamento.
PAZIENTIPEDIATRICI

Leviedieliminazioneepaticaerenalehannocapacitlimitataaccumulo(ex.Sindromedel
bambinogrigiodainadeguataglucuronazionedelcloramfenicolo;kernitteroassociatoadusodi
sulfamidici)
Laperistalsiintestinaleirregolare,losvuotamentogastricorallentatoeilpHelevatonelleprime
settimaneefinoa2anni:assorbimentodiacnalidissico,paracetamoloofenitoinaridotto;
assorbimentodipenicillineacidolabilipotenziato.
BassaconcentrazionediproteineplasmatichedistribuzioneelegameFPridotto,esonoinoltre
pifrequentiifenomenidipiazzamento.
PAZIENTIGERIATRICI
Alterazionifarmacocinetiche
RiduzionedellamassamagraediacquacorporeariduzioneVdD
RiduzionedellaconcentrazioneplasmaticadialbuminariduzionelegameFP
Incrementotessutoadiposoaumentoemivitaeaccumulo
Riduzioneclearencerenaleaumentoemivitaeaccumulo
RiduzioneattivitdiisoformeP450aumentoemivitaeaccumulo
Alterazionidellasensibilitdeisistemirecettoriale(variazionifarmacodinamiche)

MaggioresensibilitaifarmaciattivisuSNC(barbiturici,antidepressivitriciclici,BDZ,analgesici
oppioidi,litio,antipsicotici)maggiorrischiodireazioniavverse
Maggioreattivitdiantistaminicieglucosidicardioattivipossonoindurreconfusionee
disorientamento
Minoresensibilitdeirecettoribetaafarmaciagonistieantagonisti
Maggioresensibilitaantiipertensivi,diuretici,antidepressivi,antipsicoticiaumentorischio
ipotensioneortostatica
Aumentoiperpotassiemiainpztrattaticondiureticirisparmiatoridipotassio
(spironolattone,amiloride),ACEinibitorieFANSperridottafunzionerenalerischioaritmie
aumentato

SESSO

AttivitdelCYP3A4pielevatanelladonnariduzioneeffettodiansioliticiedipnotici
Periodomestruale,menopausa,trattamentoconcontraccettivioraliegravidanzapossono
determinarevariazionisignificativeallarispostaaifarmaci..
Ledonnetrattateconcontraccettivisonopisensibiliallereazioniavversederivantidainterazioni
trafarmaci
Ledonnesonopisuscettibiliallediscrasieematicheindottedafarmaci.
GRAVIDANZA

Velocitdieliminazionediantiepiletticiqualifenitoina,fenobarbitaloCBZaumentatamaggior
incidenzadicrisiepilettiche
Velocitdieliminazionedialcunibetalattamiciaumentatariduzioneefficaciaantibiotici

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18

Appunti di Xam3

RidottacapacitdilegameFPdellalbuminapotenziatoeffettodiFANS,fenitoinaewarfarin
Ridottafunzionerenaleedepaticaridottometabolismoedeliminazionediampicillina,composti
cefemici,aminoglucosidi,oxazepam
FARMACIDANONSOMMINISTRAREINGRAVIDANZA

Anticoagulantioralidicumarolici(warfarin)in1trimestre:sindromefetale(ipoplasia
nasale,disturbirespiratorineonatali,condrodistrofiacalcificantecongenitaeipoplasiadegliarticon
accorciamentodelledita);in2o3trimestre:difettisviluppoSNC
Preferireeparinachenonpassabarrieraplacentare.

Farmaciantitumorali(inprimotrimestre)malformazionifetali
Analgesicioppioidi:depressionerespiratoria
BDZ:ritardinellosviluppodelSNC(manonmoltogravi)
STATIPATOLOGICI
Insufficienzaepatica:

riduzionedelmetabolismodiprimopassaggioepatico(anchedellattivazionediprofarmaciin
metabolitiattividiminuitaefficaciadelfarmaco)
riduzionedellaclearenceepaticaaccumuloereazioniavverse
diverificacompromissionedelmetabolismoossidativodeifarmaci,manondellaconiugazionecon
ac.glucuronico
Insufficienzarenale:

riduzionedellaclearencerenaleaccumuloereazioniavverse
ipoalbuminemiadasindromenefrosica(conminorelegameFPemaggiorifenomenidi
spiazzamento)aumentoquotaliberaereazioniavverse
variazionidelpHsistemicocheinfluiscesullepKadeifarmaciriduzioneoaumentodissociazione
edassorbimentodeifarmaciconvariazionedelVdD
Patologiegastrointestinali

aumentodellavelocitdisvuotamentogastricoodellamotilitintestinaleaumentodella
velocitdiassorbimento
riduzionesecrezionipancreaticherallentamentonellassorbimentodiformulazioni
farmaceutiche(capsule,compresse)chenonvengonodisgregate

INTERAZIONITRAFARMACI
Linterazionetrafarmaciquellacombinazionecheproduceunarispostafarmacologiadiversadaquella
ottenibiledallasemplicesommadeglieffettideiduefarmaciassociati.
INTERAZIONIINFASEDIASSORBIMENTO
FarmacielevanoilpHalivellipibasicimodificanoilgradodiionizzazioneesolubilitdei
farmaci.(ricordacheifarmacimenoionizzati,quindiindissociatisonopilipofilieassorbitimeglio)
Antiacidi(sodiobicarbonato,magnesio,idrossido)
antiH2(ranitidina,cimetidina,famotidina
IPP(omeoprazolo,esomeprazolo,pantoprazolo)
Riduconolassorbimentodifarmaciacidi:salicilati,digossina,alcuniantibioticiealcuniantimicotici
Favorisconolassorbimentodifarmacibasici:antidiabeticiorali

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19

Appunti di Xam3

Sostanzecheritardanolosvuotamentogastrico

Antagonistimuscarinici(atropina)
farmaciadattivitanticolinergica(antidepressivitriciclici,antipsicoticifenotiazinici,alcuni
antistaminici)
analgesicioppioidi(morfina,meperidina,buprenorfina,pentazocina)
Riduconolassorbimentodiparacetamoloedicumarolo.
FacilitanolametabolizzazionegastricadellaLdopaquotaefficaceassorbitaridotta
Aumentanoesposizioneadambienteacidodipenicillineedigossinaaumentodegradazione
Farmacicheacceleranolassorbimentogastrico.
Procinetici(metoclopramide,domperidone)
Aumentanovelocitdiassorbimentoepiccodelleconcentrazioniplasmatichedi:
paracetamolo,diazepam,propranololoealcool
FarmacichealteranolamucosaGI
Antineoplastici
Diminuisconobiodisponibilitdi:fenitoina,digossinaeverapamil
Farmacichebloccanoimeccanismiditrasportoattivoattraversolamucosa
Colchicina
Farmacicheriduconolanormaleflorabattericaintestinale
Antibioticialargospettro
Riduconocircolazioneenteroepatica(equindiemivitaedeffettoterapeutico)di:anticoncezionali
(etinilestradiolo),lassativiglucosidiantrachinonici.
Riduconometabolizzazionedaflorabatterica(quindiaumentanoCmax)di:digossinaeLdopa
INTERAZIONIINFASEDIDISTRIBUZIONE
FenomenidispiazzamentodalegameFP:

IFANSspiazzanoanticoagulantiorali(warfarin)eantidiabeticiorali(sulfanilurea,biguanidi)
Agentispiazzantivarispiazzanoladigossina(haindiceterapeuticobassotossicaanchealievi
incrementidellaconcentrazionesierica)
INTERAZIONIINFASEDIBIOTRASFORMAZIONE
INDUZIONEENZIMATICA
Aumentodiunadeterminataattivitenzimaticaconseguenteallasomministrazionecronicadialcuni
farmacidefinitiinduttori.Simanifestadopotempirelativamentelunghi(23settimane)poichnecessita
dellabiosintesiexnovodeglienzimi.
Determinariduzionedellefficaciadeglialtrifarmacichevengonopiattivamentetrasformatidallavia
enzimaticaindotta.

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20

Appunti di Xam3

InduttoridelCYP2C9
Fenobarbital(Barbiturici)
Desametasone(GC)
Rifampicina(chemioterapico)
Fluconazolo(antibiotico)
Induconometabolismodeglianticoagulantiorali(warfarin)edellafenitoina
InduttoridiCYP3A4
Rifampicina
Carbamazepina
Fenobarbital
Induconometabolismodisimvastatinaefluvastatina(inibitoridiHMGCoAreduttasi),warfarin,
ciclosporina,contraccettiviorali.
INIBIZIONEENZIMATICA
Bloccodellattivitdellenzimaodiunaviaenzimatica.
Simanifestaintempibrevi.
Determinaminoremetabolizzazioneconconseguenteaccumulo,tossicitemaggioreduratadelleffetto.
InibitoredivariCYP
Cimetidina(antiulceraGI)
Inibiscemetabolismodi:warfarin,fenitoina,diazepam,nitrazepameteofillina
InibitoridiCYP3A4
Ketoconazoloeitraconazolo
EritromicinaeClaritromicina
Calcioantagonisti
inibisconometabolismoditerfenadinaeastemizolo(antistaminici)eciclosporina
Pompelmo(contienenaringenina)inibitoreCYP3A4:
inibiscemetabolismodi:caantagonisti,antistaminici,contraccettiviorali
InibizionediCYP2E1
Alcol
Inibiscemetabolismodiparacetamolo(epatotossicit)
Inibitoridelleproteasi(usatiinHIV):inibisconovariCYP
Inibisconometabolismodiindinaviresaquinavir
INIBIZIONIENZIMATICHEFAVOREVOLI
UsodiinibitoridelladopaAdecarbossilasi(carbidobaebenserazide)perfavorirelabiodisponibilitdiL
dopanelSNC.

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21

Appunti di Xam3

SomministrazionedidosielevatediPASinterapiaantitubercolarechecompeteperlacetilazioneepatica
conlisoniazide(potenziandoleffettodiquestultimo)
INTERAZIONIINFASEDIESCREZIONE
Aumentodelleliminazioneurinaria
Diureticipotenti(furosemide,mannitolo)
Competizionesuicarriersdisecrezionetubulare
FANS:inibisconosecrezionedimetotrexatotossicitdametotrexato
Probenecid:inibisceescrezionedipenicillineecefalosporineinterazionefavorevole
ModificazionidelriassorbimentotubularepermodificazionedelpHurinario
Bicarbonatodisodio(rendepHurinariobasico)
Facilitaeliminazionediacidideboliqualisulfamidici,barbiturici,salicilati
Clorurodiammonio(rendepHurinarioacido)
Facilitaeliminazionedibasideboliqualiamfetamine,trimtoprim,chinidina
CompetizionesullaglicoproteinaP(carrierssuepiteliotubularerenale)
Chinidina
amiodarone
verapamil
Inibisconosecrezionetubularedi:digossina
Inoltreinibisconoanchelaclearencebiliaredidigossina
Competizionenellescrezionebiliare
Probenecid
Riduceescrezionebiliaredi:rifampicinaeindometacina
Inibizionedellacircolazioneenteroepatica
Antibioticiadampiospettro(inibisconometabolismodeibatteriintestinali)
Colestiramina(resinaascambioionico)
Riduconoricircolazionediestrogenielassativiantrachinonici
INTERAZIONIFARMACODINAMICHE
Fenomenichenasconodallacombinazionedeimeccanismidiazionedeifarmacialivellodeilorositi
bersaglio.
Anticolinergici(atropina)+antistaminicioantidepressivitricicliciaumentoeffettoanticolinergico
Betabloccanti(ipertensione)+betastimolanti(antiasmatici)ridottoeffettobroncodilatanti
Adrenalina+istaminaantagonismofisiologico:ilbroncospasmoindottodaistaminaduH1puessere
antagonizzatodaadrenalinasubeta2
Antiasmaticibeta2agonisti+teofillina(inibitorefosfodiesterasi)aumentolivellidiAMPcequindieffetti

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22

Appunti di Xam3

Diuretici+digossinaaumentotossicitdigossinaperipopotassiemiadadiuretici
AmfotericinaB+DigossinaaumentotossicitdigossinaperipopotassiemiadaamfotericinaB
Digossina+CaantagonistiriduzionediattivitcardiotonicadelladigossinadabloccodeicanalidelCa
Spironolattone+ACEinibitoripericolosaiperpotassiemia
FANS+anticoagulantioaltriantiaggregantiaumentorischioemorragie
FANS+ACEinibitoriobetabloccantiinibizionedellasintesidiprostaglandinedapartedeiFANS
riduzionedelleffettoantiipertensivo
FANS+GCeffettotossicoadditivosullamucosagastrica

RISPOSTEABNORMIALLASOMMINISTRAZIONEDIFARMACI

REAZIONIIDIOSINCRASICHE
Sonodivisein:
1. reazioniidiosincrasicheconcomparsadieffettitossici
daridottasintesidienzimi
dareazioniindottedasintesidienzimialterati
reazioniindottedaproteinetrasportatricialterate

2. reazioniidiosincrasicheconmancatacomparsadelleffettoatteso
daalterazionedellasintesienzimatica
daalterazionedeirecettori
daalterazionedellassorbimento

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23

Appunti di Xam3

*LaG6PDunenzimachemantienecostantenelleemazieilivellidiglutationeridotto(GSH)alcuni
farmaciriduconoilivellidiGSHnelleemazienormalicausandoemolisinellecelluledeficitariediG6DP

*LaNADHmetemoglobinareduttasiingradodimantenereloioneferricodellemeinformaferrosa
ridotta

*Lepseudocolinesterasiplasmatichedegradanolasuccinilcolina:sealteratehannoridottaaffinitperil
substrato
NACETILTRANSFERASI(NAT2)

AcetilatorilentimaggiorrischiodineuropatiaperifericadaisoniazideeLESda
idralazina,procainamideedisoniazide
Acetilatorirapidimaggiorrischiodiepatotossicitdaisoniazidepermaggioreepirapida
formazionedimetabolitiacetilatitossici

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24

Appunti di Xam3

Nellepopolazionieuropeeiduefenotipisonougualmentedistribuiti
POLIMORFISMOCYP2D6
Metabolizzatorirapidi:soggettinormali
Metabolizzatorilenti:sonoomozigotiperuncarattereautosomicorecessivoenonesprimonolenzimaa
livelloepatico.Minoremetabolismo(conmaggioretossicit)di:
Antiaritmici(propafenone,encainide,flecainide)
Betabloccanti(timololo,metoprololo,propranololo)
Caantagonisti(perexelina
Antidepressivi(nortriptilina,desipiramina)
Antipsicotici(perfenazina,tioridazina,aloperidolo,risperidone)
Ipoglicemizzanti(fenformina)
REAZIONIALLERGICHE
Farmacoallergiaunareazioniabnormechesiverificadopounaprecedenteesposizioneadunfarmacocha
haindottosensibilizzazionedellindividuoalfarmacooaunapartedellasuastruttura.
4tipidireazioniallergichesecondoGelleCoombs
REAZIONITIPOI(ANAFILATTICHEOIMMEDIATE)
GliallergenileganoleIgEsullemastcelluleosuibasofiliinducendoilrilasciodimediatori
dellinfiammazione(istamina,leucotrieni,prostaglandine)checausanovasodilatazione,edemierisposte
infiammatorie.

Orticariaeangioedema
Allergiaalimentare
Riniteallergica
Asmabronchiale
Shockanafilattico

TERAPIA
1.
2.
3.
4.

mantenimentodellapervietdellevieaeree(ancheintubazione)
massaggiocardiacoseviarresto
somministrazionediadrenalinasottocute
antistaminiciH1(ciclizina,difenidramina,idrossizina,prometazinaperim,evoos)odi
corticosteroidi(betametasone,idrocortisone,metilprednisoloneperev)
5. beta2stimolanti:salbutamoloincasodibroncospasmo;dopaminaincasodigrave
ipotensione
REAZIONITIPOII(CITOLITICHEOCITOSOSSICHE)
LanticorpoIgGoIgMsifissanoaideterminantiantigenicidimolecoleedimembranecellulari,attivandoil
complementoeinnescandolacitolisi.

Anemieemolitiche(exdapenicilline,alfametildopa)
Granulocitopenia(exdaalcuniFANS)
Porporatrombocitopenica(ex.Dadiuretici,sulfamidici)
Nefropatieinterstizialiacute(exdapenicilline,tetracicline,rifampicina,FANS)

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25

Appunti di Xam3

TERAPIA
1. glucocorticoidi
2. incasodianemia,granulocitopeniaopiastrinopeniamarcatesiassocianotrasfusioni

REAZIONITIPOIII(MEDIATEDAIMMUNOCOMPLESSI)
Immuncomplessicostituitidaantigenieanticorpi(prevalentementeIgG)fissanoilcomplementoesi
depositanonellendoteliovascolareprovocandounarispostainfiammatoriadistruttiva.

Malattiadasiero(exdaormonipolipeptidici,chemioterapici)
Polmonitioalveolitiallergiche(exdaantineoplastici,cortisonici)
Vasculiti(periartritenodosa,granulomatosiallergica,granulomatosidiWegener,vasculiteda
ipersensibilit)
LES(exdaanticonvulsivanti,alfabloccanti,alfametildopa)
TERAPIA
Glucocorticoidi(azioneimmunosoppressiva)
Terapiasintomaticavasodilatatricepervasculiti
REAZIONITIPOIV(CELLULOMEDIATEORITARDATE)
SonomediatedalinfocitiTsensibilizzatiedaimacrofagi.Ilcontattodellecellulesensibilizzatecon
lantigenegeneraunarispostainfiammatoriainseguitoaproduzionedilinfochineealrichiamodineutrofili
emacrofagi.
Dermatitedacontatto(exvarifarmaci,veicolanti,emulsionanti,preservantieprofumi)
Febbredafarmaci(exdaantibiotici,alfametildopa,antiaritmici)
Stomatiteallergica
REAZIONIPSEUDOALLERGICHE
Incidenzanotevole8085%dellereazionidaipersensibilit
Reazioniabnormichemimanoisintomiclinicidelleformeapatogenesiimmunologiadicuispessohanno
meccanismipatogeneticiincomune,masiverificanoperuneventoinizialescatenantechesemprenon
immunologicocome:

azionedegranulantedirettasumastocitiebasofili
attivazionedellaviaalternativadelcomplemento(indottadaliberazionedianafilotossine
C3a,C4a,C5a)
squilibriodelsistemadellasintesideglieicosanoidiafavoredellaviadellelipossigenasicon
aumentodeileucotrieniadazioneproinfiammatoria(ex.FANSinpzsensibili)
presenzadisostanzecontenentiistaminaoprecursori
causateda:
analgesici,FANS,mezzidicontrastoiodati,sulfamidici,anesteticilocalieplasmaexpanders

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26

Appunti di Xam3

2.FARMACOLOGIACELLULAREEMOLECOLARE
2.1RECETTORI
RECETTORI
1.
2.
3.
4.
5.
6.

accoppiatiaproteineG
canale
perifattoridicrescita
perladesionecellulare
perlecitochine
conattivitguanilatociclasicaintrinseca

RECETTORIACCOPPIATIAPROTEINEG
Singolacatenapolipeptidica(Nterminaleextracellullare;Cterminaleintracit.)

Sitidiriconoscimentoperilligando:osullaporzioneNtermointascheformatedal
raggruppamentodelleporzionitransmembrana
SitodilegameperleproteineG:3ansacitoplasmaticaconundominiodellaregioneCterminale
Sitidifosforilazioneperlamodulazionedellarsprecettoriale:ansecitoplasmaticheeCterminale

PROTEINEG
CosidefiniteperchleganoilGTP
Tresubunitalfa,beta,gamma

1. incondizionidiriposoalfalegataadunamolecoladiGDP,nonassociataneaunrecettore,nea
molecoleeffettriciintracellulari
2. linterazioneligandorecettoreinduceunamodificazioneconformazionaledelrecettore
stesso,aumentandolaffinitperspecificheproteineG(laspecificitdatadadifferentisequenze
aminoacidichenellaterzaansaintracellulareenellaporzioneCterm)
3. lassociazionerecettoreproteinaGalteralastrutturadellasubalfacherilasciaGDPelegailGTP
4. contemporaneamenteleterotrimerosiscindeinsubalfalegataalGTPesubbetagamma
5. ilsistemaritornaallostatodiriposoquandolasubalfa,grazieallasuaattivitGTPasica
intrinseca,idrolizzailGTPinGDPepermettelasuariassociazioneconlasubbetagamma
riformandoleterodimeroinattivo

Siconoscono:
circa20subunitalfa
5subbeta
10subgamma

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27

Appunti di Xam3

LaclassificazionedelleGproteinsibasasullattivitdellasubalfa

GseGi:controllanorispettivamenteattivazioneeinibizionedelladenilatociclasi(enzimadi
membrana)checatalizzalaformazionediAMPciclicoapartiredaATPLAMPcunsecondo
messaggerochehacomesubstratolaPKA(proteinchinasicAMPdipendente):linterazione
dellAMPcconlaPKAdeterminaladissociazionedellesubunitregolatoriedaquellecatalitiche
dellaPKAstessa,cheliberenelcitosolfosforilanosubstratiotraslocanonelnucleodovecontrollano
latrascrizionegenicamediantelattivazionedifattoritrascrizionaliIlsistemapoirapidamente
spentoinseguitoallaconversionedellAMPcin5AMPadoperadispecifichefosfodiesterasi
Gq:attivanolenzimafosfolipasiC(PLC)chescindeilfosfolipidedimembranafosfatidilinositolo
bifosfato(PIP2)ininositolotrifosfato(IP3)ediacilglicerolo(DAG).LIP3liberonelcitosolattiva
specificirecettoripostisullamembranadelreticoloendoplasmaticochedeterminanoilrilasciodel
Ca2+dalreticolostessoilCa2+inducelaperturadialtricanaliperilcalciosullamembranacell
rapidoaumentodellaconcentrazionecitosolicadiionicalcio.IlDAGinvecerimaneadesoalla
membranacelldoveinpresenzadiCa2+attivalaproteinchinasicalciofosfolipididipendente(PKC)
cheasuavoltaregolalattivitdichinasienumerosialtrienzimi.Ilsistemavieneinattivatoquando
lIP3vienedefosforilatoadinositoloereinseritoinmembranadovevienefosforilatoperrigenerare
PIP2.
Gs:modulanoinsensopositivolattivitdeicanaliperilCa(attivatrici)
G0:modulanoinsensonegativolattivitdeicanaliperilCa(inibitorie);aumentanoconduttanzadi
membranapergliionipotassioeffettototaleiperpolarizzante(riducelaresponsivitdella
cellula)

RECETTORICANALE
Singolecatenepolipeptidicheda2a6dominiTRSM
Laperturadelcanale,causatadallegamedelligando,produceunrapidoeselettivoflussoionicoinentratao
inuscitaquestopassaggiodicaricheinduceunaseriedieventiqualilamodificazionedelpotenziale
transmembranae/olattivazionedicascateenzimatiche.

4classidirecettorecanale:
1. CLASSE:
Recettorenicotinici
GABAa
5HT3
GLYRdellaglicina
Eteropentameri(5subunitdiverse)traalfa,beta,gamma,deltaeetaaventiciascuna4dominiTRSM(M14)

Recettorenicotinico:2alfa,1beta,1deltae/o1eta(1gammainmuscoloembrionale)
RecettoreGABAa:2alfa,2beta,1gamma
Subunitalfa:posseggonoisitidilegameperilligandoendogenorecettoricon2subalfanecessitanodi
duemolecoledinrtperchsianoattivate.

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28

Appunti di Xam3

Levariesubsiassemblanoaformareuncanaleadimbutoconselettivitionica.
SegmentiM2:formanoilporoesonoresponsabilidellaselettivitionica
Canaliacaricanegativapermeabiliaicationi(es.recettorenicotinico)
Canaliacaricapositivapermeabiliaglianioni(es.recettoreGABAa)

Levarieisoformedellasubalfa(venesono9isoforme)indirizzanolapermeabilitversoidiversiioni.Ad
esempio:
Recettorenicotiniconeuronale(subalfa7)preferenzaperilCa2+
Recettorenicotinicomuscolare(subalfa1)preferenzaperilNa+

AnseintracitoplasmatichetraM3eM4:sitidifosforilazionedapartediPKAeCmodulatoridelrecettore

2. CLASSE:
GlutammatoNMDA,AMPA,kainato
Omooeterotetrameri(4subunitugualiodiverse)aventiciascuna4dominiTRSM

3. CLASSE:
recettoripercAMPecGMP
eterotetrameri(4subdiverse)consubalfaa6TRSM
estremitNeCterminaliintracellulare

4. CLASSE
RecettoriionotropidellATP(P2X)
Omotrimeri(3subuguali)a2segmentiTRSM
7differentitipi(PSX17)

MODULAZIONEDELLERISPOSTERECETTORIALI
Desensitizzazione:riduzionedisensibilitdiunrecettoreadunnrtounormone
Ipersensibilit:aumentodisensibilitdiunrecettoreadunnrtounormone

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29

Appunti di Xam3

Tolleranza:perditadieffettofarmacologicoinseguitoatrattamentofarmacologicoconfarmaciagonisti
recettoriali
Bradifilassi:tolleranzachesiinstauradopoperiodiditrattamentoprolungati
Tachifilassi:tolleranzachesiinstaurainmanieramoltorapida(minutioore)
Desensitizzazioneomologa:causatadallesposizionealsuoagonistaspecifico
Desensitizzazioneeterologa:causatadamodificazionidellaviaditrasduzioneindottenondallagonistadel
recettoredesensitizzato(disolitosonoviecomuniadaltrifarmaci)
Desensitizzazionepropriamentedetta:variazionenellaffinitrecettorialeenellefficienzadella
trasduzionedelsegnare.Avvieneinmanierarapida
Desensitizzazionedaupodownregulation:variazionedelnumerodeirecettoriattribuibiliafenomenidi
internalizzazioneodegradazione.Richiedonotempomaggiore.
RECETTORIACCOPPIATIAPROTEINEGs
Regolazionesiaomologacheeterologa
Desentizzateper:
riduzionedellaffinitperlagonista
disaccoppiamentorecettoreproteinaG
internalizzazionedelrecettore
ex.Recettorebetaadrenergico.3modalit:
1. interazioneligandorecettoreaumentoAMPcattivazionePKAfosforilazionedella
serinanella3ansacitoplasmaticadelrecettorebetacheimpedisceillegameconla
proteinaGdesensitizzazione

2. interazioneligandorecettorelachinasibetaARKvienetraslocatadacitosola
membranainteragisceconlasubbetagammadelleproteineGfavorendonelattivit
enzimaticalasubbetagammafosforilailrecettorebetaadren.ilrecettore
fosforilatolegalabetaarrestinacheneriduceaffinitperlagonista,impedisce
stericamentelinterazionerecettoreproteineGeprovocainternalizzazionedelrecettore.
(processoestremamenterapido)
Effettoneurotroficosurecettoribeta:
interazioneligandorecettoreaumentoAMPcattivazionePKAfosforilafattoridi
trascrizioneCREBchetrascrivonopersequenzeCREsaumentodelnumerodirecettori
RECETTORIACCOPPIATIAPROTEINEGq
Soloregolazioneomologa(Ex.AutodesensitizzazionedelrecettoremuscarinicoM2)
InterazioneligandorecettoreattivazionePLCconidrolisidiPIP2inIP3eDAGlariduzionedeilivellidi
PIP2dimembranarimuovelinibizionedellaPLCcheattivalattivitGTPasicaintrinsecadellasubalfadella
proteinaGqlidrolisidiGTPinGDPinibiscelattivitdellaproteinaGbloccodellattivitrecettoriale

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30

Appunti di Xam3

RECETTORICANALE
Desensitizzazionedelcanalepermodificazionedellaconformazionecausatada:
ilproprionrt(transizioneisosterica)
altrineuromodulatori(transizioneallosterico)
fosforilazionedisitispecificiintracellulare
RECETTORIPERIFATTORIDICRESCITA
LaPKCfosforilaresiduidiserinaoditreoninasulrecettoreriduzionediaffinitperilfattoredi
crescita,inibizionedellattivittirosinchinasica,internalizzazioneedegradazionedelrecettore
RECETTORIINTRACELLULARI
Modulazionedellattivitdifattoriditrascrizioneche:

controllanoigeniperlatrascrizionedeirecettori
controllanolaumentooladiminuzionedellavelocitdidegradazionedelrecettore

TRASPORTOIONICO
CANALIIONICI
Complessimultiproteicicheformanoporiidrofilici
Canaliattivatidaligando(recettoricanale)
canaliattivatidalvoltaggio
canalisodio,calcio
subalfa:formailporopergliioni;singolopolipeptideformatoda4domini(I,II,III,IV)assemblatiinmododa
formareuntetrametro.Ciascundominiocontiene6segmentitransmembrana(S1S6)
canalipotassio
4proteinecon2o6dominitransmembranaassemblatiinmododaformareuntetrametro
congiunzionetraisegmentiS5eS6:zonadiselettivitionicaestrutturadelporo
segmentiS4:sensoridelvoltaggio:regolanolaperturadelcanaleinbasealvoltaggiodimembrana
Lapositivizzazionedellecaricheintracellulari,indottadalladepolarizzazione,determinaunosganciamento
delsegmentoS4dallinternodellamembrana,conscivolamentoerotazioneversolesternoalterazione
conformazionaledellastrutturacanaleconaperturadelporo
AnsatraIIIeIV:cancellodiinattivazione:strutturacheostruisceilporoduranteilprocessodiinattivazione
CANALIALSODIO
RapidoemassiccioingressodiioniNa+responsabiledelliniziodelpotenzialedazione
Sitrovanoin:

conodemergenzadellassoneealivellodeinodidiRanvier

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31

Appunti di Xam3

sistemadiconduzionecardiaco
farmacicheprovocanochiusuracanaliperilsodio(interagisconoconunsitointernosituatonelsegmento
S6del4dominiodellasubalfadelcanale.
anticonvulsivanti:fenitoina,CBZ
anesteticilocali
antiaritimiciclasseI:chinidina,procainamide,lidocaina
CANALIALCALCIO
Rapidoaumentodellaconcentrazioniintracellularedicalcioinseguitoadapertura
Strutturasimileaicanaliperilsodio
Dueclassi:
1. canaliT(transienti)abassovoltaggio(siapronoinseguitoapiccoledepolarizzazioni);cineticadi
attivazioneeinattivazionerapida
2. canaliL;N;P;Q;Radaltovoltaggio(siapronoinseguitoadampiedepolarizzazioni);cineticadi
inattivazionelenta
canaliT:neuronicentraliesensoriali
canaliL:corpicelluledellamuscolaturacardiacaeliscia;neuroni;cell.Endocrine
bloccatidacalcioantagonisti(attivitantiipertensiva,antianginosi,antiaritmici)
o
o
o

diidropiridinici(nimodipina;nifedipina)
fenilalchilamine(verapamil)
benzotiazepine(diltiazem)

canaliN:terminalipresinaptici(controllanoilrilasciodineurotrasmettitore)
bloccatidallawconotossina
canaliP:celluledelPurkinjecerebellari(controllarilasciodineurotr)
canaliQ:cellulegranularidelcervelletto(controllanorilasciodineurotr)
canaliR:neuronali
CANALIALPOTASSIO
4proteinecon2o6dominitransmembranaassemblatiinmododaformareuntetrametro
LaloroaperturadeterminafuoriuscitadipotassiodallacellulaStabilizzanoilpotenzialediriposodella
membranadeterminandoriduzionedelladuratadelpotenzialedazioneedelimitandogliintervallitraivari
periodidiattivitelettrica.
Cinquesottotipi:
1. canalirettificatiritardati(delayedrectifier):(cuore)attivatiinseguitoaddepolarizzazionedella
membrana(voltaggiodipendenti)
bloccatidaantiaritmicidigruppoIII(bretilio,sotalolo,ibutilide,dofetilide)prolunganoladuratadel
potenzialedazionecardiacoedilperiodorefrattario
2. canaliA(transientoutward)(neurone)siapronoinmodotransientequandounacellulasi
depolarizzadopounperiododiiperpolarizzazionestabilizzanoilpotenzialediriposodellecellule
nervose(voltaggiodipendenti)
3. canalialpotassiocalciodipendenti:(neurone)attivatidallegameaioniCa2+

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32

Appunti di Xam3

4. canalirettificantianomali(inwardrectifiers):(cuore,neurone,gh.endocrine)apertiincondizionidi
iperpolarizzazionedellamembranaesichiudonoquandoquestasidepolarizza(voltaggio
dipendenti)
a. canalidelpotassioattivatidaproteineG(GproteininwardrectifierKGIRK)accoppiatia
proteineGiiperpolarizzazioneconbloccodellattivitelettricainSNC,cuoreeghiandole
endocrine
5. canalialpotassioATPdipendenti:(neurone,gh.endocrine,miocellule)attivoinassenzadiATP
riduzionedellafrequenzadidepolarizzazioneneuronalequandoleriserve
energetichesonoridotte(riduzionedeldannoneuronaleincorsodiischemia)
cellulepancreatiche:sichiudeinpresenzadiATP(iperglicemia)favorisce
depolarizzazionecellulasiapronoicanalialcalciovoltaggiodipendentitipo
Lvienerilasciatainsulina
agisconosuquesticanalilesufaniluree(ipoglicemizzantioraliperdiabetetipoII)
CANALIALCLORO
aperturadeterminaingressodelloioneClcheinduceiperpolarizzazioneoripolarizzazionedellamembrana
inseguitoadepolarizzazione
Mantenimentodelpotenzialediriposoincellulemuscolarischeletricheeregolazionevolumecellularein
cellepiteliali
Duefamiglie:

CIC:12dominitransmembrana(cell.muscolarischeletriche)
CFTR:(dettianchedellafibrosicistica)alivellodegliepitelisecretori

2.2 NEUROTRASMISSIONI
SISTEMACATECOLAMINERGICO
BIOSINTESI
Tirosinatirosinaidrosillasi(TH)DOPA

(tappalimitante)

DOPADOPAdecabossilasiDopamina trasportonellevescicole
Dopaminadopaminabetaidrossilasi(nellevescicole)Noradrenalina
NoradrenalinafeniletanolaminaNmetiltransferasi(incitoplasmaneurone)Adrenalina
RICAPTAZIONE
Meccanismoattivo,saturabile,sodiodipendente,operatodatrasportatorespecifico
Antidepressiviecocainainibizionedeltrasportatore

CATABOLISMO
MAO(monoaminoossidasi):MAOA(ubiquitarie),MAOB(neuronali)
Selegilina:inibitoreselettivoperMAOB(utilizzatainParkinson)

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33

Appunti di Xam3

COMT(catecolOmetiltransferasi)
RECETTORI
Tutti7TRMSaccoppiatiaGprotein
RECETTORIADRENERGICI
ALFA1(sottotipiA,B,C)(Gq)
Postsinaptici
Contrazionemuscoloradialedelliride(midriasi)
Contrazionemuscolaturalisciadeivasi
Contrazionemuscolaturalisciadegliorgani(sfinteri)
Glicogenolisiegluconeogenesi
Statodiveglia
ALFA2(sottotipiA,B,C)(Gi)
Preepostsinaptici

RiduconoilrilasciodiNAeACh(presinaptici)
Stimolazionenucleotrattosolitario(datachicardia)Inibizionecentrivasomotoririduzionetono
simpaticoperifericoprevalenzatonovagaleparasimpaticoriduzionereistenze
periferiche,bradicardia,riduzionegittataecontrattilitcardiaca
Riduzionesecrezionediinsulina
Inibizionelipasi
Aumentoaggregazionepiastrinica
BETA1(Gs)
Effettoinotropo,cronotropo,batmotropo,dromotropopositivo
Rilasciodirenina
BETA2(Gs)
Rilassanomuscolaturalisciavasale
Rilassanomuscolaturalisciabronchiale,trattogenitourinarioeGI
Glicogenolisiegluconeogenesi
BETA3
Attivalipasi
SIMPATICOMIMETICI
AGONISTIALFA1
Indicazioni:shockcardiogeno
Effetto:stimolanolamuscolaturalisciavasale,aumentanoleresistenzeperifericheconconseguente
innalzamentodellapressionearteriosa
Fenilefrina
Mefentermina
Imidazoline(decongestionantinasali)
AGONISTIALFA2

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34

Appunti di Xam3

indicazioni:ipertensionearteriosa
Effetti:stimolanonucleodeltrattosolitariocheinibisceattivitdellefibresimpaticheefferenti;attivanoi
recettoripresinapticialfa2cheinibisconoilrilasciodiNAdaiterminalinervosidelsistemasimpatico

clonidina
guanfacina
guanabenz
metildopa

AGONISTIBETA
ASPECIFICI(beta1ebeta2)
Indicazioni:arrestocardiaco
Effetti:cardiostimolanteebroncodilatatore
isoprenalina
AGONISTIBETA2
Indicazioni:asmabronchiale
Effetto:broncodilatazione(senzacausarelereazioniavversesulcuoreevasidibeta1ealfa)
Terbutalina
Metaproterenolo
Salbutamolo
SIMPATICOMIMETICIINDIRETTI
Indicazioni:sostanzedopanti;trattamentoincontinenza;trattamentonarcolessiaeDDIA
Effetti:penetranonellaterminazionenervosasimpaticautilizzandoiltrasportatoredellaNAespiazzalaNA
dellevescicoledidepositopromuovendoquindiunarapidaebreveliberazionediNAdalterminale.

Amfetamina
Metamfetamina
Metilfenidato
Efenedrina

ANTAGONISTIALFA1
Indicazioni:antiipertensivi
Effetti:vasodilatazioneeriduzionedellapressionearteriosa(senzatachicardiariflessa)

Prazosina
Terazosina,doxazosinaetrimazosina
Indoramina
Labetalolo
Urapidil

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35

Appunti di Xam3

ANTAGONISTIALFA2
Indicazioni:impotenzapsicogena
Effetto:bloccalinibizionepresinapticadeterminandoaumentoscaricaNAequindiaumentodella
pressioneefrequenzacardiaca
Yohimbina
ANTAGONISTIBETAASPECIFICI
Indicazioni:ipertensione,cardiopaticaischemica,alcunearitmie,prevenzionesecondariainfartomiocardio.
Attenzione:ibetanonselettivibloccanoirecettoribeta2nellamuscolaturalisciabronchialeepossono
determinarebroncocostrizioneletaleinsoggettiasmaticioconpneumopatiacronica.
Effetti:riduzionedelconsumodiO2delcuoreperdiminuzionedeglieffetti
(inotropismo,dromotropismo,batmotropismoecronotropismo);bloccodellaliberazionedirenina
Propanololo(ISA)
Nadololo
Timololo
Pindololo(ISA+)
Labetalolo(ISA+)
ANTAGONISTIBETA1
Nonhannoeffettobroncocostrittivosubeta2
Metoprololo(ISA)
Atenololo(ISA)
Acebutololo(ISA+)

SISTEMACOLINERGICO
Colina+acetilCoAacetilcolina
Reazionecatalizzatada:colinoacetiltransferasi(ChAt)
Vesamicolo:inibitoredeltrasportatorevescicolareVAChTbloccodellatrasmissionecolinergica
Tossinabotulinicaebetabungarotossina:bloccanoilrilasciodiAch
Duetipidicolinesterasi:
AChE(acetilcolinesterasi):SNcentraleeperifericosumembranepreepostsinaptiche
BuChE(butilcolinesterasi):plasma,gliaeneuronietessutinonnervosi
ACh+colisterasicolina(riutilizzata)+acetato+colisterasiacetilati

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36

Appunti di Xam3

Lidrolisispontanearimuoveinpochimicrosecondiilgr.acetilicoripristinandolattivitenzimatica
INIBITORIDELLECOLINESTERASI(ChEI)(ocolinomimeticiindiretti)
Aumentanolatrasmissionecolinergicainibendo
Reversibili
Irreversibili
REVERSIBILI
AumentanolatrasmissionecolinergicariducendoladegradazionediAChnellasinapsi
Fisostigmina(oeserina)
Neostigmina
Piridostigmina
Sonoesteridelmetilcarbamato.
LeganolecolinesterasiinmanieraanalogaallACh,tuttavialidrolisidellenzimacarbamilatorichiede
secondiinibizioneprolungata,mareversibile
Nonselettivi,mahannomaggioreaffinitperlabutilcolinesterasi
FISOSTIGMINA(oESERINA)
PenetraBEE
Utilizzatain:
colliricomemioticoperterapiadelglaucoma
antidotonelleintossicazioniacutedaanticolinergici(atropina,antidepressivitriciclici)
NEOSTIGMINAEPIRIDOSTIGMINA
Trattamentosintomaticomiasteniagrave
Trattamentodellileoparaliticoedellatoniavescicalepostoperatori
Reazioniavverse(daattivazionemuscarinica):
Bradicardia
Nausea,vomitoediarrea
EDROFONIO
Azioneperiferica
Usatoinsomministrazioneevperdiagnosticarelamiasteniagraveinpzconmiasteniainduceun
transitorioaumentodellaforzamuscolare
DONEPEZIL,RIVASTIGMINAEGALANTAMINA
PassanoBEEedhannolimitatieffettiperiferici
TrattamentosintomaticodellamalattiadiAlzheimer(incuiabbiamodegenerazionedeineuronicolinergici
delnucleodelMaynert)ritardanolevoluzionedeldeficitcognitivo(nonefficaciinfaseavanzataquando
lAChtroppobassa)
IRREVERSIBILI

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37

Appunti di Xam3

Compostidelfosforopentavalente
LeganolecolinesterasiinmanieraanalogaallACh,tuttavialidrolisidellenzimafosforilatoirreversibile
laripresadellattivitenzimaticadipendedallaformazionedinuovoenzima,cosacherichiedesettimane
Nonhannoimpieghiterapeutici
PRALIDOSSIMA
Riattivalacolinesterasi,staccandoilgruppofosfato
MALATHIONEPARATHION
Insetticidi
SARINETABUN
Gasnervini
INTOSSICAZIONEDAINIBITORIIRREVERSIBILI(ChEI)
Attivazionecolinergicaintensa:

Aumentodituttelesecrezioni
Diarrea
Bradicardia
Miosi
Scossemuscolariseguitedaparalisimuscolare(perprotrattadepolarizzazione)
Eccitazioneseguitadadepressione
convulsioni
Perditadellacoscienza
Morteperparalisirespiratoria

TERAPIA
Atropinaafortidosi+pralidossima
PREVENZIONEINTOSSICAZIONE
Piridostigmina(impedisceilformarsidellegameirreversibile)
RECETTORI

Nicotinici
Muscarinici

NICOTINICI
Recettoricanale.Apertodallegamecon2molecolediAChsu2sitipostisusubalfa
3tipi:

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38

Appunti di Xam3

Muscolari
Gangliari
Neuronale
Eteropentameri.Hannodiversaassociazionedisubunitalfa(9sottotipi),beta(4sottotipi),gamma,deltae
eta(ognunaunsolosottotipo)
MUSCOLARI
(Alfa1)2beta1deltaeta
postsinapticosugiunzioneneuromuscolare
aumentanolapermeabilitaicationi(Na+,K+)contrazionemuscolare
GANGLIARI
(alfa4)2(beta4)3
Postsinapticosugangliautonomi
Stimolanoilsistemaautonomo
Liberazionediadrenalinadasurrenali
NEURONALI
(Alfa4)2(beta2)3
PreepostsinapticiinneuroniSNC
Aumentanolattenzione
(alfa7)5
preepostsinapticiinneuroniSNC
liberazionedeineurotrasmettitorineuronali
AGONISTINICOTINICI
Nonhannointeresseterapeutico

Nicotina
Epibatidina(dapellediunanfibio)
Carbacolo(attivosiasumuscarinicichenicotinici)

ANTAGONISTINICOTINICI

Bloccantineuromuscolareomiorilassantiocurari
Bloccantigangliarioganglioplegici

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39

Appunti di Xam3

BLOCCANTIMUSCOLARIoMIORILASSANTIoCURARI
Utilizzatiinanestesiageneraleperfacilitareintubazioneeinterventichirurgici
NonpassanolaBEE,effettisoloperiferici
Bloccanomuscolirespiratoriilpzdeveavererespirazioneassistita
AminoglucosidieCaantagonistiriduconolaliberazionediAChdalleterminazionipercompetizioneconil
Ca2+potenzianolazionedeibloccantimuscolari
Nondepolarizzantiocompetitivi:antagonistideirecettorinicotinicidellagiunzioneneuromuscolare
Duratablocco:inmedia12ore
Tubocurarina
Atracurio
Mivacurio
Vecuronio
Pancuronio
Laparalisipuessereinterrottadallaneostigmina(utilizzataperripristinareiltonomuscolareela
respirazionespontaneaallafinedellinterventochirurgico)
Depolarizzanti:agonisticheinduconounaparalisimuscolareperdepolarizzazioneprolungatadei
recettori(mimanolazionedellACh,manonsonorimossirapidamentedalrecettore)
Succinilcolina
Reazioniavverse:bradicardia,scialorreatrattareconatropina
BLOCCANTIGANGLIARIoGANGLIOPLEGICI
Riduconolattivitdelsistemaautonomosimpaticoeparasimpatico
Trimetofanocamsilato
Unicoutilizzato
Usatoper:

Indurreipotensionecontrollataperridurreflussoematicoequindileemorragieininterventi
chirurgicidiparticolaregravit
Gravicrisiipertensiveacute
IperriflessiadelSNAinpzcontraumispinali

INIBITORICOLINESTERASI(COLINOMIMETICIINDIRETTI)
REVERSIBILI
Effetti:potenzianolatrasmissionecolinergicainibendolecolinesterasi

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40

Appunti di Xam3

Indicazioni:

Fisostigmina(eserina):mioticonellaterapiadelglaucoma;antidotonelleintossicazioniacuteda
anticolinergici(atropinaoantidepressivitriciclici);
Edrofonio,neostigmina,piridostigmina:trattamentosintomaticomiasteniagrave;atoniapost
operatoriadellavescica;ileoparaliticopostoperatorio
donepezil,rivastigminaegalantamina:(attraversanolabarrieraEE):trattamentosintomaticodella
malattiadiAlzheimer

IRREVERSIBILI
Effetti:iperfunzionedelvago(diarrea,bradicardia,aumentodituttelesecrezioni)eparalisimuscolarecon
morteperparalisirespiratoria
Indicazioni:nessunaterapeutica

Malathioneparathion:insetticida
Esteriorganicidelfosforo(sarin,tabun):gasnervini

Trattamentointossicazionedainibitoriirreversibili:atropinaafortidosiepralidossima
AGONISTINICOTINICI
Nonhannointeresseterapeutico

Nicotina
Epibatidina
Carbacolo(attivoanchesumuscarinici)

ANTAGONISTINICOTINICI
Effetti:bloccantineuromuscolariomiorilassantiocurari;bloccantigangliarioganglioplegici
Indicazioni:coadiuvantiinanestesiagenerale(induconorilasciamentomuscolare)
BLOCCANTINEUROMUSCOLARI
Nondepolarizzantiocompetitivi:agisconocomeantagonistibloccandoirecettorinicotinicidellagiunzione
neuromuscolare
Tubocurarina
Atracurio,vecuronio,pancuronio(piusati)
Laparalisiindottacontalifarmacipuessereinterrottacon:neostigmina
Bloccantidepolarizzanti:agonisticheinduconounaparalisimuscolaredaprolungatadepolarizzazionedei
recettoripoichmimanolazionedellAch,maadifferenzadiquestanonsonorapidamenterimossi

Succinilcolina(usataperinterventidicurarizzazionedibrevedurata)

BLOCCANTIGANGLIARI

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41

Appunti di Xam3

Effetto:riduconolattivitdiSNAsimpaticoeparasimpaticovasodilatazione,ipotensione,tachicardia
riflessa,riduzionetonoemotilitgastrointestinale,bloccosecrezione,ritenzioneurinaria,midriasie
cicloplegia.
Trimetofanocamsilato(unicousato):riduceflussoematicoequindiemorragie
AGONISTIMUSCARINICI(COLINOMIMETICIDIRETTI)
Indicazioni:poche

Muscarina(avvelenamento)somministraatropina
Pilocarpina:trattamentosecchezzaoculareeoraleinSjogren;mioticoinglaucoma
Carbacolo:mioticoinglaucoma
Betanecolo:trattamentoritenzioneurinariaeileoparalitico
Metacolina:testdistimolazionebronchiale

ANTAGONISTIMUSCARINICI
Effetti:parasimpaticolitici(vagolitici)

Atropina:inibisceinmanieradosedipendentetuttelefunzionidelsistemaparasimpatico:midriasi
ecicloplegiaprolungata;trattamentoiperidrosi;intossicazionedacolinesterasici;controllodelle
bradicardiesinusalieprevenzionedellarrestocardiacodaiperriflessiadelsenocarotideo;
riduzionesecrezioniesollievoinriniteacuta
Pirenzepina:(agonistaselettivoM1):antispasticopercolicheaddominaliebiliari;trattamento
ulceragastricaeduodenale
Scopolamina,benztropina,orfenadrina:agiscesulSNCcomeprofilassidellecinetosi(nelParkinsone
Parkinsonismo)
Tolderodin,oxibutinina:trattogenitourinario:antispasticiincolicherenali,dismenorrea
spastica,controllodellincontinenzaurinaria
Atropinaescopolamina:prevenzioneriflessivagaliinanestesia

SEROTONINA
Serotoninao5idrossitriptamina(5HT)
Sintetizzatodatriptofanoinneuroniecelluleenterocromaffini
DegradatedalleMAOA
Nucleodelrafe
Effettigeneraliditipoinibitoriosu:

Attivitsessuale
Sensibilitaldolore
Appetito
Miglioraumore
Facilitailsonno

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42

Appunti di Xam3

EFFETTI
Progressionedellaperistalsi
Processoemostaticoevasocostrizionelocalemediatadapiastrine
Stimolazionedelrilasciodirenina(5HT2)
Ipotensioneper:inibizionerilascioNAeattivazioneproduzioneNO
AumentanolaconcentrazioneplasmaticadiACHTecortisolo
Spiccataazionevasocostrittrice
RECETTORI
7TMSaccoppiatiaproteineGoeteropentameriaccoppiatiacanaliionici(solo5HT3)
14diversisottotipidivisiinsettesottofamiglie(5HT17)
5HT1
comprende5HT1A,B,D,E,F
GiconriduzioneAMPc
5HT1A
autorecettorisomatodentriticiinibitorinelnucleodelrafe
riduzionedifrequenzadiscaricaedepressionedeisistemiserotoninergici
agonisti:ansioliticicomebuspirone
5HT1B
interminalinervosifibresensitivedeltrigeminoassociateavasimeningei
diminuisconolasecrezionedisostanzevasodilatanti
agonisti:controemicraniacomesumatriptan
5HT2
comprende5HT2A,B,C
accoppiatoaproteineGq
preepostsinaptico
agonistaparzialenonselettivo:LSD(potenteallucinogeno)
5HT2A
innucleivasomotorideicentribulbari(effettoantiipertensivo)
antagonisti:interapiadellipertensioneKetanserinaeRitanserina

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43

Appunti di Xam3

Su5HT2AeCagisceanchelaclozapinaerisperidone(antagonistadopaminergico)causanoeffetti
collaterali
5HT3
canaleionicononselettivo(Na+,K+eCa2+)
controllodelriflessodelvomitonelnucleodeltrattosolitarioenellareapostrema(lasuaattivazione
scatenavomito)
antagonisti:controllodellemesidachemioterapiciantineoplasticicomeOndansetroneGranisetron
5HT4567
proteineGs
medianolaperistalsiintestinale

GABA
Trasmissioneinibitoria
DaacidoLglutammico
Substantianigra
RECETTORIGABAa
Medianoazioneinibitoriaveloce
RecettorecanalepermeabilealCl(iperpolarizzanti)
AttivatidaduemolecolediGABA

Presinaptici:interneuroniGABAergiciinmidollospinalesuterminazionieccitatoriechemodulano
attivitdeimotoneuroni
Postsinaptici:inibizionedellacellulapostsinaptica

STRUTTURA
Eteropentamero(5subunit)
Subunitproteichealfa(6isoforme),beta,gamma,deltaeeta
Ognisubunit4dominitransmembranaadalfaelicaTM1TM4
IdominitransmembranaTM2diciascunaunitformanolapareteinternadelcanale
Pifrequente:combinazionedisubunitalfaebetaconunaopisubunitgamma,deltaeeta
Laffiniteleffettodeidiversifarmacilegatoaltipodisubunitalfa(16)
SITIDILEGAME(6siti)

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44

Appunti di Xam3

1. sitoperilGABA:2sititrasubalfaebeta
legaanche:agonisti(muscimolo)eantagonisti(bicucullina)
2. sitoperleBDZ:traalfaegamma
aumentalafrequenzadiaperturadelcanale(facilitanolatrasmissioneinibitoria)

agisconosoloinpresenzadiGABA(modulatoriallostericipositivi)

ansiolitiche,sedative,ipnotiche,anticonvulsivantiemiorilassanti

legaanchealtreBDZmimetiche(effettiansioliticieanticonvulsivanti):
betacarboline(agonistiinversi)ansiolitiche(abecarnil)eansiogene
imidazopiridine(lipnoticozolpidem)
pirazolopirimidine(lipnoticozaleplon)
ciclopirroloni(lipnotico/ansioliticozopiclone)
Flumazenil:agonistasitoBDZ:previeneeabolisceglieffettidituttigliagonisti(BDZ)eantagonisti
3. sitoperibarbiturici:ilsitodazionesitrovaallinternodelcanale,ilsitodilegamenonstato
ancoraidentificato
di
aumentanoilflussodiioniClancheinassenzadiGABAattraversounaumentodeltempo
aperturadelcanale

Usatiinanestesiaecontrollodelleepilessie
4. sitoperlapicrotossinaederivatiorganofosforici(TBPS):allinternodelcanale
diminuisconoiltempomediodiaperturadelcanale(sostanzeconvulsivanti)
5. anesteticigeneraliedetanolo:sitinonidentificati
modulanopositivamenteilrecettoreGABAa(azionesinergicaconbarbituricieBDZ)
6. sitipersteroidinervosi:allinternodelcanale
modulatoripositiviconeffettisimiliaibarbiturici

legasteroidiendogenicomeilpregnenolonesolfatoprodottodacell.gliali

RECETTORIGABAb
Medianocomponenteinibitoriatardivaepilenta(meccanismoaggiuntivoditrasduzionedelsegnale
inibitoriooltrequellomediatodaGABAa)
RecettorimetabotropiciaccoppiatiaproteineGi/G0(diminuzioneAMPc,aumentopermeabilitK+e
diminuzioneCa2+)effettoiperpolarizzante

Presinaptico:suterminaliGABAergici(autorecettore)
Postsinaptico:sudentritiecorpicellularinonGABAergici
STRUTTURA
EterodimeroformatodallesubunitGABAbR1eGABAbR2(entrambia7alfaelichetransmembrana)
cheinteragisconomedianteirispettividominicarbossiterminale(strutturacoiledcoil)
IlGABAegliagonistisileganoallaregioneaminoterminaledellasubunitGABAbR1,mentrelasubunit
GABAbR2interagisceconunaproteinaGi/G0

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45

Appunti di Xam3

Agonista:baclofen
Miorilassante
Antinocicettivo(trattamentoemicrania,doloremuscolare,doloredanevralgiadeltrigemino)
Riduzionedelcrawingelassunzionedicocaina,eroina,alcolenicotina
Effettoantitosse,rilassamentobronchiolare
Rilassamentovescicaurinaria
Aumentomotilitgastrointestinale
Antagonisti:pocostudiati

Antiepiletticinelleassenza
Miglioramentoperformancecognitive
Protezionecontrolaneurotossicitdaaminoacidieccitatori

GLUTAMMATO
NeurotrasmettitoreeccitatoriopidiffusoinSNC
Trasmissioneimplicatain:apprendimento,memoria,percezionesensoriale,dolorifica,controllofunzione
motoria)
Alterazionetrasmissione:convulsioni,morteneuronaleischemicaoipoglicemica,malattie
degenerative,invecchiamentocerebrale.psicosi,schizofrenia
Siaincell.glialicheneuronali
Nonattraversalabarrieraematoliquorale(sintetizzatoneltessutonervoso)daglucosionelciclodiKrebso
daglutammica
Trasportatorivescicolari
moltoselettivi;ilglutammatobloccatonellevescicolepergradientedipotenzialeedipHconlambiente
citoplasmaticolevescicoleperdonolapropriacapacitditrattenereGLUTincasodistressmetabolico
(ipossia,ipoglicemia)diffusioneextracellularedelGLUTconeccitossicit
Trasportatoridimembrana
EAAT(excitatoryaminoacirtransporter)15
Cotrasportodi2Na+econtrotrasporto1K+(adifferenzadialtricarriersnonsiutilizzacloro!)
IlsistemaquindielettrogenicoedeterminamodificazionedelpHdellacellula
AssorbonoeconcentranoattivamenteilGLUTallinternodellacellula(meccanismodiricaptazione)
AlterazionifunzionalidegliEAATsonoallabasedellapatogenesidellelesionieccitotossichedellemalattie
cerebrovascolarieneurodegenerative.
Eccitossicit:Lastimolazioneeccessivadeirecettoripergliaminoacidieccitatorideterminaincremento
patologicodellaconcetrazionediCa2+intracellulareinduzionedelleviedelnitrossido,dellafosfolipasiA2
edellaxantinaossidasidannocellulare

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46

Appunti di Xam3

RECETTORIPERILGLUTAMMATO
RECETTORIIONOTROPI
AMPA,KAINATO,NMDA
Tetramerico:45subunit
Nterminaleextracellulare;Cterminaleintracellulare
3segmentitransmembrana(M1M2M3)
M2lumedelcanale
Sitodilegame(SIS2):traM2eM3
RecettoreAMPA
4subunit(almenoduetraiGluR1234)
permeabilialNa+
cinetichediatt/inattedesensitizzazionerapide
postsinaptici:responsabilidellarispostaeccitatoriarapida(EPSP)dellesinapsiaGLUT
agonistiselettivi:GLUT,AMPAeanaloghi
antagonisticompertitivi:derivatichinoxaliniciealcunibarbiturici
modulatoriallostericinegativi:2,3benzodiazepine(agisconosusitodifferentedaAMPA)
modulatoriallostericipositivi:ciclotiazide:sopprimeladesensitizzazionedeirecettoriepotenzialerisposte
RecettoreKainato
5subunit(traiGluR567chesicombinanoconKA1eKA2)
permeabilialNa+
evocacorrenteionicamaggiorediAMPA
postsinaptici:EPSP(comeAMPA)maadistribuzionepilimitata
presinaptici:inibizionepresinapticaliberazionenrt
agonistiselettivi:GLUT,Kainato,quisqualato
antagonisticompetitivi:CNQXeDNQX
RecettoriNMDA
DuetipidisubunitNR1eNR2(convarieisoformeevarianti)
PermeabilialNa+,altapermeabilitalCa2+

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47

Appunti di Xam3

Postsinaptici:EPSPlento,plasticitsinaptica,eccitotossicit,sensibilitdolorifica
Cinetichediatt/inattlente
Varisitidilegame:
1. sitoperNMDAeglutammato
2. SitodilegamealMg2+:allinternodelcanale.
IlMg2+silegaalsuositosoloquandoilneuronegiparzialmenteeccitato(voltaggio
dipendente)determinailcompletamentodelladepolarizzazione
3. sitocoattivatoreperlaglicina(modulatoreallostericopositivo),ancheDserina
4. sitoperlafenciclidina(PCP):allinternodelcanale(funzionanosoloseilrecettoreattivato)lega
ancheantagonistiNMDAnoncompetitiviedanesteticidissociativi(ketamina)
5. legameperloZn2+:bloccodelcanalevoltaggiodipendente
6. sitoperlepoliamine(compostiendogenielifenprodil):legaicompostiendogeniconattivit
neuroprotettive
7. sitodilegameperiprotoniH+:provocabloccoallostericodelrecettore
LattivazionedelrecettoreNMDAavvienesolosesiaglicinacheglutammatointeragisconosulrecettore.
RECETTORIMETABOTROPICI(mGlu)
AccoppiatiaproteineG
Recettori7DTM
8sottotipirecettorialidivisiin3gruppi:
gruppoI:(postsinaptici)mGlut1emGlut5(gliale)
gruppoII:(presinaptici)mGlut2e3(gliale)
gruppoIII:(presinaptici)mGlut4678
RegioneNterminaleconstrutturaglobularebilobata:sitodilegameperagonistioantagonisticompetitivi
traiduelobi
GruppoI:EccitatoriassociatiaGq(fosfolipasiIP3ediacilgliceroloaumentoCa2intracellulare)
Vengonoreclutatisoloincondizionidiintensaattivitsinaptica.Ruolonellalongtermpotentiatione
plasticitsinaptica
GruppoIIeIII:inibitoriassociatiaproteineGi/G0(diminuzioneCa2+,aumentoK+intracellulare)
Collocatiinzonepreterminalidellassonepresinapticoeperiferichedellasinapsievengonoraggiuntedal
glutammatosoloincondizionidispillover,ciosoloquandoleconcentrazionidineurotrasmettitoresono
talidadiffonderefuoridalterminalesinapticoduranteiprocessidiipereccitabilitneuronale.(non
intervengonoincondizioniditrasmissionesinapticanormale)
mGlu7lunicocollocatoalcentrodelterminalepresinaptico:fungedaautorecettorecheregolailrilascio
diglutammatoincondizionifisiologiche.
Desensitizzazionerecettore:desensitizzazioneomologadopoprolungataesposizioneallagonista,mediante
processodifosforilazioneindottodallaPKCchefosforilasitiinCterminaleprovocandoildisaccoppiamento
delrecettoreconlaproteinaG.(lacalmodulinapuprevenirlalegandosialsitodifosforilazionedellaPKC)

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48

Appunti di Xam3

SISTEMAOPPIOIDE
OPPIACEI : Alcaloidi derivati dal Papaverum somniferum .
OPPIOIDI : Composti esogeni ad azione analgesica antagonizzati da NALOXONE .
PEPTIDI OPPIOIDI : Sostanze normalmente presenti nell organismo con azione simile alla morfina.
- Peptidi oppioidi :
3 Famiglie :
1) ENDORFINE
2) ENCEFALINE
3) DINORFINE
4) Altre : CASOMORFINA, KITORFINA, DERMORFINA (esorfine)
3 Proormoni :
1) PROOPPIOMELANOCORTINA (POMC)
Endorfine: ( dalla -lipotropina)
ACTH
MSH e
CLIP (corticotropin like intermediate lobe prot.)
2) PROENCEFALINA A
6 Met-encefalina
1 Leu-encefalina
3) PRODINORFINA (proencefalina B)
Dinorfine A e dinorfina B (rimorfina)

e neodinorfina (o neoendorfina)
2 Enzimi che scindono i proormoni :
1) ENDOPEPTIDASI (tripsinosimile)
2) CARBOSSIPEPTIDASI
I peptidi oppioidi una volta sintetizzati vengono deposti in vescicole dalle quali vengono rilasciati in seguito
allo stimolo neuronale .
Inibitori della sintesi :
- CICLOESIMIDE
- PUROMICINA
- CORTISONICI
- STRESS (provoca la diminuzione delle encefaline nell ipotalamo)
LITIO E ANTIPSCOTICI : provocano aumento delle encefaline nel SNC (tranne ipotalamo)
K+ , Ca2+ e VERATRADINA stimolano il rilascio dei mediatori.
Metabolizzazione :
E rapida.
Ad opera di un sistema postsinaptico extraneuronale o della glia .

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49

Appunti di Xam3

4 enzimi che metabolizzano :

AMINOPEPTIDASI
PEPTIDIL-AMINOPEPTIDASI
PEPTIDIL-DIPEPTIDE-IDROLASI
PEPTIDIL-CARBOSSILASI (Encefalinasi)

Inibitori degli enzimi :

TIORFANO
ACETORFANO
CHELATORFANO
BESTATINA
PUROMICINA
BACITRACINA

1) Endorfine :

Ipofisi [anteriore e intermedia, nelle cellule corticotrope (ACTH +


Ipotalamo medio basale
Corteccia olfattoria
Amigdala e ippocampo
N. arcuato e N.T.S.
Sostanza grigia periacqueduttale

-lipotropina)]

2) Encefaline :

Ubiquitarie SNC
- Mediatori di sinapsi asso-assoniche (interneuroni)
- Sistema : striato pallido (dolore)

Altrove :

- Ipofisi posteriore
- Gangli viscerali (soprattutto celiaco e viscerale)
- Cuore e vasi
- Ghiandole salivari
- Surrene (midollare)
(Si trovano in genere nelle aree ricche di neuroni noradrenergici e serotoninergici di cui modulano la
funzione)
3) Dinorfine :
Post-ipofisi (assenti nell intermedia)
SNC :
- Ipotalamo (sp. n. magnocellulare, coesistono con vasopressina)
- Striato e via nigrostriatale
- Mesencefalo
- Ippocampo
- Midollo spinale etc. etc.
Tessuti periferici:
- Gastroenterico
- Pancreas
- Polmoni

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50

Appunti di Xam3

Cuore
Muscolatura
Fegato e reni etc. etc.

Recettori post-sinaptici :

1.1.1.1 TIPO

AGONISTA PROTOTIPO

1.1.1.2 AZIONE
(vedi anche altro schema)
Analgesia sopraspinale (s. gelatinosa
periacqueduttale, locus coeruleus)

1.1.1.2.1

OPPIOIDI

Release PRL
Ipotermia
Turnover Ach
Depressione respiratoria
Release GH (?)

MORFINA
Inibizione motilit intestinale
Turnover DA
Effetti cardiovascolari
Analgesia spinale
ENCEFALINE
Release GH (?)
Turnover DA
Analgesia spinale
DINORFINA
KETOCICLAZOLINA
BREMAZOCINA

Release AVP
Sedazione
Inibizione motilit intestinale
Disforia

-ENDORFINA
Effetti psicosomimetici
1.1.1.2.2 N-ALLILNORMETAZOCINA
1.1.1.2.3 FENCICLIDINA

Legato ai
glutammico)

recettori

NMDA

(del

Secondo alcuni autori da non considerarsi


pi recettore oppioide perch il

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51

Appunti di Xam3

benzomorfano
antagonizzato
dal
Naloxone non l agonista specifico del
recettore bens il suo enantiomero
Katzung : controverso , forse collegato
agli effetti disforici allucinogeni e
cardiaci .
1.1.1.2.4
1.1.1.2.5

Tali recettori sono pressoch ubiquitari nel SNC. In particolare essi sono collocati lungo l intera via paleospino-talamica del dolore.
Quelli presinaptici sono stati finora solo ipotizzati ma mai isolati e studiati.
ZONE ED EFFETTI :

1. Amigdala , corpo striato, ipotalamo (sis. Limbico)


2. Corteccia frontale

comportamento emotivo
dell esperienza dolorosa .

3. Talamo mediale(dolore profondo, non localizzato) e laterale (d. localizzato e somatotropico)


4. Sost. gelatinosa di Rolando nel corno dorsale del midollo spinale (vie dolore )
5. Sost. gelatinosa nucleo trigeminale caudale (vie del dolore faccia e arti)
6. Nucleo del Tratto Solitario : afferenze dolorose dal vago e dal glossofaringeo (gli oppioidi qui
deprimono tosse e secrezione gastrica e favoriscono ipotensione ortostatica ).
7. Area postrema : vomito mediato da oppioidi (da apomorfina ad es. )
8. Centri bulbari del respiro : depressione respiratoria
9. S. grigia periacqueduttale : contrazione della diuresi (per azione sull AVP)
10. N. Edinger-Westphal : inibizione del tono inibitorio e quindi stimolo (miosi)
11. Gastroenterico :
-

Plesso mienterico

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52

Appunti di Xam3

Ghiandole
Stomaco (antro) (riduzione secrezione cloridrica e motilit)
Duodeno e colon (aumento tono m. longitudinale e rallentamento transito)
Pancreas
Vie biliari e colecisti (aumento motilit e spasmo sfintere di Oddi)

Meccanismo recettoriale :
L attivazione recettoriale consiste in una riduzione del flusso depolarizzante del Na+ attraverso la
membrana: il mediatore si lega al recettore facendo aumentare la conduttanza del Na+ attraverso la
membrana depolarizzandola parzialmente. In tal modo uno stimolo depolarizzante che raggiungesse la
cellula in questo stato genererebbe una depolarizzazione ridotta .
Tale azione probabilmente mediata dalla inibizione dell adenilciclasi da un proteina Ni GTP-asica.
Il meccanismo d azione sarebbe anche indiretto tramite inibizione del release di altri mediatori (Ach, LGlu ).
Gli effetti eccitatori (euforia, miosi) si spiegano col fatto che essi derivano dall inibizione di un tono
inibitorio e in tal senso devono essere considerati una disinibizione piuttosto che un eccitazione.
I recettori e mediano anche l aumento della conduttanza di efflusso del K+ e ci provoca una
riduzione della durata del potenziale d azione .
I recettori , invece, riducono la conduttanza del Ca2+ dei canali voltaggio dipendenti di determinati
neuroni con diminuzione del pot. d' azione.
ANALGESIA

Meccanismo del dolore : la nocicezione un meccanismo attraverso il quale uno stimolo doloroso
(proveniente dai recettori del dolore cutanei o muscolari) viene trasmesso dalla periferia al SNC. Il dolore
un esperienza soggettiva associata alla nocicezione .Nocicettori PoliModali (PMN) sono localizzati negli
organi di senso e rispondono agli stimoli dolorosi, sono in massima parte fibre amieliniche che rispondo a
stimoli termici, meccanici e chimici ( bradichinina, serotonina, prostaglandine stimolano i PMN) .Le fibre
nocicettive giungono fino alle corna dorsali del midollo spinale formando sinapsi che arrivano fino al talamo
(via paleo-spino-talamica del dolore ). I neurotrasmettitori dei neuroni PMN includono : glutammato , forse
ATP e vari peptidi (cGRP).

L analgesia generata dai recettori per gli oppioidi ha le seguenti caratteristiche :

Sopraspinale (talamo, ipotalamo etc.) con :


Euforia
Dipendenza fisica
Depressione respiratoria

Spinale e sopraspinale in parte (sistema limbico) con:


Disforia

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53

Appunti di Xam3

Allucinazioni
Stimolazione respiratoria
Stim. vasomotoria
-

Spinale con:
Miosi
Sedazione
Depressione respiratoria
Forse e cooperano nell analgesia :
Leu-enk facilita il legame di morfina a rec.

pur agendo sul recettore

Met-enk inibisce .
2

EFFETTI CARDIOVASCOLARI

Sono molto complessi :


e

BRADICARDIA + VASODILATAZIONE
IPOTENSIONE
(lo shock circolatorio appare mediato da rec. e quindi possibile migliorare lo stato del pz. in stato di
shock circolatorio grazie alla somm. di NALOXONE).

Ipotalamo (anteroventrale) e N.T.S. :


TACHICARDIA
IPERTENSIONE
Nucleo ambiguo :
IPOTENSIONE
:
DIM. RIFLESSI BARORECETTORIALI
2.1.1 Oppioidi in generale :
Su sup. VENTRALE T. ENCEFALICO e DORSALE BULBO :
IPOTENSIONE
BRADICARDIA
DEPRESSIONE RESPIRATORIA
3

PROBABILI EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO

Diretti :

Attivazione cell NK
Chemiotassi leucociti e monociti
Produzione : -interferone e IL-2

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54

Appunti di Xam3

Liberazione di istamina

Indiretti :

Modulazione proliferazione (fitoemoagglutinina)


Produzione anione superossido
Interazione -endorfina col complemento (complessi terminali)
4

EFFETTI ENDOCRINI

Gli oppioidi agiscono sulla liberazione di ormoni ipofisari :


: LH

: GH
: PRL (inibizione della dopamina) e ACTH , AVP, TSH , Ossitocina

Esorfine

5.1 Peptidi ad attivit simile ad alcuni oppioidi


CASOMORFINE (nel latte di mucca e nel glutine di frumento)
DERMORFINE (nella pelle di anfibi del Sud America [Phyllomedusa sauvagei] e nel cervello di ratto e
maiale)

TRASMISSIONEPURINERGICA
Adenosina5monofosfato(AMP)costituentedegliacidinucleici
Adenosina5trifosfato(ATP)fontepirapidadienergiacellulare
RECETTORI
2classi
P1

agonistaprincipaleadenosina

P2

agonistaprincipaleATPeADP

ADENOSINAERECETTORIP1
unneuromodulatore:nonconsideratoneurotrasmettitoripoichnonvieneimmagazzinataorilasciatada
specificinervipurinergici.
4sottotipi:
A1

Gi/0

riduzioneAMPc,aumentoK+eriduzioneCa2+

A2a

Gs

AumentoAMPc

A2b

GsGq/11

aumentoAMPcefosfolipasiC

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55

Appunti di Xam3

A3

GiGq

riduzioneAMPceaumentofosfolipasiC

TuttiaumentanoleMAPchinasi:ruoloneiprocessidiproliferazione,differenziamentoemortecell.
Funzioni:
unaumentodelladomandadiossigeno(eserciziofisico,ischemia,ipossia)comportauncalodellaconcentr.di
ATPintracellulareconconseguenteaumentodiADPeAMPunapartedellAMPvieneidrolizzatain
adenosinachediffondefuoridallacelluladoveattivarecettoriA1eA2a
A1
celluledilavoro(neuroniecardiomiociti)
medianocalodelladomandadiO2
A2a elementivascolari

aumentanolapportodiO2
LeffettototaleunaumentodiATPintracellulare
A2b

azioneneiprocessiinfiammatoricausatidareazioniallergiche,specieasma

A3

funzioneinischemiacerebraleecardiaca,nellasma,infiammazioneenellacancerogenesi

A1(preepostsinaptici)

A2a

InibizionerilasciodinrtriducelattivitneuronaleequindiilconsumodiO2neuroprotettivo
Attivitansiolitica,anticonvulsivante
Effettiantinocicettivialivellospinale
Effettiinotropi,cronotropiedromotropinegativiritardodellaconduzionecardiaca
Inibizionesecrezionedirenina,riduzioneVdFevasocostrizionearterioseafferentieffettifinali
antidiuretici
Inibizionelipolisiesecrezioneinsulina

Suparetiarterie:aumentaapportosanguignoallaareeischemiche,riducedannoossidativo
inibiscelaggregazionepiastrinica
vasodilatazionesumuscolaturalisciacoronaria(percontrastareischemia)
vasodilatazionearterierenali
stimolazionegluconeogenesi
effettiantinfiammatori:
inibizioneproduzioneradicaliliberidellO2
monocitiemacrofagi:inibizionerilascioTNFalfaecitochineinfiammatorie
inibizioneproliferazionelinfocitaria
inibizioneadesioneallendoteliovascolare

A2b

stimolazionedegranulazionemastocitieeosinofili
broncocostrizionedamediatori(istamina,prostaglandine,leucotrieni)rilasciatidamastociti

A3
effettiantinfiammatoricomeA2a
effettisulladegranulazionemastocitariaebroncocostrittivicomeA2b
ATPERECETTORIP2
LATPsottopostodaunrilasciocontrollatonellospazioextracellulareinseguitoallinsultoprodottoda
agentiinfiammatorivienepoidegradatodaenzimiinADP,AMDeadenosinachevienepoitrasportata
allinternodellacellula

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56

Appunti di Xam3

2gruppi

P2X(8sottotipi)
accoppiatiacanaliionicipermeabiliaicationi(K,Na,Ca)dopolegameconATP

2dominitransmembrana(omooeterodimeri)

P2Y(8sottotipi)

AccoppiatiaproteineGqestimolazionefosfolipasiC

P2X
Sistemanervoso:
attivazionecanalicationici
Rilasciodiaminoacidieccitatori
Trasmissionesegnalinocicettiviinneuronisensitiviganglidelleradicidorsali(P2X3)
Morteneuronaleapoptotica(adaltedosi)(P2X7)
Apparatocardiovascolare
Effettiinotropipositivi
Vasocostrizione
Rene
Vasocostrizionearterioseafferenti
Sistemaimmunitario

Effettiproinfiammatorierilasciomediatoricitotossici

P2Y
Sistemanervoso
Attivazionecanalicationici
Apparatocardiovascolare
Effettiinotropipositivi
ProduzionediNOdacell.endotelialivasodilatazione
Stimolaaggregazionepiastrinica
Rene
Vasodilatazionesucell.endoteliali
Apparatorespiratorio

Aumentorilasciodimucoecloro
Aumentoclearencemucociliare

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57

Appunti di Xam3

SISTEMAISTAMINERGICO
DaaminoacidoListidinaadoperadiistidinadecarbossilasi
CatabolismoMAOB
Immagazzinataingranulisecretoridimastocitiebasofilicircolanticomplessataconmolecoledieparina
Breveemivita:azionesoloinvicinanzadelsitodirilascio
Fattoricheprovocanodegranulazione:
reazioniallergicheIgEmediate
neuropeptidiechemochine
velenietossinebatteriche
mezzidicontrasto
alcunifarmaci
RECETTORI
4tipi(H1234)tuttimetabotropiaccoppiatiaproteineG
H1
LegatiaproteineGq;aumentanofosfolipasiC

1.
2.
3.

endotelio(dipiccolivasievenulepostcapillari):triplicerispostadiLewis
arrossamentolocalizzatoecircoscrittodavasodilatazioneperaumentoproduzionediNO
formazionepomfoedematosodastravasoplasmaticoperaumentopermeabilit
comparsaeritemapidiffusolegatoariflessoassonicolocale

azionesuCTZeapparatovestibolarechestimolanoilriflessodelvomito
controllodellostatodivegliasuipotalamo
termoregolazione
contrazionedellamuscolaturalisciabronchialeeintestinale
effettoinotroponegativo

H2
LegatiaproteineGs:aumentoAMPc

celluleparietaligastriche:secrezioneacida,dipepsinaefattoreintrinsecofavorisconola
traslocazionedellapompaPKAsullamembranaconaumentodellasecrezioneH+equindiaumento
aciditgastrica
effettoinotropoecronotropopositivosulcuore
controlloemozionieprocessicognitivisuipotalamo
regolazioneapportodiciboepesocorporeo
aumentocontrazioniutero

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58

Appunti di Xam3

H3
LegatiaproteineGi/0:riduzioneAMPcriduzioneinflussoioniCa2+attraversocanalitipoN

SNC(presinaptici):inibizionerilasciodinrtcompresolastessaistamina
Diminuzionesecrezioneacida

H4
LegatiaproteineGi/0:riduzioneAMPc

Cellsistemaimmunitario:stimolazionedellachemiotassi

AGONISTIISTAMINERGICINONUSATI
ANTAGONISTIH1
Usointerapia:
allergievarie(riniteallergicaeorticaria)
antiemeticidaantiblastici(soloantiH1primagenerazione)
Primagenerazione
Difenidramina,prometazina
NonmostranoselettivitassolutaperH1
Antagonizzanoanche
recettorimuscarinicireazioniavverseatropinosimili(secchezzadellefaucieritenzioneurinaria)
recettoriperlaserotoninadisturbiGItiponausea,vomitoediarrea
moltolipofili;penetranoBEEsedazioneesonnolenza(maggiorereazioneavversa);mapossonoessere
sfruttaticomeblandiinduttoridelsonnooansiolitici
possonocausareancheaffaticabilit,tremoriedisturbidellavisione
Secondagenerazione
terfenadina
maggioreselettivitperH1eminorepenetrabilitnelSNC(menoreazioniavverse)
ritiratadalcommercioperaritmieventricolariadositerapeuticheinpzconfattoripredisponesti
rallentailmetabolismoepatico
loratadinaecetirizina
nonassociatiatossicitcardiaca
Terzagenerazione
Isomerispecificidimolecoledisponibili

Fexofenadina,levocetirizinaedesloratadina

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59

Appunti di Xam3

Elevataaffinitrecettoriale
Longacting(unicasomministrazione)
ANTAGONISTIH2
Ranitidina
Prevengonolasecrezioneacida(antiacido)
Primascelta:ulcerapeptica(compreselesecondariedastressoFANS)
Secondascelta:eradicazioneHelicobacterpilori,sindromediZollingerEllison,RGE
ANTAGONISTIH3eH4
Infasedistudio

SISTEMANO
DerivadallametabolizzazionedellaLargininadapartedelleNOS
nNOS(neuronale)
StimologlutammatergicosuNMDAoaltroAumentodellaconcentrazionecitosolicadiCa2+ilCa2+
attivalacalmodulina(CaM)cheinteragisceconlanNOStraslocazionedinNOSdallamembrana
plasmatica(doveeraancorataadunaproteina)alcitoplasmalacalcineurinadefosforilanNOSattivandolo
produzionediNO
LanNOSinattivataadoperadellafosforilazionedaPKAoPKC
Maggioriimplicazioni:

Stimolazioneguanilatociclasi
longtermpotentiation
neurotrasmissione

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60

Appunti di Xam3

iNOS(macrofagi)
stimolazionedelrecettoreperIFNgammadaIFNgammadimerizzazionedelrecettorechefosforila
proteineSTATchedimerizzanoalorovoltatraslocazionediSTATnelnucleodoveaumentaespressione
delfattoreditrascrizioneIRF1IRF1legaDNApromuovendoespressioneiNOS(unenzimasolubileche
nonrichiedeaumentodellaconcentrazionediCa2+perlattivazioneproduzioneNO
Maggioriimplicazioni:

azioneantiinfettiva
Shocksettico

eNOS(endoteliale)
stimolazionerecettoreperAchaccoppiatoaGqattivazionedellaPLCchecatalizzalaproduzionediIP3e
DAGaumentodelCa2+indottodaIP3(perliberazionedareticolosarcoplasmatico)ilCa2+attivala
calmodulina(CaM)cheinteragisceconlaeNOStraslocazionedieNOSdallamembranaplasmatica(dove
eraancorataadunacaveolina)alcitoplasma
Maggioriimplicazioni:

Inibizionepiastrinica
Vasodilatazione
Stimolazioneguanilatociclasi

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61

Appunti di Xam3

FUNZIONIDELLNO
eNOS

1. AttivazionedellaGuanilatoCiclasiconaumentodelcGMPattivazioneacascatadienzimiGMPc
dipendentitracuiinibizionedellePLCdiminuzionedelmetabolismodegliinositolicon
diminuzioneconcentrazionediCa2+vasodilatazioneincellulemuscolari.

2. inibizionedellacitocromoossidasiCultimoenzimadellarespirazionecellulare:competeconlO2su
questoenzimaquandolaconcentrazionediO2bassa(ipossia,ischemiaecc.)ritardodella
respirazioneediminuzionedellattivitmetabolicacellulare.

3. interazioneconsuperossido(O2)performarenitrato(NO3)importanteneiprocessidinitrosazione
delleproteine,tracuiilglutationediminuzionedelpotereriducentedellacellula

4. pressionearteriosa:mantenimentodeltonovasodilatantestabile

5. circolocoronarico:incorsodiischemiasihaliberazionediadenosinaconaumentodellasintesidi
eNOSvasodilatazione
iNOS
6. formazionedinitrosaminerilasciatedaimacrofagidopostimolazioneconlinfochineo
endotossineprovocanodeaminazionedeinucleotidicostituentiilDNAeRNAcondannialDNAe
RNAdeibatteriecelluletumorali..

7. aterosclerosi:ostacolaladesionedimonociticircolantichenelmuscololisciodeterminanola
formazionedellefoamcellsallabasedelprocessoaterosclerotico;inoltrehaattivit
antiaggreganteeinibisceproliferazionedicellulemuscolariliscie.

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62

Appunti di Xam3

8. shocktossico:damassivaliberazionediNOdallecelluleimmunocompetenticoniNOS,scatenatada
LPSbattericoealtrelinfochinevasodilatazioneperifericaseveracadutadellapressione
arteriosasofferenzaipossicadimoltiorgani
nNOS
9. sistemarespiratorio:prodottodanNOSdelsistemaNANCbroncodilatazione;inoltreprodotto
daeNOSinepiteliodellevieaereeinrispostaallastimolazionedabradichinina(suB2)oSostanzaP
(suNK1)broncodilatazioneduranteinfiammazione(rispostaridottainasmatici)

10. SNC:modulatoredellatrasmissionesulterminalepresinapticoedattivitparacrinasuastrocitie
microglia

11. mediatoreendogenodellerisposterapidedeineuronicorticaliastimolisensoriali

12. vasodilatazionedeivasisubduraliedepiduraliimplicatonellagenesidellemicrania

13. sistemaNANC:regolazionedellosvuotamentogastricoeprogressionedellaperistalsi;erezionedel
pene

14. morteneuronale:daeccessodilivellidiNO.IlrilasciodiGluinischemiafocalestimolaNMDAche
aumentaCa2+intracellulareattivazionedinNOSequindiaumentoconcentrazionidiNO.

15. Prevenzionedellapoptosi:abasseconcentrazionidiNO,duranteinfiammazioneeaterosclerosi.

3. SISTEMA NERVOSO
3.1 ANTIPSICOTICI
ANTIPSICOTICI
Schizofrenia:
sintomipositivi:deliri,allucinazioni
sintominegativi:demenza,impoverimentooperditadellerisposteemozionali,autoesclusionedalcontesto
socioambientale
alterazioneneurotrasmissionedopaminergica:

riduzionedellattivitdelleproiezionidopaminergichemesocorticaliallacorteccia
prefrontale(sintominegativi)
diminuzionedelcontrolloinibitorioafeedbacknegativocorticalesulsistemamesolimbico
iperattivitdelsistemamesolimbico(sintomipositivi)

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63

Appunti di Xam3

Antipsicotici
Tipici:fenotiazine,tioxanteniebutiferroni
Atipici:benzamidi,dibenzodiapepine,difenilbutilpiperazinici

ANTIPSICOTICITIPICI

BloccorecettorialeD2like(D2,3,4)cheinibiscelatrasmissionedopaminergicaconridottorilasciodi
dopaminanellamigdala,striato,accumbensecortecciaprefrontale
AffinitancheperrecettoriH1,istaminico,muscarinici,alfa1e2adrenergicieserotoninergici.
FENOTIAZINICI:Clorpromazina,tioridazina,perfenazina,flufenazina
TIOXANTENI:clorprotixene,tiotixene,flupentixolo
BUTIFERRONI:aloperidolo,meperidina,moperone
Gliantipsicoticitipicinonpresentanosostanzialidifferenzeinefficacia
Somministrazioniorali(anchedepot)eintramuscolo
Miglioranolagranpartedeidisturbipositivi
Indicatiin:
schizofreniaesindromischizofreniche
fasemaniacaledeidisturbiaffettivibipolari
psicosisenili
Nonmiglioranoisintominegativieidisturbicognitivi
Reazioniavverse
Sindromiextrapiramidaliacute

Acatisia
daalterazionidellatrasmissionedopaminergicaneiganglidellabase

pucomparireinqualunquemomentodellaterapia

disagiointerioreoirrequietezzachespingeamovimentidegliartiecambidiposizione
Distonieacute
Daipertonodellatrasmissionedopaminergiconeiganglidellabase
sipresentanoinconcomitanzadellariduzionedelleconcentrazionidelfarmaconeiprimigiornidi
trattamento
Contrazioniintermittentioprolungatedeimuscolideltronco,delcollo,dellamandibola,dellalinguae
crisioculogire
Parkinsonismo
Dabloccodellatrasmissionedopaminergicanigrostriatale.Comparsadirigiditebradicinesia

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64

Appunti di Xam3

Sindromemalignadaneurolettici(MNS)
Daaltedosidiantipsicoticitipiciadaltapotenzaeconrapidariduzionedelledosi
Ipertermia
Segniextrapiramidali
Alteratostatodicoscienza
Disfunzionidelsistemaautonomo(fluttuazionipressorie,aritmie,dispnea,diaforesi,incontinenza)
Discinesietardive
Movimentiinvolontariditipocoreoatetosicidimuscolaturaorofacciale,assialeeestremit
Associatiatrattamentoprotrattoconneurolettici
Alterazionidellatrasmissionedopaminergicaneiganglidellabase(upregulationdeirecettoriD2),
provocatedalprotrarsidellacondizionediantagonismorecettoriale
Effetticardiaci
Neuroletticiabassapotenzasonopicardiotossici
Effettoinotroponegativo
Alterazionienzimatichedellecellulecardiache
Incrementodellecatecolaminecircolanti
Prolungamentodeitempidiconduzioneatrialeeventricolare
Prolungamentodeiperiodidirefrattariet
Ipotensioneortostaticadabloccoalfa2(vaincontroatolleranzanelcorsodeltrattamento)
Effettiendocrini
IlbloccoD2incrementailivellidiprolattina
Donne:turgoremammario,galattorrea,irregolaritmestrualiedelciclo
Uomini:ginecomastia,perditalibidoeimpotenza(persoppressionedelrilascioditestosterone)
Effettisessuali
Dabloccorecettorialfa1
Disfunzioneerettilenelluomoeanorgasmiaeriduzionedellalibidonelledonne
Effettodiabetogenofinoalquadroconclamatodidiabete
Effettianticolinergiciperiferici(muscarinici)
Secchezzadellefauci
visioneindistinta,midriasi,aumentodellapressioneendooculare
stipsi,ritenzioneurinaria,ipetrofiaprostatica
Inoltrealterazionidellacrasiematica
ANTIPSICOTICIATIPICIFarmacidisceltaneltrattamentodellaschizofrenia,delladepressionecontratti
psicotici,deidisturbischizofreniciedellamaniacalit.

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65

Appunti di Xam3

Menoreazioniavverse
MinoreetransitoriorialzodellaPRL
Maggioreefficacianeiconfrontideisintominegativiedisturbicognitivi
Efficacinellepsicosirefrattarieaitipici
Clozapina

Quetiapina

Olanzapina

Risperidone

Meccanismidiazione:

bloccoselettivoD1
OccupazionerecettorialeD2minore(50%)cheantipsicoticitipici(70%)bloccoD2minoremeno
reazioniavverseextrapiramidali
Bloccodelrecettoreserotoninicotipo5HT2acorticaledisinibizionedalbloccoserotoninergicisu
neuronidopaminergiciincrementodelrilasciodiDAincortecciaprefrontale
IncrementodelrilasciodiGlutincortecciaprefrontalemiglioramentodisturbinegativiedeficit
cognitivi
Antagonismosullariduzionedellespressionedineurotrofina(BDNF)
CLOZAPINA
Nonfarmacodiprimasceltaacausadirischioagranulocitosi(unalterazionemetabolicapotrebbe
condurreallaproduzionedimetabolititossiciperigranulocitieffettuarecontrolloematochimico)
Indicatainpzchenonrispondeaneuroletticitipiciealmenounodegliatipici

provocaipotensioneortostaticaacausadieffettoalfaadrenolitico
scialorrea

abbassamentosogliaalleconvulsionirischiocrisiepilettiche
RISPERIDONE
Effettiextrapiramidalieprolattinemiadosedipendenteutilizzaresempreapibassedosiefficaci
Liperprolatinemiaidenticacheinantipsicoticiclassici
OLANZAPINA
Primasceltaneltrattamentoditutteleformeclinichedipsicosi
Monosomministrazionequotidiana
AumentatrattoQTallECG
QUETIAPINA
menoeffettiextrapiramidalideglialtriindicataspecieinanziani
REAZIONIAVVERSE
Effettiextrapiramidali:
ladiscinesiaeladistoniatardivasonomiglioratidallusodiclozapina

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66

Appunti di Xam3

glialtrisonoprividieffettiextrapiramidaliadositerapeutiche
effettimetabolici:
clozapinaeolanzapinaincrementanolaleptinacircolanteinfluenzasulrilasciodiinsulinadallebeta
cellulepancreaticheeresistenzaperifericaallinsulinarischioinsorgenzadidiabete
tuttigliantipsicotici:

frequentidisturbisessuali
proprietsedative

3.2 ANSIA
ANSIA
Rispostaadattatividiintensitingiustificataononassociataconunrischioreale
AlterazionedeilivellisinapticidiGABA
BENZODIAZEPINE(tranquillantiminori)
Farmacodinamica
ModulazionepositivarecettoreGABAa(nrtacarattereinibitorio)nellocuscoeruleus
LamodulazioneavvienesoloinpresenzadiGABA(aumentoconduttanzaionica)
Scarsedifferenzeinefficaciaepotenza
Differenzemaggioriinfarmacocinetica
Farmacocinetica
Assorbimento:
orale,benassorbiteintrattoGI
Assorbitepirapidamente(picco12ore):diazepamemidazolam
Assorbitepilentamente(picco3oreopi):prazepam,oxaxepamealazepam
intramuscolo(soloperemergenze,statodimaleepiletticoeanestesiologia)
Distribuzione:
legameaproteineplasmaticheelevato
altaliposolubilit(attraversanolemembranebiologiche,distribuzionerapidaneitessuti)
immediatadiffusioneneitessutiadaltaperfusione(cervello)
Metabolismo
CYP2C19eCYP3A4

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67

Appunti di Xam3

FaseI:modificazioneerimozionedivarigruppifunzionalidellamolecola
FaseII:coniugazioneconac.glucuronico
Tenerecontodellametabolizzazioneametabolitiattivi(diazepamnordiazepam)cheprolunganolemivita
delfarmaco
Eliminazione
Perviarenale
Emivitabreve(<8ore)esenzametaboliciattivi:triazolamemidazolam
Indicatecomeipnoinducentiininsonniedaaddormentamentoecomepremeditazionenelleprocedure
terapeuticheediagnostiche(estrazionidentarie,gastroscopia)
Emivitaintermedia(824ore):lorazepam,bromazepamealprazolam
Indicatecomeipnoinducentiperrisveglimattutiniprecocietrattamentoansia
Emivitalunga(>24ore,finoa60ore)oconmetaboliciattivi:diazepamequazepam
Terapiadeglistatiansiosi,trattamentospasticit,epilessie,ipnotici
Accumulo:QuandoleBDZvengonosomministratecronicamenteattenzioneaglieffetticausati
dallaccumulospecieinBDZalungaemivita
USOCLINICO
6gruppi
pronodiazepamsimili:dannoorigineametabolicichepossiedonoattivitmetabolicasimileaquelladella
sostanzamadre;emivitalunga

diazepam(Valium)(piampiospettrodazione:statiansiosi,ipnotico,sedativo,anticonvulsivante,
miorilassante,emergenzeinstaticonvulsivi)
clordesmetildiazepam(statiansiosi)
flurazepam(ipnoticolongacting:insonnietiqualsiasitipo)
clobazam(anticonvulsivanteperdistrurbiepilettici)
bromazepam(ansioliticoindistrurbiossessivicompulsivi)
quazepam(ipnotico)

oxazepamsimili:direttamenteconiugaticonac.glucuronico(nonhannofaseI),emivitainferiorealle24
ore,nonsiaccumulanoenondannoorigineametabolitiattivi(indicatiinanzianiedepatopatici)

oxaxepam(Serpax)(ansianellanziano)
lorazepam(Tavor)(farmacodisceltaindisturbidansiaanzianoeepatopatico)

nitrobenzodiazepine:destinometabolicodiversodallealtreBDZ(dealchilazione,riduzionedelnitrogruppo
eacetilazione)(emivitatra20e40ore)

nitrazepam(ipnoinducente,anticomizialeinspasmiinfantili)
flunitrazepam(ipnoinducenteeusatoinanestesiologia)
clonazepam(agonistaparziale;terapiadellepilessiaspecieassenzeemioclonoinfantile)

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68

Appunti di Xam3

triazolobenzodiazepine:emivitabreve(216ore)

alprazolam(Xanax)(disturbidansiaassociatiadepressioneedisturbidaattacchidipanico)
triazolam(brevissimaemivita25ore)(potenzeazioneipnotica:insonniedaaddormentamento)

imidazobenzodiazepine(emivita23ore)

midazolam(BDZpiutilizzatainanestesiologia,premedicazione,sedazioneperprocedure
diagnostiche,anestesialocale,terapiaintensivaeinduzioneanestesiagenerale)
somministrazionee.v.

tienobenzodiazepine
clotiazepam
FLUMAZENIL
AntagonistacompetitivodelrecettoreBDZsulrecettoreGABAa(incapacitdiattivareilcanalealloione
cloroGABAdipendente)
UsatoperrisvegliodallanestesiaindottadaBDZeterapiaemergenzadaintossicazionedaBDZ
Reazioniavverse:vomitoeagitazionepsicomotoria
Viadisomministrazionee.v.
INDICAZIONI
ANSIA
Acausadellatolleranzanonsonopiilfarmacodiprimasceltaperiltrattamentoalungoterminedei
disturbidansiadovesonostatesostituitedagliantidepressivi.
Utilizzateintrattamentisubcronici(24settimane)miglioranolasintomatologiaansiosafindallaprima
somministrazione.
INSONNIA
Difficoltadaddormentarsi(BDZabreveemivita):triazolam
Risveglimattutiniprecoci(BDZaemivitaintermedia):nitrazepameflunitrazepam
Insonniaeansiadiurna(BDZaemivitalunga):FlurazepameQuazepam
EPILESSIAECONVULSIONI
Diazepam:perstatodimaleepiletticoecontrolloeprevenzionedelleconvulsionidinaturafebbriledellet
pediatrica(viarettale)
Ancheimpiegate:clonazepam,lorazepam,clobazma,nitrazepamemidazolam
Nonutilizzateintrattamentocronicoepilessiaacausaditolleranza.

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69

Appunti di Xam3

ANESTESIA
Induconosedazionenelperiodoperioperatorioeincorsodiprocedurediagnosticheabassainvasitiv
Riduconoildisagioambientaleefisicodeipzinterapiaintensiva
Piusatomidazolam
ALCOLISMO
Farmacidisceltaneltrattamentodellasindromedaastinenzaalcolica(nonnelmantenimento
dellastinenzaalungotermine)
BDZaemivitaintermedia(lorazepam,oxazepam)dalmomentochedisolitoglialcolistihannoalta
funzionalitepatica(dovequelleaemivitabrevenonavrebberoeffetto)
DISTURBINEUROLOGICI
Controllodellipertoniaodellaspasticitmuscolare
REAZIONIAVVERSE
Scarse.Perlopisonoaccentuazionidelleproprietfarmacologiche(sedazionediurna,incordinazione
motoria,confusione,alterazionedellostatodivigilanza)
Noninduconoeffettiteratogeni,tuttavianonsonoconsigliatipoichsuperanolaplacentaepossono
alterarelasinaptogensidelfeto.
DIPENDENZAETOLLERANZA
ModificazionenellespressionegenicadellesubunitrecettorialidelGABAainterapieprolungate.
Inalcolistietossicodipendenti(chespessoutilizzanoleBDZcomesostitutivi)sipusvilupparetolleranzadi
tipofarmacocineticoinquantoletanoloinduceilCYP3A4.
Latolleranzarichiedeaumentodeldosaggiochesitraduceindipendenzafisicaequindisintomidi
astinenzainseguitoabruscasospensionedelfarmacoosomministrazionediflumazenil.
Sintomiastinenza:
ansia
turbedelsonno
irritabilit
tremori
episodiconvulsivi
sintomineurovegetativi(aumentoritmocardiacoerespiratorio,pressione,temperaturaefotofobia)
Lacomparsadeisintomisimanifestaquandolaconcentrazioneplasmaticiscendealdisottodel50%della
concentrazioneterapeutica.
BDZalungaemivita(diazepam):48ggdopolasospensioneeduranopidiunmese
BDZabreveemivita:2448oredoposospensione

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70

Appunti di Xam3

INTERAZIONIFARMACOLOGICHE
Abbastanzasicurisottoilprofilodelleinterazioni
Alcool:

potenzialafunzionedelrecettoreGABAa(azionesinergicapositivaconBDZ)marcata
amplificazionedeglieffettideprimentisulSNC
lingestioneacutadialcoolriducelavelocitdiassorbimentodelleBDZ,manonlassorbimento
totale
inibisceilmetabolismodelleBDZconaumentodelleconcentrazioniplasmaticheedellemivitadi
eliminazione
barbiturici(maancheanalgesicioppiacei,neurolettici,antidepressivi):
aumentoeffettodeprimentesulSNC
cimetidina(antagonistaH2pertrattamentoulcerapeptica):

inibisceilsistemaossidativodelcitP450aumentolivelliplasmaticiBDZ
noninterferisceconglioxazepamsimilidatochequestivengonodirettamenteconiugaticon
ac.glucuronico
contraccettiviorali:

inibisconoiprocessidiossidazionedelleBDZaumentandonelaconcentrazioneplasmatici

ANSIOLITICINONBDZ
Antidepressivi
Elettivinellaterapiaalungotermine(leBDZvannoincontroatolleranza)specieperildisturbodansia
generalizzato(GAD)eildisturbodaattacchidipanico(DAP)
Farmaciadazioneserotoninergica
Paroxetina:SSRI(potenziaselettivamenteilsistemaserotonin.)
VenlafaxinaeMirtazapina:SNRI(potenziasiailsistemaserotonin.chenoradren.)
Neiprimigiorniditerapiaifarmaciantidepressivipossonoesacerbarelasintomatologiaansiosa:siconsiglia
quindioundosaggioridottoolasuaassociazioneconunaBDZperunaoduesettimane.
Buspirone
Agonistaparziale5HT1A
UtilenelDAP
NonhainterazioniconalcoolealtrifarmacideprimentiilSN
Noninducetolleranza,dipendenzaeastinenza
Noninducesedazioneedeficitcognitivi

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71

Appunti di Xam3

IPNOTICINONBDZ
MaggioreaffinitperirecettoriGABAacontenentilasubalfa1
Zopiclone(difficoltadaddormentarsi)
Zolpiden(tutteleinsonnie)
Zaleplon
BARBITURICI:surclassatidalleBDZ;oggiusaticomeanticonvulsivantiinalcunecrisiepiletticheeinanestesia

3.3 SINDROMIAFFETTIVE
DEPRESSIONEMAGGIORE
SINTOMI
Areaemotivoaffettiva:sentimentidicolpa
Areavegetativa:disturbidelsonno
Attivitpsicomotoria:eloquioalteratoesensodivuotomentale
Sferacognitiva:alteratamemoriaecapacitdiconcentrazione
Isintomidevonoosservarsiperpidi2settimaneeimpedirealpzdisvolgerelenormalifunzionisocialie
occupazionali
Ridottofunzionamentodellaneurotrasmissionedellemonoamine:
serotoninergica(nucleodelrafe)
noradrenergica(locuscoeruleus)
dopaminergica
RidottaespressionediBDNF(brainderivedneurotrophicfactor)alivelloippocampale
Neuroniippocampaliatrofizzati
Inoltrelanoradrenalinainibisceilrilasciodiserotoninatramiterecettorialfa2simiraquindiconil
trattamentoalladownregulationdeirecettorialfa2peraumentarerilascioserotonina
ANTIDEPRESSIVI
Induconomodificazionirecettorialinellaterapiacronica(noninquellaacuta!)
Viquindidissociazionetemporaletraliniziodeltrattamentoelacomparsadelleffetto(23sett)
CLASSIFICAZIONEANTIDEPRESSIVI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

InibitoriMAO
RIMA
antidepressivitriciclici
SSRI
SNRI
NRI
NASSA
farmaciserotoninergici

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72

Appunti di Xam3

9. farmacidopaminergici
INIBITORIDELLEMONOAMINOSSIDASI(IMAOERIMA)
InibisconoleMAOaumentandolaconcentrazionedimonoaminenellospaziosinaptico
Usolimitatopoichinteragisconosiaconleaminecerebralicheconquelleperiferiche
Inibitoriirreversibili(IMAO)
Iproniazide
Fenelzina
Tranilcipromina
Pargilina
deprenil
Reazioniavverse:
epatotossicit
aumentopressionearteriosa.
Interazionifarmacologiche

InibisconoancheP450prolungataemivitadibarbiturici,oppioidi,aspirina,cocaina,atropina
Nonsipossonoconsumareformaggistagionatiesalumiricchiditiramina(aminadelladieta),
poichquestanonvienedeaminataequindivaadaumentareilpooldinrtdisponibileperilrilascio
crisiipertensiva
Inibitorireversibili(RIMA)
Moclobemide
Reazioniavverse
Nausea,stipsi,impotenza,cefaleeeinsonnia
Interazionifarmacologiche

NonrichiederestrizionidietetichecomeIMAOenonproducecrisiipertensivedatalabassaaffinit
perMAOA
ProlungaemivitadiLDOPA,morfina,cocaina,alcool,barbiturici,ipoglicemizzantiorali,insulina,
antiepilettici,antidepressivitriciclicieSSRI
ANTIDEPRESSIVITRICICLICI
Inibisconolaricaptazionediserotoninaenoradrenalinaaumentandonelaconcentrazionenellospazio
sinaptico
Imipramina
Desipramina
Amitriptilina
Nortriptilina
Clomipramina
Simileefficaciaterapeuticaereazioniavverse
Farmacocinetica

ViaoraleBuonassorbimentoGI

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73

Appunti di Xam3

Effettodiprimopassaggio(ilorometabolitipossonopresentarediversaselettivitdellamolecola
iniziale)
90%legameproteineplasmatiche
eliminazionerenale
produconometabolitiattivi(prolungamentodellemivita)
inibisconodiverseisoformedelP450
Reazioniavverse
Bloccodi:
recettorimuscarinici:secchezzafauci,stipsi,ritenzioneurinaria,visioneoffuscata
recettoriistaminergiciH1:sedazione,sudorazione,aumentopeso
recettoriadrenergicialfa1:ipotensioneposturale,vertigini,tachicardiariflessa
Percinonutilizzatiperanziani
Controindicazioni:
glaucoma
malattiecardiovascolari(cardiotossiciperbloccomuscarinico)
diabete
epilessia
ipertensionearteriosa
ipertrofiaprostatica
INIBITORISELETTIVIDELLARICAPTAZIONEDELLASEROTONINA(SSRI)
Inibizioneselettivadelreuptakediserotonina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Setralina
Citalopram
Farmacocinetica
Orale
Metabolismoepatico:controindicati:pzepatopatici
Eliminazionerenale
Emivita1548ore(trannefluoxetinachedaluogoametabolitaattivonorfluoxetina)
Interazioni
InibisceisoenzimicitP450

Antiaritmici
Antidepressivi
Antipsicotici
Betabloccanti
Oppioidi
Barbiturici
Calcioantagonisti

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74

Appunti di Xam3

Reazioniavverse
Sonopiselettivideitricicliciquindimancanodellelororeazioniavverse
Gastrointestinali(nausea,diarrea)
Disturbisessuali,ansia,tremore,insonnia
Sindromeserotoninergica(seassociatiadIMAOirreversibili):tremore,rigidit,cambiamenti
repentinidellostatomentale
FARMACICHEINTERAGISOCNOCONLATRASMISSIONESEROTONINERGICAENORADRENERGICA(SNRI)

Inibizioneselettivadelreuptakedellaserotoninaenoradrenalina
Venlafaxina
Orale
Elevatometabolismodiprimopassaggioeliminazionerenale
Bassolegameconproteineplasmatichepocheinterazioniconaltrifarmaci
Noninteragisconoconaltrirecettori
Reazioniavversedastimolazionesistemaserotoninergico(nausea,cefalea,disturbidelsonno,disturbisfera
sessualeeirritabilit)
ANTIDEPRESSIVISEROTONINERGICISPECIFICIENORADRENERGICI(NASSA)
Bloccodi:
autorecettorialfa2presinapticinoradrenergiciaumentadisponibilitdinoradrenalina
eterorecettorialfa2suterminazioniserotoninergicheaumentaserotonina
5HT2(ipertensione)e5HT3(nausea)postsinapticievitareazioniavversemediaredaquesti
Lunicatrasmissioneserotoninergicapermessaequellamediatada5HT1(regolazionesecrezioneserotonina
equindinondareazioniavversedaiperstimolazioneserotoninergica)
mirtazapina
Reazioniavverse:dabloccorecettoriH1:sedazione,secchezzafauci,aumentoponderale
Effettodiprimopassaggio
Emivita:40ore
Elevatolegameaproteineplasmatiche(interazioneconBDZ)
INIBITORISELETTIVIDELLARICAPTAZIONEDINORADRENALINA(NARI)
Inibizioneselettivadelreuptakedellanoradrenalina
reboxetina
noninteragisceconaltrirecettoriscarsereazioniavverse
metabolizzatadaCYP3A4:antifungini(ketoconazoloneaumentailivelliinibendoquestoenzima)
controindicatainpz.cheassumonoinibitoriMAOsindromeserotoninergica

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75

Appunti di Xam3

ANTIDEPRESSIVICHEINTERAGISCONOCONLATRASMISSIONESEROTONINERGICA
Bloccodelreuptakediserotonina(potenzialatrasmissione)edelrecettore5HT2A(nondipertensione)
Nefazodone
Trazodone
InibisceCYP3A4:interazioneconBDZ,aloperidolo,alcool
ANTIDEPRESSIVICHEINTERAGISCONOCONLATRASMISSIONEDOPAMINERGICA
BloccodeirecettoridopaminergiciD2presinaptici(abassedosi)
Adaltedosibloccanoancheirecettoridopapostsinapticiconcomparsadieffettiextrapiramidalie
iperprolattinemia

Amisulpride

DISTURBOBIPOLARE
Oscillazionidiepisodiciclicididepressione(fasedepressivo)omania(fasemaniacale)chepossonodurare
daalcunesettimaneadalcunimesi.
Umorepredominanteinmania:irritabilit,belligeranza,impazienza,euforia,estremaiperattivit,aumentata
attivitsessuale.
LITIO
Terapiadelezione
Informadilitiocarbonato

Alterailtrasportodelleionesodioeinterferisceconimeccanismidelloscambioionicoedi
conduzionedellimpulsonervoso
Aumentalaricaptazionediserotoninaenoradrenalina,mentreriduceilrilasciodiNAdallevescicole
sinapticheeinibiscelaproduzionediAMPc
Regolailciclodeifosfatidilinositolo(secondomessaggero)
AumentalespressionedineurotrofinaBDNF(protezionedaeccitotossicitdaglut)
Produceleffettodoposomministrazioneripetutaneltempo
AssorbimentobuonoGI
Emivita24ore(50inanziani)
Escrezionerenale
Reazioniavverse

DisturbiGI(nausea,vomito,diarrea,sete,secchezzafauci)
Vertiginiestatodiintontimento
Disturbineurologici(debolezzamuscolare,atassia,tremore)
Aritmieipotensione
Albuminuriaeglicosuria

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76

Appunti di Xam3

STABILIZZANTIDELTONODELLUMORE
CARBAMAZEPINA
Prolungalafasediattivazionedeicanaliperilsodiovoltaggiodipendente
Indicatoin

pznonresponsiviallaterapiaconillitio
rapidiciclatori(chepassanorapidamentedastratodepressoamaniacale)

reazioniavverse:sedazione,atassia,nausea,tremori,aumentodipeso
AssorbitadaGI.Emivita30ore
Potenteinduttoreenzimatico(anchedelpropriometabolismo)enumeroseinterazioni
PreferibileOxcarbazepinaperminoriinterazionieprofilotollerabilitsuperiore
ACIDOVALPROICO
AumentaattivitnrtinibitorioGABAeinibisceicanalidelNa,K+eCa2+
Utilizzatoinpzconcomponenteorganicadellamania(tipotraumacranico)
Effettodiprimopassaggioepatico
Reazioniavversetrascurabili:disturbiGI,sedazione,tremoreallemani,perditadicapelli
Teratogenoingravidanza
LAMOTRIGINA
InibizionecanalidelNa+eCa+presinapticiconconseguentestabilizzazionedimembrana
Indicatointerapiadimantenimentoinpzadulti
Reazioniavverse:malditesta,nauseaeinsonnia

3.4 EPILESSIE
EPILESSIE
Anomalascaricaparossisticadineuronisituatiprevalentementealivellodellacorteccia
DeficitinibizioneGABAmediata
IpereccitabilitGlutammatomediata

Crisiparziale(ofocale)esecondariamentegeneralizzate

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77

Appunti di Xam3

Crisigeneralizzateprimarie
Alterazionedeimeccanismiregolatoriedeccitatorichemodulanolostatodipolarizzazionedella
membrananeuronale
FARMACODINAMICA
Treprincipalimodalitdazionedeifarmaciantiepilettici:
bloccodeicanalidelNa+voltaggiodipendente:
CBZ
Felbamato
Fenitoina
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Topiramato
Zonisamide
BloccodeicanaliCa2+voltaggiodipendente
Ac.Valproico(T)
CBZ(L)
Etosuccimide(T)
Gabapentin
Lamotrigina(L,N,P)
Levitiracetam(N)
Oxcarbazepina(N,P)
Pregabalin
Topiramato(L)
Zonisamide(T)
PotenziamentodeisistemiinibitoriGABAmediati(aumentodellaconduttanzaalcloro)
Ac.valproico
BDZ
Felbamato
Fenobarbital
Gabapentin
Primidone
Tiagabina
Topiramato
Vigabatrin
Antagonismodeirecettoridiaminoacidieccitatori
Felbamato
Topiramato
VECCHIAGENERAZIONE:etosuccimide,BDZ,fenobarbital,fenitoina,valproato,CBZ
NUOVAGENERAZIONE:vigabatrin,lamotrigina,gabapentin,felbamato
CARBAMAZEPINA
Farmacodisceltaincrisiparziali(conosenzageneralizzazionesecondaria)ecrisigeneralizzatetonico
cloniche

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78

Appunti di Xam3

Bloccodeicanalidelsodiovoltaggiodipendentiinibizionedellatrasmissionedellimpulsonervosocon
conseguentebloccodellaliberazioneditrasmettitorieccitatoriqualiglutammato
Lentitdelbloccodirettamenteproporzionaleallafrequenzadiscaricadelneurone:pertantolanormale
trasmissionenervosanonlimitata,mentrevengonoprevenutelescaricheparossistiche.
Farmacocinetica
AssorbimentoGIvariabilebiodisponibilit80%
Legameproteinealto
Emivita2025oreautoinduzioneenzimaticariducea525ore(24dosialgiorno)
MetabolizzatadaCYP3A4
Ibambinilametabolizzanopirapidamente(necessaridosaggipialtiinrapportoalpeso)
Utilizzataanchein:nevralgiatrigemino,glossofaringeoetrattamentoprofilatticodeldisturbo
bipolare(stabilizzatoredellumore)
Reazioniavverse
SN:Vertigini,atassia,affaticamento,diplopia,cefalea,sonnolenzaedisturbicoordinazione
Insorgonoinmanieratransitoriaalliniziodeltrattamentoopresentanounandamentointermittentein
baseallefluttuazioniplasmatichedelfarmacoridurreosuddividereledosiousareformulazionia
rilascioprotratto.
SintomiGI
Iponatriemia
Iposessualiteirregolaritmestruali
RidottoassorbimentovitD
Disturbiconduzionecardiaca
Effettiallergicioidiosincrasici
Esantemacutaneo
Reazionigravi(sindromediStevensJohnson,diLyell,epatotossicit,discrasieematiche)
Monitorareesameemocromocitometricoefunzionalitepatica
Gravidanza:pudaredifettideltuboneuraleedemorragieneonatali
Interazioneconaltrifarmaci
RiduconoconcentrazioniplasmaticheCBZ(induttorimetaboliciCYP450):
fenobarbital,primidoneefenitoina
aumentanoconcentrazioniplasmaticheCBZ(inibitorimetabolici):
antibioticimacrolidi(eritromicina),antidepressivi,verapamil,cimetidina,propossifene
LaCBZunpotenteinduttoreenzimatico:riduceleconcetrazioniplasmatichedi:

antiepilettici:ac.valproico,etosuccimide,lamotrigina,topiramato,tiagabina,felbamato

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79

Appunti di Xam3

clonazepam
antidepressivitriciclici
antipsicotici
contraccettivioralisteroidei
glucocorticoidi
anticoagulantiorali
chemioterapici(ciclosporina,teofillina)
farmacicardiovascolari
Controindicazioni

Puaggravareleassenze,lecrisiatonicheelecrisimioclonicheinpzconepilessiegeneralizzate
Pz.conporfiriaacutaedintermittente
Pzcondifettidiconduzionecardiaca
Pzcheabbianopresentatoreazioniidiosincrasicheadaltrianticonvulsivantiastrutturaaromatica
(rischiodisensibilizzazionecrociata)
ANALOGHICBZ
Oxcarbazepina
Profarmaco:metabolitaattivomonoidrossiderivato(MHD)
AlternativaallaCBZ
Minorepotenzialeallergenicoeinterazioneconaltrifarmaci
Effettoantidiureticomaggiore
FENITOINA
SimileaCBZperprofilodiazioneeinduzioneenzimatica
Indicataincrisiparzialiecrisigeneralizzatetonicocloniche
Pere.vtrattamentodellostatodimaleepilettico
Bloccodeicanalidelsodiovoltaggiodipendenti(comeCBZ)
Viaorale
Legameplasmatico90%(lac.valproicospiazzalafenitoinaaumentoquotalibera)
MetabolizzatadaCYP2C9e2C19
Emivita1822ore.Ibambinilametabolizzanoadunavelocitmaggioreaumentodosi
Reazioniavverse
Vertigini,atassia,affaticamento,diplopia,cefalea,sonnolenzaedisturbicognitivi,torpore
Irsutismo
Iperplasiagengivale
Malformazionifetalieemorragieneonatali
Interazioni
Nediminuisconoilivelli(induttorienzimatici):

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80

Appunti di Xam3

antiacidi,antineoplastici,vigabatrin
Neaumentanoilivelli(inibitorienzimatici)
Isoniazide,cloramfenicolo,sulfamidici,miconazolo,fluconazolo,cimetidina,anticoagulanti
Induttoreenzimatico
Riduceconcentrazionidi:(vediCBZ)
Aumentaconcentrazionidifenobarbital;alcontrarioilfenobarbitalriduceleconcentrazionidifenitoina
AC.VALPROICO
Farmacodisceltainepilessiegeneralizzate
AumentoinibizioneGABAmediata(aumentoconduttanzaalcloro)
Inibizionedelrilasciodigammaidrossibutirrato
Facilitazionedelreuptakedelglutammatoalivellogliale
Modulazioneconduttanzacalcioepotassio
Farmacocinetica
AssorbimentoGI
Formulazioniarilascioprotrattoriduconolefluttuazionideilivelliplasmaticinellintervallotraledosi
Altolegameproteineplasma
Emivita15ore
Efficaceanchein:trattamentoprofilatticodisturbobipolareeemicrania
Reazioniavverse
Nausea,vomito,dispepsia,sintomineurologici(tremore,affaticamento,sedazione,vertigini)
Perditacapelli
Aumentopeso
Epatotossicit
Malformazionifetaliingravide(spinabifida)
Interazioni
Riduconoconcentrazioniplasmatichediac.valproico(induttorienzimatici):
CBZ,fenitoinaebarbiturici
Aumentanoleconcentrazioniplasmatiche:
felbamatoeisoniazide
potenteinibitoremetabolico
aumentaleconcentrazionidi:
fenobarbitale,lamotrigina,CBZ
diazepam,lorazepam
nimodipina
zidovudina
controindicato:donnegravideebambinisottoi2anni(epatotossico)

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81

Appunti di Xam3

FENOBARBITAL
PotenziainibizioneGABAergica(aumentoconduttanzaalcloro)
Secondasceltainepilessieparzialiegeneralizzate(tranneleassenze)
Legameproteine50%
Ottimabiodisponibilitedemivitalunghissima(72120ore)
Eliminazione:metimmodificata,metmetabolizzata
Reazioniavverse(giarangeterapeutico)

Sedazionemoltomarcata
Interferenzaconfunzionicognitive
Malformazionifetali

Interazioni
Aumentodeilivelliplasmaticidifenobarbital(inibitorienzimatici)

Fenitoina,valproato,felbamatoepropossifene

Potenteinduttoreenzimaticosu:(comeCBZ)
antiepilettici:ac.valproico,etosuccimide,lamotrigina,topiramato,tiagabina,felbamato
clonazepam
antidepressivitriciclici
antipsicotici
contraccettivioralisteroidei
glucocorticoidi
anticoagulantiorali
chemioterapici(ciclosporina,teofillina)
farmacicardiovascolari
Controindicazioni:
Porfiriaacutaintermittente
Reazioniidiosincrasichegraviadanticonvulsivantiaromatici(reazionicrociate)
Analoghifenobarbital
Primidone
Metilfenobarbitale
Entrambihannocomemetabolitaattivoilfenobarbital
Nonvisonoevidenzechesianopivantaggiodelfenobarbital

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82

Appunti di Xam3

ETOSUCCIMIDE
Primasceltaneltrattamentodelleepilessietipoassenza(prevalentiinetpediatrica)
InibisceicanalidelcalcioTalivellotalamico
Biodisponibilitoralecompleta
Legameproteinetrascurabile
MetabolizzatodaCYP3A4
Emivitamoltolunga:60oreadulti;40bambini
Reazioniavverse
SolitesulSNdegliantiepilettici
Discrasieematiche
Rashcutanei
SindomediStevensJohnsonereazioniautoimmunitarie
Interazioni
Neaumentailivelli:acvalproico
Neriduceilivelli:fenitoina,fenobarbital,primidoneeCBZ
LAMOTRIGINA
Terapiaaggiuntivainpzchenonabbianorispostoaifarmacidiprimascelta
Bloccaicanalidelsodiovoltaggiodipendenti
Bloccaicanalidelcalcio(L,N,P)
Legameproteine55%
Emivita25ore.Clearenceaumentatanelbambinoeinpztrattaticoninduttorienzimatici;prolungataa50
oreinpztrattaticonac.valproico
Utileancheper:recidivedidepressionebipolare
Reazioniavverse
Esantemacutanei
Solitedegliantiepilettici
Malformazionifetali
InterazioniNeriduconoilivelli:

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83

Appunti di Xam3

farmaciantiepiletticiadazioneinducente(CBZ,fenitoina,fenobarbital)
contraccettiviorali
Neaumentailivelli:
Ac.Valproico
TOPIRAMATO
Terapiaaggiuntivadelleepilessiesiaparzialichegeneralizzateresistentiaifarmacidiprimascelta
BloccodeicanaliNa+
BloccodeicanaliCa2+
PotenziamentoinibizioneGABAergicasuGABAa
BloccorecettoriionotropiAMPA/Kainato
Legameproteineplasmatichetrascurabile
Emivita24ore(diminuitainbambiniepztrattaticonantiepiletticiinduttori)
Reazioniavverse:solitedegliantiepilettici
Interazioni
Induttorienzimaticinediminuisconoilivelli
Nonmodificaleconcentrazioniplasmatichedeglialtriantiepilettici
LEVETIRACETAM
Terapiaaggiuntivadellecrisiparzialiresistentiafarmaciprimascelta
Meccanismodazionenonchiaro
Nonlegatoaproteineplasmatiche
Emivitabreve(67ore)
Reazioniavversesolite
Interazioniconaltrifarmacinonsignificative
GABAPENTIN
Utilizzatoneltrattamentodeldoloreneuropatico
Inepilessieparzialicometrattamentodisecondasceltainpzresistentiaitradizionaliantiepilettici
AnalogodelGABA,manonagiscedaagonistasuirecettoriGABA

Interazionecon3enzimicitosoliciconinvoltinelmetabolismodelGABAaumentoconcentrazioni
GABAincompartimentineuronaliegliali
ModulazionedeicanaliCa2+neuronali
FarmacocineticaAssorbitoinGIinmodoincompletoattraversomeccanismoditrasportoattivosaturabilea
dositerapeutichelincrementodellivelloplasmaticoquindiproporzionalmenteinferioreallaumento
posologico

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Appunti di Xam3

Nonlegatoaproteineplasmatiche
Nonmetabolizzato
Eliminazionerenaleconemivitabreve(57ore)
Reazioniavverse:solitedegliantiepilettici
Interazioni:nonriportate
Analoghidelgabapentin:
Pregalin
Migliorebiodisponibilitorale
Relazionelinearetradosesomministrataeconcentrazioneplasmatica
Perilrestosimilealgabapentin
TIAGABINA
Terapiaaggiuntivainpzaffettidaepilessiaparzialefarmacoresistente
InibisceinmanierareversibileiltrasportatoreGABAtipo1(GAT1)localizzatoinprevalenzaalivellogliale
aumentoconcentrazionidiGABAdisponibile
Altolegameproteico
Emivitabreve(413ore)ridottainpztrattaticoninduttorienzimatici
Reazioniavversesolite
Interazioniconfarmaciinduttorienzimatici(diminuisconoilivelli)
Latiagabinanonhaeffettosuilivelliplasmaticideifarmaciadessaassociati
BENZODIAZEPINE
AgisconosuunsitodiriconoscimentospecificodiGABAapotenziandoilflussodiClequindilatrasmissione
GABAergica
Nonusateintrattamentocronicoepilessie(acausaditolleranzaemanifestazionidiastinenza)
Trattamentodisceltainstatodimaleepiletticolorazepam(odiazepam,clonazepam)e.v.2030mg
Prevenzionedellostatodimaleclonazepamviaorale
Profilassidellerecidivedelleconvulsionifebbrilidiazepamperviarettale
Reazioniavverse

Sonnolenza,disturbicognitivi,astenia,atassia,disturbivisivi,disartria
Ipersecrezionesalivareebronchiale(specieclonazepamenitrazepam)
Riduzionelibido
Depressione
Depressionerespiratoriadoposomministrazioneparenterale(attenzioneadarrestorespiro!)

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85

Appunti di Xam3

Interazioni
Riduzionelivelliplasmaticidaantiepiletticiadazioneinducente
PotenziamentofarmacodinamicodaalcoolealtripsicofarmacieffettidepressivisulSNC
Controindicazioni
Insufficienzarespiratoria
Abusodialtrifarmaciedroghe
UtilizzareFLUNAZEMILperintossicazionedaBDZ
ALTRIFARMACIANTIEPILETTICI
VIGABATRIN
Spasmiinfantili(sindromediWest)
InibitoreirreversibileGABAtransaminasi(principaleenzimaresponsabiledelladegradazionedel
GABA)potenziamentotrasmissioneGABAergica
Reazioniavverse:alterazioniirreversibilidelcampovisivo(nelimitanoluso)
FELBAMATO
SindromediLennoxGastautresistenteadaltrifarmaci
Diverseazioni:
bloccocanaliNa+
bloccocanaliCa2+
potenziamentoGABAa
inibizioneNMDApermodulazionesusitoglicina
antagonismorecettoriionotropiAMPA/Kainatodelglutammato
Reazioniavverse:rischioelevatodianemiaaplasticaedepatotossicit
Effettuailtrattamentosottostrettocontrolloematochimico!
Numeroseinterazioniereazioniavverse
STATODIMALEEPILETTICO(terapia)
1.
2.
3.
4.

Misuregeneralidisupporto
Trattamentocausesottostantiecondizionifacilitanti(es.ipoglicemiaocarenzaditiramina)
Lorazepame.v.2030mg(0,05mg/kg)
Selecrisipersistonodopo30minuti:fenitoinaininfusionecontinuasottomonitoraggio
elettrocardiograficoepressionearteriosa
5. Senonrisponde:ricorsoadanestesiageneralesottomonitoraggiocontinuo
INDUTTORIENZIMATICI
Carbamazepina
Fenitoina
Fenobarbital

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86

Appunti di Xam3

INIBITOREENZIMATICO
Ac.Valproico

3.5 PARKINSON
PARKINSON
Almeno2deiseguentisintomi
Bradicinesia
Tremoreariposo
Rigidit
Perditadeiriflessiposturali
Perditadelnumeroedellattivitdeineuronidopaminergicinellasubstantianigra(parscompacta)dellavia
nigrostriataleriduzionedelsegnaledopaminergicostriatalemancataattivazionedellaviadiretta(D1)
emancatariduzionedellattivitdellaviaindiretta(D2)riduzionedellatrasmissioneeccitatoriatalamo
corticaliperditadellattivazionedelleareecorticalicoinvolteinprogrammazioneeregolazionedel
movimentodifficoltmotoria
Viadiretta(riducegliinputeccitatoritalamocorticali):sost.nigrastriatoglobopallidointernotalamo
corteccia
Viaindiretta(aumentagliinputeccitatoritalamocorticali):sost.nigrastriatoglobopallido
esternoglobopallidointernotalamocortex
LEVODOPA
FarmacocardinedellaterapiadelParkinson
Precursorefisiologicodelladopaminaconvertitadalledecarbossilasipresentinelleterminazioni
presinaptichedeineuronidopaminergicidellostriato.
Ladopaminanonpuesseresomministratacometalepoichnonpassalabarrieraematoencefalicae
provocasoloreazioniavversealivelloperiferico
Farmacocinetica

RapidamenteassorbitaneltrattoGI(piccolointestino)attraversounsistemaattivoditrasporto
degliaminoacidiaromatici;lassorbimentodipendedallavelocitdisvuotamentogastricoedalpH
delcontenutogastrico.
Emivitabreve:13ore
SomministratainassociazioneconinibitoreperifericodellaLaminoacidodecarbossilasi(carbidopa
ebenserazide)perevitarechevengametabolizzataalivelloperiferico(intestino,fegato,reni):se
cosinonfossesolol1%delfarmacoraggiungerebbeilSNC.
Questaassociazionepermetteinoltrediridurreildosaggiodilevodopaconconseguente
riduzionedellereazioniavverseperiferiche.
Escrezioneurinariaefecale

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87

Appunti di Xam3

Leffettoterapeuticosiriducenegliannielereazioniavverseinizianoacomparireadosiprimatollerate
iniziarelaterapiaabassedosiepoiaumentaregradualmente(minimadosecapacedicontrollarela
mobilitinassenzadireazioniavverse)
Doseiniziale:25mgdicarbidopae100mgdilevodopao.s.
Reazioniavverse

Periferiche(perproduzioneperifericadidopamina):nausea,vomito,aritmiecardiacheeipotensione
ortostatica
Interapiaalungotermine:
fluttuazionimotorie
discinesie
disturbipsichiatrici(mania,depressione,allucinazione,agitazione,psicosi)

correlateadattivazionedeirecettoridopaminergicinonstriatali
apparatoGI:nausea,vomitoeanoressia
AGONISTIDOPAMINERGICI

Agisconosuirecettoridopaminergicipostsinapticistriatali
Nonrichiedonoconversioneenzimaticanonnecessitanodellacapacitfunzionantedeineuroni
nigrostriatali,moltoridottanellefasiavanzatedellamalattia
Sonoselettiviperalcunisottotipirecettorialiminorireazioniavversedilevodopa
BromocriptinaePergolide
Derivatisemisinteticidellasegalecornuta
Bromocriptina:agonistaD2eantagonistaparzialeD1
AssorbitoalivelloGI
Piccoplasmaticiin1ora
Metabolismoepatico
Emivitabreve:68ore
Raggiungimentogradualedelladoseterapeutica
Pergolide:agonistaD2eD1

AssorbitoalivelloGI
Metabolismodiprimopassaggioampio

Elevatolegameconproteineplasma
Reazioniavverse(dientrambi)

Ipotensioneortostatica(ainizioterapia)
Nausea
Cefaleaediscinesie
Illusionieallucinazioni
PramipexoloeRopinirolo
Pramipexolo:agonistaselettivodeiD2likeconaffinitspecificaperD3
Orale
Legapocoproteineplasmatiche
InmonoterapiaindicatoinstadioinizialeParkinson

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88

Appunti di Xam3

Reazioniavverse:improvvisiattacchidisonno
Ropinirolo:agonistadelettivodeiD2likeconaffinitspecificaperD2
AmpiometabolismoepaticoCYP1A2
Indicazioneterapeuticaereazioniavversecomepramipexolo
INIBITORIDELLACATECOLOMETILTRANSFERASI(COMT)
BloccanolaCOMTriducendolatrasformazionedilevodopain3Ometildopa(viaalternativaal
metabolismodellalevodopa,quandolaviadelladecarbossilazioneinibitadainibitoriperifericidellaL
aminoacidodecarbossilasiqualecarbidopaebenserazide)
DiconseguenzaaumentanolemivitaelabiodisponibilitdilevodopaingradodiraggiungereilSN
TolcaponeeEntacapone
Somministratiinassociazioneconlevodopa/carbidopa
Aumentanodicircaduevoltelabiodisponibilitdilevodopa
Tolcaponeritiratodalcommercioperchcausavainsufficienzaepaticaacuta
Reazioniavverse:similiaquelleosservateallasolasomministrazionedilevodopa/carbidopa
INIBITORIMONOAMINOSSIDASI
MAOA:presentiinperiferia
MAOB:presentiinperiferiaeanchenellostriato
Contribuisconoalmetabolismoossidativodelladopamina
Selegilina
Abassedosi:inibitoreMAOB
Adaltedosi:perdeselettiviteinibisceancheMAOA
Somministratainassociazioneconlevodopa/carbidopaneglistadiavanzatiedinpz.confluttuazioni
motorie.
Metabolizzatadalfegatoa:amfetaminaemetamfetaminapudareansiaedisturbidelsonno
ANTICOLINERGICI
Antagonistideirecettorimuscarinicidellacetilcolina
Benzotropina
Orfenedrina
Prociclidina
Biperidene

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89

Appunti di Xam3

Utilizzatineglistatiinizialidellamalattia,quandoiltremoreilsintomopredominante
Miglioranolascialorrea
Numerosereazioniavverse:sedazione,confusione,allucinazioni,deliri,disturbidellumore,stipsi,ritenzione
urinaria,nausea,vomito,tachicardia.
AMANTADINA
antivirale
Attivitantimuscarinica
Modificailrilascioelaricaptazionedelladopamina
AntagonistanoncompetitivodeirecettoriNMDAdelglutammato

3.6 ALZHEIMER
ALZHEIMER
Originesconosciuta
Caratterizzatada:

perditaneuronaleperfenomeniapoptotici:picolpitesonocorteccifrontale,rostrale,temporalee
parietale,ippocampo(ridottoacircalametdelsuonormalespessore),nucleobasaledelMeynert,
locuscoeruleus.
Placcheneuritiche:ampielesioniextracellulariformatedadeposizionediaggregatidibeta
amiloide,unpeptidealtamentefibrillogenicoeneurotossico
Agglomeratineurofibrillari:depositiintracellularidiproteinatau(proteinadelcitoscheletro,ma
abnormementefosforilata)
Amiloidosineivasi:depositidibetaamiloideinvasimeningei
Alterazionesinaptica:preditadisinapsiaccentuta
Infiammazioneconattivazionegliale:lagliaproduceinlocoleproteinedellafaseacuta
Esordiosubdolodopoi65anni
Decorso815anniinprogressioneinesorabile
Declinodellecapacitcognitiveedellamemoria
TERAPIA
Untargetterapeutiimportanteperrallentarelaprogressionedellademenzalaregolazionedeltono
colinergico(particolarmentecompromessoinAlzheimer)
INIBITORIDELLECOLINESTERASI
Miglioranoleperformancecognitive,ilcomportamentoelaqualitdellavita
Tacrina:Attualmentenonpiutilizzatoepatotossico

Donepezil

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90

Appunti di Xam3

rivastigmina
galantamina
Inibitorireversibili
MetabolizzatidaP450
Farmacodinamicavariabile(specieemivitaebiodisponibilitorale)
Reazioniavverse:daaumentodeltonocolinergicocentraleeperiferico:nausea,diarrea,vomito,insonnia,
faticaeanoressia
Mostrareparticolareattenzioneallusodicolinomimeticiin:

Pz.sottoanestesia:lassociazioneconsuccinilcolinosimiliportaadaccentuazionemarcatadel
rilassamentomuscolare
pzconalterazionidelritmoediconduzioneEffettovagotonico(inducebradicardia)
pz.interapiaconfarmaciulcerogeni(FANS)econulceragastricaAumentanolasecrezioneacida
epossonoaggravareilquadro
Pz.arischioepilessiaPotenzialiinduttoridiepisodiditipoepilettico
Pz.asmaticioconsindromipolmonariostruttivepossonoaggravare
Interazioni
Ketoconazoloechinidina:inibisconocitP450aumentodeilivellidianticolinesterasico
Fenitoina,CBZ,desametasone,rifampicinaefenobarbital(induttorienzimatici)diminuisconoilivelli
plasmaticidianticolinesterasico
ANTAGONISTIDEIRECETTORIDELLACIDOGLUTAMMICO
Memantina
BloccodellattivitpatologicadeirecettoriNMDA,mantenendointattalanormalefunzionalitdelrecettore
inseguitoastimolazionefisiologica.
Associabileadonepezil
Migliorasignificativamenteleperformancescognitive
Sconsigliatoinpznefropatici

3.7 ANTIDOLORIFICI
ANTIDOLORIFICI
Dolore
Acuto

Postoperatorio
Trauma
Viscerale(colica)
Muscolare
Parto

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91

Appunti di Xam3

Manovradiagnosticaoterapeutica
Cronico

Daneoplasia
Benigno:
Articolare(diorigineinfiammatoria)
Neuropatico(posterpetico,ischemico,diabetico,traumatico)
Centrale
Emicranico
Viapaleospinotalamica
Mediaildoloresordo,nondiscriminato,siasuperficialecheviscerale,elereazionineurovegetativeed
emotivealdolore
FibreCdipiccolodiametroamieliniche,abassavelocitdiconduzione
Rispondonoastimolitermici,meccaniciechimici
Viapolisinaptica:nocicettoriganglidelleradicidorsali(corpo1neurone)neuronilamina
Vformazionereticolareascendenteegrigioperiacqueduttale(modulazionedeldolore)nuclei
intralaminaritalamiciipotalamo,strutturelimbiche,striatoecortecciaprefrontale
Vianeospinotalamica(ospinotalamocorticalediretta)
Mediaildoloredefinito,discriminato
FibreAdeltamielinicheadaltavelocit
Rispondonoameccanocettoriasogliaelevata
Viadecussatasomatotopica:Nocicettoriganglidelleradicidorsali(1neurone)laminaIcordone
anterolateralecontrolateralenucleoventroposterolateralecontrolateraledeltalamocorteccia
somatosensitivaparietale
DOLOREPATOLOGICO
Caratterizzatoda:
1. sensitizzazioneneuronale
2. attivazionegliale(gliosireattiva)
3. riorganizzazionefibreCeAdelta
4. mortecellularespinale
FARMACIPERILTRATTAMENTODELDOLORE

antipireticianalgesicinonoppiacei(FANSinibitoriCOX1eCOX2)doloreinfiammatorio
analgesicioppioidi
FAS
inibitoridelreuptakedellemonoamine(antidepressivi)
sodiobloccanti(anesteticilocalieantiepilettici)perdoloreneuropatico
GABAagonisti
Cannabinoidi

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92

Appunti di Xam3

DOLORENEUROPATICO
SODIOBLOCCANTI(ANTIEPILETTICI/ANTIARITMICI)
Utilisoprattuttoinprofilassiperevitaresensitizzazioneneuronaleastimolodoloroso
Lidocainae.v.(piusata)attivitantiallodinicaeantiiperalgesica
Altrifarmacipero.s.:
CBZ
Fenitoina
Lamotrigina
Valproatodisodio(leganoanchecanaliCa2+)
Gabapentina(leganoanchecanaliCa2+)
Azionea2livelli:
1. fibrenervoseperiferichedanneggiate:riduzionedellagenesidegliimpulsinocicettivi
ectopiciperbloccodeicanaliperilsodioevitalasensitizzazioneneuronalecentrale
2. sistemanervosocentrale:ilbloccodeicanaliperilNamodulanegativamenteilrelasedi
glutammatosiaalivellospinalechesovraspinale(azioneantineuropatica)
ANTIDEPRESSIVITRICICLICI
Indicatiindoloreneuropaticoditipocontinuo,sordoolancinante
Efficacisoloquellidivecchiagenerazione(bloccoanchesualtrirecettori)
Amitriptilina,nortriptilinaeimipramina
Bloccodellaricaptazionedinoradrenalinaeserotoninapotenziamentodellatrasmissione
ModulazionenegativadeltonoglutammatergicosurecettoriNMDA
ANALGESICINONOPPIACEI
Antinfiammatorinonsteroidei(FANS)
4attivitprincipali:
Antinfiammatoria
Antipiretica
Analgesica
Antiaggregantepiastrinica
IFANSsonofarmacidiprimasceltaneldolorelieveomoderatodidiversaorigine(infiammatorio,post
chirurgico,cefalico)(nonnelneuropatico!)

Dolorelieveomoderato(piusati)ac.acetilsalicilicoediflunisal
Doloreinfiammatoriodilieveomediaintensitibuprofene
Doloriacutimuscoloscheletrici,artriteeosteoartritediclofenac
Doloriacutimuscoloscheletriciac.mefenamico
Poliartrite,anchedametastasimeloxicam,tenoxicamepiroxicam
Analgesiciantipireticinonantinfiammatori(maggioreselettivitperleCOX1eCOX2
cerebrali)riduconosoloildolore,nonlinfiammazione
paracetamolo,noramidopirina,ketarolac,nimesulide

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93

Appunti di Xam3

AssociazioneoppioidieFANS
Codeina+paracetamolo(emivitedientrambi:2ore)
Tramadolo+paracetamolo
Aumentanopotenzaanalgesicadeglioppiacei(incrementosintesi12HPETE)
Riduconodosiedeffetticollaterali(nauseaevomito;epatotossicitdaparacetamolo)
Gliaspettifarmacocineticidifarmaciassociatidevonoesseresimili,mentreilmeccanismodazionediverso.
Farmacodinamica(varimeccanismi)

1. Inibizionedelleciclossigenasiequindidellabiosintesiendogenadiprostaglandine,trombossanie
prostaciclina.
Leprostaglandinesonoimplicatenellagenesidiallodiniaeiperalgesia:lastimolazionedei
recettoridelleprostaglandineedellaprostaciclinainduceattivazionedialcunekinasiche
fosforilanocanaliperilsodio,calcioepotassiocausandoaumentoalungoterminedella
eccitabilit(sensitizzazione)neuronale
2. potenziamentodellevieantinocicettiveendogene(grigioperiacqueduttalePAG)
Lastimolazionedeirecettorimu/deltadeglioppiaceisugliinterneuroniGABAergicipresentialivello
dellareaPAGdeterminaattivazionedellafosfolipasiA2(PLA2)conincrementodellasintesididerivati
dellac.arachidonico(PGH2ePGG2)questisonoalorovoltasubstratodi3diversisistemi
enzimatici(ciclossigenasi,le5lipossigenasiele12lipossigenasi)traiderivatidella12lipossigenasivi
12HPETEcheattivaalcunicanaliperilpotassiosuineuroniGABAergicideterminando
iperpolarizzazione(inibizione)ditalineuroniriduzionedelrilasciodiGABAalivellodella
PAGdisinibizionedeineuronioutputdalPAGconpotenziamentodellarispostaantinocicettiva
IFANS,medianteilbloccodelleCOX,spostanoversole12lipossigenasiunaquotamaggioredi
precursoriprostanoidiincrementosintesi12HPETE

3. ilbloccodelleCOXrendedisponibileunapielevataquantitdiac.arachidonicoperalcunienzimi
prepostiallasintesididueendocannabinoidi(anandamidee2arachidoniligliceroloo2AG)
ANALGESICIOPPIOIDI

oppioederivatinaturali(codeina,morfina,tebaina)
oppiati:derivatisemisintetici(buprenorfinaediacetilmorfina)
oppioidipropriamentedetti:farmacidisintesi(metadoneepetidina)

attivanospecificirecettorimetabotropiaccoppiatiaproteineG0/Gi
sonorecettori:

mu(OP3):mu1inPAGesostgelatinosaRolandomaggiormentecoinvoltiinmodulazionedel
dolore;mu2coinvoltiindepressionerespiratoriaebradicardia
recettoridelta(OP1)
recettorikappa(OP2)
OPPIOIDIDEBOLIODELDOLOREMODERATO
Potenzasimiletraloro(10volteinferioreaquelladellamorfina)

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94

Appunti di Xam3

Reazioniavversedigradominorerispettoamorfina
Spessoassociatiaparacetamolo
Metabolismoepaticodiprimopassaggio
Somministrazioneperviaoraleaparenterale

Codeina:Profarmacodellamorfina
Destropropossifene:Derivatodelmetadone;Azionesurecettorimuemodestaazioneantagonista
surecettoriNMDAdelglut
Tramadolo:Attivitoppioidisurecettorimueinibitorereuptakediserotoninaenoradrenalina
(effettoantidepressivotriciclico)
OPPIOIDIFORTIODELDOLOREMOLTOINTENSO

Abreveemivita(3ore):morfinaederivati,fentanilecongeri,buprenorfinaemeperidina
Alungaemivita:metadoneelevorfanolo

MORFINAFarmacoadazioneanalgesicacentrale(corticaleesottocorticale)diprimasceltaneldoloremolto
intenso.(siricorreaglialtrisenonvidisponibilitimmediatadimorfinaoincasoditolleranzaneisuoi
confronti:ipereccitabilit,deliri,allucinazioni,confusione,mioclono)
Stimolazioneselettivadeirecettoriperglioppioidipresentiatuttiilivellidelnevrasse
Riducedoloresomaticoassociatoacomponenteaffettiva
Attenuareazioniriflesseinnescatedadoloresomatico
Farmacocinetica
Pocolipofila(passalentamentelabarrieraematoencefalica)
Assorbimentoviaoralemassimoin23ore
Emivita3ore
Azioneanalgesicamassimain1oradallasomministrazione
Importantemetabolizzazioneepatica(biodisponibilitbassaintornoal25%)
Ilsuometabolitamorfina6glucuroniderisultapiattivadellamorfina
Escretaperviarenale(attenzioneapzconinsufficienzarenale)
Reazioniavverse:sedazione,costipazione,prurito(liberazionediistamina),nauseaevomito,depressione
respiratoriaecoma
Derivatidellamorfina:
idromorfone
ossimorfone
piliposolubiliminorelatenzaemaggiorepotereanalgesico
EROINA
Diacetilmorfina
Nonsilegaarecettorioppioidiacausadelladoppiaacetilazione(ingombrostericonotevole)
PassarapidamentelabarrieraEECevienedeacetilataamorfinanelSNCdoveesplicalasuaazione

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95

Appunti di Xam3

Nonutilizzatanellaterapiadeldoloreacausadellasuarapiditeintensitdazione
FENTANILecongeneri
Derivatosinteticodellameperidina
Agonistapreferenzialedimu(OP3)comemorfina,ma100voltepipotente
Emivita2030min
Utilizzo:
perviasistemicaduranteinterventichirurgici(neuroleptoanalgesia/anestesia)
analgesiacontrollatadalpz
viatransdermica(cerottoneldoloredacancro):lentoassorbimento,latenzamedia12ore
reazioniavversetipichedeglialtrioppioidi(sedazione,costipazione,prurito(liberazionediistamina),nauseae
vomito,depressionerespiratoriaecoma)
BUPRENORFINA
Alternativaallamorfinaperviasublinguale

abassidosaggimostraattivitagonistaparzialeoppiode
adaltidosaggisicomportacomeunantagonistadalmomentoche,avendoscarsa
potenza,impedisceagliagonistipieni(sianaturalichedisintesi)dilegarsiairecettorioppioidi
METADONE
Oppioidiconlungaemivita(1620ore)
Indicatoinpzincuiiltrattamentoconmorfinasiainadeguatooconreazioniavverse

Stimolarecettorioppioidimu(OP3)
AntagonistanoncompetitivodeirecettoriNMDA(efficaceinsindromidolorosedinatura
neuropaticaincuiglioppioididisolitorisultanoinefficaci)
Bloccantedelreuptakedellaserotonina(effettoantidepressivo)
Perviaoralemostrametdellapotenzaanalgesicacheintramuscolare
Rapidoebuonassorbimento
Ampiovolumeapparentedidistribuzione(1%solorestanelplasma),elevatolegameaproteine
plasmatiche(90%)edtendenzaallaccumuloneitessutiinseguitoasomministrazioniripetutelunga
emivita,potenziamentogradualedellattivitantidolorifica,migliorecompliance
Privodireazioniavversesignificative
OPPIOIDIEDOLORENEOPLASTICO
Terapiapreventivadeldoloreneoplastico(cheundolorecronico)
Variecomponenti(neuroimmunitaria,infiammatoria,neuropatica)
Oppioidiincombinazioneconaltrifarmaci(cortisonici,FANS,antidepressivi,sodiobloccanti,GABA
mimetici,miorilassanti)

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96

Appunti di Xam3

Ladoseappropriatadioppioideequellaingradodialleviareperalmeno4orelasofferenzasenzaindurre
reazioniavverseinaccetabili.
REAZIONIAVVERSEDAOPPIOIDI
Stipsi:daincrementodeltonodeglisfinteriedellamuscolaturagastroenterica,riduzionedellamotilite
ridottasecrezionediHCLalivellogastrico
Vaincontroatolleranza
Stipsileggera:dietaconfibreeblandilassativi
Stipsisevera:glucagoneolassativipipotenti(lattulosioosorbitolo)
Nauseaevomito:inseguitoalleprimesomministrazioni
DaattivazionedeirecettorioppioidialivelloGIeinareapostremaeapparatovestibolare
Sedazione:sipresentainmodotransitorioconlincrementodeidosaggi
Neglianzianisipugiungereastatoconfusionale
Vaincontroatolleranza
Ridurreledosi
Depressionerespiratoria
Azioneantitussigena:piutilizzatalacodeina
Utileanchepermigliorarelacompliacedurantemanovrechirurgiche(tuboendotracheale)
Effettiendocrini:aumentoproduzioneormoneantidiuretico(attenzioneapzconinsuff.renale)

3.8 ANESTETICI
ANESTETICIGENERALI
Statoreversibilediincoscienzaprodottadagliagentianestetici
Componentifondamentali:

Incoscienza(aspettofondamentale)
Amnesia(assenzadimemoriadellafaseintraoperatoria)
Analgesia(abolizionepercezionedolore)
Acinesia,areflessiaeatonia

Anestesiabilanciata:prodottadapifarmaciognunodeiqualiingradodigarantireunasingola
componentedellanestesiastessa

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97

Appunti di Xam3

STADI
Azionecraniocaudale:cortecciasaltanoicentribulbari(controllorespiratorioecardiaco)midollo
Questistadinonsivedonopoichlanestesiarapida(nellordinedisecondi)
1. analgesia(inibizionecorteccia)
2. eccitazione(inibizionesottocorticale)
3. anestesiachirurgica(depressionedelsistemareticolareattivante)(respirazioneregolare)
4. paralisibulbarefinoacollassocardiocircolatorio(dadositossicheoreazioneidiosincrasia)
NARCOSI

PREANESTESIA

Prenarcosi(farmacichepreparanoilpz)
Induzionedellanestesia
Inizioemantenimentodelrilassamentomuscolare
Mantenimentodellanestesia
Analgesia
Risveglio

Analgesici(derivatimorfinosintetici,fentanil,miperidone)
BDZperpotenziamentoGABA(diazepam,lorazepam,midazolam)
Anticolinergico(antimuscariniciperinibireriflessocolinergicovagale)(atropina,scopolamina)
Neurolettico(inalternativaaBDZ)(agiscesudopaminergico)
(aloperidolo,clorpromazina,deidropenzoperidolo)
CLASSIFICAZIONE
Inalatori
Liquidivolatili(vaporizzati)
Gas(protossidodiazotoN2O)unicoinalatoreinorganicoutilizzato
Parenterali

Intramuscolo(soloketamina)
Endovena

ANESTETICIINALATORI
Inorganico:unicoutilizzatoN2O
Organici:eterialogenati(alotano,isofluorano,sevofluorano,desfluorano)
Meccanismidiazione

Inserimentodellemolecoledianesteticonellamatricelipidicainmanieranonspecificainducendo
modificazionedellafluiditdeldoppiostratofosfolipidicochealteralafunzionalitdelleproteine
transmembrana(canaliionici,pompeionicheerecettori)
PotenziamentodellafunzionerecettorialeperneurotrasmettitoriinibitoricomeGABAaeglicina
Inibizionedellafunzionedeirecettoripernrteccitatoricomenicotinici,serotoninergici,
AMPA,NMDAeKainato
Solubilit
Tuttiigassonosolubilineiliquidi:talesolubilitdipendeda:

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98

Appunti di Xam3

Naturadelgasedelliquido
Temperatura
Pressione
Coefficientediripartizione(CDR):
Rapportotraconcentrazionegasnellafaseliquida/concentrazionegasnellafasegassosa
CDRsangue/gas:rapportotraleconcentrazionidellanesteticonelsangueequellaneglialveoliadequilibrio
raggiunto(sartanto+elevatoquantomaggiorelasolubilitdellanesteticonelsangue)
Parametrocorrelatoconladuratadellafasediinduzioneedirisveglio:
tantopielevatoCDRsangue/gastantomaggiorelaquantitdianesteticochesiscioglienel
sanguetantopiprolungatalafasediinduzioneerisveglio
trefasianestesiainalatoria
1. induzione:anesteticodaipolmoniaitessutifinoaraggiungimentodiequilibriotraconcentrazione
gasinspiratoelasuaconcentrazionenelsangueeneitessuti
2. mantenimento:equilibriotralaquantitdigascheraggiungeelasciaitessuti
3. risveglio:interruzionesomministrazioneanesteticoedessoabbandonaitessutiperraggiungeregli
alveolidovemenoconcentrato
Iltempodiinduzionepilungoperlanesteticoconsolubilitelevatacheperunoconsolubilitbassa.(dal
momentocheilsanguedeveesseresaturatoprimachelanesteticopossapassareaitessuti)Allostesso
modoagentipocosolubilideterminanounrisvegliopirapidoedunpirapidoalleggerimento
dellanestesia.
Lagittatacardiacaseaumentatadeterminaritardonelraggiungimentodellequilibriofraleduepressioni
parziali(poichdeterminamaggiorespostamentodelgasanesteticodallalveoloalsangue)equindiritardo
nellinduzione.
Manmanochelasaturazionetissutaledicompletasiassisteallaumentodellaconcentrazioneematica
venosafinoachequestaeguagliaquellaarteriosaelafasedidiffusionedellanesteticocessa.La
concentrazionedianesteticotissutaletendeadavvicinarsiaquellaalveolareelavelocitconcuilofa
datadallasolubilitdellanesteticoperquelparticolaretessutoedallaperfusioneematicadeltessuto.
Perfusionetissutale
Alta:cervello,rene,fegato,cuoreeghiandoleendocrine

1015min
Media:apparatomuscolareedistrettocutaneo

ore
Bassa:tessutoadiposo

giorni
Scarsa:cartilagini,ossaelegamenti

Laclearencepolmonarediunanesteticovolatile(rapportofralaquantitdianesteticoeliminatanellunit
ditempoelasuaconcentrazionenelsanguevenosomistopolmonare)moltopielevatapergliagenti
pocosolubili.Neconseguecheaumentandolaventilazionepolmonaredurantelafasedirisvegliosiotterr
unincrementodelleliminazioneepirapidorisvegliodallanestesiaconagentipocosolubili.
MAC(minimumalveolarconcentration):indicedellapotenzaanestetica:laconcentrazionealveolare
minimadianesteticoingradodiabolirelarispostamotoriaadunostimolodolorifico(incisionecute)nel
50%deipz.DIsolito15minsonosufficientipertuttilianesteticiaprodurreequilibriodellapressione
parzialefraalveoliedencefalo.

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99

Appunti di Xam3

FattorichecondizionanoilMAC:

Pielevatonelbambino
Ridottonelladultoeulteriormentenellanziano
Ridottodaipotensione,ipotermiaegravidanza
Ridottodaglianalgesicimaggiori(morfinaederivati),ketamina,BDZ,barbiturici,depletoridiamine
piogene(resurpina)eglia2agonisticentrali(clonidinaealfametildopa)
Lacombinazionedidueanesteticiinalatoriproduceeffettoadditivoconsentendodiridurrela
concentrazioneinspiratadientrambi(associazionepiusata:anesteticialogenatieN2O)

EffettisulSNC
Anesteticialogenati:
deprimonoilmetabolismocerebrale(CMR)inmododosedipendentefinoallabolizionedellattivit
elettricacerebrale(EEGisoelettrico)
hannoazionevasodilatatricedirettasuivasicerebralichecontrastanolariduzionedelflussoematico
cerebrale(CBF)concomitantealladepressionedelmetabolismo(CMR)aumentopressioneintracranica
(PIC)sconsigliatiinpz,specieinneurochirurgiaconPICgielevata
sevofluoranoedesfluoranopiefficacinelridurremetabolismocerebraledialotano.
Protossidodiazoto
AumentaCMR,CBFePIC
Lentitdiquestealterazionivieneridottadallassociazioneconfarmaciiniettabilicome
barbiturici,BDZ,oppioidiepropofol.
Effettisulcardiocircolatorio
Anesteticialogenati:

Effettocalcioantagonistasumiocellulecardiacheecell.muscolariliscevasalidiminuzione
inotropismocardiacoevasodilatazione
Effettodepressivosullarispostadeibarorecettoridelsenocarotideo(trannedesfluoranoched
tachicardiariflessainrispostaadipotensione)
Aritmogenipersensibilizzazionedelmiocardioacatecolamineendogene(speciealotano)
Protossidodiazoto
Deprimecontrattilitcardiaca(maleffettoannullatodaipertonosimpaticoprodottodallostessoN2O)
siutilizzainsiemeadalotanoperridurreleMACdientrambielasogliaaritmogena
Effettisulrespiratorio
Anesteticialogenati
Depressionedeicentribulbopontini
Depressionedeichemiocettori(nonviiperpneacompensatoriadaipossia)

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100

Appunti di Xam3

Dalmomentocheilpzvieneventilatoartificialmenteglieffettidepressivisullaventilazionerivestonoscarsa
importanzanelperiodointraoperatorio.
Cidiventainvecerilevantequandoilpzvieneestubato.
Riduconoiltonodellamuscolaturalisciabronchiale(ancheneicasipatologici)indicatiperlanestesiadi
pzconBPCOeasma,maanchetrattamentodellecrisidimaleasmaticochenonrispondanoaitrattamenti
tradizionali.
Sonoirritantisullevieaeree(specieisofluorano):menoirritantesevofluorano
N2Onondeprimelarespirazione,masoloichemiocettori
Interazionifarmacologiche

RiduzionedelMACdeglialogenatiprodottadacontemporaneasomministrazionedianalgesici
maggiori(fontanile,ketamina,BDZ,barbiturici)ealfa2agonisticentrali(clonidina)
Migliorerilasciamentomuscolareseassociatiafarmaciadazionemiorilassante(curarici)dal
momentocheglialogenatidiminuisconolasensibilitdellemembranepostgiungionali(nellaplacca
neuromuscolare)alladepolarizzazione.
Effettiadditivi(erischiosi)confarmaciantiipertensivieisotropinegativicomeibetabloccantiei
calcioantagonistiutilizzatiperlacuradipatologiepregresse.
LIQUIDIVOLATILI:
ALOTANO(importante)
Eunpotenteanesteticogenerale.
Meriti:
noninfiammabile(mairritante)
induzionerapida
rapidorisveglio
Demeriti:

scarsaanalgesia
scarsomiorilassamento(nonvabenepergliinterventiaddominali)
ipotensione(inibisceilsistemasimpatico)
aritmogeno(sensibilizzailmiocardioallecatecolamine)
depressionerespiratoria(vacontrollatacolrespiratore)
necrosiepatica(reazionediipersensibilitcausatadaduemetabolitidellalotanochesiaccumulano
negliepatociti:asecondadellapressparzialedellO2nelfegato,ladegradazionedellalotanosegue
dueviemetaboliche:selapO2sufficientesiattivalaviaossidativacheportaallaformazionedi
dueintermedichefungonodaapteni;selapO2insufficiente,siattivalaviariduttivacheporta
allaformazionediradicaliliberi.)
contrazionedelladiuresi(riducefiltrazioneglomerulareedescrezionediacqua)
rilasciamentoutero
Eff.Indesiderati:(sonomanifestazionipostanestetiche)
brividi(perritornoallattivitfisiologicadeicentritermoregolatori)
cefalea(modificazionidellemodinamicacerebrale)
ipertermiamaligna(rara,siusaDANTROLENE;dovutaallinterferenzaconilcalciomuscolarinei
soggpredisposti)

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101

Appunti di Xam3

Indicazioni:
La concentrazione alveolare eguaglia velocemente la concentrazione inspirata: rapida induzione e rapido
risveglio.Eindicato
negliinterventidichirurgiapediatrica(rapidorisveglioerarinauseaevomito)
interventiincuirichiestaipotensionecontrollata.
Interventibrevi(rapidorisveglio)
Neisoggdiabetici(noncausaiperglicemia)
Soggcondisturbirespiratori
Controindicazioni:
Allergici
Insuffcardiaca
Epatopatie
Inostetricia
Interventidilungadurata
ENFLURANO(importante)
noninfiammabile
pocoliposolubile
buonmiorilassante
Farmacodinamica:
ipotensionearteriosa
deprimecontrattilitcardiaca(inibiscelacaptazionedelCadapartedelRE),NONaritmogeno
depressrespiratoria(macausabroncodilatazioneeaumentosecrezioni)
NONEEPATOTOSSICO
ritenzioneurinaria
NONRILASCIAUTERO
Indicazioni:
stessedellalotano
Reazavverse:
vomito
brividi
cefalea
Controindicazioni:
epilessia
diabete

METOSSIFLURANO
Eil+potenteanesteticovolatichechesiconosca,mapresentanumerosereazioniavverse:

depressrespiratoria
aritmogeno
epatotossico
nefrotossico

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102

Appunti di Xam3

CICLOPROPANO
derivadalpropano
infiammabile
conariaodO2formamisceleesplosive
buonmiorilassante
rapidainduzioneerisveglio
Azioni:
depressrespiratoria(conbroncocostrizione)
aritmogeno

rilasciautero
ISOFLUORANO

isomerodellenflurano
induzioneerisveglio+rapidodellenflurano
buonmiorilassante
deprimemetabolismo,consumodiO2eflussoematicoalivellocerebrale
ipotensionearteriosa
deprimerispostaventilatoriaallipossiaeallipercapnia
NONepatotossico
Ritenzioneurinaria
Rilasciamentouterino
VasomministratoconvaporizzatorispecialiepuessereassociatoaO2,N2O,narcotici,,analgesici
omiorilassanti
GASSOSI:
PROTOSSIDODIAZOTO:(gasesilarante)(importante)

Usatointuttiitipidianestesia
Sitrovaincilindribluinformaliquida(quellibianchisonoperlO2)
VasempreusatomiscelatoallO2perchdeterminaIPOSSIA(negaLO2allHb)
Siusaperlinduzioneemantenimentodellanestesia
Alto potere analgesico e minor effetto anestetico (non determina grossa atonia, areflessia,
acinesia,siusa+chealtrocomeadiuvantedeglialtrianestetic)i
Noninfiammabileenonirritante
Rapidorisveglio
Idealeperproceduredentalieprimostadiodelparto
Scarsereazionipostoperatorie(nauseavomito)
Demeriti:
Ipossia
Nonbuonmiorilassante
Riducefiltrazioneglomerulare
Costoelevato
Necessitadiparticolariapparecchiatureperlasomministrazione
ETEREETILICO:(nonpiusato)

Indisuso
Infiammabileedesplosivo
Irritante
Nontossicoperilcuore
Buonmiorilassante

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103

Appunti di Xam3

ETEREDIVINLICO:(nonpiusato)
Infiammabileedesplosivo
Ottimoanestetico
PICCOLOMARGINEDISICUREZZA
Rapidainduzioneerisveglio
Epatotossicoenefrotossico
CLORURODIETILE.(nonpiusato)
Infiammabile
Anesteticomoltopotente
Moltotossico,seusatooltreuncertotempo,deprimeilmiocardio.
CLOROFORMIO:(importante)
Derivatoalogenatodelmetano
Noninfiammabile
Velenoso
Grandepotereanestetico
Scarsomarginedisicurezza
IndisusoperchNEFROTOSSICO,CARDIOTOSSICO,EPATOTOSSICO.
ETILENE:(nonpiusato)
Indisuso
Infiammabileedesplosivo
Anesteticodiscretamentepotente
ACETILENE(nonpiusato)
Similealletilene(solubilenelsangueeneigrassi)
Induzioneerisvegliorapidi
Scarsomiorilassamento
TRICLOROETILENE:(nonpiusato)

Noninfiammabile
Induzioneerisvegliolenti
Nondeterminarilassamentomuscolare
Aritmogeno
Depressrespiratoria
Nonnefrotossiconepatotossico
Deprimemotilituterina
SiusainassociazioneconO2eN2Oeanesteticiendovenosi

ANESTETICIENDOVENA
Lanestesia per via extrapolmonare si effettua prettamente per via parenterale con molto farmaci che
condividono propriet chimicofisiche: sono molto lipofili attraversano bene la BEE ed il filtro placentare.
Hannocaratteristichefarmacocinetichecherendonolalorosomministrazionemenoregolabile,siusano
quindiperinterventibrevi,nellinduzioneonellaprenarcosi.Trannepocheeccezioni,ilrecuperolento
dopolanarcosi.
LaloroattivitnarcoticadipendedallaquantitdianesteticochesiconcentranelSNC,illoroassorbimento
completo ma la loro distribuzione dipende dal flusso ematico regionale. Il loro passaggio dal sangue ai

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104

Appunti di Xam3

tessutieviceversacondizionatodallaloropressioneparziale,edillorolegamealleproteineplasmatiche
irreversibile.Ingeneresonosomministratitramitebolo,malinfusionecontinuagarantisceunacineticadi
assorbimento di tipo esponenziale (mentre la quantit di narcotico somministrabile per via polmonare
condizionata dalla ventilazione alveolare, con la per fusione non esiste limite alla quantit di anestetico
assorbito dallorganismo in un determinato tempo).Ad eccezione della PROPANINIDE (degradata dalle
esterasi),lametabolizzazioneepaticaformaprodotticatabolicinonattivicomeanestetici(adeccezionedel
metabolita1dellaKETAMINA)
LaKetaminalunicochepuesseresomministratoancheperviaintramuscolare
BARBITURICI:(importanti)
Prodottidisintesiderivatidallamalonilurea
Sidividonointreclassi:
Derivatidellacidobarbiturico:
Monotiobarbiturici
Ditiobarbiturici
tritiobarbiturici
Derivatidellacidotiobarbiturico(sonoglianestetici)
Derivatidellacidoimminobarbiturico

Possonoessereclassificatiancheinbasealladuratadazione:
Azionelunga(612ore):
Barbital
Fenobarbital
Azionemedia(8ore)
Amobarbital
Pentobarbital
Azionebreve23ore
Secobarbital
Ciclobarbital
Azioneultrabreve
Tiopentone
Esobarbital
Farmacodinamica.

Azionesedativaedipnoticaapiccoledosi
Azionenarcoticaadosimaggiori
Daassuefazionesoloconlasomministrazionedicompostiadazionelunga
Innalzanolasogliadieccitabilitneuronale
Alivellopresinaptico,riduconoilrilasciodineuromediatorieccitatori
Alivellopostsinaptico,agisconosuiRGABAaaumentandolaconduttanzaalCleiperpolarizzando
lamembrana
Alivellocellulareinterferisconoconglienzimidellacatenarespiratoriariducendo,perdosi
tossiche,ilconsumodiO2(usatinelledemacerebrale,infartocerebraleedischemiacerebrale)
Farmacocinetica:
Moltoliposolubili(accumuloalivellocerebrale)(determina,insiemealflussoematico,sialarapida
induzionepoichlaconcentrazioneplasmaticadelfarmacodiequilibrarapidamenteconquelladel
SNC,siailrapidorisveglioperchsiridistribuisceinmanierarapidaaglialtriorganietessuti
portandoarapidodeclinodellaconcentrazioneematica)

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105

Appunti di Xam3

Linfusionerapidapucausareshock,apneaelaringospasmo(aumentalentamente)
Assorbimentobuono
Fattoricheinfluenzanoladistribuzione:liposolubilit,legamefarmacoproteico,ionizzazione
Ipiliposolubilihannominorlatenzadazioneeduratadazione
Laspirinaspiazzaibarbituricidallegameconleproteineenepotenzalazione
Incasodimeningitiancheimenoliposolubilipassanolabarrieraematoencefalica
Lalcalinizzazionedelplasmariducelafrazionenonionizzataprovocandolafuoriuscitadelfarmaco
daitessutiversoilplasmaconriduzionedelleffettoipnotico
Gliossibarbituricisonometabolizzatidalfegato
Itiobarbituricisonodegradatinelreneeneltessutocerebrale
Nonsonoepatotossici
Sonoeteroedautoinduttori(aumentanocitocromoP450,enzimaacidodeltaamminolevulinico
sintetasimitocondrialeealdeidedeidrogenasiciroplasmatica)
Sonotuttieliminaticonleurine,soloilbarbitaleliminatoinmanieraimmodificata
Latolleranzasistabilisceperautoinduzioneenzimatica(meccanismofarmacocinetico)eper
adattamentodelsistemanervoso(meccanismofarmacodinamico)
Indicazioni:

Sedativieipnotici(azionibreviointermedie)
Epilessia(azionelunga)
Anestesia(azioneultrabreve)
Barbital,fenobarbital,amobarbitalsiusanocontrolinsonnia
Azionerapidasenzadisturbirespiratoricardiovascolariesensazionispiacevolialrisveglio
Prenarcosi:barbituriciadazionebreveolungaperviaintramuscolarerettaleoendovenosa
Induzionedellanarcosi:barbituriciadazionebreveoultrabreve(pentotal)perviaendovenosa
inducerapidaperditadicoscienzaper15minperiodo,incuisipraticaanestesiageneraleper
inalazione

Narcoticidibase:barbituriciadazionelunga:probarbital,amobarbital,pentobarbital
Reazioniavverse
Ostruzionedellevieaeree:cadutadellamandibola,dellalingua,laringospasmo
Danneggiamentocentrirespiratori
Alterazionicardiovascolari
Reazioniallergiche
Controindicazioni
Epatopatie,affezioniinfiammatoriedellapparatorespiratorio
Intossicazione
Comparedopo2060min.conbisognodidormirechesitrasformaincoma
Sidocumentanoipoareflessia,ipotermia,respiroirregolare,febbre,dopo24h.paralisibulbare
Tiopentotal(farmotal)

Rapidainduzionedellaperditadicoscienza
Tendeadaccumularsiallivellocerebrale(liposolubile)
Riducepressioneintracranica
Pudeterminarelaringospasmo
Nonirritalevierespiratorie
Nonsensibilizzailmiocardioallecatecolamine
Effettodibrevedurata

NARCOTICIENDOVENOSISTEROIDEI:IDROSSIDIONESUCCINATOEALFATESINA

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106

Appunti di Xam3

Attivitanesteticageneralerapida
AzionesulGABAaeaumentodellaffinitdellazonadiriconoscimentoperleBDZ
Azioneipnoticapotentemamancaattivitanalgesica
Risvegliorapido
Alfatesina.:
o Riducepressioneendocranica
o Tachicardia
o Vasodilatazioneperifericaevasocostrizionenelcircolopolmonare
o Depressrespiratoria
o Miorilassamento
o Usatocomeagenteunicoinanestesiebrevi,induttoreanestesiaeagentedi
mantenimento.LanarcosisicompletaassociandoN2O,analgesiciemiorilassanti
PROPANINIDE:
narcosiintensamabreve
risvegliorapidoecompleto
determina:
o tachicardia
o depressionecontrattilitmiocardia
o vasodilatazioneperiferica
o alterazionirespiratorie
o effettovagotonico(inpreanestesiavaassociataadunantimuscarinico)
metabolizzatadacolinesterasiplasmaticheedepatiche
metabolitiinattivieliminatoconfeciedurine
indicatain:
o interventibrevi
o mantenimento
o induzioneanestesia
ETOMIDATO:
AzioneGABAmimetica
Rapidainduzioneerisveglio
Effettideprimenticardiovascolarierespiratori
Proprietipnotichemanonanalgesiche
Riduceilconsumodiossigenoeilflussoematicoallivellocerebrale
Aumentailtonouterino
Haproprietantiepilettiche
Silegaallalbumina
Edegradatodallesterasiepaticheeplasmaticheconformazionedimetabolitiinattivi
Inducenauseaevomito
KETAMINA(importante)

Oggipocousata
Siaine.v..chei.m.
Buonaanalgesia
Buonaamnesia
Induceanestesiadissociativa(abbiamosensazionecheilpazientesiasveglio)perchalcune
formazioninervose(talamocorticale)vengonodepressealtre(bulboesistemalibico)vengono
eccitati.Alivelloreticolareviestimolazionedellefunzioniattivaticieattenuazionediquelle
inibitorie

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107

Appunti di Xam3

Ilrisveglioeaccompagnatodaallucinazionivisive(controindicatoinpazientipsichiatricio
epilettici),talieffettisonoridottidallapremeditazioniconbenzodiazepine
AgiscecomemodulatoreallostericoecomeantagonistanoncompetitivodeirecettoriNMDA(solo
quandoquestisonoattivati)
Metabolizzatoalivelloepatico
Inducetachicardiaeipertensioneperifericaeendocranica
Induceipertoniaextrapiramidale

Aumentailtonodelluterogravido
INDICAZIONI
Eusatodopopremedicazioneconatropina+deidrobenzoperidoloobenzodiazepineviai.m.
perottenereunanestesiadi15min.lanarcosivienemantenutaconlinfusionecontinuadel
farmaco
Indicatainpreanestesiapediatrica
Proceduredibrevedurata
Ipersensibilitdialtrianestetici
CONTROINDICAZIONI
Ipertensionearteriosaedendocranica
Epilessia
Disturbipsichiatrici
PROPOFOLO(importante)
Proprietsedativoipnotiche
AzioneattivatoriasuGABAa
AzioneinibitoriasuNMDA
Potenteipnotico
Noattivitanestetica
Usatoperviae:v.nellinduzionenelmantenimentoeneibreviinterventi(altamenteliposolubile)
DeveessereassociatoadunanalgesiconarcoticoealN2O
Risvegliorapido
Causanauseavomitocefaleaipotensionenervosabradicardialaringospasmi
ANALGESICIOPPIOIDI
Sonoutilizzatialloscopodi:

Ridurredoloreeansiapreoperatoria
Attenuarelerispostesomaticheeautonomicheconseguentiallamanipolazionedellevieaeree
(intubazioneeprocedurelaringoscopiche)
Migliorareemantenerelastabilitemodinamica(frequenzacardiaca,pressione
sanguigna,pressionediocclusionepolmonare)
Ridurreladosedialtrianesteticigenerali,comeipnoticieanesteticiinalatori
Produrreanalgesianellimmediatopostoperatorio
Trovanoimpiegoin:
Sedazioneeanalgesia:

impiegatiinprocedurediagnostiche,terapeuticheedipiccolachirurgiachenonrichiedono
lanestesiagenerale
impiegaticomeadiuvantenellanestesiaregionaleelocaleindottedaanesteticilocali
2protocollianestesiologici:

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108

Appunti di Xam3

sedazionecosciente:attenuazionedeldoloreedellansia,alteratostatodicoscienza,macon
mantenimentodellacapacitrespiratoriaedirispondereaordinisemplici
sedazioneprofonda:statocontrollatodianestesia,ridottacoscienzacondifficilerisveglio
Neuroleptoanalgesia
Associazionedi:
oppioide+antipsicotico(butirrofenonedroperidolo)+N2O
Determina

analgesia
Assenzadiattivitmotoria
Soppressionedeiriflessiautonomici
Mantenimentodellastabilitcardiovascolare
Amnesia

Anestesiabilanciata
Proceduracheprevedeilbilanciamentodivarietecnicheanestesiologicheelimpiegodivariagenti
farmacologiciperprodurrelediversecomponentidellanestesia
Metodologiadisomministrazione:
devonoessereiniettatiprimadelliniziodellinterventoinunintervallodi:
46minperfentalinesufentalin
12minperalfentanileremifantanil
Ilmancatorispettodiquestiintervallicausaattivazionedellasseipofisisurreneedilrilasciodi
catecolamineconriduzionedellefficaciadeglioppioidiamantenerelastabilitemodinamicaenel
minimizzarelerispostefisiologiche.
MORFINA
NonutilizzatainanestesiadatalasuabassaliposolubilitelalentapenetrazionenelSNC
FENTANIL
Potentiagonistideirecettorimu
Unicioppioidiusatiinanestesiologia(rapidapenetrazioneSNCerapidainduzioneanestesia)
Utilispecieincardiochirurgia(datalanotevolestabilitcardiocircolatoria)

3.9 EMICRANIAEANTIEMETICI
EMICRANIA
disturbosubaseneuromuscolare

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109

Appunti di Xam3

predisposizionegenetica
decorsoparossisticoconfrequenzadiattacchida24/annoa4/mesefinoastatodimaleemicranico
unattaccoingeneredurada12a72ore
sintomatologia
dolore(spessounilateraleepulsante)
nausea,vomito
fotoefotofobia
intolleranzaalmovimento
poliuria,diarrea
alterazionidellostatodellumore
sbadigli
nelleformeconauralasintomatologiaalgicaprecedutadadisturbineurologicivari
Ipotesipatogeneticheemicrania
Dilatazionevasiintracranici
Attivazionedelleterminazionisensorialiperivascolarideltrigemino
Sistemiimplicati
NucleidelV(trigemino)speciepartecaudale
Locuscoeruleus
Nucleodorsaledelrafe
Azionidellaserotonina
Recettori5HT2be5HT7aalivellovascolareaumentolivelloNOvasodilatazione
Recettori5HT1driduzionerelasedineuropeptidi,neurochinina,SostanzaPeCGRPvasocostrizione
arteriedurali
Fattoriscatenanti
Alimentari(cioccolato,vinoesuperalcolici,formaggio,fruttasecca,cibigrassi,frittieinsaccati)
Farmaci(vasodilatatoritiponitrati,estroprogestiniciorali)
Ambientali(variazionimeteorologiche,rumori,freddoecaldo,odoriintensi,luceabbagliante)
Psicologici(emozioni,stress,rilassamentopoststress,ansia,depressione)
Altrifattori(variazioniormonali,modificazionidelritmosonnoveglia,affaticamentofisico)
TRATTAMENTOEMICRANIA
PROFILASSI
Indicataquandovisono2/3attacchialmeseoconduratamaggioredi48oreomoltogravi

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110

Appunti di Xam3

betabloccanti:propranololo
antidepressivi:amitriptilina
bloccanticanalidelcalcio:flunarizina
agonistidopaminergico:lisuride
anticonvulsivanti:ac.valproico
Salidilitio(incefaleaagrappolo)
Ergotderivati
ERGOT
Sonoligandiserotoninergici(agonistiparziali)
Costrizionedeivasimedianteattivitdopaminergicae5HT1
Agisconoanchesu5HT2vasocostrizioneperiferica
Moltereazioniavverse
Stimolanolaconnettivizzazione
Oggiscarsoutilizzo

Metisergide
Lisuride
Ciproeptadina

Ergonovina
ATTACCOACUTO
Piusati:

FANS(nimesulide)nonspecifico
Analgesici(novalgina)nonspecifico
Triptanispecifici,macostosi

29%

31%
6,4%

TRIPTANI
Farmacidiprimasceltaperattaccoemicranicoconesenzauraedellacefaleaagrappolo
Nonutiliintrattamentopreventivo
Agonistiselettivideirecettori5HT1like(1B1D1F)
Recettori5HT1(interminalinervosifibresensitivedeltrigeminoassociateavasimeningei)riduzione
relasedineuropeptidi,neurochinina,SostanzaPeCGRPadazionevasodilatantevasocostrizionearterie
durali
Meccanismodazione:
azionevasocostrittivasulleanastomosiarterovenosedeldistrettocranicoesullearteriepiali
inibizionedellefibreCedeltadiminuzioneinfiammazioneneurogenica
attenuazionedirettadelleccitabilitdellecell.delnucleotrigeminale
MenopotentirispettoagliERGOT,maconmenoeffetticollaterali

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111

Appunti di Xam3

RispettoagliERGOTsonopicranioselettivi(gliERGOTagisconoanchesu5HT2dandovasocostrizione
periferica)
Efficacifinoa45ore

sumatriptan(emivita2ore)
rizatriptan
zolmitriptan
almotriptan(emivita4ore)

Labiodisponibilitvariainbasealleviedisomministrazioneeinbasealcomposto
ViaoraleSumatriptan15%

almotriptan80%

ViainiezionesottocuteSumatriptan97%
Reazioniavverse
Hannobuonatollerabilit

Rare,magraviADR:vasospasmodellecoronarie,aritmie,ischemiaeinfarto(disolitoinpzche
presentanofattoridirischiopercoronaropatia)controindicateintalipazienti
ADRcomuni(10%soggetti):parestesie,sensazionedicaldoofreddo,sensazionedioppressione
toracica,sonnolenzaeastenia,vertigini,secchezzadellefauci.
Labusoditriplaniperoltre3somministrazionialmesepuportareacefaleadaabusoditriptanicon
aumentodellafrequenzadellemicraniaintraprendereterapiapreventiva
Interazioni
Altritriptanieergotaminici
Inibitoridelreuptakediserotonina(SSRI)
Litio
InibitoridelleMAO
Causanosindromeserotoninergica(attenzionesoprattuttoalvasospasmo)
Evitarelassunzionecontemporaneaconitriptani
Evitarelassunzioneingravidanzaeallattamento(nellattesono8voltepiconcentrati)
SINDROMESEROTONINERGICA

disturbicomportamentali(staticonfusionali,ipomania,agitazione)
disfunzionidelsistemanervosoautonomo(diarrea,brividi,febbre,sudorazione,alterazionidella
pressionearteriosa,nausea,vomito)
alterazionidellefunzionineuromuscolari(mioclono,iperriflessia,tremore,difficoltnella
coordinazionedeimovimenti)

ANTIEMETICI
Centrodelvomitonellaformazionereticolarelateraledelmidolloallungato,Ricevefibreda
corteccia,cervelletto,dafibresensitivevisceralidelglossofaringeoevago.Efferenzediretteanuclei

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112

Appunti di Xam3

deputatiadattivitrespiratoria,salivare,vasomotoriaedicoordinazionedellamuscolaturalisciae
scheletricacoinvoltanellattodelvomito.
Chemoreceptortriggerzone(CTZ)
chemocettoripostinellareapostremanelpavimentodelIVventricoloinvicinanzadelcentrodelvomito
rispondeasostanzetossichepresentinelsanguepoichsitrovafuoridallabarrieraematoencefalica
presentarecettoriD2,5HT3,istaminici,oppiaceiemuscarinici.
Vomito
Riflessoprotettivofinalizzatoalleliminazionedallostomacodisostanzedannose
Sintomodivariecondizionicomelachinetosi,lipermesiingravidanza,lachemioterapiaantitumoraleo
laumentodellaPIC(inquestultimocaso,maprecedutodanausea)
Vomitoprotrattosquilibrielettrolitici(alcalosiipocloremica)
ANTAGONISTIDOPAMINERGICI
Metoclopramide
Domperidone
Effetti:

AntagonismodeirecettoriD2coinvoltinellatrasmissionedellimpulsodalCTZalcentrodel
vomito
BloccodeirecettoriD2perifericinelsistemaGIdeterminandofacilitazionedellamotilitda
disinibizionedeineuronipostgangliaricolinergico.
Indicatiper:
vomitoda:chemioterapici,antitumoralieterapiaradiante,chientosi,emicrania
Reazioniavverse
Sonnolenzaestanchezza
Metoclopramide:passalaBEEdisturbiextrapiramidalieiperprolattinemia
Domperidone:nonpassalaBEEnodisturbiextrapiramidali
Interazioni

Farmacianticolinergicineantagonizzanoleffettoantidispepticosullamotilitintestinale
Antiacidieantisecretorineriduconolabiodisponibilit
AntiMAOeneuroletticiaumentanoilrischiodisintomiextrapiramidaliinmetoclopramide
Sedativi,ipnoticietranquillantihannoazionesinergicasulSNC
Perilloroeffettoprocineticopossonodiminuirelassorbimentodidiossinaeteofillinaeaccelerare
quellodialcool,aspirina,paracetamolo,tetraciclineelevodopa
Controindicazioni:ipersensibilitalprincipioattivo
ALTRIANTAGONISTIDOPAMINERGICI

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Appunti di Xam3

Fenotiazine(antipsicotici)
UsolimitatodallereazioniavversenelSNC
ANTAGONISTISEROTONINERGICI5HT3
Vomitodachemioterapicieradioterapia(induconoliberazionediserotoninadalsistemaGIprovocando
attivazionedeirecettori5HT3einiziodelriflessodelvomito)
Antagonismo5HT3nellareapostrema
Ondansetron(T1/23ore)orale
Tropisetron(8ore)orale
Granisetron(9ore)e.v.
Pilemivitalunga,menodosigiornalieresonosufficientipermantenereeffettoantiemetico
Reazioniavverse:cefalea
Controindicazioni:ipersensibilit
ANTISTAMINICIH1
BloccanosiarecettoriH1cherecettoricolinergicomuscarinicialivellodellareapostremaedelnucleo
vestibolare
Indicatiinprofilassieterapiadellachinetosiosindromedamovimento
Meclozina
Prometazina
Ciclizina
CANNABINOIDI
StimolanoilrecettorecannabinoideCB1incentrodelvomito
Terapiadelvomitoindottodachemioterapici(noninItalia)
Dronabinolo
Nabilone
Reazioniavverse
Euforia,sedazioneesonnolenza(aumentanocondoseetempodiutilizzazione)
Sindromediastinenzaincasodibruscasospensione(irritabilit,insonnia,irrequietezza)

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Appunti di Xam3

4.FARMACIDELSISTEMACARDIOVASCOLARE,DEL
SANGUEEDELRENE
4.1 IPERTENSIONE
IPERTENSIONE
Classificazioneetiologica
1. Primariaoessenziale(95%deicasi)
2. Secondarie
Apatologiarenale
Aendocrinopatie(malattiadiCushing,feocromocitoma,iperaldosteronismoprimario,
acromegalia)
Vasculopatie(coartazioneaortica)
Dafarmaci(cortisonici,contraccettiviormonali,antidepressivi(IMAO),simpaticomimetici,
corticosteroidi
Malattiaipertensivadellagravidanza
Emergenzeipertensive
Classificazionedeilivellidipressionearteriosa(societeuropeacardiologiaeipertensione)

Sistolica

diastolica

Ottimale

<120

<80

Normale

120129

8084

Preipertesione

120139

8089

140159

9099

Ipertensionegrado2(moderata)

160179

100109

Ipertensionegrado3(grave)

>180

>110

Ipertensionesistolicaisolata

>140

<90

Ipertensionegrado1(lieve)

Lipertensioneunimportantefattoredirischioper:
Coronaropatia
Stroke
REGOLAZIONEDELLAPRESSIONEARTERIOSA
Principalifattori:
Tonovascolare
Gittatacardiaca
Resistenzevascolari
Volumesanguigno
NOAumentailivellidiAMPcintracellularieffettovasodilatante

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115

Appunti di Xam3

DerivadaLargininaLcitrullina(sivalutapersaperecomefunzionalaviadellNO
NOS:formaNOdaarginina
1. nNOS:tessutonervoso
2. iNOS:cell.infiammazione(inducibile)
3. eNOS:endotelio
FunzionidellNO
vasodilatazione
Riduzionedellaggregazionepiastrinica
Modulazionedellinfiammazione
Regolazionedeltonobronchiale
SuperossidodismutasistimolaliberazioneNO
EmoglobinaeanionesuperossidoinibisconoliberazioneNO
ENDOTELINE
Vasocostrittoriastrutturapeptidica(pipotentedinoradrenalina)
Tretipi:ET1ET2ET3(inordinedipotenza)
AttivazioneindirettadeicanaliCa2+voltaggiodipendenti(VOC)emobilizzazionedelcalciointracellulare.
Recettori
ETAlegaendotelina2solosumuscolaturalisciavasalevasocostrizione
ETBlegaendotelina13
sumuscolaturalisciavasale(vasocostrizione)eendotelio(controlla

liberazionediEDRFeprostaciclinaeffettorilassante)
Liberazioneendoteline

Stimolatadasostanzevasoattive(trombina,arginiavasopressina,angiotensinaII,ormone
somatotropo,citochine)stimolifisici,Ca2+,ionoforieesteridelforbolo
InibitadaNO,nitrovasodilatatorieprostaciclina(PGI2)
ANTAGONISTIENDOTELINE
BOSENTAN:nonselettivo.Approvatoperipertensionepolmonare
ATRASENTAN:selettivoperETA.Insperimentazione.
ALTRISISTEMIDIREGOLAZIONEDELTONOVASCOLARE
Fattoriipertensivanti
Sistemareninaangiotensina(angiotensina2)
Mineralcorticoidi(ritenzionediH2OeNa+)
Vasopressina(ADH)ritenzionediH2O
Endotelina
Fattoriipotensivanti

Bradichinina

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116

Appunti di Xam3

NO
PGEPGI2
Peptidinatriureticicardiaci(PNC)
Peptidinatriureticicardiaci(PNC)
ANP(atrialnatriureticpeptide),BNP(brainn.p.)ecorrelati
Diminuisconolapressionearteriosamediante:
Aumentanodiuresi
Inibisconosecrezionee/oazionedialdosterone,angiotensinaII,endoteline,reninaevasopressina
Bradichinina(BK)
Dilataivasisanguigniperifericieaumentalapermeabilitcapillare
PotentestimolatoreproduzioneNOePGE
Derivadalchininogenoepaticoperazionedellacallicreina(enzimasintetizzatodalrene)
Recettori

B1:contrazionemuscolatureliscedibronchievenule,aumentosintesidelcollageneestimolazione
dellaproliferazionecellulare
B2:vasodilatazione,stimolazionedelrilasciodiNOePGEeistamina,effettisuldolore
CONTROLLONERVOSO
Sistemiprincipali:adrenergico(recettorialfaebeta;simpatico)ecolinergico(recettori
muscarinici;parasimpatico)
Sistemisecondari:serotonina,glutammato,purineedopamina
Nucleosubretrofaciale(parterostaledelbulboventrolaterale)
Ruolocrucialenelcontrollodelsimpatico
RiceveimputeccitatorieinibitoridabaroechemiorecettoriedaareedelSNC
Nucleodeltrattosolitario
Controllailriflessobarorecettorialedisenocarotideoeaortico
Inibisceilsubretrofacialeincasodirialzipressoririduzionepressionearteriosa
Nucleoambiguoedorsaledelvago
Controllodeineuroniparasimpaticiinconseguenzadiinputdabarocettori
Regolazionesoprattuttoalivellocardiaco
Areapostrema
Privadibarrieraematoencefalica
RaggiuntaestimolatadaangiotensinaIIevasopressinaealtriormonipeptidici

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117

Appunti di Xam3

Collegataalnucleodeltrattosolitarioealnucleosubretrofaciale
TERAPIAANTIIPERTENSIVA
Preipertensione:modificarelostiledivitacontrollandoifattoridirischioreversibili(fumodisigaretta,
dislipidemia,diabete,stress,consumodialcool,obesit)
FARMACIDIPRIMASCELTA
Bassedosidiunoqualsiasideiseguentifarmaci(monoterapia)
Diuretici
Betabloccanti
Aceinibitori
Calcioantagonisti
AntagonistirecettorialedellangiotensinaII
Senonsiraggiungonovaloripressoridesideratisipudeciderese:
1. cambiarefarmaco,sempreabassidosaggi
2. aumentareladosedelprimofarmacoscelto
3. passareadunaterapiacombinata
TERAPIADIIISCELTA
Associazionidifarmaci
diureticiebetabloccanti
diureticieaceinibitorioantagonistiangiotensina
calcioantagonisti(solodiidropiridine)ebetabloccanti
calcioantagonistieaceinibitorioantagonistiangiotensina
calcioantagonistiediuretici
Possonoessereutilizzateanchecombinazionidi34farmaci
MAIassociarebetabloccanticoncalcioantagonisti(leunicheutilizzabilisonolediidropiridinechehanno
efFettoperiferico)azionesinergicasudepressionemiocardica

DIURETICI
Inbaseallapercentualedisodioescreta:

adaltaintensitdiazione(Na+escreto>10%)furosemide,torasemide,piretanide,etozolina
amediaintensitdazione(Na+escretotra510%):idroclorotiazide,butizide,indapamide,
clortalidone,metolazone
adeboleintensitdazione(Na+escreto<5%):
antagonistidellaldosterone:canrenone,canreonatodipotassio,spironolattone
inibitorideicanalidelsodio:amilorideetriamterene

Diureticitiazidici(idroclorotiazide,butizide,indapamide,clortalidone,metolazone)
Mediaintensitdazione
InibisconoicotrasportatoreNa+/Clalivellodeltubulocontortodistaleaumentodelleperditedisodioe
acquaeconcomitanteaumentodellescrezionedipotassio

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118

Appunti di Xam3

Vannoincontroacontroregolazioneperaumentodellattivitdelsistemareninaangiotensinaaldosterone
utilelassociazioneconaceinibitore
Acneattivitdiureticadopo34ore
Reazioniavverse:

iponatriemia
ipopotassiemiarischiodiaritmie
iperglicemia(insulinoresistenzadaridottasecrezionepancreatica)eiperlipidemia(effettidose
dipendenti,nonrilevantiadosaggibassi)
impotenzasessuale
increzionereninica(associareaceinibitore)
ipotensioneposturaledaipovolemia
iperuricemia(aumentodelriassorbimentodiurati)controindicatiingotta
ipercalcemia(aumentodelriassorbimentodicalcio)
Indicatiin:Ipertensionelieveomoderata(inmonosomministrazione/die)
ulterioriindicazioni
sindromiedemigeneassociateapatologiecardiache(insufficienzacardiacacongestizia)
patologieepatiche(cirrosiepatica)
patologierenali(sindromenefrosica,insufficienzarenalecronicaeglomerulonefriteacuta)
nefrolitiasicalcicarecidivante
diabeteinsipido
Controindicatiin
gotta
ipopotassiemiaoiponatriemiarefrattarie
compromissioneepaticagraveeinsufficienzarenale
gravidanza
Diureticidellansa(Furosemide,torasemide,piretanideedetozolina)
InibitoridelcotrasportoNa+/K+/2ClalivellodellaporzioneascendentedellansadiHenleaumento
delleperditedisodio,acqua,potassioeidrogenoeanchecalcio(differenzacontiazinici)
Altaintensitdiazione:Diuresimoltorapidaedrasticapossonocausaresquilibriidroelettrolitici
Hannobreveduratadazione(da30mina2ore):nonutiliinterapiaipertensionepoichnonforniscono
unariduzionestabiledelvolumedifluidi.
Indicatiinemergenzeipertensive
Ulterioriindicazioni:

insufficienzarenalecronica
e.vinemergenze(edemapolmonareacuto)
insufficienzarenaleacutaoliguria

reazioniavverse

ipokaliemia,ipomagnesemiaeipocalcemia(rischioaritmie)

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119

Appunti di Xam3

ototossicit(ronziielieveperditaudito)
ipotensioneortostaticadaipovolemia
scarsieffettimetabolici
Diureticirisparmiatoridipotassio
Antagonistidellaldosterone(canrenone,canreonatodipotassioespironolattone)

Inibisconoglieffettidellaldosteronealivellodeitubulicollettoricorticalielultima
tubulodistale.

Spironolattone:trasformatoincanrenone(derivatofarmacologicamenteattivo)

Canreonatodipotassio:persomministrazionee.v.

porzionedel

Inibitorideicanalidelsodio(amilorideetriamterene)
InibizionedirettadeltrasportodiNa+alivellodeltubulodistaleaumentanoescrezionedi Na+
eriduconoquelladiK+eidrogeno
Effettodiureticodopo4872oredasomministrazione
Indicatiinipertensionelieveomoderata
Ulterioriindicazioni:

statidiedema
esaltatasintesidialdosteroneprimitiva(morbodiConnoiperplasiasurrenalica)esecondaria
(ipertensionerenovascolare,deplezionedelvolumeintravascolare)
Reazioniavverse:

iperkaliemia(associarecondiureticitiazinicicheprovocanoescrezionediK+ebilanciano)
evitareinpzconinsufficienzarenaleeinassociazioneconaceinibitori(rischioaritmie)

spironolattonedaginecomastiainuominietensionemammarianelledonne
Tuttiidiureticihanno
AssorbimentoGIrapido
Fortelegameaproteineplasmatiche
Lungaduratadazionedalle12alle72ore(tranneidiureticidellansa)
Eliminazionerenale(alcuniviabiliare)emivitaprolungataininsufficienzaepaticaerenale
Bassovolumedidistribuzione(liconfinaadunattivitlimitataallospazioextracellulare)
INDICAZIONI
Emergenzeipertensivediureticidellansaabreveduratadazione
Ipertensionelieveomoderatatuttiglialtrialungaduratadazione(inmonosomministrazione/die)
ASSOCIAZIONI
Diureticitiaziniciodiureticidellansacondiureticirisparmiatoridipotassioattenuanoleffettokaliuretico
edannorisultaticondosiridottediciascunodeiduefarmaci(effettosinergico)
INTERAZIONIFARMACOLOGICHE
LeffettoantiipertensivodeidiureticiridottodaFANS(colecoxib,rofecoxib)

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120

Appunti di Xam3

Tiazidici
Conbetabloccanti:iperglicemia,iperlipidemiaeiperuricemia
Condigossina:aumentodellatossicitdadigossina
Consteroidi:ipokaliemia
ConCBZ:iponatriemia
Provocanounaeccessivaalcalinizzazionedelleurinechepufavorireilriassorbimento(eT1/2)di:
chinidina
amfetamina
antidepressivitriciclici
riduceinoltreglieffettidegliantibattericinellevieurinarie
Diureticidellansa
Conaminoglucosidi:ototossicitenefrotossicit
ConSulfaniluree:iperglicemia
RisparmiatoridiK+

Conaceinibitori:iperkaliemia(rischioaritimie)

DIURETICIOSMOTICI
Liberamentefiltratidaiglomeruli,mascarsamenteriassorbitidaitubuliesercitanounapressione
osmoticaintratubularerichiamandoacquadallinternodellecelluleaumentodelvolumedelfluido
intratubulare,diluizionedegliionisodioediuresiacquosa
Indicatiin

edemacerebrale
riduzionedellapressioneendocularedelglaucoma

Mannitolo(piusato),Sorbitolo,Glicerolo,Urea
Viaendovenosa(trannelureapero.s):escrezioneurinariarapidain3090minuti
Distribuzionealliquidoextracellulare
Reazioniavverse:Disidratazioneeiponatriemiaadosieccessive
Controindicatiin:anuria,insufficienzacardiacaesindromiedemigenecroniche
INIBITORIDELLANIDRASICARBONICA
Acetazolamide(piusato)
Regolatoredellequilibrioacidobase
Inibisconolattivitdellenzimaandrasicarbonica(ruoloimportanteneltrasportodiH+)
Inparticolarealivellodeltubulocontornoprossimaledeterminanoincrementodelleliminazionediioni
bicarbonato,sodio,acquaepotassioleliminazionedibicarbonatodisodiodeterminaacidosimetabolica

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121

Appunti di Xam3

Indicatiin:

alcalosimetabolica
glaucoma(soprattutto)riduconoiltrasportodibicarbonatoalivellodeicorpiciliariedi
conseguenzalavelocitdiproduzionedellumoracqueo
nonusaticomediureticieinterapiadelledema
devonoessereimpiegatiperbreviperiodi(35giornimassimo)sottomonitoraggioemogasanaliticoper
evitareperditaefficaciaereazioniavverse
reazioniavverse:
parestesie
anoressia
sonnolenzaeconfusione
acidosi(dacorreggereconsomministrazionedibicarbonatodisodio)
controindicatain

glaucomacronicononcongestizioadangolochiuso
ipopotassiemiaeiponatriemia
acidosiipercloremiche
insufficienzaepaticaerenaleconclamate

SISTEMARENINAANGIOTENSINA
Renina:glicoproteinaprodottadallecellulemioepitelialidellapparatojuxtaglomerulare
Convertelangiotensinogeno(origineepatica)inangiotensinaI
Regolazionedellaliberazionedirenina(sonotuttilocalizzativicinoadapp.juxtaglomerulare):

Barocettoriparetivasali(renaliedextrarenali):ipotensioneliberazionedirenina
Chemocettorilungoiltubulodistale:aumentoconcentrazioneNa+inpreurinaliberazionerenina
Recettoribetaadrenergici:agonistibetaliberanorenina antagonisti(beta
block)inibisconorenina
Recettorialfaadrenergici:agonistidiminuisconoliberazionerenina
AngiotensinaIvienetrasformatainangiotensinaIIdaACEabbondanteinpolmone
AngiotensinaIIlegarecettorispecifici(AT)

Effettovasocostrittoredirettosufibrocellulemuscolaridellearteriole
Stimolaincrezionedialdosteronedasurrenaliritenzioneidrosalinaeaumentovolemia
Agiscesurecettoreadrenergicopresinaptico(comeantagonista?)aumentailivellicircolantidi
catecolamine
Stimolarilasciodirenina
Stimolailrilasciodiendotelinapotenziamentoattivitvasocostrittrice
Stimolazioneinotropismocardiaco
4recettori(AT14)
AT1
ubiquitario

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122

Appunti di Xam3

Gq:AttivazionePLCaumentoIP3eDAGaumentoCa2+

AT2

Vasocostrizione
Contrazionemiometrio(utero)
Produzioneeliberazionealdosteronedasurrene
Rilasciocatecolamine
Stimolacrescitadellecell.muscolariliscevascolari,cardiomiocitiefibroblasticardiaci

ubiquitario
Gi/0:DiminuzioneAMPceCa2+

AT3

Inibizionecrescitacellulare
VasodilatazionedirettaeproduzionediNOriduzionedellapressione

Neuronale
Gs:aumentoAMPc

AT4

ProduzioneNO
Svilupponeuronale

Meccanismoditrasduzionenonconosciuto
Regolazioneflussoematico
Inibizioneriassorbimentodisodio
Processidimemorizzazione
Vasodilatazione
AngiotensinaIIdegradataadangiotensinaIII(pidebole,maconstesseazioni)
AngiotensinaIIeIIIinattivatedaangiotensinasi
Farmaciutilinelsistemareninaangiotensina

AgonistiAlfa2adrenergiciebetabloccantiinibisconoliberazionedirenina
InibitoriACE
BloccantidelrecettoreAT1

ACEINIBITORI
Farmacidielezioneper:

ipertensionearteriosalieveemoderata
scompensocardiaco(rispettoaivasodilatatoridirettinonpresentanotolleranza)
utiliancheincardiopatiaischemiaedisturbipostinfartuali(antagonizzanolaproliferazionee
migrazionedellecell.muscolarilisceprevenendolacardiomiopatiaipertrofica;riduconolaccumulo
edattivazionedicellinfiammatorienellaparetevasalemediatodallangiotensinaIIprevenendoil
dannoendotelialeelaformazionedellaplaccaaterosclerotica)
rallentanoprogressionedellainsuff.renalecronicaversoemodialisi(azionevasodilatanterenale
conaumentodellafiltrazione,aumentopermeabilitselettiva,riduzioneproliferazionemesangialee
diproduzionedimatriceextracellulare)

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123

Appunti di Xam3

rallentanooprevengonolanefropatiaelealtrecomplicanzemicrovascolarineldiabete

Classificazione:
gr.sulfidrilico:alacepril,captopril
gr.carbossilico:benazepril,enalapril,lisinopril,quinapril,ramipril,moexopril
gr.fosfinico:fosinopril
legandosialloZn+contenutonellACEloinibiscono
EffettidegliAceinibitori(edegliantagonistirecettorialedellangiotensinaII)

riduzioneresistenzevascolarisistemicheepolmonari(azionevasodilatantenonassociataa
tachicardiariflessa)eritenzioneidrosalina(perinibizionedeiriflessiadrenergici)
riduzionedellapressionearteriosaingrandeepiccolocircolo
effettovenodilatatore(utileinscompensocardiaco)
riduzionerilasciodialdosteronefavoritaladiuresienatriuresi;ritenzionedipotassio
inibizionedellachinasiII(identicaaACE)accumulodibradichinina(vasodilatatoreendogenoe
stimolatoredellasecrezionediprostaglandine)
FARMACOCINETICA
CAPTOPRIL
Orale assorbimentoGI(unicorallentatodacibo)
Azionedopo24oredasomministrazione
Biodisponibilit60%
Sidistribuisceatuttiitessutidellorganismo(ancheplacentaelattematerno)esclusoilSNC
Emivita2ore

metabolizzazioneepatica

eliminazionerenale

Presentametabolitiattivi(siaccumulanoinpzconinsufficienzarenaleaumentoemivita)
ENALAPRIL
Derivadalcaptopril
Profarmaco:idrolizzatonelfegatoadenalaprilato:glienziminonsembranosaturabiliquindila
concentrazioneplasmaticadienalaprilatoaumentalinearmenteconlaumentodelledosidienalapril
Ilcibononinfluenzalassorbimento
Steadystateraggiuntoin34giorniditrattamento
Emivitaenalapril23ore

emivitaenalaprilato3035ore

Eliminazionerenale(insuffrenaleaumentaemivita)
Linsuff.epaticaritardalaconversionedienalaprilinenalaprilato

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124

Appunti di Xam3

LISINOPRIL
Strutturasimileadenalapril
Nonunprofarmacononrichiedemetabolismoepatico
Escrezioneurinariacomefarmacoimmodificato
Tendeadaccumularsiinpzconinsuff.renale
Nonlegaproteineplasmatichelemodialisirimuoveilfarmacodalplasma
QUINAPRIL
Metabolitaattivoquinaprilatoconcentrazioniridotteinpzepatopatici
Emivita1ora(aumentataininsuff.renale)
Altolegameproteicononeliminatodalladialisi
RAMIPRIL
Idrolizzatodalleesterasiepatichenelmetabolitaattivoramiprilato
Labiodisponibilitdopometabolizzazioneepaticadel20%
EmivitaRamipril1ora ramiprilato1317ore
MOEXIPRIL
Profarmaco:metabolizzatoinmoexiprilato(responsabiledellinteroeffettoantiipertensivo)
AssorbimentoGIridottodalcibo(diminuiscelabiodisponibilit)
Effettodura:24ore
Eliminatoperil50%conlabilee50%conurine(utileinpzconinsuff.renale)
ASSOCIAZIONI
Condiuretici:sinergismopositivoinquantoannullanolattivazionedelsistemareninaangiotensina
secondariaatrattamentodiureticomiglioreefficaciadeltrattamentoantiipertensivo
Condiureticoedigitalemiglioranosopravvivenzainpzconscompensocardiaco
MOTIVIPERPREFERIREACEINIBITORI

Effetticardioprotettivi(miglioranoilbilanciotrarichiestaeapportodiossigeno;riduzionedelpree
postcarico;riduzioneipertrofiaventricolareerimodellamentocardiaco;riduzionestimolazione
simpatica)
Effettivasoprotettivi(effettoantiateroscleroticodirettoestabilizzatorediplacca;effetto
antitromboticoeantipiastrinico;effettoantiproliferativoeantimigratoriosucell.muscolariliscee
mediatoridellinfiammazione.
Aumentodellaperfusionenegliorganivitali(rene,cuore,encefalo)
Assenzadireazioniavversequaliaffaticamento,impotenzaovertigini

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125

Appunti di Xam3

Reazioniavverse:bentollerati

Tosse(pifrequente):daaccumulopolmonaredibradichinina,sost.Peprostaglandinela
bradichininasensibilizzalefibreCeiRARs(rapidadaptingreceptors:fibreAdelta)ditipotussigeno
allazionedistimolicomelac.citricoolacapsaicina
TrattabileconriduzionidelladoseoFANS

Iperpotassiemiainpzcotrattaticondiureticirisparmiatoridipotassio(rischioaritmie)
Gravefetopatiaingravidanza(controindicatiin2e3trimestre)

INTERAZIONI
AssorbimentoridottodaciboperalcuniACEinibitorisomministrarelontanodaipasti
Elevatolegamefarmacoproteicospiazzano(es.anticoagulanti)

ANTAGONISTIDELLANGIOTENSINAII(SARTANI)
Sartani:AntagonistirecettoreAT1
Losartan
Analoghilosartan:candesartan,eprosartan,irbesartan,telmisartan,valsartan)
Efficaciaantiipertensivacomparabileaglialtrifarmaciantiipertensivanti
OltreallantagonismosulrecettoreAT1induconoipotensione:

InibendoiltonosimpaticoalivellodelSNC(sonomoltolipofili)
OccupandoirecettoriAT1inmodochelangiotensinaIIcircolante,trovandoquestioccupati,vadaa
legarsiaiAT2(adazionevasodilatanteeantiproliferativa)
Attivitantiproliferativasiasuvascolarechecardiaco
Farmacocinetica
Biodisponibilitbassa(33%perlosartan)
Assorbimentononinfluenzatodalcibo
Monosomministrazionegiornaliera
Losartanemivitadi2ore

metabolitaattivoEXP3174emivitadi69ore

ElEvatolegamefarmacoproteico
INDICAZIONI

Ipertensionearteriosa
Insufficienzacardiaca(piefficacidiaceinibitori)
Ipertrofiaeiperplasiacardiacaevascolare
Nefropatiadiabetica
Cardiopatiaischemiaspecienelpostinfarto

Reazioniavverse(diminoreintensitrispettoadACEinibitori)

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126

Appunti di Xam3

Ipotensionesintomatica(secosomministraticondiureticoadaltodosaggio)
Angioedemaetosse
Cefalea,vertigini,dolorilombari
Disturbigastrointestinali
Controindicatiingravidanzaedallattamento
Iperpotassiemiainpzanzianoeinsufficienzarenaleridurreidosaggi

INIBITORIVASOPEPTIDASI
InibisconosialendopeptidasineutrachelACE
Endopeptidasineutra:degradailpeptidenatriureticoatrialeecerebraleelabradichinina
Aumentanoladisponibilitdipeptidinatriureticiadattivitvasodilatatoria
Omapatrilat,sampatrilat
Efficacia,indicazioniereazioniavverse(tosseeipotensione)comparabiliagliACEinibitori

BLOCCANTIDELNEURONEADRENERGICO
Abbandonatineltrattamentodellipertensioneperscarsatollerabilitedisponibilitdifarmacipisicuri
Guanetadina,betanidina,guanadrel,debrisochinaebretillio
Inibizionedelrilasciodinoradrenalinadalleterminazioninervoseperiferichesenzainterferenzasuineuroni
adrenergicidelSNC(nonpenetranolaBEE)
Perlalorosomiglianzastrutturaleconlanoradrenalinavengonocaptatidalneuroneattraversoilsistemadi
trasportospecificoadalteconcentrazioniintracellularibloccanoicanalidelsodioinibendolattivit
elettricadelneurone(effettoanesteticolocale)esisostituisconoallanoranellevescicolepresinaptiche
fungendodafalsitrasmettitori.
Labbassamentopressoriodatodiminuzionedellafrequenzacardiacaedelleresistenzevascolari
periferiche
Reazioniavverse:dabloccosimpaticoperiferico(ipotensioneposturaleedasforzo,inibizione
delleiaculazioneediarreadaprevalenzaparasimpatica)
RESERPINA
Obsoletaneltrattamentodellipertensionearteriosa
Bloccainmanierairreversibileilsistemaditrasportodellaamine(nora,seroedopa)allinternodelle
vescicolepresinaptichequestesonoespostealladegradazionedelleMAOintracitoplasmatiche
Reazioniavverse:

daazioneantiadrenergicacentrale(sedazioneedepressionepsichica,disturbiextrapiramidali
parkinsoniani,galattorrea)controindicatainpzconsindromidepressive
daazioneantiadrenergicaalivellodelGI:(diarreaeipersecrezioneacida)controindicatain
ulcerapeptica

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127

Appunti di Xam3

AGONISTIALFA2ADRENERGICI
(AGONISTIALFACENTRALI)
clonidina,guanabenz,guanfacinaerilmenidinaealfametildopa
indicatiin:

controllodellipertensionelieveemoderata(inassociazionecondiureticitiazinicipoichcausano
ritenzioneidrosalinaeespansionevolumeplasmatico)
trattamentodelleemergenzeipertensive(infusioneendovenosalenta)esclusoilfeocromocitoma
crisidaastinenzadaoppioidi,alcoolenicotina(edetossicazione):ripristinaattivitdineuroni
noradrenergicidanneggiatidallassunzionecronicadellasostanzastupefacenteeriducela
sintomatologiadastimolazionedelSNA
vampatedicaloreinmenopausa
Clonidina

Agonizzarecettorialfa2adrenergicipostsinapticidelnucleodeltrattosolitarioinibizionedel
centrovasomotorioriduzionedeltonosimpaticoperifericoprevalenzadeltonovagale
parasimpaticoriduzioneresistenzeperiferiche,bradicardia,riduzionegittataecontrattilit
cardiaca(inotroponegativo)
Agonizzarecettorialfa2adrenergicipresinapticiridottaliberazionediNoradrenalinadai
neuronisimpaticiriduzionedeltonosimpaticoperiferico
Riduconoilrilasciodirenina(agonistisualfaadrenergicialivellorenale)vasoevenodilatazione
Riduconoilrilasciodiormoneantidiureticoaumentodiuresi
Farmacocinetica
Emivita65ore,maeffettoipotensivo710ore
Buonabiodisponibilit
Viaorale,endovenosa(effettoin10min)etransdermica
Metabolismoepatico(metabolitiinattivi)
Escrezioneurinariaefecale
Interazioni:effettoipotensivoannullatodacosomministrazionediantidepressivitricicliciodialfa2
adrenolitici(antagonisti)centrali(yohimbina)
Reazioniavverse:
sedazione,sonnolenza,astenia
secchezzadellefauciedegliocchi
costipazione
vertigini
Sindromedasospensioneimprovvisaodaastinenzadaclonidina:
Daupregulationdeirecettorialfaadrenergici(sensibilizzazioneperiferica)

Ipertensionedirimbalzo
Sudorazione
Palpitazioneetachicardia

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128

Appunti di Xam3

Cefalea
Agitazioneeinsonnia
Sospenderegradualmentein46giorni
Alfametildopa

Riducelasintesidicatecolamineinibendolenzimadopadecarbossilasi(trasformaladopain
dopamina)
Vieneancheconvertitainalfametilnoradrenalinachefungedafalsonrtinterferendoinsenso
negativoconlatrasmissionecatecolaminergicaalivellocentrale
Lalfametilnoradrenalinaagisceinmanieraanalogaallaclonidina:

Agonizzarecettorialfa2adrenergicipostsinapticidelnucleodeltrattosolitarioinibizionedel
centrovasomotorioriduzionedeltonosimpaticoperifericoprevalenzadeltonovagale
parasimpaticoriduzioneresistenzeperiferiche(alcontrariodellaclonidinanonmodificagittata
cardiaca,frequenzaecontrattilit)
Agonizzarecettorialfa2adrenergicipresinapticiridottaliberazionediNoradrenalinadai
neuronisimpaticiriduzionedeltonosimpaticoperiferico
Riduconoilrilasciodirenina(agonistisualfaadrenergicialivellorenale)vasoevenodilatazione
Farmacocinetica
Viaorale

assorbimentocompleto

Emivita2ore

effettoipotensivodopo5ore

duratadazionefinoa24ore

Metabolismoepaticoedeliminazionerenale
Reazioniavverse(molte!)
Sonnolenzaesedazione
Affaticamentofisicoementale
Difficoltconcentrazioneememoria
Depressione
Secchezzadellefauci
Riduzionelibido
Iperprolattinemia(finoagalattorreaeginecomastia)
Segniparkinsoniani
Reazioniidiosincrasicheeallergiche
Ritenzionedisodio
Reazionesimilshocksettico(vomito,diarrea,leucocitosi,ipotensione)
Varieepatopatieanchegravi(valutareletransaminasiprimaedopo24settliniziodellaterapia)
Indicazioni:
Tuttiitipidiipertensione(associataadiuretici)
Inpzipertesiconinsufficienzarenaleinquantononmodificaflussorenaleefiltrazioneglomerulare
Anestesiainquantononbloccacompletamentelattivitriflessabarorecettoriale
Ingravidanza:sicurapermadreefeto
ANTAGONISTIALFA1ADRENERGICI(ALFABLOCCANTI)
Inibitorinonselettivi
Inibitoriselettivi

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129

Appunti di Xam3

INIBITORINONSELETTIVI
Noninusoacausadellereazioniavverse
Unicoimpiegopossibile:diagnosietrattamentodelfeocromocitoma
Fenossibenzamina(irreversibile)dibenamina,fentolamina,tolazolinaederivatidellasegalecornuta
Reazioniavverse:
ilcalopressorioindottodagliantagonistiinduceaumentodellastimolazionedelsistemanervososimpatico
adoperadeibarorecettoriilbloccosiadialfa1chealfa2nonpermetteretroinibizionedelrilasciodi
catecolamine(bloccodegliautorecettorialfa2presinaptici)laumentodellecatecolaminerilasciatenon
haconseguenzesuivaloripressori(acausadelbloccalfa1),maproduceeffetticardiaci(perstimolazione
deibeta1adrenergici:aumentogittata,tachicardia,aritmiaedeventiischemici,einoltreaumentailrilascio
direnina.
INIBITORISELETTIVI
Inibisconoinmanieracompetitivaereversibileilrecettorealfa1
Laretroinibizionedastimolazionedelrecettorealfa2presinapticononinibitaMinorieffetticardiaci
indesideratienonmodificanoilivellidireninacircolante
Derivatichinazolinici(prazosina,doxazosina,terazosina)
Derivatidella4amidopiridina(indoramina)
Derivatidelluracile(uropidil)
DERIVATICHINAZOLINICI
Prazosina(glialtrisonosimili)
Inibiscealfa1,maanchefosfodiesterasieflussidicalcio
Vasodilatazionesiadiarteriechedivene(diminuzionedelprecaricocardiaco)
Indicataintutteleformediipertensione(associataadiureticiebetablock)
Effettimetabolicipositivi:Riduceitrigliceridi,colesteroloeLDLaumentandoleHDLindicatainipertesi
diabetici,iperlipidemiciocongotta.
Farmacocinetica
Legameproteicoalto
Metabolismodiprimopassaggioepatico
Emivitadi34ore

escrezionerenale

duratadazione10ore

Effettodiprimasomministrazione:sincopedaipotensioneiniziarecondosibasseperevitarla
DERIVATIDELLA4AMIDOPIRIDINA
Indoramina

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130

Appunti di Xam3

Inibiscealfa1,maancheH1e5HTehaazionevasodilatatricedirettaedanestetichelocali
Riducepressionearteriosasenzadaretachicardiariflessa
Indicatainipertensionelieveemoderata
Farmacocinetica:
Biodisponibilitvariabile(30%)
Emivita5ore

metabolitiattivi18ore

Metabolizzazioneepaticaedescrezionerenale
Reazioniavverse:
ipotensioneortostaticadaprimadose
astenia,sonnolenza,sedazione
congestionenasale
aumentopeso
riduzioneeiaculazione
DERIVATIDELLURACILE
Urapidil
Antagonistarecettorialfa1
Agonistaparzialealfa2e5HT1Acentrali
Deboleantagonismobeta1
Riduzioneresistenzeperifericheconabbassamentopressioneesenzatachicardiariflessa
Indicatoinipertensioneinmonoepluriterapia
Endovenapercrisiipertensiveancheingravidanza(preeclampsiaedeclampsia)
Farmacocinetica:
Biodisponibilit70%
Altolegameproteico
Metabolismodiprimopassaggioedescrezionerenale
Emivita3ore
Reazioniavverse:
vertigini,cefalee,nauseaespossatezza

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131

Appunti di Xam3

ANTAGONISTIDEIRECETTORIBETAADRENERGICI(BETABLOCK)
Azionifisiologicherecettoribeta
Beta1
Effettiinotropi,cronotropi,batmotropiedromotropipositivisumiocardio
Liberazionedirenina
Secrezioneumoracqueo
Beta2

Beta3

Dilatazionearteriemuscolari
Rilasciamentomuscololisciobronchiale
Rilasciamentomuscololisciouterino
Secrezionediinsulina
Stimolazioneglicogenolisimuscolare
Stimolazioneneoglicogenesieglicogenolisiepatica

Stimolazionelipolisi

PROPRIETADEIBETABLOCCANTI
Propranololo:prototipobetabloccanti;aspecifico
Cardioselettivit
Maggioreaffinitperirecettoribeta1rispettoabeta2
Atenololo,metoprololo,bisoprololo
Laselettivitdosedipendente(adosielevateibeta1selettivipossonoinibireanchebeta2)
AgonismoparzialeoISA(attivitsimpaticomimeticaintrinseca)
Glieffettisonodipendentidaltonosimpaticoalmomentodellasomministrazione
Attivitsimpaticabassa(riposo,notte):induconoeffettiminoricardiodeprimenti
Attivitsimpaticaalta(stress,eserciziofisico):attivitbetablockpredominante
Pindololo:prototipobetablocknonselettivoconISA
Mepindololoeoxprenololo:nonselettiviconISA(menopotentichepindololo)
Acebutololo:beta1selettivoconISA
Proprietvasodilatantiaccessorie
Ibloccanticlassicinonselettivi(propranololo)induconoaumentodelleresistenzevascolariperiferiche
sfavorevoliintrattamentoipertensivo
LabetaloloeCarvedilolo:betablocknonselettivoconISAeattivitalfabloccante(mediavasodilatazione)
Celiprololo:beta1blockselettivoeattivitbeta2agonista(mediavasodilatazione)

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132

Appunti di Xam3

Nebivololo:beta1blockselettivoeazionevasodilatanteendoteliodipendente
Azionialivellodellemembraneeccitabili
Capacitdiinterferireconlecorrentiioniche
Sotalolo:betablocknonselettivoedaumentodelladuratadelpotenzialedazionecardiaco(periodo
refrattario)Eusatocomeantiaritmico
CLASSIFICAZIONE(ingenerazioni)
5generazioni
1. betaantagonistinonselettivi:propranololo
2. beta1antagonisticardioselettivi:atenololo,metoprololo
3. betabloccanticonISA:pindololo,celiprololo
4. betaealfabloccanti(attivitvasodilatantedabloccoalfa):labetalolo,carvedilolo
5. betablockconattivitvasodilatantenonalfablockcorrelata:nebivololo(dilatagrazieaNO)
PROPRIETAFARMACOLOGICHEDEIBETABLOCK
Alivellocardiaco

Antagonisti:RiduconofrequenzacardiacaerallentanoconduzioneAVperazionedeprimentesulla
depolarizzazionecalciodipendente;inoltreriduconocontrattilitventricolareediconseguenzala
gittatacardiaca.
Glieffettisullafunzionecardiacasonominimiincondizionidiriposoquandolafrequenza
dipendenteprevalentementedallattivitparasimpaticadelvago.

Nellecondizionifisiologicheopatologichediattivazionedelsist.Simpatico,ibetablock
antagonizzanonettamentetalerisposta.

Agonistiparziali(ISA):gittataefrequenzacardiacaaripososonoridotteinmisuraminore;sotto
sforzoinibiscecomeunantagonistacompleto.

ApparatorespiratorioBetablocknonselettivi:reazionebroncocostrittivainsoggetticonasmaoBPCO(non
innormali)
Alivellorenale

Antagonisti:inibisconoilrilasciodireninabeta1mediata
ISA:minorebloccodelrilasciodirenina

Resistenzeperiferichetotali

Antagonisti:aumentanoleresistenzedel2030%pereffettodelbloccodelleinfluenzevasodilatanti
beta2mediateeaumentodeltonoadrenergicoriflessoevocatodadiminuzionedellagittata
cardiacadopovarigiorniditrattamentoleresistenzeperiferichetendonoatornarealivellidi
partenza
ISAovasodilatantiaccessorie:riduzionedelleresistenzeperiferiche

Coronarie

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133

Appunti di Xam3

Azioniindiretteattribuibiliavariazionidifrequenzaecontrattilitmiocardicaaumentodeltempodi
diastoleequindideltempodiperfusionecoronaricadiastolica
Omeostasiglucidica
Ibetablockbloccanolaglicogenolisibeta2mediata,ritardandoilritornodellanormoglicemia(equindi
prolungandolafaseipoglicemica)inpztrattaticoninsulina.
Inibisconoanchelarispostatachicardicaallipoglicemia,mascherandocosiunodeipiimportantisintomi
dallarme.
Metabolismodellelipoproteine
Inibisconolalipolisinegliadipociti(bloccobeta3)
Nonselettivi:aumentodeilivellidiVLDLeriduzioneHDL
SelettivieISA:minorieffettialivellodeilipidiplasmaticipreferirleinpzdislipidemici
Influenzasueserciziofisico
Diminuzionetolleranzaallosforzoeprestazionefisica(acausadiriduzionedellagittatacardiacaedelflusso
ematicomuscolaredabloccobeta2.
Sistemanervosocentrale
Betablocklipofili:riduconooabolisconoitremoridaattivazionesimpatica
ReazioniavversesulSNC:sognivividiespiacevoli,insonnia,allucinazioniedepressione
BETABLOCKCOMEANTIIPERTENSIVI
Farmacidiprimoimpiegoinipertensione

Regressionedellipertrofiaventricolare
Diminuzionedellagittatacardiaca
Aumentodelleresistenzeperiferiche(contrastanoleffettoantiipertensivoleffettoipotensivosi
manifestadopoalcunigiorniquandoleresistenzetornanoavaloridipartenza
Inibizioneliberazionedirenina
Liberazionesostanzevasodilatanti(prostaciclinaealtre)
AzionideprimentisuicentriregolatoricardiovascolariinSNC(sololipofili)
FARMACOCINETICA
Betabloccantilipofili(propranololo)

Assorbiticompletamenteerapidamenteinsist.GI
Metabolismoepatico(accumuloinpzconinsufficienzaepaticaocardiaca)
Intensometabolismodiprimopassaggio
Variazioniinterindividualinelraggiungimentodeilivelliplasmaticiottimali
Emivitabreve23somministrazioni/die
Bassabiodisponibilit(1050%)
Altolegamefarmacoproteico
PassaggionelSNCreazioniavverse:sognivividi,insonnia,allucinazioniedepressione

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134

Appunti di Xam3

Betabloccantiidrofili(atenololo)
AssorbitiinmanieraincompletainGI
Scarsometabolismoepaticopreferitiinpzcondisfunzioneepatica
Eliminazioneprevalentementerenaleemivitaprolungataininsuff.renaleeanziani
Emivitapiprolungatamonosomministrazione/die
Minorevariazioneinteindividualenelraggiungimentodeilivelliplasmaticiottimali
Bassolegamefarmacoproteico
INDICAZIONI

Ipertensionelieveemoderata
Cardiopatiaischemia(riduzionesintomiecomplicanzepostinfartuali)
Anginacronicastabile(riduzionelavoroeconsumodiossigeno)associatianitrovasodilatatorie
calcioantagonistidiidropiridiniciriduconolatachicardiariflessaindottadaquestifarmaci.
Anginainstabile:riduceisintomierischiodiepisodicoronariciacuti.
Aritmiecardiache:bloccanoleinfluenzeproaritmogeneesercitatedallacatecolaminesul
ritmo,conduzioneedeccitabilitmiocardicautiliinaritmieipercinetichedaaltilivellidi
catecolaminecircolanti(feocromocitoma,ansia)odaaumentatasensibilitallecatecolamine
(tireotossicosi),earitmiedaprolassodellamitrale,darientroAVnodale,nelcontrollodella
frequenzaventricolareinflutterefibrillazioneatriale(riduconolaconduzioneatrioventricolaree
aumentanolarefrattarietdelnodoAV)
Cardiomiopatiaipertrofica:miglioranolemodinamica
Prevenzionesecondariadellinfartomiocardico
Scompensocardiaco
INDICAZIONIEXTRACARDIACHE

Ipertiroidismo:controllodellatachicardia,dellepalpitazioni,deltremoreedelleccitazione
Ansia:tremoreetachicardia(agisconoinperiferia,noncentrali)
Glaucomaadangoloaperto:impiegolocale:aumentadrenaggioediminuiscesecrezioneumor
acqueo
Ipertensioneportale:riduceilrischiodiemorragiegastrointestinalineiportatoridivariciesofagee
Profilassiemicrania(bloccantiprividiISA)
REAZIONIAVVERSE
Estensionedelleloroproprietfarmacologiche

PrecipitanounbloccodellaconduzioneAVinpresenzadipreesistentianomaliedellaconduzioneo
seassociatiafarmacideprimentilaconduzionecomedigossinaoverapamil
ReazionebroncocostrittivainpzasmaticioconBPCO(utilizzarebeta1selettivi)
Aggravamentomalattievascolariperifericheperaumentoresistenzevascolariediminuzionedel
flussoematiconeidistrettivascolarimuscolari
Prolungamentodellarispostaipoglicemicaindiabetici
Alterazionedelquadrolipoproteico(aumentoVLDL,riduzioneHDL)
Aumentodellapercezionedellafaticaediminuitatolleranzaalleserciziofisico.
QuestereazionipossonoessereevitateutilizzandofarmacidotatidiselettivitoISA
Sindromedasottrazione(withdrawalsyndrome)
dopobruscasospensionedibetablocksenzaISA(sospenderegradualmente)
Iperattivazionesimpaticadaupregulationdeirecettoribetaadrenergici
Sintomi:tachicardia,sudorazione,ansiet,ipertensionedirimbalzo.

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135

Appunti di Xam3

INTERAZIONI
Sinergismoconcalcioantagonistifenilalchilaminici(verapamil)ebenzotiazepinici(diltiazem)edigossina
effettideprimentiacaricodellaconduzioneAV(evitarelassociazione)
CONTROINDICATI
Controindicazioniassolute:
Insufficienzacardiacanontrattabile
Bradicardia
BloccoAV
Asma,BPCO
gangrena
Controindicazionirelative(richiedonolasceltadiunamolecolaappropriata):

AnginadiPrinzmetal:ilbloccobetapusmascherareunesaltataattivitvasocostrittriceditipo
alfaalivellocoronarico
Insufficienzacardiacatrattabile
Deficitcircolatorioperiferico(usabetablockconattivitvasodilatante):fenomenodi
Raynaud,estremitfredde,claudicatio
Diabetetrattatoconinsulina(usabetablockconISA)
DisturbiSNC(usabetablocknonlipofili)
Dislipidemia(usabetablockselettivioconISA)
Enfisemaebronchiteacuta

CALCIOANTAGONISTI(CCB)
Primagenerazione
Fenilalchilamine(Verapamil)
Benzotiazepine(Diltiazem)
Diidropiridine(nifedipina)
Hannoemivitabreve/intermedia(da2a12ore)cirichiedevapisomministrazionigiornaliere
Secondagenerazione
FormulazionialentorilasciodeiCCBdiprimagenerazionemonosomministrazionegiornaliera
Terzagenerazione
Molecolealungaduratadazioneedeffettoadinstaurazionepilentaeprogressiva(rimangono
concentrateinprossimitdelsitodazioneedaquivengonogradualmenteecostantementerilasciateper
legareicanalidelcalcio)
Amlodipina,lacidipinaelercanidipina
Interazioniconilcanaledelcalcio
Bloccanolasubunitalfa1cdelcanaledelcalcioditipoL(4domini;6transmembranaperdomino)

Verapamil:segmento6delIVdominio

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136

Appunti di Xam3

Diltiazem:porzionetradominioIIIeIV
Nifedipina:segmenti6deidominiIIIeIV

Canalivoltaggiodipendenti
Potenzialenegativotra90e60mVstatochiusoinriposo
Potenzialepositivo(depolarizzazione)statoaperto,passaggioioniCa2+inattivazione(lamembrana
ancoradepolarizzata)
Duratadiapertura100200ms
TuttiiCCBhannomaggioreaffinitpercanaleinstatoinattivatounavoltalegatialcanaleinstato
inattivoquestosideveprimadissociaredalfarmacoepoiritornareallostatodiriposorallentamentodel
recuperodallinattivazionediminuzionedelnumerodicanalidisponibiliadaprirsiadognipotenziale
dazione
Ilverapamilhaancheaffinitperilcanaleapertolazioneaumentainproporzionealnumerodiaperture
delcanalenellunitditempo(frequenzadipendente)
IlbloccodelcanalehacomeconseguenzaridottoingressodiioniCa2+minorrilasciodiCa2+dalreticolo
sarcoplasmaticoridottaattivazionedelcomplessoactinomiosinicorilasciamentomuscolaturaliscia
edeffettoinotroponegativocardiaco
Nellecellulecardiachespecializzate(NSAeNAV)bloccalacorrentedicalcioaumentodellarefrattariet
allostimolorallentalafrequenzadellecelluledelNSAelaconduzioneAV
FARMACODINAMICA
TuttiiCCBcausanovasodilatazionediminuzionedellapressione,mainmisuradiversa

Diidropiridine(nifedipina):piefficacinellindurrevasodilatazione(maggioreaffinitper
cell.muscolarilisce).NonmodificanolafrequenzaspontaneadelNSAelaconduzioneAVanzi
possonodaretachicardiadaattivazioneriflessadelsist.simpaticoperriduzionepressionearteriosa.
Fenilalchilamine(Verapamil)ebenzotiazepine(diltiazem):Efficaciaequivalenteneldeprimerela
contrattilitmiocardica.DeprimonolafrequenzaspontaneadelNSAelaconduzioneAVnon
induconotachicardia(almassimobradicardia)
Somministrazioneoralecompletamenteassorbiti
Biodisponibilitvariabile(primopassaggiometabolismoepatico:ossidazionedaCYP3A)
Eliminazionerenaletrascurabile
INDICAZIONI

Ipertensione
Emergenzeipertensive(>180/120mmHg):nicardipinae.v.agiscein10mineleffettodura4
ore.Tutteleemergenzetrannepzconscompensocardiacoacutoemalattiecoronariche
Anginapectoris:anginastabiledasforzoeanchevasospasticaodiPrizmetal(incuiinvecesono
sconsigliatiibetablock):funzionanodaantinaginosi,prolunganotolleranzaadeserciziofisicoe
diminuiscononecessitdiricorrereanitroderivati(abreveduratadazione)
Aritmiesopraventricolari:verapamilediltiazeminflutterefibrillazioneatrialeearitmiedarientro

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137

Appunti di Xam3

Efficaciebentolleratiinpzanziani
Utiliingravidanza(preeclampsiaedeclampsia)inquantononteratogeni
INTERAZIONI

Verapamilediltiazem(metabolizzatidaCYP3A)rallentanolaclearencedi:
CBZ,ciclosporina,lovastatinaesimvastatina,midazolametriazolam.

VerapamilediltiazeminibisconoiltrasportomediatodallaglicoproteinaPalivellointestinale
aumentaassorbimentodiciclosporina(utilepoichpossibileridurreledosidi
immunosoppressoreinpzinterapiaantiipertensiva),maaumentaanchelaconcentrazione
plasmaticadidigossina(diminuendoneilvolumedidistribuzione)conrischiodibloccoAV
Larifampicinaagiscecomeinduttoredelmetabolismointestinale(glicoproteinaPdipendente)
annullandoleffettodelVerapamil.
Nonsomministraremaiverapamilediltiazemconbetabloccantimarcatieffettidepressivisul
miocardiofinoadasistoliapersinergismodeiduefarmaci!
Unicaassociazioneconsentitacondiidropiridinechehannoeffettiperifericienoncardiaci.

LediidropiridinenoninterferisconoconlaglicoproteinaPepuressendometabolizzatedaCYP3A
nonloinibiscono.
InibitoridiCYP3A(comegliantifunginiketoconazoloeitraconazolooaspecificidiCYP450comeil
succodipompelmo)aumentanoleconcentrazioniplasmatichedellediidropiridineaumento
effettocalcioantagonista(cosomministrazionesconsigliata)
REAZIONIAVVERSE
Bentollerati:reazioniavversedaaumentatoeffettofarmacologico

Primagenerazione:ipotensioneperlinstaurarsirapidoebruscodelleffettoipotensivo
BloccoAVecadiodepressionedaverapamilediltiazem
Tuttelegenerazioni:edemamalleolaredosedipendentecontrobilanciatodaACEinibitori(o
sartani)chedilatanoillettopostcapillarediminuendolapressioneintracapillare.

VASODILATATORIDIRETTI
Idralazina
Nonusatainmonoterapiadellipertensionepoichdatachifilassiestimolazioneriflessasimpatica.
Lastimolazioneriflessasimpaticaportaadaumentodellaforzadicontrazioneefrequenza
cardiaca,aumentodellattivitdellareninaeritenzioneidricacontrastanoconlazioneantiipertensiva
Inibisceiflussidicalciotransmembranasenzainteragireconalcunrecettore
Biodisponibilitbassa acetilazioneinintestinoefegato

metabolitiacetilatiinattivi

16%negliacetilatorirapidi(necessariedosipielevateperprodurreeffetto)
35%negliacetilatorilenti
emivita1ora

effettoipotensivodopo30120min

durataeffetto12ore

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138

Appunti di Xam3

Indicataalleemergenzeinassociazionecondiureticiesimpaticoliticicheneriduconolereazioniavverse
riflesse.
Reazioniavverse:daipertonosimpatico:tachicardia,palpitazioni,cefalea,nausea,vampatedi
calore,vertigini,anginaeischemiamiocardica
Interazioni:aumentaleconcentrazionidibetablockedigossinaaumentotossicit
Controindicata:ingravidanza(teratogena)einpzconfattoridirischiocardiovascolare
ALTRIVASODILATATORIDIRETTI

Attivatorideicanalidelpotassio(minoxidilediazossido)
Sodionitroprussiato

4.2 CARDIOPATIAISCHEMICA
CARDIOPATIAISCHEMICA
Compromissionedelmiocardiocausatodaunosquilibriotraflussoematicocoronarioerichieste
miocardiche.Eprodottodaalterazionifunzionalie/oanatomichedellacircolazionecoronarica.
Meccanismifisiopatologicidiversi:coronaropatiaaterosclerotica,ipertroficacardiaca,alterazione
microcricoloecc.
TRATTAMENTOEPROFILASSIDEGLIEPISODIISCHEMICI
Nitrati
Betabloccanti
Calcioantagonisti
Aceinibitori
PREVENZIONEDEGLIEVENTIISCHEMICIACUTI
Controllofattoridirischiocoronario:
Abolizionefumo
Terapiaipocolesterolemizzante
Terapiaantiipertensiva
Terapiaantidiabetica
Aceinibitori
Betabloccanti
NITRODERIVATI
Utilizzatiintrattamentoattaccoanginosoacutoenellaprevenzionediepisodiischemici
Polialcoliesterificaticongliacidinitricoenitroso
DenitratidaglutationeStransferasi,rilascianoossidonitrico(potentevasodilatatore)
GTN,ISND,IS5MN,PETN,nitritodiamile,molsidomina

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139

Appunti di Xam3

Farmacodinamica
LossidonitricointeragisceconlenzimaguanilatociclasistimolandolasintesidiGMPcnellamuscolatura
lisciavasaleilGMPcdefosforilalacatenaleggeradellamiosinavasodilatazione
Azionesiasullevenechesullearteriedimediocalibro(coronarie)

Venodilatazione:riduceilritornovenosoequindiilprecaricoriduzionedellapressionedi
riempimentoventricolareequindidellatensioneparietaleventricolarediminuisceconsumo
miocardiodiO2.
Dilatazionearteriolare:miglioraflussoinstenosicoronaricheeccentriche,previeneipertonoe
vasocostrizionedaagentistressanti(freddo,eserciziofisicoementale)eincrementanoilflusso
collaterale.
Altreazioni:
Effettoantiaggregantepiastrinico
Prevenzionedelladisfunzioneendotelialedariperfusionepostischemica
LavasodilatazioneequindilariduzionedellarichiestadiO2(specieadaltedosidinitroderivati)vienein
parteannullatadaaumentoriflessodellafrequenzacardiacaedellacontrattilitperovviareaci
possonoesseresomministraticontemporaneamentebetabloccanti
Farmacocinetica
Viaorale:Ampiamentedenitratodalfegatocheneriducelabiodisponibilit
Viasublinguale:viadisomministrazionedisceltainquantoevitalabiotrasformazioneepatica.Rapida
azione(13min):capillarimucosasublingualevenagiugularevenacavasuperiorecuore
Possibiliancheviatransdermicaetransmucosa
Viaendovenosa:utileinsindromicoronaricheacute(qualianginainstabile,speciesevasospastica)
Eliminazionerenale
TACHIFILASSI
Dipendentedadoseeduratadeltrattamento
Dipendenteda:

Attivazioneneurormonalecontroregolatrice(aumentoattivitcatecolamineesistemarenina
angiotensina)
Variazionedelvolumeplasmatico
Downregulationdelrecettoreperinitrati
Desensibilizzazionedellenzimaguanilatociclasi
Deplezionedelpooldeitiolinecessariperlarimozionedelgr.NOdalfarmacoprecursore
Produzioneradicaliliberi(lostressossidativoinattivalaguanilatociclasi)
Perevitarlasiattuasomministrazioneintermittentedinitrati(finestraterapeuticadi612ore)
Possibilitdifenomenidirimbalzodoposospensione
Reazioniavverse

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140

Appunti di Xam3

Azionisecondariesulsistemacardiovascolare:

tachicardiariflessa
cefaleadavasodilatazione
ipotensioneortostatica(attenzioneinanziano)convertigini,astenia,vasodilatazionecutaneacon
arrossamento(flushing)
Controindicazioni

Statidishockecollassocardiocircolatorioconmarcataipotensione
Cardiomiopatiaipertroficaostruttiva
Pzchehannoassuntosindenafilnelle24oreprecedenti:ilsindenafilinibiscelafosfodiesterasiche
degradailcGMPilqualemedialavasodilatazionedaNOgraveipotensione,infartimiocardicie
morte.Inalternativasipossonousaresidnonimine(molsidomina)(rilascianoNOconmeccanismo
nonenzimatico)
BETABLOCCANTI
Inibizionecompetitivadosedipendentedellegamedellecatecolamineaibetarecettori
RiduzionecontrattilitefrequenzamiocardiodiminuzionelavoroeconsumoO2
PreferireiB1selettivialungaduratadazionesenzaISA:metoprololo,propranololooatenololo
Indicatiin:
anginacronicastabile(primascelta)
Inpzselezionatieinmancanzadicontroindicazioni(qualianginadavasospasmo)in:
anginainstabile(riduconolavorocardiacoeipertonosimpatico)
infartomiocardio(riducearitmie,areadinecrosierischiorotturacuoreereinfarto)
Farmacocinetica
Metabolismoepatico(attenzioneinepatopaticienefropatici)
Sospenderegradualmenteattenzioneareazioneipersimpaticadirimbalzo
Reazioniavverse

BradiaritmiegraviinpzcondifettidellaconduzioneatrioventricolarecontroindicatiinbloccoAV
,pztrattaticonaltriantiaritmici(verapamil),ipotensioneebradicardia
FenomenodiRaynaud
Peggioranolavasculopatiaperiferica
Aumentoresistenzevieaeree(specieinonselettivi)controindicatiinasmaeBPCO
Attivitsessualeridotta
Affaticamento
Disturbidelsonnoedepressione
Ritardanolaripresadallipoglicemiaindottadainsulina(attenzioneindiabetici)

CALCIOANTAGONISTI
InibizionedeicanaliioniciperilCa2+tipoL(longlasting:lentacineticaattivazione/intattivazione)
Indicatiinanginamistaedasforzo

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141

Appunti di Xam3

Controindicatiinpz.confunzionemiocardicadepressa,disturbidellaconduzioneeformazionedellostimolo
einfartomiocardicoacuto
Effetti:
azionemiorilassantesullamuscolaturalisciavasale(menocalcioinmiocellule)vasodilatazione
Lavasodilatazione:

aumentalafflussoelapportodiO2almiocardio
previeneoriduceipertonoespasmodeivasiepicardici
aumentailflussocollaterale
riducepostcaricoalivellodelcircoloarteriosoperifericoequindiillavorocardiaco
azioneinotropa,cronotropaedromotropanegativaalivellodelmiocardio(xmascheratada
riflessi)

treclassi:

fenilalchilamine(verapamil):potenteeffettoinotropoedromotroponegativo;vasodilatazione
perifericadigradolieve
diidropiridine(nifedipina):importantevasodilatazioneperifericacontachicardiariflessa;effetto
inotroponegativomodesto
benzotiazepine(diltiazem):caratteristicheintermedie

Farmacocinetica
Viao.s.
Biodisponibilitridottadaprimopassaggioepatico(vaincontroatolleranzainseguitoasomministrazioni
ripetutepersaturazionedelmetabolismoepatico)
Effettidopo3060mindasomministrazione
Leganoampiamenteproteineplasmatiche
Emivita1,55ore
Ridurredosiininsufficienzaepaticaerenaleeinanziani(incrementodellemivita)
Ridurreinoltresecosomministraticonaltriinotropinegativi(digossina,cimetidinaechinidina)
Reazioniavverse
Davasodilatazioneeccessiva:

cefalea
flushing
ipotensioneebradicardia
edemaperiferico
tosse,dispnea,edemapolmonare
aggravamentoischemiamiocardicadafurtocoronaricoinareefunzionantidelmiocardio

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142

Appunti di Xam3

aggravamentoinsufficienzacardiaca,bradicardiaeasistoliatransitoriainpztrattaticonverapamile.v.che
presentanodisturbidellaconduzioneebloccoAV
ACEINIBITORI
Indicato(quandoilbetabloccanterisultainsufficiente)inanginacronicastabile,specieiniperteso
Iniziarelaterapianelleprime24ore
Utileancheinsindromicoronaricheacute(previenedannodariperfusionepostischemica,protegge
lendotelioehaeffettoantipiastrinico)
Effetti:

riduzionepressionidiriempimentoventricolare
effettobradichizzanteperazioneantiadrenergicaeparasimpaticomimeticadiretta
riduzionevasocostrizionecoronariamediatadallangiotensinaII
limitazionedeldannoedellearitmiedariperfusione
riduzionedellestensionedellareainfartuata
effettoantirimodellamentoescompenso

TRATTAMENTOSINDROMICORONARICHEACUTE
Treforme
1. anginainstabile
2. infartomiocardicosenzasovraslivellamentodeltrattoST
3. infartomiocardicoconsovraslivellamentopersistentedeltrattoST(patognomonicodi
unocclusionetotalediunvasodiagnosidiIMA)

Trattamento:

farmaciantiischemiciingradodiridurreildannoipossicomiocardico
Terapiaantitrombotica:Iltromboformatodafibrinaepiastrineutilizzatifarmacicheinibiscono
latrombina,antiaggregantipiastriniciofarmacifibrinolitici

ANTIAGGREGANTIPIASTRINICI
Acidoacetilsalicilico(ASA)
InibisconoirreversibilmenteleciclossigenasiIallinternodellepiastrine(ineffettiloinibisconointuttele
cellule,malepiastrinenonavendonucleononpossonoriformarelenzimacomenellealtrecellule)
previenelaformazioneditrombossanoA2diminuiscelaggregazionepiatrinicapromossadaquesto
mediatore
Aspirinaabassedosi:tra160e325mg/die
Somministrazionecronicainpzconanginastabile
Reazioniavverse(dosedipendente):sintomigastrointestinali,allungamentodeltempodisanguinamento
Controindicazioni:

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143

Appunti di Xam3

intolleranzaoallergia
sanguinamentoinatto,emofilia,emorragiaretinica
ipertensioneseveranontrattata
ulcerapepticaattiva,sanguinamentiGIegenitourinari

Ticlopidina
Inpzchesonoallergici,nontolleranolaspirinaoneiqualicontroindicata
InibiscelaggregazioneattraversoilbloccoirreversibiledelrecettorepiastrinicoperlADPblocca
lattivazionedelcomplessoGPIIbIIIamediatadallADP,viafinalecomunedellaggregazionepiastrinica.
Azionelenta(dopo48dasomministrazione):nonutilequandorichiestaazionerapida
Reazioniavverse(nelimitanoluso):neutropenia,porporatrombocitopenicaereazioniallergichecutanee.
Clopidogrel
Analogodellaticlopidinaconstessomeccanismodazione
Effettoantipiastrinicocomparepirapidamente
Menoreazioniallergichediticlopidina
FIBRINOLITICI
Favorisconolaconversionediplasminogenoinplasminachedegradalafibrinainfrazionidissolvendoil
trombo.
Utilizzareentro6oreenonoltre12oredallinsorgenzadeisintomi
Associatoconeparinaeaspirinaperprevenireriocclusione

Streptochinasi:attivatoreindirettodelplasminogeno(silegaalproenzimaformandouncomplesso
streptochinasiplasminogenoperquestomotivoleffettononlinearmenteproporzionalealla
dosesommnistrata)
Anistreplasi:complessoplasminogenostreptochinasi(effettoproporzionalealladose
somministrata)
Urochinasi:attivadirettamenteilplasminogeno
Alteplasi:attivatoretissutaledelplasminogeno,tPA;fibrinospecificolisalafibrinadeitrombie
nonilfibrinogenocircolante
Reteplasi:corrispondealtPAumano,maconmaggiorepotenzatrombolitica
Tralorononhannodifferenzesignificative
Attenzioneacomplicanzamaggiore:emorragiaintracranicaspecieinpzanziani,abassopesocorporeoe
ipertesi
Controindicazioniassolute:

Strokeneiprecedenti6mesi
PatologiedelSNC(neoplasie,aneurismi,interventichirurgici)
Interventichirurgicimaggiorietraumisignificativinelle3settimaneprecedenti

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144

Appunti di Xam3

Diatesiemorragicanota
Dissezioneaortica
Emorragiagastrointestinale

Inibitoridellaplasmina(ac.paminometilbenzoicoeac.Tranexamico):interrompeazionedeifibrilolitici
ANTICOAGULANTI
Eparina
Azioneantitrombotica:potenzialazioneinibitoriadellantitrombinaconferendolemaggioreaffinitperi
fattoriII,IX,X,XIeXII
Duratadazionebreveeemivita6090min
Utilizzatain:
sindromicoronaricheacute
anginainstabileperprevenireprogressionedeltromboedocclusionecoronaria
nelcorsodiinfartoacutocontPAeaspirina
schematerapeutico:boloinizialeseguitodainfusionecontinuaperleprime2448ore
mantenereivalorideltempoditromboplastinaparzialeattivatatra1,5e2,5volteinormali
complicanza:eventiemorragicidapiastrinopenia
eparineabassopesomolecolare
fungonodacofattoredellantitrombinaIIIperlaneutralizzazionedelfattoreXattivato
piefficacietolleraterispettoadeparina
irudina
dasalivasanguisuga
inibitoredirettodellatrombinapotenteespecifico
causapisanguinamentimaggiori
utilizzatainpzcontrombocitopeniaindottadaeparina
dicumarolici
inibendolariattivazionedellavitK,bloccanolagammacarbossilazionedialcuniresiduiglutammicidei
fattoriII,VII,IX,X,proteineCeSinattivazionedellacascata
utilizzatiinprofilassitromboembolicainpzconfibrillazioneatriale,protesivalvolarietrombiendocavitari
insaccaaneurismatica
ALTRIFARMACI
Statine

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145

Appunti di Xam3

InibitoridellHMGCoAreduttasiinibisconobiosintesiecausanoriduzionelivellisiericidelcolesterolo
Riduconoinoltrelarispostainfiammatoriaattraversolamodulazionedellaproduzionedicitochinee
molecolediadesione
Inibisconolaproliferazioneintimale

4.3 SCOMPENSOCARDIACO
SCOMPENSOCARDIACO
Incapacitdelcuoredipompareunaquantitdisanguesufficientealritornovenoso
Etiologia
Cardiopatiaischemia
Ipertensionepolmonare
Cardiomiopatiadilatativa
Cardiopatiavalvolare
Sipongonoinattomeccanismineuroendocrinichetentanodimantenerelapressionearteriosaavalori
compatibiliconlomeostasicardiovascolaremediante:

Aumentodeltonosimpatico
Aumentoattivazionesistemareninaangiotensiaaldosterone(acausadellaridottaperfusione
renale)
Aumentoliberazionevasopressina
Peraltroquestiadattamentideterminanoaumentodelleresistenzeperiferichetotalieulterioreriduzione
dellaperfusionetissutale.
Nellacronicizzazionedelprocessoimeccanismiadazionevasodilatanteesodioescretrice(prostaglandine
efattorenatriureticoatriale)nonsonopisufficientiacompensarelazionedeisistemivasocostrittorie
sodioritentivi.
Conseguenzedellosbilanciamentodiquestisistemisono:

aumentodelprecaricoconpeggioramentodellasintomatologiadacongestionevenosa
(dispnea,ortopnea,edemi)
aumentodelpostcaricoconriduzionedellagittatasistolica
Bisognaagirequandoancoranonsisonoinstauratidanniirreversibili
Senzadannostrutturalesiattua:
Terapiaantiipertensiva
Eserciziofisico
Cambioabitudini(nofumo,grassi,alcoolecc.)
StagingdellinsufficienzacardiacaNYHA

Nessuna

Iasintomatico

IIsintomaticopersforzimoderati
IIIsintomaticopersforzilievi
IVsintomaticoariposo

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146

Appunti di Xam3

LINEEGUIDA
NYHA1:aceinibitori+betabloccanti(seilpzhaavutoinfarto)
NYHA2:aceinibitori+betabloccanti(seancorasintomatico)
NYHA3:aceinibitori+betabloccanti+spironolattone(diureticorisparmiatorediK)o(digitalici)
NYHA4:aceinibitori+betabloccanti+spironolattone

o(digitalici)

DIGITALICI
InsufficienzacardiacaIIIeIVclasseNYHA
(perlaclasseIeIIefficaciaceinibitori,diureticiebetablock)
Glucosididigitalici
Digossina
Betametildigossina
Digitossina
Effetti:
inotropopositivo
batmotropopositivo
cronotropoedromotroponegativo
Effettoinotropopositivo
aumentodellacontrattilitcardiacadosedipendenteriduzionedelladuratadellasistoleeaumento
tensionemuscolareaumentodellagittatacardiacaediminuzionedelvolumetelesistolicoassociataa
riduzionedelvolumeepressionetelediastolicadiminuzionedelladilatazionecardiaca,dellapressione
venosaedellipertonosimpaticoriflesso.
Laumentodellagittatacardiacaaumentalaportataplasmaticarenaleaumentodelladiuresi
InibiscelapompaNa/KATPasi(legamesusubalfa)aumentodelNa+intracellulareinversionedella
direzionedelloscambiatoreNa/Ca2+regolatadagradientidiconcentrazionedeidueioni(incondizioni
fisiologichescambiaNa+extracellulareconCa2+intracellulare)aumentodelCa2+intracellulare
liberazionedelCa2+dalreticolosarcoplasmaticoilCa2+legalatroponinachefavoriscescivolamentosu
actinaemiosina
Effettocronotropoedromotroponegativo
Sensibilizzazionedeibarorecettoricarotideiedeichemorecettoriaumentodegliimpulsiafferentivagali
suinucleicentralidelvagoesulganglionodosoeffettovagomimeticosunodoSAeAV:allungamento
deltempodiconduzionesenoatriale,rallentamentodellavelocitdiconduzioneAVeallungamentodel
periodorefrattariodelnodoAVdiminuzionefrequenzacardiacaconmigliorriempimentoventricolare
Elettrocardiogramma

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147

Appunti di Xam3

AllungamentointervalloPR
AccorciamentointervalloQT
Azionesuivasi
Vasodilatazionedamiglioramentogittatacardiacaeriduzionedeltonosimpaticoriflesso
Azionesulrene

AzionediureticadirettaperinibizionepompaNa/KATPasi(riduzioneriassorbimentodiNadal
tubulo)
Aumentodelladiuresiperaumentodellaperfusionerenale

FARMACOCINETICA
Digitossina
Assorbimentocompletoalivellointestinaleinfluenzatodacibo,ritardonellosvuotamentogastricoe
sindromidamalassorbimento(rallentanolavelocitdiassorbimento,manonlentit)
Legameproteicomoltoalto
Volumedidistribuzionealto(sidistribuiscelentamenteatuttiitessuti;concentrazionicardiache1530
voltesuperioriaquelledelplasma)
NonsuperaBEE,masuperaplacenta
Metabolismoepatico(attenzioneadepatopaticiaumentotossicitdadigitossina)
Eliminazionebiliareilcircoloenteroepaticospiegalalungaemivita(circa7giorni)lungaduratadazione
Digossinaebetametildigossina
Assorbimento(80%)alivellointestinaleinfluenzatodacibo,ritardonellosvuotamentogastricoesindromi
damalassorbimento(rallentanolavelocitdiassorbimento,manonlentit)
Legameproteineplasmatichebasso
Sidistribuiscerapidamenteatuttiitessuti
Scarsabiotrasformazioneepatica(preferitainepatopatici)
Eliminazionerenaleinformaimmodificata(ridurredoseininsuff.renale)
Emivita1,5giorni(mediaduratadazione)
Ilrangeterapeuticodeidigitalicipiuttostolimitato
REAZIONIAVVERSEEINTOSSICAZIONEDIGITALICA
Cuore:

Aritmieventricolariesopraventricolari(peraumentodiCaintracellulare)
BloccoSAeAV(daipertonovagaleeipotonosimpatico)

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148

Appunti di Xam3

Gastrointestinale:daattivazionedellaCTZinareapostrema(nausea,vomito,diarrea):segniprecocidi
intossicazione
Sist.Nervoso:

cefalea,malessere,affaticamento,sonnolenza
Dolorinevralgici(tiponevralgiatrigeminoelombare)accompagnatidaparestesie
Sintomipsichici:depressione,disorientamento,afasia,confusione,allucinazioni

Visione:offuscata,scotomi,visionecoloratagialloverde
Iperestrogenismo(idigitalicihannoanalogiestrutturaliconestrogeni):ginecomastiaegalattorrea
Vascolari:anginaaddominale(vasocostrizionedaCa2+)
Inpzdopoi65anniilrischiodiintossicazioneaumenta:

lariduzionedellamassamuscolare,neaumentaleconcentrazioniplasmatiche
ancheladiminuitaclearencerenaleaumentaleconcentrazioniplasmatichedidigitale
Lipopotassiemia(daalimentazioneinsufficienteodausodilassativiodiuretici)aumentala
capacitdelmiocardiodifissareidigitalici

TRATTAMENTOINTOSSICAZIONEDIGITALICA
1. sospendereiltrattamentodigitalica
2. nelcasosospenderelasomministrazionedidiureticidepletoridipotassio(evitare
ipokaliemia)
3. ripristinareritmocardiacoalterato:

lidocainaperaritmieventricolari

Salidipotassioperextrasistoli

atropinaperbradicardiasinusale,arrestoSAebloccoAV
Incasodiintossicazionegraveconpericolodivita:anticorpiantidigossina(permettonoprontaeliminazione
urinariadelfarmaco)
INTERAZIONI
Interferisceconmoltifarmaci
Gliipertiroideisonoresistentiallaterapiadigitalica(forsegliormonitiroideineaumentanolaclearence)
Riduconoassorbimento:colestiramina,antiacidiemetoclopramide
Aumentanoassorbimento:propantelinaeomeoprazolo
Riduconoescrezioneurinaria:spironolattone,triamterene,tiroxina
Riduconoescrezioneurinariaevolumedidistribuzione:captopril,diltiazem,nifedipina,aceinibitorie
ciclosporina
Aumentanoescrezioneurinaria:levodopa

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149

Appunti di Xam3

Induconometabolismo:fenobarbital
Aumentavolumedidistribuzione:salbutamolo
Spiazzadalleproteine:chinidina

INOTROPINONDIGITALICI
Farmaciadrenomimetici
DOPAMINA
AgonismosurecettoriD1postsinapticivasodilatazioneindistrettisplancnicoerenaleenatridiuresie
diuresi
AgonismosurecettoriD2presinapticiinibiscelasecrezionedialdosteroneenoradrenalinainotropo
positivo,vasodilatazionesistemicaerenale
Utilizzatainshockcardiogenoenelloscompensocardiacorefrattario
Reazioniavverse:

ipertensione,tachicardia,aritmieipercinetiche,angina
acidosimetabolica,iperglicemiaesquilibrielettrolitici
nauseaevomitodaattivazioneCTZ

tolleranzaalfarmacointerapiaprolungata
controindicatain:ipotensionedaipovolemia,aritmie,alterazioniequilibrioacidobaseeipertiroidei
DOBUTAMINA
Simpaticomimeticosurecettoribeta1e2(nessuneffettosudopaminergici)
Aumentacontrattilitmiocardica,gittatasistolica,portatacardiaca
Riducepressionidiriempimento(favoriscelaperfusionecoronarica)
Riduceresistenzepolmonariesistemiche(maminorieffettivasodilatantididopamina)
Azionerapidaedibreveduratapere.v.
Utilizzatainshock
Glieffettisiriduconodopoalcuneorenecessitacontinuoincrementodellaposologia

4.4 ARITMIE
ARITMIE
Potenzialedazionemiocardiocomune(5fasi)

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150

Appunti di Xam3

Fase0:correntedisodiooINadallesternoallinternodellacelluladepolarizzazionerapida(12ms).Il
flussodiNaterminaquandoilpotenzialedimembranaraggiungeilpotenzialediequilibriodelNa+.Persiste
nonostanteunapiccolacorrentechenonsiinattiva(windowINa)econtinuapertuttalafasedi
plateau,influenzandoneladurata.LinattivazionedeicanalirapidiperilNasiverificaperpotenzialimeno
negatividiquellodiriposo(90/80mV).Ilrecuperodallinattivazionecoincideconladuratadelperiodo
refrattarioeterminaconlacompletaripolarizzazione.

Fase1:aperturacanalidelCa2+tipoL(cinetichediattivazione/inattivazionelente)concorrentedi
Ca2+iningresso(fungedastimoloperilrilasciodicalciodalreticolosarcoplasmatico)
Fase2:(plateau):laduratadiquestafasedipendedallequilibriodipiccolecorrentiiningresso(ICae
windowINa)edinuscita(correntidiK+)
Fase3:attivazioneprimadeicanalidelK+delayedrectifier(siapronoinseguitoadepolarizzazione)
epoidiquelliinwardrectifier(anomali:siapronoincondizionidi
iperpolarizzazione)ripolarizzazione
Fase4:azionedellapompaNa+/K+ATPasi,dellaCa2+ATPasidelreticolosarcoplasmaticoedello
scambiatoreNa+/Ca+chericonduceavaloribasalilevarieconcentrazioniioniche(esceNa+eCa+
edentraK+).Nelcorsodiquestafaseilpotenzialedimembranacostanteintornoa90
mV(perchNa+/K+ATPasiscambia3Na+per2K+)
PotenzialedazionecelluleNSAeNAVpresenta3caratteristichedifferenti:
1.
2.
3.

ilpotenzialediriposomenonegativo(50/60mV)
lafase0pilentaedovutaprincipalmenteallingressodiCa2+
lafase4mostraunadepolarizzazionediastolicadurantelaqualeilpotenzialedimembranaritorna
spontaneamenteversovalorimenonegativi,finoallasogliaacuisiapronoicanaliperilCa2+
generandounnuovopotenzialedazione(ritmospontaneo).Elapendenzadellafase4astabilirela
frequenzadelritmospontaneo:questafasehalamassimavelocitinNSAediventaviaviapilenta
inNAVetessutodiconduzione.
InoltreilperiodorefrattariopilungopoichilrecuperodallinattivazionedeicanalidelCa2+pilento
diquellodeicanalidelNa+(comeneicardiomiociti)lapropagazionedeipotenzialidazioneCa2+
dipendentipilentacipermetteilriempimentoventricolareprimadellacontrazione.
MECCANISMIARITMOGENI

Aritmiedadifettinellagenesidellimpulsosenzaspostamentodellalocalizzazionedelpacemaker:
bradicardiaotachicardiasinusale
Aritmieconcomparsadipacemakerectopico
ANOMALIENELLAGENESIDELLIMPULSOELETTRICO
Modificazionidelleccitabilitcellulareinfociaritmogeni
Aumentatoautomatismo
alterazionepropriadellestrutturepacemakerchepresentanofase4didepolarizzazionediastolica.
Lafrequenzaintrinsecadipendedallapendenzadellafase4quindifattoricheagisconosuquestafase
possonoaumentareodiminuirelautomatismoogenerareunautomatismoanomalo(chesfuggeal
controllodelNSA)
Catecolamine(subetaadrenergici),ipokaliemiaestiramentomeccanicoesaltanoautomatismo
tachicardiasinusaleeventricolare
Acetilcolinariduceautomatismobradicardia

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151

Appunti di Xam3

Inoltrepossonoassumereattivitautomaticaanchecellulechenormalmentenonlapossiedono(acausadi
patologiaopostischemiche)
Triggeredactivity
Attivitautomaticainnescatadaunpotenzialedazione

EAD(earlyafterdepolarization):interromponolaripolarizzazioneconunanuovadepolarizzazione
primachequestasiacompleta.
LalterazioneallabasedelleEADrappresentatadalprolungamentodelladuratadelPA
dovutoadaumentodellecorrentidiCa2+inentrataediminuzionediquelledelK+inuscita.

DAD(delayedafterdepolarization):oscillazionedelpotenzialedimembranacheseguelafasedi
ripolarizzazione.
SonoespressionediunsovraccaricodiCa2+

Sequesteattivitautomatiche(chetralaltrosiautomantengononeltempo)sonodiampiezzasufficientea
raggiungerelasogliadipossonoavereunoopibattititriggered.
ANOMALIEDELLACONDUZIONEDELLIMPULSO
Bloccounidirezionale(tessutoischemicoconalterataeccitabilit)chepermettelinstaurarsidicircuitidi
rieccitazioneinviaretrograda.Unostimolosaringradodirieccitarelastessazonasoloinpresenzadi
condizionicherallentinolavelocitdiconduzioneocheabbrevinoilperiodorefrattario
Tachicardiesopraventricolari(fibrillazioneeflutteraltriale,fibrillazioneventricolare)
CLASSIFICAZIONEVAUGHANWILLIAMS
1. classe:farmacideprimentilafase0delpotenzialedazione(bloccocanaliNa+)rallentanola
velocitdiconduzione
2. classe:farmacisimpaticolitici(betabloccanti)
3. classe:farmacicherallentanolaripolarizzazioneeprolunganoladuratadelpotenzialedazione
(bloccodeicanalidelK+)aumentoperiodorefrattario
4. classe:farmacichebloccanoicanalidelCa2+bloccanopotenzialedazionedelNSAeNAV
(farmacisopraventricolari)
ANTIARITMICICLASSEI
BloccantiicanalidelNa+(effettosimilanesteticolocale)riduconoleccitabilitdelleregioninon
pacemakerstabilizzandolamembranaequindiinibisconolapropagazionedelpotenzialedazione.
Sidistinguono3sottoclassi(inbaseaduratadelblocco)
IA
CaratteristicheintermedietraIBeIC(bloccocirca5sec)
BloccacanalidelNa+instatoapertoemoltitipidicanalidelK+

Azioneinatri,ventricoliefasciodiHis:prolunganoPdA(potenzialedazione)eperiodo
refrattario(PRE);prolunganolaripolarizzazione(bloccoK+)riduconovelocitdiconduzionee
aumentanoduratadelPdA
AzionesuNSAepacemakerectopici:rallentanolattivitpacemaker,deprimendolafase4

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152

Appunti di Xam3

Indicatipermantenimentoritmosinusaleinpzconflutterofibrillazioneatrialeeperlaprevenzionedi
recidiveditachicardiaefibrillazioneatrialeeventricolare

Chinidina
Procainamide:azionisimiliachinidina,manonhaattivitvagoliticaeantiadrenergica
Disopiramide:azionisimiliachinidina,manotevoleazioneanticolinergica(effettoinotropo
negativopimarcatofinoascompenso;torsionidipunta;attaccodiglaucoma,stipsi,ritenzione
urinaria,secchezzadellefauci)
Chinidina
Attivitantiadrenergicasualfarecettori(alfabloccante):azionevasodilatatrice
Attivitvagolitica:aumentafrequenzacardiacaevelocitdiconduzioneAV
Aumentaattivitsimpaticariflessa
AllungaPdAeperiodorefrattario,effettoinotroponegativo.
Metabolizzataalivelloepatico
PotenteinibitoreP4502D6aumentaconcentrazioniplasmatichepropafenone(antiaritmicoIC)e
lidocaina(antiaritmicoIB)rischioaritmie
Aumentaconcentrazioniplasmatichedigossina
Emivitabreve(3ore)

somministrazioneogni6ore

Indicazioni:
aritmieventricolariesopraventricolari
Reazioniavverse
Noncardiache
diarrea(frequente)cheportaadipokaliemiaeffettoproaritmicochinidinapotenziato
Subaseimmunologia:trombocitopenia,epatite,depressionemidollare,LES
Cinconismo(cefaleaetintinnio)
Cardiache
MarcatoprolungamentointervalloQT(allungamentosistoleventricolare)eQRS
Torsionidipunta(inversioneeallargamentoondaT)
Ipotensionedainotropismonegativo(effettoanticolinergicoindiretto)evasodilatazione
tachiaritmie
Interazioni:
PotenteinibitoreCYP2D6aumentoconcentrazionidi:

propafenone(classeC)elidocaina(classeIB)aritmie
fenitoinamarcatasedazione
betablock
isoniazide

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153

Appunti di Xam3

Fenobarbital(induttoreenzimatico)riduceconcentrazionidichinidina
Procainamide
Anesteticolocalederivatodallacocaina
azionisimiliachinidina,manonhaattivitvagoliticaeantiadrenergica
Haazioneconcentrazionedipendente:aumentaladuratadelPdA,riducelavelocitdiconduzione
HaazionespecialmentenellezonedimiocardiopostinfartualidovecpHbasso,acidosieipossiaqui
funzionameglioperchilpotenzialepilungo.
IncondizionidipHbassolamolecolasidissociadimeno(poichhapKaelevata)esonoquindipi
lipofilepenetranonellacellulaeostacolanoilcanaledadentroprimacheilcanalevadaincontroa
desensitizzazione
emivita34ore
formulazionialentorilascio:34somministrazioni/die
metabolizzazioneepatica
principalemetabolita:Nacetilprocainamide(NAPA)(vieneacetilatamodificareledosiasecondaseilpz
siaacetilatorerapidoolento)
Acetilatorelento:dosebassa150mg
Acetilatorerapido:dosealta650mg
IlNAPAnonsoloNa+bloccante(classe1A),maancheK+bloccante(classe3)
Eliminazionerenaleimmodificata
Reazioniavverse(peralteconcentrazioni,specieneimetabolizzatorilentiaccumulo):

ipotensioneemarcatabradicardia(seperev.)
allungamentoQRSeQT(torsionidipunta)aritmieipercineticheventricolari
aplasiamidollarefatale
LES(formazionidiAbantinucleo)
Artralgie,mialgie,febbre
Pleuriti,pericarditi

IB
affinitperilcanaleapertoorefrattariobloccanoilcanaleNa+infase0delPAedissocianointempo
utileperilsuccessivoPA(blocco<0,3s)incasodibattitocardiaconormale.Unbattitoprematuro,trovando
ilcanalebloccatodurantetuttalafase0,verrabortito
accorcianoilPdAnonmodificanolavelocitdiconduzione.
Ilrecuperodalbloccomoltorapidoecispiegaperchsonopiattiviintessutidepolarizzantie
danneggiati(comedurantelischemia)e/ochepresentanoaltafrequenzadiscarica.

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154

Appunti di Xam3

Farmacidisceltaperlearitmieventricolariedelsistemadiconduzioneventricolareinseguitoadinfarto
miocardico(viae.v.intrattamentoacuto)

Lidocaina
Mexiletina(analogodellalidocaina,maperoseridottoprimopassaggioepatico)
Tocainide(analogodellalidocaina,maperoseridottoprimopassaggioepatico)

Lidocaina
Somministrazionee.v.(perchoralepresentanotevoleevariabileprimopassaggioepatico)
Metabolizzatavelocementeametabolitiattivinecessariasomministrazioneevcontinua
Emivita1520min
Reazioniavverse:dosedipendenti:convulsioni,nistagmo(segnoprecoce);
tremori,disartria,capogiro,alterazioninellivellodicoscienza
ancheunanesteticotraipisicuri
IC
Associanoedissocianoilcanalepilentamente(blocco>30s)bloccandoilcanaledurantetuttoilciclo
cardiaco.BloccanoancheicanaliK+delayedrectifier.
Azioneinatri,ventricoliefasciodiHis:allunganodurataPAriduconovelocitdiconduzione
NAV:allunganoilPRE
FibrediPurkinje:accorcianodurataPA
Indicatiinmantenimentodelritmosinusaleinpzconaritmiesopraventricolaricompresalafibrillazione
atriale.
Flecainide
Encainide
Propafenone(haanchedebolieffettibetablock)
BloccanoicanalidelNa+soloinpresenzadieccitazioniadaltafrequenza(comenelcasodiunaritmia)
senzaalcuneffettosulcuorechebatteafrequenzenormali.
ANTIARITMICICLASSEII
Betabloccantisurecettoribeta1
Indicatiinaritmiesopraventricolari(daesaltatoautomatismo)periloroeffettisullaconduzionedelNSAe
NAV

Effettostabilizzantedimembrana:deprimonolaresponsivitdimembranainatri,ventricoliefascio
diHis
Rallentanolaconduzionesenoatrialeeatrioventricolare(controllatidalsimpatico)
Rallentanolautomaticitdellecellulepacemakerequindilafrequenzacardiaca(controllatidal
simpatico)
ProlunganoladuratadelPAnegliatripicheneiventricoli
Acebutololoeesmololo:picardioselettivi,minorieffetticollateralisurespiratorio

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Appunti di Xam3

Alprenololoepindololo:hannoISAminoreincidenzascompensocardiaco
ANTIARITMICICLASSEIII
rallentanolaripolarizzazioneeprolunganoladuratadelpotenzialedazione(bloccodeicanalidelK+)
aumentoperiodorefrattario
amiodaronesotalolotosilatodibretilio
bloccanolearitmiedarientrodovuteadalterazionedelperiodorefrattario,senzaalterarelapropagazione
dellimpulso
Amiodarone
Analogostrutturaledellormonetiroideo
Bloccacanalidelsodio(cineticarapidacirca1,6sec),canalidelCa2+eK+
Bloccononcompetitivodeirecettorialfaebetaadrenergici(effettoantiadrenergico)
ProlungaPAePREintuttiitessuticardiaciBloccaattivitautomaticaanomala
ProlungamentotrattoPR,QRSeQTebradicardiasinusale(masenzadareeffettiproaritmicietorsionidi
punta)
Altamenteliposolubile:siconcentrainmoltitessuti
Metabolismoepatico
Reazioniavverse:

infasedicaricoorale:nausea
infasedimantenimento(daaccumulotissutale):fibrosipolmonare,microinclusionicorneali
asintomatiche,disfunzioniepatiche,ipooipertiroidismo,debolezza
neuromuscolare,fotosensibilizzazione
Sotalolo
Betabloccantenonselettivo
ProlungaladuratadelPA(equindiPRE)bloccandolacorrenteIkdiripolarizzazione
ProlungalintervalloQTrischiotorsionidipuntaspecieinipokaliemia
Tosilatodibretilio:inducesvuotamentodeidepositidicatecolaminesuterminalepresinaptico
ANTIARITMICICLASSEIV
Calcioantagonisti:bloccanoicanalidelcalciovoltaggiodipendentiaccorcianolafasediplateaudelPAe
riduconolinotropismocardiaco(deprimonocontrattilitmiocardica)
IlbloccodellingressodiCa2+allinternodellecellulesopprimelinsorgenzadibattitiprematuriectopici
Riduconolafrequenzacardiacaamenochelipotensionecheessicausanononvengacompensatada
tachicardiasimpaticariflessa

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156

Appunti di Xam3

Verapamildiltiazem
Indicatinellearitmiedarientroenelcontrollodellafrequenzaventricolareinpzconfibrillazioneoflutter
atriale(inquantorallentanolaconduzioneAV)
ALTRIANTIARITMICI(nonappartenentiaclassificazioneVaughanWilliams)
DIGOSSINA
Effettiantiaritmicicronotropiedromotropinegativiindiretti:

AzionevagotonicariducelacorrentedicalcioalivellodelnodoAVcausandoneprolungamento
dellarefrattariet
AttivazionecorrentiK+iperpolarizzazioneeaccorciamentodelladuratadelPAatriale
controllodellafrequenzaventricolareinpzconfibrillazioneatriale
Farmacidisceltainflutterefibrillazioneatriale
(appendice)TORSIONIDIPUNTA
sonotachicardieventricolarichesisviluppanosuunabradicardiadigradoelevato
effettocollateraledichinidinaeprocainamide(acausadelloroeffettodeprimentesullaconduzione)
preferirebetabloccantiedigitaliciincasodirischioditorsionidipunta.

4.5 VASCULOPATIE
VASCULOPATIE
Patologiadeivasiindottadariduzionedelflussoematicoperrestringimentoodocclusionedellumedeivasi
arteriosievenosi.
Cause:

patologieorganiche:aterosclerosi,diabete,ipertensione
infiammatorie:arteritiinfettive
funzionali:malattiadiRaynaud,acrocianosi

Alleterapiefarmacologicheassociareuntrattamentoigienicodietetico(abolizionefumo,riduzionedieta
lipidicaeassumeresostanzeantiossidanti.
TERAPIAVASODILATANTE
ANTAGONISTIALFAADRENERGICI
Fenossibenzamina:alfaantagonistinonselettivononpiusataperreazioniavverse(ipotensione
posturale,tachicardiaearitmiariflessa)
Prazosina,doxazosinaeterazosina:alfa1antagonistiselettivi

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157

Appunti di Xam3

Dannocalidipressioneinortostatismopocomaneggevoliinpzchenonsianoipertesi
Nicergolinaederivati:Alcaloididellasegalecornuta(ergotderivati)
Antagonistialfa1selettivieconattivitantiaggregantepiastrinica
Vasodilatatoriperifericiecerebrali
Utilineltrattamentodellevasculopatiecerebralipercombatterelademenzasenile.
Reazioniavverse:ipotensione,vertigini,sensodicalore,rossorecutaneo,sonnolenza
AGONISTIBETA2
Siutilizzanobeta2agonistiselettiviconminorieffetticardiacibeta1mediati
Bametanoeisossuprina
KETANSERINA
Antagonistadeirecettori5HT2aealfa1
Riduceiltonodeivasidicapacitanzaeresistenzaspecieneicircolicollaterali
Riduceaggregazionepiastrinica(sempreperantagonismo5HT2a)
PAPAVERINA
InibiscelefosfodiesterasiconconseguenteaumentodiAMPceriduzionedelCa+intracellulareazione
vasodilatante
Utilizzataindisfunzioneerettilemaschile,masoppiantatadainibitoridella5fosfodiesterasipiselettivi.
PENTOSSIFILLINA
Utilizzatain:pzconclaudicatiointermittenssecondariaadarteropatiecronicheocclusive.
Nonhaazionevasodilatantemiglioralaflessibilitdeglieritrocitieriducelaviscositematicaper
riduzionedellaconcentrazionedifibrinogenoproduceaumentodelflussoematiconegliartiischemici
riduzionecrampi,parestesieedoloreariposo.
VINCAMINA
Vasodilatazione(perridottaconduttanzaperilCa+),riduzionedellaviscositematica,aumento
deformabiliteritrocitariaeriduzionedellaggregabilitpiastrinica.
Utilizzatain:prevenzioneetrattamentodelleaffezionicerebrovascolariincuisirichiedeunamigliore
perfusionedorgano.
TERAPIAANTITROMBOTICA
Nellearteropatieperifericheecerebraliutileaccompagnarelaterapiavasodilatanteconterapia
antitromboticainquandolaformazioneditrombipuesserecausadiipoperfusionedorgano
(es.aterosclerosi)edallostessomodolearteropatiedavasospasmorallentanoilflussoematicocon

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158

Appunti di Xam3

maggiorrischiodiformazioneditrombiperinnescorapidodeiprocessidicoagulazioneeaggregazione
piastrinica.

Aspirina:inibisceinmanierairreversibilelaCOXpiastrinica,riducendoformazionediTXA2
Picotamide:inibiscelaTXA1sintasiefungedaantagonistaperilrecettoreTXA2/PGH2
Ticlodipinaeclopidogrel:inibisconoilrecettorepurinergicoP2Y2riducendolespressionesulla
membranadelcomplessoIIb/IIIa(recettoredelfibrinogeno),attivazionedelrecettoredella
trombinaedespressionediPselectinasullamembranapiastrinica.
Sulfinpirazone:derivatodelfenilbutazone,masenzaattivitantinfiammatoria,masolo
sullinibizionedellepiastrine.
Prostanoidi(PGE1ePGI2naturalieanalogoPGI2Iloprost):interagisconoconilrecettoreIP
accoppiatoaGscheproduconoaumentodellAMPcequindiriduzionediCa+nellamuscolatura
lisciaepiastrinevasodilatazioneeinibizionedellaggregabilitaumentodelflussoematico
specieinarteropatieocclusie.
Inoltreaumentanodeformabilitglobulirossieriduconoattivazionedicellulebianchecon
conseguenteriduzionedellaproduzionediradicaliossidrilici(vasocostrittori)
Breveemivita:pocomaneggevoliinquantoimpongonolasomministrazioneevcontinua.
Reazioniavverse:ipotensione,tachicardia,cefalea,nausea,vomito,crampiaddominali.

4.6 SHOCK
SHOCK
Formaacutadiinsufficienzacircolatoriacaratterizzatadainadeguatoflussoematicoagliorganivitali
riduzionedellaperfusionefinoalcollassocardiocircolatorio.
Sintomi:
Debolezza
Estremopallore
Sudorefreddo
Polsopiccoloefrequente
Respiroaritmicoecorto
Sete
Nausea
Riduzioneescrezioneurinaria
Ipotensionearteriosa
Ipotermia
Perditadicoscienza
Fasiiniziali:
ipotensionearteriosacausatasiadallacadutadellagittatacardiacachedallavasodilatazioneinnescodi
meccanismicompensatori(speciecatecolaminergici)cheristabilisconolapressionearteriosaeilflusso
sanguignoagliorganivitali(speciecuoreedencefalo)
Fasisuccessive:
imeccanismidicompensononsonopiingradodipreservarelomeostasiemodinamicaleccessivae
prolungatariduzionedellaperfusionetissutaleprovocasignificativealterazionifunzionalidellemembrane

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159

Appunti di Xam3

cellulari,attivazionedelmeccanismoanaerobio,aumentataproduzionedilattato(acidosimetabolica)il
protrarsiditalicondizionideterminadannoemortecellulare.
Tipidishock:
Ipovolemico(dariduzionedelvolumeplasmaticoperemorragie,perditediplasmaodisidratazione)
Cardiogeno(incapacitdipompacardiacaaperfondereadeguatamenteitessutiperiferici)
Settico(acausadigraviinfezioni)
Anafilattico(provocatodareazioniallergiche)
Neurogeno(dilatazionevasaliperlesionicerebraliospinalichenoncontrollanopiiltono)
SHOCKIPOVOLEMICO
Nonemorragico(ustioni,eccessodisudorazione,perditerenalitipodiabeteinsipidoemellito):
cristalloidi(Ringerlattato,soluzionefisiologica,soluzioniglucosateecc.)+colloidi(freshfrozenplasmaFFP,
soluzionidialbumina,amidoidrossietilico,polimeridigelatine,soluzionididestrano)
vannoinfusiinrapportocristalloidi/colloidi3:1
Icristalloidisomministratitrasudanoinpocheorenellinterstizioconilreinstaurarsidiunagrave
ipovolemiaededemainterstizialelacosomministrazionedisostanzecolloiditrattieneacquanellospazio
intravascolare
Emorragico(emorragiaconperditadiplasmasiainternacheesterna,traumivisceralioossei):
globulirossiconcentrati+piastrine,plasmafrescocongelatooalbumina
monitorarelacoagulazione
possibileanchelutilizzodi:
dopamina:aminasimpaticomimeticastimolaspecificirecettorimesentericierenaliproducendomodesta
dilatazionevascolaresiapervasodilatazionecheperattivazionedellaPGsintetasiconproduzionediPGE2
ePGI2vasodilatantilimitadannodainsufficienteperfusione
Siusasolonellemergenzaquandolarispostacatecolaminergicaendogenanonsufficienteamantenere
unaperfusionecoronaricaecerebraleefficace.
SHOCKCARDIOGENO
Solfatodimorfinaperpzcheaccusanodoloreretrosternaleintenso
Ossigenoterapia+ventilazioneassistitaperriportarelapressionealdisopradi65mmHg
Inotropipositivi(dopaminaedobutamina)miglioramentocapacitcontrattiledelmiocardio
Vasodilatatori(nitroderivati)perridurreilpreepostcaricoedilatareilmicrocircolocoronarico
Fibrinoloticiecalcioantagonistiperlimitarelischemicaelanecrosimiocardica
Riequilibrioelettroliticodicalcioepotassioperprevenzionearitmie
destranoosoluzionefisiologicainboliripetutiRiequilibriovolemia

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160

Appunti di Xam3

SHOCKSETTICO
LPSealtretossinedeterminanoattivazionedelsistemadelcomplementoconliberazionedicitochine
uneccessivaproduzionedicitochineincorsodiprocessoinfiammatorioscatenaunamarcata
vasodilatazioneperifericafinoanchealloshock.
Somministrazionedi
Fluidi
Ossigeno
Emotrasfusioni(seHb<10g/dl)
colloidiecristalloidi
Inotropipositivi(dopamina)
Utilizzoprecocediantibioticialargospettroinattesadegliesamicolturali
Efficaceassociazionedi:
1antibioticoantiGrampositivi,1antiGramnegativi,1antibatterianaerobi(clindamicina)
ShocksetticodaS.Aureus:vancomicina+aminoglucoside(ocefalosporineIII,ochinoloneocarbapenemico)
ShocksetticodaPseudomonas:cefalosporina+aminoglucosidi+vancomicina
utileanchelusodi:
Corticosteroidi(9alfafluodoidrocortisone+idrocortisone)adaltedosidiminuisconoresistenzevascolari
sistemicheepolmonari,miglioranolaperfusionedelmicrocircolo,stabilizzanolemembrane
lisosomiali(prevenendolaliberazionediproteasi),prevengonolattivazionedel
complemento,laggregazionepiastrinicaelaliberazionediradicaliliberidellossigeno.
SHOCKANAFILATTICO
Lesposizionediunsoggettosensibilizzatoadundeterminatoantigeneprovocadegranulazione
mastocitariaIgEmediataliberazionediistamina,PAF(fattorediattivazionedellepiastrine),serotonina,
leucotrieniC4,D4,E4,prostaglandineelacallicreinacheasuavoltainduceilrilasciodellechinine
vasodilatazione,aumentodellapermeabilitcapillare,edemadellemucoseebroncospasmofinoashock
easfissia.
Lasintomatologiasimanifestaentropochiminutidallesposizione.

Adrenalinaim.(immediatamente)producevasocostrizione,broncodilatazioneeinibisceilrilascio
dimediatoridellinfiammazionedallemastcelluleedaibasofili.
Ossigenoterapiaconsondinonasale
Beta2agonisti:perviainalatoriacomeilsalbutamolo
Cristalloidi,colloidievasocostrittori(dopamina,dobutamina,noradrenalina)percorrezione
dellipotensione
Cortisonici(metilprednisolone,prednisone,idrocortisone)evitanolinsorgenzadireazioni
allergicheritardatealivellocutaneoebronchiale
Antistaminiciev(difenidramina)inpresenzadiorticariaoaltremanifestazionicutanee

SHOCKNEUROGENO

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161

Appunti di Xam3

Cristalloidiecollodiperespandereilvolumeematico
Vasocostrittori(dopamina,noradrenalina)
Corticosteroidi(9alfafluodoidrocortisone+idrocortisone)adaltedosidiminuisconoresistenze
vascolarisistemicheepolmonari,miglioranolaperfusionedelmicrocircolo,stabilizzanole
membranelisosomiali(prevenendolaliberazionediproteasi),prevengonolattivazionedel
complemento,laggregazionepiastrinicaelaliberazionediradicaliliberidellossigeno.

(appendice)INOTROPINONDIGITALICI
DOBUTAMINA
Agonistabeta1ebeta2
Potenteinotropopositivo.Nonaumentalafrequenzafavorisceperfusionecoronarica
Lieveeffettovasodilatatorio(subeta2)
Azionerapidaedibrevedurata
DOPAMINA
Aminapiutilizzatainshockescompensorefrattario
Effettoinotropopositivo
Vasodilatazioneindistrettorenaleesplancnico

4.7 DISFUNZIONEERETTILE
DISFUNZIONEERETTILE
Statoflaccidodelpene:causatodastatodisemicontrazionedelmuscololisciodelcorpocavernoso(CC)
risultantedallattivitdifattoricontratturantilocali(endoteline,prostaglandine)edallinfluenzadella
neurotrasmissioneadrenergicalostatodivasocostrizionelocale(detumescenza)nonpermettelafflusso
ematico.
Rispostaerettiledelpene:datadaliberazionediNOdaterminalidelsistemaNANCedallecellule
endotelialilNOagiscetramiteilsistemadelGMPcinducendoriduzionedellaconcentrazionecellularedi
Ca2+conconseguenterilasciamentodelmuscololisciodelCCevasodilatazionearteriolareaumentodel
flussoematicoconriempimentoedespansionedelsistemasinusoidale.
INIBITORIDELLAFOSFODIESTERASI5
Sindenafil,vardenafiletadalafil
Lefosfodiesterasi(PDE)sonoenzimiintracellulariimplicatinellinattivazionedeinucleotidiciclici(AMPce
GMPc)
LaPDE5specificaperilGMPcedprevalentenelCC

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162

Appunti di Xam3

GliinibitoricompetitividellaPDE5consentonoaccumulodiGMPcinrispostaastimolazionedaNO
potenziamentodelleffettorilasciantedellNO
Nonsonoingradodiindurrerispostaerettileinassenzadiadeguatistimolisessuali
Farmacocinetica
Buonassorbimentoorale(ritardatodacibo)
Elevatolegameproteico
MetabolismoepaticodaCYP3A4
Vardenafiletadalafilaffinit5voltemaggioreperlaPDE5rispettoasindenafil(usaredosaggipibassi)
Breveduratadazione sindenafilevardenafil emivita4ore
Lungaduratadazione tadalafil

emivita18ore

Reazioniavverse:(bentollerati)
Cefalea,vampatedicaloreecongestionenasale(pereffettovasodilatante)
Disturbidispeptici
Disturbivisivitransitori(interferenzaconlaPDE6nellaretina)
Interazioni
Nitroderivati:potenzianolazionevasodilatanteipotensionegrave(controindicatalassociazione)
InibitoridelCYP3A4(ketoconazolo,eritromicinaecc.)aumentolivelliplasmaticiinibitoriPDE5
Controindicatiinpzincuisconsigliatalaripresadellattivitsessualeacausadipatologiecardiache
(cardiopatiaischemia,scompensoearitmie)
ALTRIFARMACI

Alprostadil:formasinteticadellaprostaglandineE1(PGE1):induceaumentodirettodeilivellidi
AMPcnelCC.Iniezioneintracavernosa
Yohimbina:antagonistaspecificoalfa2azionesimpaticoliticasuirecettorialfa2nelCCe
facilitazioneliberazioneNO
Apomorfina:agonistacentraledeirecettoriD1eD2attivaneuroniossitocinergicicheprovocano
vasodilatazionedopoaverraggiuntolorganoerettileattraversobulboemidollo.

4.8 SANGUE,COMPONENTIESOSTITUTIARTIFICIALI
SANGUE,SUOICOMPONENTIESOSTITUTIARTIFICIALI
Ematocrito:quotapercentualedieritrocitinelvolumesanguigno.Laviscositdelsanguecresce
proporzionalmenteallincrementodellematocrito.
SOSTITUTIARTIFICIALIDELPLASMA

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163

Appunti di Xam3

Unariduzionedellaconcentrazionedialbuminanelplasmaportaadunaritenzioneidrica
nellinterstizio(edemainterstiziale).Perquestomotivolesoluzionidisostitutidelplasmadevonoaverela
stessapressionecolloidosmoticaecristalloidosmoticadelplasma.
Colloidi:
destrano
gelatinamodificata
idrossietilamido
Cristalloidi:
isotonici:Ringerlattato,soluzionesalina0,9%
ipertonici:soluzionisalineipertoniche
Utilizzatineltrattamentodellipotensionesecondariaadipovolemiaacutanormalizzanolapressione
arteriosa,lavolemiaelefunzionicardiovascolariinbrevetempo.
Lesoluzioneipertonichehannoilpotenzialediprodurreunamaggioreespansioneplasmaticaconminor
quantitdivolumeinfusoeconminoreaccumulodiliquidoneitessutiinterstizialidiquandopossa
accadereconlesoluzioniisotoniche.
Nessunodeisostitutiartificialidelplasmaforniscealcunaattivitbiologicacaratteristicadelleproteine
plasmaticheohacapacitditrasportareossigeno.
Reazioniavverse:
reazionidiipersensibilitoccasionali(orticaria,prurito,shockcardiocircolatorio)
allungamentodeltempodiemorragia
incrementodellavelocitdisedimentazione(VES)
SOSTITUTIARTIFICIALIDEGLIERITROCITI

perfluorocarbonati
emoglobinamicroincapsulatavienemicroincapsulatausandopolimerisintetici
altrimenti,essendounamolecolamoltopiccola,verrebberapidamenteeliminatadallafiltrazione
glomerulare.Inoltrevieneaggiunto2,3.difosfogliceratoperaumentarneglieffettisullegamedi
ossigeno.
Reazioniavverse:

lemoglobinalegalNOconriduzionedeglieffettivasodilatatorinonusareinpzcontraumaed
ischemiacerebrale.
Reazioniallergicheediipersensibilitperemoglobinabovina.
ALTRIAPPROCCI
UtiliinmalattiadivonWillebrand(VWD),emofiliaA,disordinidellafunzionepiastrinica,riduzionedella
richiestatrasfusionale.

Desmopressina:analogosinteticodellavasopressina.Causaincrementodeilivelliplasmaticidel
fattorevonWillebrand(VWF),delfattoreVIIdellacoagulazioneedellattivatoretissutaledel
plasminogeno(tPA)
Aprotinina:inibitoredelleproteasi
Analoghidellalisinaadattivitantifibrinolititca:ac.tranexamicoeetaaminocaproico
FattoreVIIaricombinante

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164

Appunti di Xam3

FARMACIANTIANEMICI
Anemia:riduzionedellamassaeritrocitarianelsangueperiferico
SiparladianemiaquandoilivellidiHbedellematocritosonoaldisottodeivaloriosservatineisoggetti
normalidellastessaetesesso.
Sintomianemia:
Pallore
Astenia
TachicardiaePalpitazioni
Dispnea
Insufficienzacardiacacongestizia(raro)
Shockipovolemico(raro)
Classificazionedelleanemiainbasealvolumedeiglobulirossi(MCV)
Microcitiche:anemiadacarenzadiferro,sindromitalassemicheedemoglobinopatia
Normocitiche:emolitiche,aplastiche,daemorragieacuteediseritropoietiche
Macrocitiche:dadeficitdiac.folico,vitB12,alcunecongenite(ex.Fanconi)
Farmaciantianemici:

FERRO

Ferro
VitB12
Ac.folico
Eritropoietina(EPO)
Anticorpimonoclonali
Emazieconcentrate

Ilferroprovienedalladieta(speciecarne)
UtilizzatoperlasintesidellHbemioglobina
Legalatransferrina
Peros(inpreparatisalini),ev(incomplessidiferrononionizzato)edintramuscolo(incomplessicon
destranoosorbitolo)
Indicazioni:
anemiasideropenica
gravidanzaapartiredal4mese
neonatiprematuriodibassopeso
bambiniallattatialsenooltreilsestomese
Reazioniavverse:
colorazionescuradelleurineedellefeci
diarrea,nausea,vomito
Intossicazioneacutadaferro

Doloriaddominali
Diarreaematica

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165

Appunti di Xam3

Pallore
Dispnea
Acidosi
Collassorespiratoriocomamorte
1. Somministraredesferroxamina(chelantedelferro)perev
2. somministraregastrolusi(soluzionedibicarbonatodisodioall1%)perindurrevomito
Intossicazionecronica(emocromatosi):
ilferrosidepositaindiversiorganidanneggiandoliirreversibilmente.(cardiotossicoaritmie)
congenita:daaumentodellacapacitdiassorbimentodelferrogeneticamentedeterminatooda
emocromatosifamiliare
acquisita:daperiodichetrasfusionidisangueperanemieemolitichecroniche(ex.talassemie)
inassenzadianemiasalassidisangue
inpresenzadianemiasomministrazionedidesferroxamine(chelantedelferro)
VITAMINAB12(ocianocobalamina)
Necessariaperlasintesidegliac.nucleicieperleritropoiesi
Funzionadacoenzimanelmetabolismodeltrasportodelfolato.
Assimilataconladieta(carne,pesce,latticinieuova)
Sintomidacarenza:
spessoasintomatica(leriserveimpieganoanniperesaurirsi)
anemiamegaloblastica(identicaacarenzadaac.folico)
sindromeneurologica:parestesie,amnesia,perditaequilibrioedepressione
perviaparenterale
Indicazioni:
anemiaperniciosa
sindromidamalassorbimento
gravidanza
tireotossicosi
anemiaemolitiche
emorragieprofuse
nefropatie,epatopatieeneuropatie
ACIDOFOLICO
Vitaminaidrosolubile
Presenteinvegetali,lievito,fegatoepuesseresintetizzatadallaflorabattericaintestinale.
Essenzialeperlasintesidiac.nucleici,aminoacidi,perlamitosieperlemopoiesi.
Sintomidacarenza:

anemiamegaloblastica(identicaacarenzadaB12)

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166

Appunti di Xam3

noncausasindromeneurologica(comeB12)
Indicazioni:
malassorbimento
gravidanza
epatopatie
anemieemolitiche
neoplasieeusodiantifoliciqualiilmetotrexato.
ERITROPOIETINA(EPO)
proteinamonometricaaltamenteglicosilata(cineprolungalemivita)
LegailsuospecificorecettoreEPORsuprecursorieritroidinelmidolloosseostimolalamaturazionedei
globulirossiedellepiastrine
Prodottadallecelluleperitubularidellacorticaledelrene
Ipossiaedanemianestimolanolaproduzione
EPOricombinanteumanaperevosottocute3voltelasettimana
NecessariacosomministrazionediFeefolati(nonhaeffettosevisonoinsufficientidepositidiFe)
Effettuarecontrolloematocritosettimanale
Eliminazioneepatica
Indicazioni:
anemiesecondarieadinsufficienzarenalecronica
anemiapreterminedelneonato
anemieaplastiche
ascopoanabolizzante(doping)
Reazioniavverse:
aumentoviscositdelsangueipertensione,trombosicerebrale,prurito,convulsioni
Sonoreazionicorrelateabruscoaumentodellematocritoevitabiliconsomministrazioniincrementali
gradualioperviasottocutanea.
ANTICORPIMONOCLONALI(RITUXIMAB)
Sonoanticorpiidentici,prodottidaunclonecellulareoriginatodaunsingololinfocitaBingradodi
riconoscereunospecificoantigene.
IlrituximabagisceselettivamentecontrolantigeneCD20presenteincellBepreBlisicellularedaazione
citotossicaedainduzionedellapoptosi.
Indicazioni:

patologieematologichesubaseautoimmunitaria(anemiaemoliticaautoimmune)resistentiagli
immunodepressiviconvenzionali(steroidi:prednisoloneemetilprednisolone)
Reazioniavverse:

deplezionedellecelluleBper6mesidopoiltrattamentorischiofenomeniinfettivi

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Appunti di Xam3

EMAZIECONCENTRATE
Emocomponenteottenutodasangueinteroumanoprelevatoincitratofosfatodestrosio(CPD)mediante
centrifugazioneerimozionedelplasma.
Possonoessereleucodeplete,lavateeirradiateperevitarereazioniimmunologichedopotrasfusione.
Indicazioni:
pzchirurgicoadultoconHb<8g/dl
pzanemicocronico(ex.talassemico)conHb<7g/dl
Reazioniavverse:
immediate(entro12ore):
emolisiintravascolareautoimmunitaria(datrasfusionedieritrocitiAB0incompatibili)
reazioniallergiche(orticaria,pruritoededemalocale)
sovraccaricocircolatorio:(aumentodellapressionevenosacentraleededemapolmonare)
ritardate(dopo24oredallatrasfusione):

emolisiritardata(simanifestacomemancanzainspiegabiledieffettobeneficodellaterapia)
emosiderosi:daaccumulodiferroneitessuti(cardiotossicitaritmie)
malattieinfettive:epatitidavirusBeC

4.9 FARMACIDELL'EMOSTASI
FARMACIDELLEMOSTASI
PIASTRINE
Inseguitoadattivazionecambianoformadadiscoidaleasfericaconemissionedipseudopodi(shape
change)chefacilitanoadesioneedaggregazione.
2tipidigranuli:

granulidensi:ADPecalcio
granulialfa:varieproteine(plateletfactor4,fattorediWillebrand,trobospondina,Pselectina,
fibrinogeno)contribuisconoalprocessodicoagulazione
Recettoridimembrana

ComplessoglicoproteicoIb/V/IX:recettorepervWFadesionepiastrineallamatricedel
sottoendotelio
GlicoproteinaIa/IIa:recettoreperilcollageneadesionepiastrineallamatricedelsottoendotelio
GlicoproteinaIIb/IIIa:recettoreperilfibrinogenoaggregazionepiastrinica

Unacorrettaomeostasipiastrinevasocontrollatadallaproduzioneeliberazionedallendoteliovascolare
diprostaciclina(PGI2)edimonossidodiazoto(NO)chemantengonolepiastrineinstatononattivotramite
aumentodeilivelliintracellularidicAMPecGMP.Inseguitoadannoendotelialeprevalelattivitdifattori
proaggreganticomeilplateletactivatingfactor(PAF)eprocoagulanti.Inoltrelesposizionedifibrecollagene
dallamatricedellendoteliodanneggiatoprovocaadesionepiastrinicaconattivazionedellestesse.

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Appunti di Xam3

ANTIAGGREGANTIPIASTRINICI
Clopidogrel
Aspirinaenitroaspirine
Indobufene
Iloprost
AntagonistiIIb/IIIa
COMPOSTITIENOPIRIDINICI
Ticlodipina
Clopidogrel(primascelta)
InibisconoirecettoriP2Y12(legameselettivoeirreversibileditipocovalente).Interferiscecon:
attivazioneedespressionesullamembranadelcomplessoIIb/IIIA(recettoredelfibrinogeno)
attivazionedelrecettoredellatrombina(legailfibrinogeno)
esposizionediPselectinasullamembranapiastrinica
effettototale:inibizioneaggregazionepiastrinica
Inibizionemassimaaggregazione:4050%in26ore
Lafunzionepiastrinicavieneripristinatadopo7ggdallinterruzionedeltrattamento
Farmacocinetica
Assorbimentorapidodel50%daGI
Biodisponibilitnoninfluenzatadacibo
Completamentemetabolizzatoin2oredaP4501A
Emivita8ore

escrezionerenale

Steadystateperosin8giorni
Indicazioni
Arteriopatiaperiferica
Anginainstabile
Bypass
Malattiacerebrovascolare
Prevenzioneeventitromboticiinpzconstentintravascolari(inassociazioneconaspirina)
Reazioniavverse:
clopidogrelmegliotolleratoditiclopidinaeancheaspirina(menosanguinamentiGI)
ticlopidina:neutropenia(monitorarequadroematologico)
Interazioni:
Lassociazioneaspirinaetienopiridinesinergicainterminidieffettoantiaggregantepiastrinico
Ticlopidina:aumentalivelliplasmaticietossicitdifenitoina,CBZeteofillina

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Appunti di Xam3

ASPIRINAEDERIVATI
Bloccoirreversibiledellaggregazioneciclossigenasidipendente
InibizioneirreversibiledellaCOX1(acetilaunresiduoserinico530inprossimitdelsitocataliticoposto
allinternodelcanaleidrofobicocheportaalnucleodellenzima.).Meccanismounicoedifferentedatuttigli
altriFANScheinvecesonoinibitoricompetitiviereversibilidellenzimainibizionedellaproduzionedi
prostaglandineetrombossanodaac.arachidoniconellepiastrineattivateinibizionedellaggregazioneda
trombossano(ancheseancorapossibileladesioneelaggregazionedaaltristimolicomelatrombina)
LaCOX1espressapreferibilmentealivellopiastrinico(laCOX2incell.infiammatorie)
Effettoantiaggregante:perdosicompresetra160e325mg/die(dosiinferioriaquelleimpiegateper
ottenereeffettoanalgesicooantinfiammatorio)
Lariduzionedelrischiononaumentaconlaumentaredelladoseutilizzata.
Farmacocinetica
RapidoassorbimentoGI

piccoplasmaticoin20min

Deacetilazionealivelloepatico,plasmaticoepolmonare
Emivita20miN,maeffettoduraturo(lepiastrinesonoanucleatenonriproduconoCOX1)
Indicazioni

Prevenzionesecondariadieventicardiovascolari:Riducedel25%ilrischiodimortesubase
vascolare,infartodelmiocardioestroke
Utilenellaprevenzioneancheinpopolazionearischio(diabetici,arteropatiaperiferica,stenosi
carotidea,dializzaticondannorenaleavanzato)
Reazioniavverse:
dispepsia,pirosigastrica,stipsi,emorragieGI(sonodosecorrelatemanteneredosibasse)
raramenteipersensibilit
Interazioni:

potenziaeffettoanticoagulantioraliaumentorischioemorragie
potenziaeffettodiinsulinaeipoglicemizzantioraliipoglicemia
diminuisceeffettodelprobeneciddiminuitauricosuria
conmetotrexatoinducedepressionemidollare

NITROASPIRINE
CombinaleffettodiinibizionedellaCOX1conilrilasciodiNO
IlrilasciodiNOalivellogastricocontrobilanciaglieffettinegatividovutiallainibizionedellabiosintesidi
prostaglandinecitoprotettiveminorieffettigastrolesivirispettoadaspirina
InoltrelNOinterferisceconlattivazionedellendoteliovascolaredanneggiato.

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170

Appunti di Xam3

Inibiscesialadesionechelaggregazioneindottadatrombina(altradifferenzaconlaspirina)inquantolNO
aumentailivellidicGMPecAMP.
CARDIOASPIRINA
Formulazioneadassorbimentoritardatoda100mg
INDOBUFENE
InibitorereversibiledellaCOX1
Adifferenzadiaspirina,linibizionedellaggregazionepiastrinicalimitataneltempoereversibile
Inizioeffetto:2oredasomministrazione

aggregazioneripristinatain24ore

Assorbimentocompletoperos
ElevatolegameproteicoVdDbasso(1,5litri)
Escrezionerenaledopometabolismoepatico
Bentollerato.minimereazioniavversealivelloGI
Indicazioni
Profilassicomplicazionitromboembolicheinpz:

conischemiamiocardicaecerebrovascolare
nellavasculopatiaperifericasubaseaterosclerotica
nellatrombosivenosa
nellemalattiedismetaboliche
nellacircolazioneextracorporea

prevenzionesecondariadieventitromboemboliciinpz.conosenzafibrillazioneatriale
prevenzionedellariocclusionedelbypass
trattamentodellaclaudicatiointermittens
ILOPROST
Derivatosinteticodellaprostaciclina
Attivitvasodilatatriceeantiaggregante
Legarecettorispecificiattivandoladenilatociclasi(AC)equindiaumentandoilivelliintracellularidicAMP
altilivellidicAMPinfluenzanonegativamenteilivellidiCa2+citosolicoinibizionedellaggregazione
piastrinica
Viae.v.ininfusionelenta
Indicazioni:

vasculopatieperiferiche
malattiadiRaynaud
angiopatiadiabetica

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171

Appunti di Xam3

circolazioneextracorporeaperridurredosidieparina
Reazioniavverse:
episodidiflushingedemicraniaconseguentiavasodilatazione
frequentidisturbiGI
ANTAGONISTIDELRECETTOREGLICOPROTEICOIIb/IIIa
Complessopiabbondanteespressosullamembranapiastrinica
Lesposizionedelcomplessoeilsuolegameconilfibrinogenomedialarispostadellepiastrineatuttigli
agentiaggregantinotielaliberazionedigranulichecontribuisconoalprocessodicoagulazione.
Abciximab(Reopro)anticorpomonoclonale
Integrelina:peptideciclico
Fibani:Compostipeptidomimetici
Somministrazionee.v.
Ritornoallafunzionepiastrinicain48ore
Indicatiinaggiuntaadeparinaedaspirina,nellaprevenzionedellecomplicanzeischemichesubase
trombotica(interventidirivascolarizzazionecoronaricaeinfartomiocardicoacuto)
Reazioniavverse:complicanzeemorragicheetrompocitopeina

COAGULANTI
Farmacichefavorisconoiprocessiemostatici
Trovanoindicazioneincondizioniereditarieoacquisitecaratterizzatedauneccessivosanguinamento
Sistemici
Locali
COAGULANTISISTEMICI
Percoagulopatieereditarieoacquisite

Fattoridellacoagulazione(II,VII,VIII,IX,Xefibrinogeno):preparazionievotramitetrasfusionedi
sanguefrescooplasma
Desmopressina(analogosinteticodellavasopressina):induceilrilasciodeidepositiendotelialidei
fattoriVIII,delfattorevonWillebrand(vWF)edellattivatoredelplasminogenoutilizzatain
emofilialievetipoAemalattiadivonWillebrandtipo1
VitaminaK:fitomenadione(K1liposolubileperoseintramuscolo)emenadione(vitK3idrosolubile
perev),trasformatanellorganismoinformaattivaovitK4.siutilizzaperlamaggiorpartedei
deficitcoagulativiinsoggetticonmalassorbimento,sottopostianutrizioneparenteraleo
trattamentiantibioticiperlunghiperiodi,nellintossicazionedaanticoagulantioralie
nellipoprotrombinemianeonatale.
Antifibrinolotici(ac.etaaminocaproicoeac.tranexamico):inibitorireversibilidelplasminogeno
(aumentorischiotromboticoseassociatiacontraccettiviorali)
EMOSTATICILOCALI

Colladifibrina(misceladifibrinogeno,fattoreXIII,IIa,fibronectinaeplasminogeno):induce
formazionedicoagulodifibrina
Spugnedigelatinaecollagene:acceleranoaggregazionepiastrinica

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172

Appunti di Xam3

Solfatoferrino:inducecoagulazioneproteica
Cellulosaossidata:formacoaguloartificiale
Emostaticoassorbibilevegetale(Hemadex):fungedaspugnaconcentrandoglielementifigurati
delsangue,accelerandolacoagulazione

ANTICOAGULANTI
Azionedirettaeparina
Azioneindirettadicumarolici
ANTICOAGULANTIADAZIONEDIRETTA
EPARINA
Glicosaminoglicanosintetizzatodaimastociti
Siricavadallintestinodimaialeodalpolmonedibue
AssociandosiallantitrombinaIII(ATIII)neinduceunamodificazioneconformazionaleaccelerandone
lazionedioltre1000volte.
ATIIIunaproteasiserinicasintetizzatadalfegato(alfa2globulina)chelega(suunospecificolegamedel
sitoattivo)einattivalatrombina(IIa)eifattoriIXa,Xa,XIa,XIIa,callicreinaeVIIainterrompelacascata
coagulativaperimpedirelasolidificazionedelsanguechesiverificherebbeseilprocessodiemostasinon
venisseinterrotto.
Molecolealungacatenadieparinaadaltopesomolecolare(>5000dalton):fungedasubstratodoveATIII
(enzima)etrombina(antienzima)sileganoformandouncomplessoternario(poileparinadidistacca
rendendosidisponibileperunaltramolecoladiATIII)
Molecoleabassopesomolecolaredieparina(<5000dalton)nonsonoingradodicatalizzarequesta
reazione.
EparinasiaadaltochebassopesomolecolarecatalizzanoinvecelinattivazionedelfattoreXa
Farmacocinetica
Somministrazioneevperinfusionecontinuaointermittenteeffettomassimoin5min
Somministrazionesottocutaneaprofondaeffettoritardatoa12ore
(nonassorbitadallamucosaintestinaleacausadellesuecaricheedimensione;lasomministrazione
intramuscolarearischioematomi)
Nelplasmasilegaavarieproteineplasmatiche(fattorepiastrinico4,fibronectinaefattorevWF)
biodisponibilitdiminuita
Nonentranellecellule,nonattraversalaplacentaenonpassanellatte(dateledimensioniecariche)
Captatadaimastocitiedalsistemareticoloendotelialeladegradanoeeliminano
Inattivataanchedalfegatoadoperadiuneparinasiedeliminataconleurinesottoformasiaimmodificata
checomemetabolitiinattivi.Lemivitavariabileinbaseadosesomministrata.Prolungataininsufficienza

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173

Appunti di Xam3

epaticaerenale.Diminuitainpzconemboliapolmonare(laclearenceeillegamefarmacoproteicosono
aumentati)
Indicazioni
Farmacodisceltaper:

Trombosivenoseprofonde
Prevenzionedellemboliapolmonarericorrenteetromboembolie
Prevenzionecomplicanzetromboembolichepostoperatorie(chirurgiacadiopolmonare)
Prevenzionecomplicanzetromboembolichepostinfartodelmiocardio(emboliearteriosedopo
ampioinfartotransmuraleeriocclusionetromboticadopotrombolisi)
Prevenzionedellacoagulazionedelsanguesullesuperficiartificiali(incorsodicircolazioneextra
corporeaeemodialisi)
Anticoagulanteincorsodigravidanza(nonpassalabarrieraplacentare,mamegliointerrompere24
oreprimadelpartoperridurrerischioemorragiepostpartum)
Monitoraggioquotidianodeltempoditromboplastinaparziale(aPTT:indicatoredellefficaciadellavia
intrinsecadellacoagulazione):deveessereda1,5a2,5volteiltempomedionormale.
UnitdieparinaUSP(unitedstatesparmacopeia):quantitdieparinacheimpediscead1mldiplasmadi
coagulareper1ora.
Reazioniavverse
Sanguinamentospontaneo(pispiccatoefrequentecheconglianticoagulantiindiretti)
Leemorragiepossonoesserespontaneeoprovocate
Leemorragiepitemibiliecomunisonoquellecerebrali,gastrointestinaliedemottisi
Emorragielieviinterromperelasomministrazionedieparina
Emorragiegraviinterrompereesomministrare1mgdisolfatodiprotamina(legaeparinaimpedendone
lazione)perogni100UIdieparina.
Trombocitopeniareversibile:complicanzatardivaintrattamentoprolungato(dopo714ggditerapia)
monitorareilconteggiodellepiastrine.
Aumentodelletransaminasiepatiche
Interazioni:

anticoagulantiindirettieantiaggregantipiastrinicipotenziamentodelleffettoanticoagulante
aumentorischioemorragico
osteoporosiconfratturevertebralispontaneeduranteterapiaprotratta
Precipitaseinsoluzioneconfarmacibasici
Controindicazioni
Assolute:

Malattieemorragiche
Malattieulcerose
PrimadiinterventichirurgicisuSNCeocchio

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174

Appunti di Xam3

Primadipunturalombareoanestesiespinali
Incasodiminacciadaborto
tubercolosiinfaseattiva
carcinomiviscerali
Relative

traumirecenti
endocarditebatterica
insufficienzarenaleedepatica

EPARINEFRAZIONATEABASSOPESOMOLECOLARE
Siottengonoperdepolimerizzazionedelleparinaconvenzionale
Pesomolecolaretra3000e5000dalton,conmenodi18unitmonosaccaridichenonsonoingradodi
catalizzarelinibizionedellatrombinadapartedellATIII
CatalizzanolinibizionedelfattoreXa(bloccodellaviacomunedellacoagulazione)
HannoquindieffettoantitromboticolegatoainibizionedelfattoreXa,manonuneffettivoeffetto
anticoagulante.
Farmacocinetica
Emivitamaggioreda2a4voltemaggiorediquelladelleparinanonfrazionata(sonomenosensibili
allazionedelfattorepiastrinico4cheneutralizzaleparina)
Biodisponibilitmaggiore(90%sottocute)poichnonsileganoaproteineplasmaticheeacell.endoteliali.
Lemivitanondipendentedalladose.
Escrezionerenale
Piccoplasmaticoin23ore
Indicazioni
Profilassideltromboembolismovenosoetrattamentodellatrombosivenosapostoperatoria
Vantaggirispettoalleparina
Nonaumentanorischiodisanguinamentoinpzchirurgici
Possibilitdiutilizzaredosifisse,sottocute12volte/die(emivitanondipendentedadose)
Farmacocineticaprevedibilenonnecessariomonitorarnelaconcentrazioneplasmatica
Nonprovocanoosteoporosi,piastrinopeniaedepatotossicit
EPARANSOLFATO:menoefficacedelleparinanellattivareATIII
DERMATANSOLFATO:minorrischiodisanguinamentorispettoadeparina
IRUDINA
Daghiandolesalivaridisanguisughe

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175

Appunti di Xam3

Inibitoreselettivodellatrombina(silegaeformauncomplessoimpedendocosichelatrombinasileghia
fibrinogenoealtrifattori)(linibizionequindiindipendentedaATIII)
Noninterferisceconifattoripiastrinicinondeterminatrompocitopenia
Essendodidimensioniminoriingradodiinibirelatrombinaanchenegliinterstizidiuntromboin
formazione.
Lepidurina:formaricombinantedellirudinapersomministrazioneev
FONDAPARINUX
FrazionepentasaccaridicadelleparinainibizioneselettivadelfattoreXa
Noninterferiscecontrombinaepiastrine(azioneantitrombotica,manonanticoagulante)
Usatadopo6hdainterventodichirurgiaortopedicamaggioreefinoacheilpznonriprendela
deambulazione(dai5ai24gg)inunadosesottocutealgiorno.

ANTICOAGULANTIINDIRETTI

Derivatidicumarolici(warfarineadenocumarolo)
Derivatiindandionici(nonutilizzatiperlelorofrequentireazioniallergiche)

WARFARINEADENOCUMAROLO
InterferisconoindirettamenteconproduzioneepaticadeifattoridellacoagulazionevitKdipendenti:
Inibiscono(peranalogiestrutturaliconlavitK)lepossidoreduttasiprepostaallariduzionedellavitK
ossidata(epossidoderivatodallareazionedicarbossilazione)
LavitKridottafungedacofattoreadunacarbossilasichecatalizzalareazionedigammacarbossilazionesui
residuiglutammicideifattoridellacoagulazione(II,VII,IX,X)setalereazionenonavvieneifattorinonsono
ingradodilegareioniCa2+equindinonpossonoessereattivati.
Intossicazionedaanticoagulantioralipossibilerevertirelemorragiadaessiindottasomministrandovit
KinquantovisonoreduttasiinsensibiliaglianticoagulantioraliseinpresenzadialteconcentrazionidivitK
Leffettoanticoagulantesimanifestadopoalcunigiorni(34gg)quandoifattoriattivatigipresentiin
circolosonostatieliminatioesauriti.
Lacoagulazioneripristinatadopoaltri34ggdallasospensionedelfarmaco.
NonhannoproprietfibrinoloticaNonhannoalcuneffettosultrombogiformato
Prevengonolestensionedeltromboelasuapossibileembolizzazione
Farmacocinetica
AssorbimentorapidoecompletoinGI

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biodisponibilit100%

176

Appunti di Xam3

Ilcibo,gliantiacidieleresineascambioionicoriduconolassorbimento.
Emivitamoltolunga(3642ore)eridottoVdDperelevatolegameproteico(99%)
Metabolizzatodafegatoereneametabolitiinattivieliminazioneurinaria
Indicazioni

Prevenzioneprimariaesecondariaeterapiadellatromboemboliavenosaedellemboliapolmonare
Prevenzionedellemboliainpzconfibrillazioneatriale,pzportatoridiprotesivalvolaricardiacheein
soggettisottopostiacardioversioneelettrica.
Prevenzionediepisoditromboticiinpzconcardiomiopatiadilatativa,inpzconstrokeischemicoe
conpervietdelforameovale.

MonitorareeadattareidosaggiinbaseaINR(InternationalNormalizedRatio):rapportotratempodi
protrombina(PT)inpztrattatoconanticoagulantiedilPTdiunsoggettosanomantenerlotra2e3
Reazioniavverse
Emorragiadosedipendente(speciealivelloGI,renaleecerebrale)
IsoggettiepatopaticiocondifettodivitKsonopiespostiarischioemorragie.
Trattamento:
1. sospendereilfarmaco
2. seemorragiagravesomministrarevitK(fitonadione):effettoin24h
3. emorragiagraveeurgenzatrasfusionediplasmaocomplessoprotrombinicoconcentrato.

Attraversanolaplacentamorteperemorragiacerebraleosindromefetaledawarfarin(ipoplasiadelle
ossamasali,microcefalia,calcificazioniipofisarieealterazioniSNC)
Controindicazioni

pzcondiatesiemorragiche(soprattuttodopointerventichirurgicimaggioriointerventisusist
nervosooocchio)epzsottopostiarecentepunturalombare
pzconulcereoemorragieinqualsiasisede
incasodisospettaemorragiacerebrale
insospettaminacciadaborto,ingravidanzaeallattamento
aneurismiarteriosi
ipertensionenoncontrollata
insufficienzaepaticaenefropatie
policitemiavera
endocarditebattericasubacuta
Attenzioneinpolitraumatizzati,sindromidamalassorbimentoediabetegrave.
Duranteterapiaanticoagulanteevitarelasomministrazionediqualsiasifarmacointramuscolorischio
ematominelpuntodiinoculo.

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177

Appunti di Xam3

Interazioni
Numeroseedimportanti

Fenilbutazoneesulfinpirazonespiazzanoillegamefarmacoproteicoaumentanolaquotaliberae
leffettoanticoagulante
Cefalosporinedi3generazioneinibisconolariduzionedellavitKpotenzianoeffetto
anticoagulantiorali
SalicilatiealtriFANSadattivitantiaggregantepotenzianoleffettoanticoagulante
Resineascambioionico(colestiramina)eantiacidiridunolassorbimentoealbiodisponibilitdeli
anticoagulantiorali.

Inibitoridelmetabolismo(aumentanoquotaedeffettoanticoagulante)

Cimetidina
Amiodarone
Sulfamidici
Miconazolo
Metronidazolo
Salicilati
Ciprofloxacina
Macrolidi

Induttoridelmetabolismo(riduconoquotaedeffettoanticoagulanteaumentanorischio
tromboembolico)

Barbiturici
Rifampicina
Griseofulvina
CBZ

FARMACIFIBRINOLITICIEANTIFIBRINOLITICI
Lafibrinasiformadalfibrinogenoperazionedellatrombina
Formaunreticolochedeterminastabilizzazionedeltrombo.
Degradazionefibrina:
Ilplasminogeno(precursoreinattivo)vienelisatoaplasminadadueattivatori(tPAeuPA)prodottidalle
celluleendotelialivasalilaplasminascindelafibrinainframmentisolubiliinattivandola.
Lastessafibrinaregolatalecascatalegandosialplasminogenoefavorendonecosilaconversionein
plasminaattivatasullasuperficiedeltrombo(azionefibrinolitica)
Laplasminanonagiscesulfibrinogenoplasmaticocircolanteacausadivarimeccanismichelainibiscono
(inibitoredellattivatoredelplasminogenoPAI1,alfa2antiplasminaeinibitoredellafibrinolisiattivabileda
trombinaTAFI)

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178

Appunti di Xam3

FARMACIFIBRINOLITICI
Indicatipertrombolisiincorsodiinfartomiocardicoacuto(entrole6oreenonoltrele12oredalla
comparsadeisintomi)
Tuttiperev;nonhannosostanzialidifferenzeinefficaciaereazioniavverse
Primagenerazione(streoptokinasi,urokinasi) indiretti
ininfusione
Secondagenerazione(anistreplasi,ateplasi)
diretti
bolo+infusione

diretti
1o2boli
Terzagenerazione(reteplasi,tenecteplasi)
Streptochinasi
Enzimadioriginebatterica(possibileantigenicitconfenomeniallergici)
Scarsaselettivitperlafibrinadeltrombo(lisaancheilfibrinogenocircolante)
Azioneindiretta
Formauncomplessoequimolare(1:1)conilplasminogenoinducendoneunamodificaconformazionalee
lesposizionediunsitocataliticochetrasformalealtremolecolediplasminogenoinplasmina.
Anistreplasi
Derivatodellastreptochinasi(possibileantigenicitconfenomeniallergici)
Nonselettivapertrombo
Complessopreformatoplasminogenostreptochinasinelqualeilsitocataliticostatomascheratodaun
gruppoacilicocheinvivovienegradualmenterilasciato.
Urochinasi
Attivadirettamenteilplasminogeno
Nonselettivapertrombo
Ateplasi
FormaricombinantedelltPAfisiologico
Selettivoperfibrinadeltrombo(farmacodiriferimentodelgruppo)
Reteplasietenecteplasi
Derivatidi3generazionediateplasi
Maggioreemivita(somministrazionein1o2boli)
MinoresuscettibilitallinibizionedapartedelPAI1
Reazioniavverse:

episodiemorragici(temibilialivellocerebrale)
ipotensione(daformazionedichinine)

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179

Appunti di Xam3

fenomeniallergici(streptochinasieanistreplasi)
FARMACIANTIFIBRINOLITICI

Aprotina:inibitoredellaplasmina
Ac.etaaminocaproicoeAc.tranessamico:interferisconoconlattivazionedelplasminogenoin
plasmina
Viaev.eorale
Indicatiin:

prevenzionedellecomplicanzeemorragichenelcorsodiinterventicardiochirurgiciinpzadalto
rischiodisanguinamento
variesindromiemorragichecaratterizzatedaiperfibrinolisitracuiquelleassociateaterapiacon
fibrinolitici

reazioneavversa:trombosiintravascolare

5.FARMACIDELL'APPARATORESPIRATORIO
5.1APPARATORESPIRATORIO

REGOLAZIONETONOBRONCOMOTORE
Principaliviedineurotrasmissioneimplicate:

Sistemacolinergicoparasimpatico
Sistemaadrenergicosimpatico
SistemanonadrenergicononcolinergicoNANC

Contrazionefisiologicavieaeree
EdovutadallaumentodiCa2+intracellularerilasciatodaicalciosomi
Lastimolazionedirecettoridisuperficie(muscarinici.istaminici,tachichinergicieleucotrienici)sulla
muscolaturalisciabronchialeportaadattivazionedellafosfolipasiC,unafosfodiesterasicheinduceidrolisi
delPIP2secondimessaggeriIP3eDAGIP3surecettorecanaledeicalciosomiliberaCa2+,mentre
DAGattivaproteinchinasiC(PKC)chefosforilanumerosisubstratitracuiirecettoribeta2chediventano
iporesponsivibroncodilatazione

IlritornodeltonoallecondizionibasaliconseguenteadiminuitaconcentrazioneintracellularediCa2+
indottadallattivazionedellapompadicontroscambioNa+/Ca2+edellapompadiefflussodiCa2+edalla
captazionediCa2+daidepositiintracellulari(inparticolarequestultimomeccanismostimolatodaAMPc
prodottodallattivazionedelladenilatociclasiperoperadirecettoribeta2accoppiatiaproteineGs

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180

Appunti di Xam3

SISTEMACOLINERGICO
Azionebroncocontratturante
Danucleivagalimotorideltroncocerebralenervovagogangliparasimpaticimuscolaturalisciadelle
vieaereeeghiandolesottomucose
Igrossibronchisonoprovvistidimaggiordensitneuronalecolinergicorispettoabronchioliterminali(i
farmacianticolinergicisonoinfattimenoefficacideibeta2agonistiaquestilivelli)

recettorimuscariniciinvieaeree

M3:medianobroncocostrizione
M1eM3:medianosecrezionedimuco
InoltreM3sucell.endotelialiportavasodilatazionemedianterilasciodiNO
M2:autorecettoripresinaptici:limitanolabroncocostrizionevagale(disfunzionantiinasmatici
perchpisuscettibiliadinsultiossidantiealtresostanzeinfiammatorie)

Riflessocolinergico:broncocostrizioneeaumentatasecrezionedimuco
Indottadairritantiealtristimolisurecettorisensitividellaringeobassevieaeree.

SISTEMAADRENERGICO
Recettori:
beta2:
muscolaturalisciavieaereebroncodilatazione(Gs:aumentoAMPcdiminuzioneCa2+)
muscolaturalisciavascolarevasodilatazione
ghiandolesottomucoseincrementosecrezionimucose

beta1:
muscolaturalisciabroncocostrizione
muscolaturalisciavasalevasocostrizione
ghiandolesottomucoseincrementosecrezionimucose

Incondizionifisiologichelerispostebroncocostrittivebeta1mediatesonomascheratedarisposte
beta2broncodilatantidalmomentochelaproporzionenumericadeiduerecettorialivello
bronchialedi1:30peribeta2

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181

Appunti di Xam3

Incondizionipatologiche(comeinseguitoadunasensibilizzazioneadunallergene)sipuosservare
aumentodeirecettoribeta1.Ancheinpresenzadiunbloccobeta2inpzasmaticisipossono
smascherarelerispostecontrattilibeta1mediate.

SISTEMANONADRENERGICONONCOLINERGICO(NANC)
SottopopolazionedineuronisensitiviprimaripseudounipolariconfibreCeAdeltaecorpicellulari
localizzatiinganglitrigeminale,vagaliedelleradicidorsali.

SonodefiniticapsaicinosensibiliinquantolacapsaicinaliattivaselettivamenteagendosulcanaleTRPV1
(dellafamigliadeiTransientReceptorPotentialTRP)nonselettivopercationi(Ca2+eNa+).
AttivanoTRPV1anche:

varixenobiotici(capsaicinaeresineferatossina)
calore(4352C)
riduzionedelpHextracellulare(pH65)(es.reflussogastroesofageo)
variemolecolelipidiche:anandamide,leucotrieneB,12HPETE)

Contengonoeliberanoneuropeptiditracui:

letachichinineSPeNKA
ilcalcitoninGeneRelatedPeptide(CGRP)

Ineuronisensitiviprimaricapsaicinosensibilisvolgonofisiologicamenteunafunzionesensoriaafferentee
liberazionedineuropeptidienrtalivellodellelamineIeIIdelcornoposterioredelmidollospinalee
allungato.
Sonoassociatiatrasmissionedeldoloreindottodastimolitermici,chimiciemeccaniciadaltasoglia
(recettoripolimodali)
Inoltresonoassociatiariflessicomelatosseolaminzione.

Infiammazioneneurogenica
IlrilasciodineuropeptidisensitiviSP,NKAeCGRPalivelloperiferico(probabilmenteunaconduzione
antidromicadelpotenzialedazionedepolarizzaquestiterminaliinducendoilrilascioditalimediatori)causa
unaseriedirisposteinfiammatorie.
Dalmomentocheineuronicapsaicinosensibilisonoubiquitariintuttigliorganieapparatialivello
perivascolare(trannegliorganiparenchimatosi)lerisposteinfiammatorieneurogenichesono
principalmentedicaratterevascolare:

vasodilatazionedellearteriose(mediatadalrilasciodiCGRP)
aumentopermeabilitalleproteineplasmatichenellevenulepostcapillari(mediatidaSP/NKAsu
recettoritachichinergiciNK1)

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182

Appunti di Xam3

adesionedeileucocitiallaparetedellevenule(mediatadaSP/NKAsurecettoriNK1)
InoltrealivellodellevierespiratorieletachichinineSP/NKAdanno:

broncocostrizione(surecettoriNK2sullamuscolaturaliscia)
secrezionemucosa(surecettoriNK1sughiandolesieromucose)

Letachichinineliberateperifericamentesvolgonounruolorilevantenelliniziareemantenereuna
condizioneinfiammatoriaenellosviluppodellaipereattivitbronchiale

VIP(NANCinibitorio)
Potentevasodilatatoreebroncodilatatore
Contenutoinunadensaretedifibrenervosediffuseneltrattorespiratorio
InasmaticoriduzionefibrecontenentiVIP
InbronchitecronicaaumentofibrecontenentiVIP
Nonutilizzatoinclinicaacausadireazioniavverse(ipotensione)

NO(NANCinibitorio)
DerivadallametabolizzazionedellaLargininadapartedelleNOS
ProdottodaineuroniNANCdallenzimaNOScostitutivoditiponeuronale
LiberatodaiterminaliNANCraggiungeilsuorecettore,laguanilatociclasisolubilecheattivataaumentai
livellidiGMPc(quindiricaptazionediCa2+intracellulareincalciosomi)broncodilatazione

Eprodottoanchedallepiteliodellevieaereeerilasciatodopoattivazionedeirecettoriperlabradichinina
(B2)operlaSP(NK1)rispostabroncodilatativaduranteinfiammazione(negliasmaticiquestarisposta
ridottamarcatamente)

NOnonutilizzatonellaterapiadellasmainquantononproducebroncodilatazionemisurabileo
consistente.

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183

Appunti di Xam3

MEDIATORIEFATTORIDELLAFLOGOSI
Tuttiaumentatinellavaggiobroncoalveolaredeipzasmatici

Istamina
Ingranulideimastocitiebasofiliassociataadeparinaecondrotinsolfato
Antistaminicinonsonodialcunautilitnellasma

Serotonina
Inpiastrine,celluleneuroendocrinedellevieaereeealivellodeinerviperiferici
Lattivitserotoninergicinonsembraavereeffettosullefunzionidellevieaeree

Adenosina
IlrecettoreA1espressonelpolmone(iperespressoinasmatici)
Costringeinmanierapotentelevieaereedipzasmatici
Dipiramidolo:inibitoredelluptakediadenosinaneitessutiaumentabroncospasmo(effettochepu
essereinibitodallateofillina)

Prostaglandine(PG)
Prodottinellevieaereedipzasmaticiingrandiquantit(COX2indottadacitochineproinfiammatorie)

PGD2,PGF2eTXB2(prodotteessenzialmentedaimastociti)induconobroncocostrizione
patologica,edemaesensibilizzazionedellefibrenervoseperiferiche.
PGE2protettivacontrolabroncocostrizioneenelcontrollodellarispostainfiammatoria

Leucotrieni(LT)
Mediatorilipidicisintetizzatidalla5lipossigenasiapartiredallac.arachidonico
IcisteinilleucotrieniprovocanobroncocostrizioneagendosurecettorispecificicysLT1eLT2

Fattoreattivantelepiastrine(PAF)
Fosfolipidesintetizzatoinmoltecelluleinfiammatoriecoinvoltenellasma

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Appunti di Xam3

Provocabroncocostrizione,iperresponsivitvieaeree,ipersecrezionedimuco,aumentodellapermeabilit
vascolareedaumentodellinfiltratoeosinofilo.

Bradichinina
EffettobroncocostrittoresurecettoriB2eattivazionedellefibrenocicettivedellevieaereeresponsabilidel
riflessodellatosse.
Insoggettiasmatici:iperreattivitdellevieaereeallasollecitazioneconbradichinina

Tachichinine
Prodottedallefibresensoriali(sistemaNANC)hannolacapacitdirilasciarelasostanzaP(SP),la
neurochininaAedilCGRP.

surecettoriNK2:azionebroncocostrittive
surecettoriNK1:stimolanosecrezionedimuco,formazionediedemaedattivazioneneurale

Endoteline(ET)
Potentivasocostrittoririlasciatidacelluleendoteliali
ET1e2potenticostrittoridellamuscolaturaliscia
Ridottidaltrattamentoconcorticosteroidi

Citochineproinfiammatorie
Aumentataespressionedellevieaereedipzasmatici

IL1beta
TNFalfa
IL6
IL11
GMCSF
SCF

Citochineantinfiammatorie
Ridottaespressionenellevieaereedipzasmatici
IL10
IL11ra(antagonistaendogenoIL11)
IL12eIFNgamma

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Appunti di Xam3

Chemochine
Citochinecheprovocanolachemiotassideileucociti
Prodottenellevieaereedamonoliti,celluleT,cellulemuscolarilisceecelluleepiteliali
Chemiochineaumentateinlavaggibronchioalveolari
MIP1alfa(permacrofagi)
MCP1(permonociti)
RANTES(perTcell)

5.2ASMABRONCHIALE
Malattiainfiammatoriacronicadellevieaeree.
Episodiricorrentidirespirosibilante,dispnea,sensodicostrizionetoracicaetosseinparticolaredurantela
nottee/oalmattinopresto.
TERAPIA
Farmacidifondo:perottenereemantenereilcontrollodellasmapersistente(assunzionequotidianaper
lungoperiododitempo)

Glucocorticoidiperviainalatoria(piefficaci)esistemici
Sodiocromoglicato
Nedocromilesodico
Teofillinaalentorilascio
Beta2agonistilongactinginalatorieorali
Antileucotrienici
Risparmiatoridisteroidiperviasistemica

Farmacisintomatici::peralleviarelabroncocostrizioneeisintomiacuti.

Beta2agonistiperviainalatoriaeoraliadazionerapida
Glucocorticoidisistemici
Anticolinergiciperviainalatoria
Teofillinaabreveduratadazione

Ladoseelafrequenzadellesomministrazionideifarmacidevonoessereaumentateconlaumentaredella
gravitdellamalattia,mentreunavoltaottenutoemantenutoilcontrollodellasmapercirca3mesi,sipu
passareaduntrattamentodilivelloinferiore,conlobiettivodiindividuareilminimolivelloditrattamento
necessariopermantenerelasmasottocontrollo.

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CLASSIFICAZIONEDIGRAVITADELLASMAINBASEALLASINTOMATOLOGIA
ERELATIVOTRATTAMENTO
Ifarmacibeta2agonistiinalatorishortactingvannoassuntialbisogno,atuttiilivellidigravit,inaggiunta
allaterapiaregolaredifondo.
Alternativaaibeta2agonistishortactingsono:

anticolinergiciinalatori
beta2agonistishortactingperos
teofillinashortacting

LIVELLO1:intermittente
Sintomimenodiunavoltaasettimana
Riacutizzazionedibrevedurata(seleriacutizzazionisonogravi,trattarecomelivello3)
Sintominotturninonpidi2voltealmese
Farmacidifondo:nonnecessari

LIVELLO2:lievepersistente
Sintomipidiunavoltaasettimanamamenodiunavoltaalgiorno
Riacutizzazionichepossonolimitareleattiviteilriposonotturno
Sintominotturnipidi2voltealmese
Farmacidifondo:glucocorticoidiperviainalatoria
Alternativeterapeutiche:
teofillinaalentorilascio
cromoni
antileucotrienici
LIVELLO3:moderatopersistente
Sintomigiornalieri
Riacutizzazionichepossonolimitareleattiviteilriposonotturno
Sintominotturnipidiunavoltaasettimana
Farmacidifondo:glucocorticoidiperviainalatoriaadosimoderate+beta2agonistiperviainalatoria
longacting
Alternativeterapeutiche:
glucocorticoidiperviainalatoriaadosimoderate+

teofillinaalentorilascioo
beta2agonistiperoslongactingo
antileucotrienici

LIVELLO4:gravepersistente

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Sintomigiornalieri
Riacutizzazionifrequenti
Frequentisintomidiasmanotturno
Limitazionedelleattivitfisiche
Farmacidifondo:glucocorticoidiperviainalatoriaadaltedosi+beta2agonistiperviainalatorialong
acting,+unodeiseguentifarmacisenecessario:

Teofillinaalentorilascio
Antileucotrienici
Beta2agonistiperoslongacting
Glucocorticoidiorali

CORTISONICI
Azioniantinfiammatoriemediatedaisoformaalfadelrecettoreperiglucocorticoidi(GC)
Duemolecoledihsp90(heatshockprotein90)localizzateneipressidelCterminale,mantengonoil
recettorenonoccupatodaGCinunalocalizzazionecitoplasmaticaInseguitoallegamealCterminaledel
GCleduehsp90sidistaccanoilrecettoreattivatopuquinditraslocarenelnucleo,doveregola
direttamenteoindirettamenteifattoriditrascrizionedimoltigeni.

MeccanismidazionedeiGC
Controllodeglieosinofili
Emarginazionedeglieosinofilicircolanti
Diminuitaproduzionenelmidolloosseoeneitessuti
Riduzionedelledema:

riduzionedellapermeabilitvascolare
inibizionedelrilasciodiprostaglandineeleucotrieni

Aumentatatrascrizionedienzimiecitochineadazioneantinfiammatoria

Diminuitatrascrizionedi:
citochineemediatoriproinfiammatori
chemiochineemolecolediadesionepercelluledelsistemaimmunitario
iNOS
COX2(quindidimetabolitidellacarachidonico)
Farmacocinetica
LostessorecettoremediatuttiglieffettideiGCquindilarispostaqualitativacollegataallaoccupazione
edugualepertuttiiGC.

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Glucocorticoidiperviainalatoria:

Desametasone
Fluticasone
Beclometasone
Budesonide

Biodisponibilittotale:sommadellabiodisponibilitpolmonare(100%delfarmacocheraggiungeil
polmone)edellabiodisponibilitorale(quotadifarmacochevieneingoiato:biodisponibilitridottada
primopassaggioepatico)
Tenerecontoche:

8090%delladoseinalatasidepositanelcavoorofaringeoevieneassorbitaperviaorale
1020%delladoseinalataentraneltrattorespiratorioesidepositanellevieaeree

Volumedidistribuzione:indicaunabuonapenetrazioneneltessutodellevieaeree(fluticasonee
beclometasonehannoaltoVdDquindisonoparticolarmenteadattipertrattamentoinalatorio)

Emivita:differiretraemivitaplasmatica(controllatadalleliminazionedapartedelfegato)edemivitanelle
vieaeree(controllatadalgradodiassorbimentodapartedeipolmoni)

Coniugazioneailipidi:laconiugazionedelfarmacoconilipidipresentinelpolmoneneaumentailtempodi
residenza:iconiugatilipidicisonoinattivi,mafungonodaformadepotalentorilascio.

Legamefarmacoproteico:unaltolegameFPminimizzaleinterazioniavversesistemiche(poichsolola
quotaliberaesplicaazionebiologica)
Budesonide,fluticasoneebeclometasone:legameFP90%

Indicazioni
LaterapiainalatoriaconiGCnettamentesuperioreinterminicliniciatrattamentialternativi.

Reazioniavverse:
laterapiaconGCinalatoricomportamenorischidireazioniavverse.
Questesonodosedipendentiedestremamenterareenonclinicamentesignificative..

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Appunti di Xam3

Soppressioneasseipotalamosurrene
Riduzionevisusepeggioramentodelglaucomaprimarioadangoloaperto
RiduzionedellacrescitaperinibizioneGCmediatasulmetabolismodelcollagenetipoIeIII
Inibizionedellaformazioneedaumentodelriassorbimentoosseo(variazionedelladensit)

Reazioniavverselocali:

disfonia(50%deipz):reversibileconsospensionedelfarmaco
candidasiorofaringea(specieinanziani)

Glucocorticoidiperviaoraleoparenterale
prednisone,prednisoloneemetilprednisolone
indicatiin:

trattamentosistemicodiemergenzaperattaccodiasmasevero(inassociazioneaterapiacon
broncodilatatori)
terapiaparenteraleperpzintubati,ridottoassorbimentoGIeconatidivomito
Laviadisomministrazioneoraleeparenteralenonpresentanodifferenzesullabiodisponibilit.
Effettopienoin59ore
BRONCODILATATORI
1. Beta2agonisti(simpaticomimetici)
2. Teofillinici(metilxantine)
3. Anticolinergici

BETA2AGONISTI
Sileganoarecettoribeta2determinandoalivellodel5e6dominiotransmembranaunamodificazione
conformazionaleinseguitoallaqualesihaattivazionedelleGsquestepossonoattivaredirettamentei
canaliperilpotassioCa2+dipendentiostimolareladenilatociclasiconaumentodellaconcentrazionedi
AMPcintracellulareattivazionedelleproteinchinasiPKAePKGchecatalizzanolafosforilazionedi
numerosisubstratiricaptazioneattivadiCa2+neicalciosomieinibizionedellakinasialivellodellacatena
leggeradellamiosinarilassamentomuscolaturabronchiale(broncodilatazione)

Possonoancheavereattivitantinfiammatoriainibendoilrilasciodimediatorienrtdellinfiammazione
dallecelluleinfiammatorieedallafibrenervose;tuttavianonhannounruolosignificativonelprocesso
infiammatoriocronico(necessitadeiGC)

Aumentanoinoltrelasecrezionedimucoeiltrasportodiionilungolepiteliodellevieaereefavoriscono
laclearencemucociliarealteratanellasma.

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Riduconolabroncocostrizioneriflessainibendo(medianterecettoribeta2presinaptici)ilrilasciodi
acetilcolina.

Inibisconoilrilasciodipeptidiadazioneinfiammatoria(sostanzaP)dallefibresensitive.

2gruppi:
beta2agonisticomefarmacidifondo:
1. agonistiinalatorilongacting(formoteroloesalmeterolo)
2. agonistioralilongacting(formulazionialentorilasciodisalbutamolo,terbutalinaeilsuo
profarmacobambuterolo)

beta2agonisticomefarmacisintomatici
1. agonistiinalatorishortacting(terbutalina,fenoterolo,pibuterolo,reproterolo,salbutamoloe
bitolteroloprofarmacoconvertitoincolterolo)
2. agonistioralishortacting(salbutamolo,terbutalinaemetaproterenolo)

Farmacocinetica
Viainalatoria(minimereazioniavverse),orale,parenterale(sottocutanea,intramuscolare,endovenosa)
Inalatoriarispostainminuti durata36ore
Oralerispostainore

duratafinoa12ore

Soloil10%delladoseinalataraggiungeipolmoni;il90%vienedeglutitaeassorbitainGI
Agonistibeta2possonoesseresomministratisingolarmenteoincombinazioneconiglucocorticoidinello
stessoinalatore.

Formulazioniinalatorie:
MDI(meteredinhalerdose):aerosolpressatiinbombolettepressurizzate
DPI(drypowderinhaler):erogatoriapolveresecca

Classificazioneeindicazioniinbaseadinsorgenzaeffettoeduratadazione:

Rapidainsorgenza

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brevedurata

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Appunti di Xam3

Terbutalina,salbutamolo,fenoterolo,pibuterolo,reproterolo(tuttiinalatori)

Trattamentodisceltasintomaticodelleriacutizzazioniepretrattamentodellasmadasforzo.

Laumentodellorousooillorousoquotidianoindicedeldeterioramentodellapatologia
iniziareoaumentarelaterapiaantinfiammatoriadifondo

Rapidainsorgenza
lungadurata
Formoteroloinalatorio
PrendereinconsiderazioneprimadiaumentareladosediGCperviainalatoria.

brevedurata
Lentainsorgenza
Terbutalina,salbutamolo,clenbuterolo,fenoterolo,procaterolo(tuttiorali)
Consigliatiinpzchenonsonoingradodiutilizzareifarmaciperviainalatoria

Lentainsorgenza
lungadurata
Salmeteroloinalatorio,bambuteroloorale,salbutamoloeterbutalinaalentorilascio
UtiliperilcontrollodeisintominotturniquandononcontrollatidadosistandarddiGC

Reazioniavverse
Laviainalatoriaprovocamenoreazioniavversedellaaltrevie

Beta2agonistilongacting:

stimolazionecardiovascolare(tachicardia,extrasistoli)legatainparteastimolazionedirettadei
recettoribetacardiaciedinparteadattivazionesimpaticariflessadavasodilatazionesistemica
beta2mediata.
Tremorimuscolari:reazioneavversapicomune:conseguenzadellastimolazionebeta2alivello
dellamuscolaturascheletrica.
Ipopotassiemialegataalliperinsulinismo,masoprattuttoallattivazionebeta2mediatadelle
Na+/K+ATPasiannesseallevariemembranerischioperinsorgenzadigraviaritmie

Inoltreiltrattamentocontinuoportaatolleranzaperdownregulationacaricodeirecettoriinrealtnon
sonocompromessiglieffettibroncodilatatoribeta2mediati,maglieffettibroncoprotettivibeta2mediati
maggiorereattivitacostrittoriindiretti(adenosina,allergeniedeserciziofisico)ediretti(istaminae
metacolina)

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ANTICOLINERGICI
Utilizzaticomealternativaaibeta2agonistipertrattamentodelleriacutizzazioninelcasodipzconreazione
avverseaibeta2agonisti(tachicardia,tremoriearitmia)
azionebroncodilatanteeantisecretivasurecettoriM3usatiinBPCO(chehaampiacomponente
ostruttiva)
3gruppi:
1. alcaloidinaturali(atropinaescopolamina)nonpiusatoacausadireazioniavverse
2. derivatisemisinteticideglialcaloidinaturali
3. congenerisintetici(ipratropiobromuro,ossitropiobromuroetiotropiobromuro)
minoreffettobroncodilatantieinsorgenzadazionelenta(3060min)rispettoabeta2inalatori

TEOFILLINICI
Teofillina,caffeinaeteobromina
Indicatacome:
asmalivello2:secondasceltaintrattamentodifondo(primasceltaGC)
asmalivello3:secondasceltainassociazioneconCG
asmalivello4:trattamentoaggiuntivoaCGebeta2agonisti
efficacesoprattuttoperilcontrollodellasintomatologianotturna
pococostoso

Azionebroncodilatantidirettapervarimeccanismi:

inibizionedellefosfodiesterasi(specielaPDE4selettivamenteespressasullecelluledellevie
aeree)aumentoconcentrazioniAMPceGMPcintracellulareetrasduzionelegataaquestevie.
AntagonismodelrecettoreperladenosinaA2bsullemastcelluleinibiscelaliberazionedi
mediatoribroncocostringentidaimastocitipolmonari(disolitoliberatiinseguitoadunostimolo
immunologico)
Incrementodellasecrezionediadrenalinadallamidollareeffettobroncodilatantiminino
CapacitdiinterferireconlingressodiCa2+oconilrilasciodaidepositiintracellularidelle
fibrocellulemuscolari

Inoltre:

AumentalasecrezionediIL10antiinfiammatoriadapartedellecellulemononucleatedi
derivazionesanguigna.

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RiduceilnumerodeilinfTattivatialivellodellevieaereeperbloccodelloropassaggionelcircolo
sanguignoeinibiscelachemiotassideglieosinofilialivellodellevieaeree.

Farmacocinetica
Formulazioniliquideoraliecompressearilascioimmediato
AssorbitarapidamenteecompletamenteinGI(ilciborallentalassorbimento,manonlaconcentrazione
plasmaticamassimaCmax)
AltoVdD(ankeinplacentaelattematerno)
Nonhametabolismodiprimopassaggio

MetabolismoepaticodacitocromoP450

eliminazionerenale

Interazioni
InduttoriP450(fenitoina,fenobarbital,macrolidi):aumentanocatabolismoteofillinanecessariedosi
maggioripereffetto
InibitoriP450(chinoloni,allopurinolo,cimetidina):diminuisconocatabolismoteofillina
Disfunzioniepatiche,renali,polmonariescompensocardiacoridottaclearenceridurreledosispeciein
pzanziani

Reazioniavverse
Aconcentrazionisiericheelevate:
cefalea
vomitoenausea
tachicardia
agitazione
pirosiedoloreepigastrico
sovradosaggio:crisiconvulsiveearitmieanchefinoallexitus

CROMONI
Sodiocromoglicatoenedocromil
Utilizzatiperviainalatorianellaprevenzionedellasmaindottodallinalazionediallergeni,daesercizio
fisico,dainalazionediariaseccaefreddaedaanidridesolforosa.

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Appunti di Xam3

Inoltreperapplicazionetopicasumucosenasaliecongiuntivaneltrattamentodellariniteedella
congiuntiviteallergica.

Inibisconolasecrezionemastocitariadiistaminaedialtrimediatoririlevantinellarispostaallergica.
Inibisconolattivazionedeglieosinofiliedialtrepopolazionicellularidellaflogosiallergica
InibisconolarispostapostsinapticaalleneurochininedelsistemaNANC

Piefficacisesomministratiprimadellesposizioneallallergene.
Sicuriperibambini(rarereazioniallergiche)
Controindicatiincasodiipersensibilitaicomponentieingravidanza

ANTILEUCOTRIENI
Ileucotrienisonosintetizzatipereffettodellelipossigenasiapartiredallac.arachidoniconellecellule
dellinfiammazione.Principaliazioni:

Incrementanolapermeabilitmicrovascolare
Aumentanolachemiotassidellecelluleinfiammatorie(specieesosinofili)
Potentecostrizioneeproliferazionedellamuscolaturalisciabronchiale(specieLTC4eLTD4)
Stimolazionedellasecrezionebronchialedimucoconedemadellamucosa

Cistenilleucotrieni:LTC4,LTD4,LTE4
RecettoriperCysLT:cysLT1eLT2collegatiaGproteinaumentoCa2+broncostrizioneesecrezione

ZifirlukasteMontelukast:antagonistiselettiviadaltaaffinitecompetitivisuirecettoricysLT1
Zileuton:bloccala5lipossigenasinonsiformanocistenilleucotrieni
Effettobroncodilatatoreamediotermine,antinfiammatorioalungotermineeimmunoregolatore(specie
riduzionenumeroeosinofili)
Indicatisianellaprofilassichenellaterapiaantiasmaticaeantiallergica
CombinatoconGChaeffettoaddizionalesulcontrollodellasmainpzconasmamoderatoograve.

Farmacocinetica
Buonabiodisponibilitorale(ridottaametdalcibo)
Legamefarmacoproteicoelevato(95%)

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Appunti di Xam3

MetabolizzatidaP450(CYP2C9eCYP3A4)

concentrazioniaumentateinpzepatopatici

Eliminazioneprevalentementefecale
Emivitabreve:inmedia36ore

Reazioniavverse:bassatossicit

Zafirlukast:cefalea,nausea,diarrea,reazionicutaneediipersensibilit
Zileuton:incrementoenzimiepaticineiprimitempidellaterapia;favoriscelaproduzionedi
trombossanoequindiaumentodellaggregazionepiastrinicaerischioditrombosi.

Interazioni
ZafirlukastinibisceCYP2C9eCYP3D:aumentolivellidiwarfarin,fenitoina,CBZ,ciclosporina.
InduttoridelCYP3A4(fenitoina,fenobarbital,rifampicina)riduconoconcentrazionidimontelukast.
ANTIALLERGICI

AntistaminiciantiH1
Cromoni
Corticosteroidi

IllegameapontetralantigeneeduemolecolediIgEadeseallamembranadeimastocitiegranulociti
basofilisensibilizzatidaunprecedentecontattoconlantigene(cheposseggonorecettoriadaltaaffinit
perleIgE)innescalareazioneallergicaconliberazionedivarimediatoritracuilistamina.

LasomministrazionediantistaminicivaeffettuataprimadelcontattoconlantigenepoichlaCmax
plasmaticaseguedialcuneorelalorosomministrazione.
PrimagenerazioneantiH1:proprietsedative;efficacisucomponenteirritativa
SecondagenerazioneantiH1:efficacisucomponenteirritativa,congestiziaeinfiammatoriadellallergia.

Utilizzatinellerinitiecongiuntiviti,soprattuttostagionali(allevianorinorrea,starnutieprurito)e
nellorticariaacuta(allevianoprurito)
Perlepatologiepolmonarisubaseallergicasonopiutilizzaticromoniecorticosteroidi.

Ketotifene
AntagonistanoncompetitivodeirecettoriH1

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Appunti di Xam3

Previenelaliberazionediistaminadaimastociti
InibiscelereazionialPAF
Fungedaantagonistafunzionaleperileucotrieni
Inibiscelefosfodiesterasi
Azioneantistaminicaimmediata

azioneantiallergicaadistanzadisettimane
Indicatoinbronchiteallergica,raffreddoredafieno,congiuntivitiallergicheedermatiteatopica.
Previenegliattacchidiasmanelbambino(utilizzatoinprofilassiasmabronchiale)

Somministrazioneos

rapidoassorbimento

Biodisponibilit50%primopassaggioepatico
Altolegamefarmacoproteico
Emivita20ore

Reazioniavverse:

sonnolenza
aumentoponderaleedellappetito
secchezzadellafauci
puaumentareilrischiodiconvulsioniinpzepilettici(controindicato)

Interazioni:

potenziaglieffettidisedativiipnotici,alcooleantistaminicisonnolenzamarcata
conmetforminatrombocitemia(reversibile,manonassociareiduefarmaci)

AntiH1Primagenerazione
Difenidraminaeprometazina
Efficaciinallergiecutanee,riniteallergicaecongiuntivite(nonnellasmabronchiale)
NonhannoselettivitassolutaperH1,maancheazioneantimuscarinica(rendonoseccolescreato)
PassanolaBEEeffettisedativi

AntiH1secondagenerazione
Terfenadrina,cetirizina,astemizolo
MaggioreselettivitH1(nobloccomuscarinico)
NonpassanoBEENonhannoeffettisedativi

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197

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5.3 TOSSE
Meccanismodidifesa.
Recettoridiirritazione(fibreCnonmielinizzateeRARsrapidadaptingreceptorstipoAdelta
)fibreafferenti(nervovago,glossofaringeo,laringeosuperiore,trigeminoefrenico)centrodellatosse
(midolloallungato)fibreefferenti(nervifrenici,motorispinali,laringeoricorrente,vago)muscolatura
efferente(muscoliespiratori,diaframma,laringe,bronchi)

FASIDELLATOSSE
1. FASEINSPIRATORIA:laglottidediapreinmodoriflessoinspirazioneprofondagenerazionedi
elevativaloridipressioneeflussoespiratori
2. FASECOMPRESSIVA:chiusuradellaglottideesimultaneaattivazionedeimuscoliespiratoridella
gabbiatoracicaedelladdomegenerazionedielevatepressioniintratoraciche
3. FASEESPIRATORIA:aperturaglottideconrapidacadutadipressionenellevieaereecentralie
mantenimentodialtepressioninellevieaereeperiferichecongenerazionediflussiespiratori
moltoelevatileforzedifrizionedeiliquidielevibrazionidelleparetidellevieaeree
sospendonoedacceleranoversolaboccalesecrezioniadesealleparetibronchiali.
4. FASEDICESSAZIONE

ANTITUSSIGENI

Centrali
Periferici
Misti

ANTITUSSIGENICENTRALI
Innalzanolasogliadistimolazionedelcentrobulbaredellatosse.

Stupefacenti:codeina,idrocodone,idromorfone,metadoneemorfina
Nonstupefacenti:destrometorfano,levopropossifene,noscapina,pipazetato

STUPEFACENTI

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Appunti di Xam3

Morfina,eroinaemetadone:usocontroindicatopoichsviluppanorapidadipendenza,hannoazione
depressivasucentrodelrespiroecausanobroncospasmosecondarioarilasciodiH

CODEINA
Eteremetilicodellamorfina
Blandieffettipsichiciedeuforizzanti.Blandainduzionedidipendenza.
ADR:nausea,vomito,costipazione,sedazione,palpitazione,prurito

Interazioni:
potenziaglieffettidialtriantagonistioppiacei,anesteticigenerali,tranquillanti,sedativi,ipnotici,
IMAO,alcool,deprimentiSNC

IDROCODONE:piefficacedellacodeina,mainducepifacilmentedipendenza

NONSTUPEFACENTI

DESTROMETORFANO
Inibiscelacapacitdelcentrodellatossediricevereimpulsiafferenti

LEVOPROPOSSIFENE
Effettoanesteticolocale(lamaggiorpartedeifarmaciadazionecentralepresentatalepropriet)

PIPAZETATO
Inibiscelacapacitdelcentrodellatossedisommaregliimpulsiadessoafferenti
Fenotiazinaconattivit:

Antistaminica
Spasmolitica
broncodilatanti
anesteticalocale

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199

Appunti di Xam3

ANTITUSSIGENIPERIFERICI
Riduconolirritazionelocaleneltrattorespiratorio.

Demulcenti
Anesteticilocali
Aerosolfluidificanti

DEMULCENTI
Sciroppicheformanounostratoprotettivocherivestelamucosafaringeairritata.
Utilineltrattamentodellatossechesioriginadelleprimevieaeree,aldisopradellalaringe

ANESTETICILOCALI
Lidocaina
Benzocaina
Tetracaina
Utilizzatiperinibireilriflessodellatosseprimadellabroncoscopiaodellabroncografia

AEROSOLFLUIDIFICANTI
Effettoantitussigenoagendocomedemulcentieriduconolaviscositdellesecrezionebronchiali

ANTITUSSIGENIMISTI
CLOPERASTINA

Centro:Deprimeilcentrobulbaredellatosse
Periferia:Spasmolitico(effettopapaverinosimileedantistaminico)

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200

Appunti di Xam3

MUCOBRONCHIALE
Funzioni:
Previenelessiccamentodellevierespiratorie
inumidisce,riscaldaepurificalariainspirata
intrappolaparticelleemicrorganismieneutralizzagastossici
clearencemucociliare
immunitanticorpaleecellulomediata

Prodottoda:

Ghiandolesieromucosebronchiali
Cellulecaliciformimucipare

Costituitoda2strati:
Gel:stratosuperficiale,tenaceevischiosointrappolaleparticelledepositate
Sol:stratoprofondo,menovischiosoconsenteallecigliasottostantidimuoversi
Composto:
peril95%diacqua
peril5%damucine(sialo,solfoefucomucine),proteine(tracuiIgA),lipidi,ionieSali.
Secrezionenormaleda100a600ml/die
Clearencein24h

Incasodiiperproduzioneoaumentataviscositilmuco,raggiuntelezonereflessogene(biforcazione
trachea,pareteposterioretracheaespaziosottoglottideo)inducetossechenefavoriscelespulsione.

FARMACICHEAGISCONOSULMUCO

Mucolitici:(azionediretta)riduzioneerimozionedelmucoineccesso
Mucoregolatori(azioneindiretta):ripristinodellacomposizionefisiologicadelmucounacorretta
composizionedelmucofavorisceladiffusionediantibioticinelmucoenellamucosa
bronchiale,riduceglistimolitussigeniemiglioralareazionealveolare

MUCOLITICI

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201

Appunti di Xam3

Farmacicheromponoipolimeridimuco

Tiolitici:
Enzimiproteolitici:
Altresostanze

TIOLICI
cisteinaederivati
MESNA(2mercaptoetansulfonato)
LiberanogruppisulfidriliciSHriduzionedellaviscositdelmucoperdepolimerizzazionedelle
mucoproteineedelDNAmediantelaperturadeipontidisolfurici

ACETILCISTEINA
LiberaLcisteinaindispensabileperlasintesidiglutatione(GSH)utilizzatocomeantidotonella
intossicazioneacutadaparacetamolo(segnodominante:epatopatia)enellacistiteemorragicada
ciclofosfamide(inquantoforniscegr.SHnecessariabloccareilmetabolitatossicoacroleina)

MESNA
perviainalatoria.Facilitalespettorazioneecontribuisceallaprevenzionedellecomplicanzepolmonari
legateallostruzionebronchiale

ENZIMIPROTEOLITICI
Tripsina
Chimotripsina
papaina
Scindonoilegamipeptidicidellefibreglicoproteicheliberandodallefibrillelasieroalbumina

MUCOREGOLATORI

Selettiviperlostratogel:ambroxolederivati
Selettiviperlostratosol:SalidiNa+eK+

AMBROXOLO

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202

Appunti di Xam3

Miglioralaclearencemucociliareconiseguentimeccanismi:
Aumentalesecrezionedeltrattorespiratorio
Aumentalesecrezionedisurfactantpolmonare(prodottodaipneumocititipoII)
Stimolalattivitciliare
Inoltrehaattivitantinfiammatoria:inibiscelachemiotassi,laproduzionediradicaliliberidellO2ela
liberazionedicitochinedagranulocitineutrofiliemacrofagi.

Assorbimentorapidoecompleto
Piccotra30mine3ore
Primopassaggioepatico:metabolizzail30%delladosesomministrata
Presentametabolitiattiva(neltenexina)conmaggioreeffettodellambroxolo
Eliminazionerenale

BROMEXINAeSOBREROLO

Azionesecretolitica:depolimerizzaperidrolisilefibredimucoproteineemucopolisaccaridi
Miglioralaclearencemucociliare
Normalizzailmuco,riducendonelaviscosit
Riduceglistimolitussigeni

CARBOCISTEINA
Azionemucoliticaperliberazionegr.SH
Azionemucoregolatrice:attivalesialotransferasiaumentandolesialomucinemenovischiose,einibiscele
sialidasiriducendolefucosomucine.

ESPETTORANTI
Siusanoperaiutareadespellerelesecrezionibronchialidallevieaereeriducendoneviscosit
aumentanolaquantitdifluidonellevieaeree.
irritazioneriflessasurecettorivagalidellamucosagastricastimolazionedelcentrodel
vomitostimolazionedelvagoefferenteAumentodellesecrezionibronchiali

Guaifenesina(piusato)
Emeticiadosisubemetizzanti:Ipecacuana,salidiammonio,sodioepotassio
balsamici

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203

Appunti di Xam3

6.

FARMACIDELL'APPARATODIGERENTE

6.1 APPARATODIGERENTE
Regolazionefisiologicadellasecrezioneacidagastrica
Vieefferentivagaliprendonorapportoconneuronicolinergiciintramuralicheinnervano:

lacellulaparietale(pompaH+/K+ATPasi)
lecelluleenterocromaffinosimili(ECL)rilascianoistamina
lecelluleproduttricidigastrina(G)
lecelluleproduttricidisomatostatina(D)

AlivellodelfondogastricoAChstimola:

recettoriM3(Gq;aumentoCa2+)dellacellulaparietaleattivapompaH+/K+ATPasisecrezione
acida
recettoriM1sucelluleECLrelaseistaminasurecettoriH2(Gs;aumentoAMPc)della
cell.parietaleattivapompaH+/K+ATPasi

Alivelloantralestimolidistensivi,prodottidelladigestioneproteica,ionicalcio,ACheGRP(gastrinreleasing
peptidi)stimolano:

relasedigastrinadallecelluleGimmessaincircoloematico,raggiungeilfondogastricoattivai
recettoriCCK2dellecelluleECL(releasediistaminasuH2dellecelluleparietali)eparietali(Gq;
aumentoCa2+)attivapompaH+/K+ATPasi

Inpraticalamembranabasolateraledellacell.parietalepossiederecettoriH2(xistamina),CCK2(xgastrina)e
M3(xACh)lattivazionediquestiinduceaumentointracellularediAMPcediCa2+cuiseguilattivazione
diproteinkinasispecificheelatraslocazioneelinserzionedellenzimaH+/K+ATPasinellamembrana
apicaledellacellulaparietale.

Regolazionesecrezioneacidagastrica

Laumentodellaciditintragastrica(pH<3,0)promuovelaliberazionedisomatostatina(Som)che
bloccalaproduzionedigastrina(dacell.G)eistamina(dacell.ECL)einibiscedirettamentela
cell.parietaleagendosurecettoriSST2(Gi).
ListaminasiautoregolaattivandorecettoriH3suECLcheneinibisconoilrelease.
LePGE2agendosurecettoriEP3(Gi)sullacell.parietalegastricainibisconolasecrezione.

Meccanismiallabasedellasecrezionediac.cloridricodapartedellacell.parietalegastrica
Levariestimolazionisullacell.parietalegastricainducono:
1. comparsasiunacorrenteinuscitadiionicloro(CL)

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204

Appunti di Xam3

2. potenziamentodiunacorrenteinuscitadiionipotassio(K+)
3. traslocazionedellapompaprotonicaversolamembranaapicale

LapompaH+/K+ATPasimedianteconsumodiATPripompaallinternodellacellulaioniK+estrudendoioni
H+(prodottiallinternodellacelluladallanidrasicarbonica)
LanidrasicarbonicautilizzandoCO2eH2O,produceH2CO3(ac.carbonico)chesidissociainioni
bicarbonato(chevannonellinterstizio)eH+(estrusinellumedaH+/K+ATPasi)
QuindiCl+H+nellinterstiziodannoHCL(ac.cloridrico)

ANTIACIDI
Neutralizzanochimicamentelac.cloridrico(HCL)presentenellumegastrico.
Farmacisintomaticiperlenireildoloreelapirosidaipersecrezioneacida.
Efficacianchesullasintomatologiaefacilitantilaguarigionedellulceragastrica.
EfficacinelcontrollodelpHesofageoinRGE.

Utilizzaticompostiabasedi:

Idrossidodimagnesio(insolubili,azionelocale)
Idrossidodialluminio(insolubili,azionelocale)
Bicarbonatodisodio:menoutilizzatoperchmoltosolubileeassorbibilerischioalcalosi
sistemicasesomministratoinmanieraprotratta

EffettiGIdegliantiacidi

Neutralizzazionedirettaac.gastrico
LaumentodelpHintragastrico(finoavaloridi55,5)comportauninibizionedellaconversionedel
pepsinogenoapepsinaeunariduzionedellattivitproteoliticadellapepsina.
Stimolazionedellasecrezionedimucoebicarbonati
InduzionedellasintesidiPGE2(suEP3inibiscesecrezioneacida)
Rallentamentodellosvuotamentogastrico

Adigiuno:effettorapido(in13min)edibrevedurata(30min,inrelazioneallaloropersistenzanellume
gastrico)
Dopoilpasto:duratadazionedi34ore(ilpoteretamponedeglialimentineprolungalazione)

Reazioniavverse:

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205

Appunti di Xam3

Bicarbonatodisodioadaltedosi:alcalosimetabolica,nefrolitiasieritenzioneidrica(controindicatoinpz
coninsufficienzacardiacacongestizia,insuff.renale,negliipertesioinpzchenecessitanounadietapoveradi
sodio.

Alluminio:ritardodellosvuotamentogastricoestipsi
Magnesio:diarreaosmotica
Sipossonoassociarealluminioemagnesiopoichhannoeffettioppostisullamotilitintestinale.

Lalluminiointerferisceconlassorbimentodi:
fosfatiipofosfatemiapertrattamentiprolungatiosteoporosie/oosteomalacia
fluorodemineralizzazioneossea

Inpzconinsufficienzarenalelalluminiopuaccumularsineitessutigraveencefalopatiafatale

Interazioni
consigliabilesomministraregliantiacidi23oreprimaodopolingestionedialtrifarmaciinquanto
possonointerferireconlassorbimentodialcunifarmaciinvirtdellealterazionidelpHintragastrico,della
motilitintestinaleoformandochelati.
Riduzioneassorbimentodi:

xchelazione:tetracicline,ferro,chinoloni,rifampicina
xadsorbimento:salicilati,indometacina,fenotiazine,GC,
xridottasolubilit:propranololo,atenololo,ketoconazolo,aceinibitori,fenitoina,
cimetidina,ranitidina,ticlopidina
Potenziamentoassorbimento:LevoDOPA,glibenclamide,metoprololo,sulfamidici,ac.valproico
GliantiacidiadaltedosiaumentanoilpHurinarioalterandoilriassorbimentotubulareeleliminazionedi
acidiebasideboli.(digossina,chinidina,procainamide,amfetamine)
Potenzianoinveceleliminazionerenaledisalicilatiefenobarbital

ANTAGONISTIDEIRECETTORIISTAMINICIH2
BloccanoinmanieracompetitivailrecettoreH2localizzatosullacellulaparietalegastricabasale.
Effettomaggioresullasecrezioneacidanotturnaconsigliatamonosomministrazioneserale
Effettominoresullasecrezionestimolatadapastoodaattivazionevagale.

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206

Appunti di Xam3

1. Famotidina
2. Roxatidina
3. Ranitidina
4. Nizatidina
5. Cimetidina(pocousatanumeroseinterazioniepaticheerenali)
Diversaaffinitrecettoriale,maefficaciaantisecretivasimile
Biodisponibilitvariabile:43%famotidina,90%nizatidina
Debolelegamefarmacoproteico
Scarsometabolismoepatico

eliminazionerenale(ridurredosiininsufficienzarenale)

Laduratadazionecorrelataconlemivitaplasmatica(1,52,5ore)

Cimetidina6ore(pibreve)
Famotidina12ore(pilunga)

Indicazioni

Trattamentodellulceragastricaeduodenale
Prevenzionedellulceradastress
PrevenzionedellerecidiveetrattamentodellamalattiadaRGEnoncomplicata

Tolleranza
Perditaprogressivadiefficaciaantisecretivaosservatainseguitoatrattamentoprolungatocondosielevate
diH2agonisti
Causatadaaumentodelnumeroe/odellasensibilitdeirecettoriH2edaaumentodelleconcentrazionidi
istaminaalivellodelrecettore.

Fenomenidirimbalzodellasecrezioneacida
Siosservanoallasospensionedeltrattamentoedurano68gg
Probabilmentestessimeccanismiditolleranza.

Tolleranzaerimbalzospieganoinpartelelevatapercentualedirecidiveelaridottaefficacianelcontrollodi
patologieperlequalinecessariomantenereilpHgastricoelevatopertempiprolungati(es.esofagiteda
reflussoeleulceresanguinanti)

Reazioniavverse
NonostanteirecettoriH2sianoampiamentedistribuitinellorganismo,listaminasvolgeunruolofisiologico
soloalivellogastricolereazionidaH2bloccosonopercidiscarsorilievo.

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207

Appunti di Xam3

Farmacidisponibilisenzaprescrizionemedica
Sconsigliatousoingravidanza(passanolaplacentaeillattematerno)

AlcuniantiH2adosielevatehannoeffettisecondarinoncorrelatiabloccoH2:
Cimetidina:antiandrogeno
Ranitidinaenizatidina:inibitoriacetilcolinesterasieffetticolinomimeticiipermotilitintestinalee
bradicardia
Roxatidina:stimolasintesiesecrezionedimucogastricomediantemeccanismiNOdipendenti

Interazioni
LemodificazionidelpHintragastricopossonoalterarelabiodisponibilitdialtrifarmaci(comeantiacidi)

Cimetidina(usolimitatodanumeroseinterazioni)

inibiscenumeroseisoformediP450eriduceflussoematiconelfegatointerferendoconil
metabolismodi:warfarin,teofillina,fenitoina,lidocaina,alprazolam,diazepam,CBZ,propranololo,
labetalolo,calcioantagonistiesulfaniluree.
inibiscelaclearencerenaledialcunifarmaci(chinidinaeprocainamide)sconsigliatain
insuff.renale.

INIBITORIDIPOMPAPROTONICA(IPP)

Pantoprazolo
Rabeprazolo
Omeoprazolo
Lansoprazolo
Esomeprazolo

Dopolassorbimentoraggiungonolecelluleparietaliattraversolacircolazioneematicaevengono
concentratinellumedeicanalicolisecretoriquilambientefortementeacidopromuovelaloro
conversioneinsulfenamideciclica,compostoinstabilechesilegaaigr.sulfidrilicideiresiduidicisternadelle
subalfadellepompeprotonicheespostesullasuperficiedellamembranacellularebloccodella
secrezionediioniidrogenomediatadaH+/K+ATPasi

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208

Appunti di Xam3

Dopotrattamentoconquestifarmacilaproduzionediacidocloridricodapartedellecelluleparietalipu
essereripristinatatramitesintesiexnovodinuovemolecolediH+/K+ATPasilungaduratadelleffetto
inibente(circa50ore)

Dalmomentochenecessitanounmicroambientefortementeacidoperessereconvertiti,sonoattivisolo
sullecelluleparietaliinfaseattivaun25%dellecellule(nonattive)sfuggeinizialmenteallazioneinibitrice
progressivoincrementodelleffettoantisecretivoacidoinseguitoasomministrazioniripetute

Farmacocinetica
Vengonosomministratiinpreparazionicheneprevengonoladegradazioneacontattoconlaciditdellume
gastrico(inquantosonolabiliinambienteacido)enefavorisconolassorbimentoelivellodellamucosa
intestinale.

Differisconoperlabiodisponibilitorale:omeoprazolo40%;pantoelansoprazolo80%
Ilciborallentaassorbimentodilanso,omeoepantoprazolo.
Emivitadieliminazionebreve(circa1ora)(rapidabiotrasformazioneepaticaenonvannoincontroad
accumulo),mahannoduratadelleffettolunga(50oreinmedia)
Altolegamefarmacoproteico
MetabolizzazioneCYP2C19e3A4(trannepantoprazolobiotrasformatodasulfotransferasiminori
interazioniconaltrifarmaci)
Eliminazionebiliareerenaledimetabolitiinattivi(possibilelasomministrazioneancheininsufficienza
renale)

Indicazioni
Primasceltain:

RGE
Lesioniulcerativegastroduodoneali(insiemeaterapiapereradicazionediH.pylori)
LesioniulceratiedaFANS
MalattiadiZollingerEllison

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209

Appunti di Xam3

Reazioniavverse
Bentollerati

Cefalea,nausea,doloreaddomeediarrea(frequenza<del5%)
Costipazione,meteorismo,eruzionicutaneeestatodimalesseregenerale(frequenza<2%)

Incrementodelleconcentrazioniematichedigastrinamodificazioniiperplastichedellecellulearginofile
(ECL)daiperstimolazionedagastrina

Interazioni
GliIPPpossonomodificarelassorbimentodialtrifarmacitramiteaumentodelpHgastrico(comeantiacidi)
inparticolare:

incrementoassorbimentodidigossina
incrementoassorbimentopenicillineemacrolidi(sensibiliadaciditgastrica)
riduzioneassorbimentodiketoconazolo

Omeoprazoloelansoprazolo:

induconoCYP1A1e1A2aumentoclearenceteofillinaecaffeina
induconoCYP3A4aumentoclearencecontraccettiviorali
inibisconoCYP2C9e2C19riduzioneclearencedidiazepam,fenitoina,CBZewarfarin

Pantoprazolobiotrasformatodasulfotransferasiminoriinterazioniconaltrifarmaci

controindicazioni:nonneesistonodiparticolari,trannequellederivatedainterazioniepaticheconaltri
farmaci

ANTAGONISTIDEIRECETTORIDELLAGASTRINA
INSTUDIO

SOMATOSTATINA
Fisiologicamentesecretadallecell.DagiscesurecettoriSST2sullecell.GedECLinibendoilreleasedi
gastrinaeistaminaesullecell.parietaliinibendolasecrezioneacida.

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210

Appunti di Xam3

Usolimitatodascarsaselettivit,impossibilitdisomministrazioneoraleedemivitadi13minuti.

Analogosinteticopipotenteestabileoctreotideutilizzatonellasindromedacarcinoide,Zollinger
Ellisonetrattamentodiemergenzadelleemorragieprovocatedarotturadivariciesofagee(effettodi
riduzionedelflussoematiconellareasplancnica)

ANALOGHIDELLEPROSTAGLANDINE
LePGnaturali(PGE2ePGI2soprattutto)effettuanoazioniprotettivesumucosagastricamediante:

inibizionedellasecrezioneacidamediatadarecettoriEP3
aumentodellesecrezionidimucoebicarbonati
aumentodelflussoematicoconrimozionedimetabolititossicieapportodiossigenoenutrienti
allamucosa
aumentodeifosfolipididisuperficieedellidrofobicitdelmuco
aumentoriepitelizzazioneeproliferazionecellulare
riduzionedelladesivitdeineutrofiliallendoteliovascolare
riduzionedellaperossidazionelipidicaedeiradicaliliberi

Misoprostolo(unicaPGdisintesidisponibileinItalia)
Unicaindicazione:lesionigastricheindottedaFANS(cheinibisconolaproduzionediPG)
Reazioniavverse(nausea,vomito,diarrea,crampiintestinali,flatulenzaecefalea),necessitdi
somministrazionifrequentiecostoelevatonehannolimitatoluso.

ALTRIFARMACIGASTROPROTETTIVI

SUCRALFATO
Polisaccaridesolfatocostituitodasaccarosiocomplessatoconidrossidodialluminio.
Inambienteacido(pH<4)lalluminiosidissociaeilsaccarosiopolimerizzadandoluogoadungelviscoso
chesidepositasulcratereulcerosolegandosiallamucosalesaperoltre6invirtdilegamielettrostaticisu
materialenecrotico.

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211

Appunti di Xam3

ProteggelamucosadanneggiatadallazionelesivadiHClepepsina.
Inoltrelegagliac.biliariestimolaproduzionePG(gastroprotettive)
Efficace(alparidegliantiH2)nellaguarigionedellulceraduodonela;menoinquellagastrica.

24somministrazionialgiornoastomacovuoto.
Azionetopicascarsereazioniavverse;sonodateperaltrodallalluminio(ritardatosvuotamentogastrico
estipsi)
Evitarelasomministrazionecontemporaneadiantiacidieantisecretivineritardanolattivazione
Evitareininsuff.renaleedializzati(perlapresenzadialluminio)

Lalluminiointerferisceconlassorbimentodi:
fosfatiipofosfatemiapertrattamentiprolungatiosteoporosie/oosteomalacia
fluorodemineralizzazioneossea

COMPOSTIDELBISMUTO
Salidibismuto
AcontattoconilsuccogastricoacidoiSaliprecipitanosullasuperficiedellamucosalesa,proteggendolada
fattoriaggressivi.
Inoltreilbismutocomplessagliac.biliar,inibiscelapepsinaestimolalasintesidiPG
Efficaceinulceragastricaeduodenale

2compresselaserae2lamattina,lontanodaipasti
assorbimentoscarso(pochereazioniavverse) eliminazionerenale
evitarecosomministrazioneconantiacidi(chelanoilbismuto)
Isalidibismutodannocolorazionescuradellefeci(nonmelena!)
FARMACIPERLERADICAZIONEDIHELICOBACTERPYLORI
Batteriogramnegativo.

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212

Appunti di Xam3

Leradicazionediquestobatteriopromuovelarisoluzionedellelesioniulcerativeesiassociaaduna
riduzionesignificativadellalororecidiva.

LINEEGUIDATERAPIA
Protocollicon2farmaciantibattericieunfarmacoantiulceraconazioneinibitricesullasecrezioneacida
e/oeffettigastroprotettivi
1. settegiorniconsecutividitrattamentoconIPP(oantiH2ranitidina+bismutocitrato)in
associazioneconamoxicillina+claritromicinaometronidazolo
2. seilprimocicloditerapiafalliscealtri7giorniconIPP+derivatodelbismuto+tetraciclina+
metronidazolo
3. seilsecondociclofallisceeseguirebiopsieduranteendoscopiaperisolareilbatterioefare
antibiogramma
4. terzocicloditerapiadi14gginbaseallospettrodisensibilitdelcepporivelatodaantibiogramma.
Antibioticiutilizzatisonoibetalattamici(amoxicillina),macrolidi
(claritromicina),nitromidazoli(metronidazoloetinidazolo)etetracicline.
Lapatologiavincontroarecidivasenonsieradicacompletamenteilbatterio.

Farmacodinamica
GliIPPehannoeffettisiasullamucosagastricachedirettaazionesoppressivasullacrescitadelbatterio:

inibisconolamotilitdellestruttureflagellari
inibisconolattivitureasicadelbatterio
inibisconounaH+/K+ATPasisullamembranabattericaessenzialealbatteriopermantenereilpH
intracellulareentrolimitifisiologici

Iderivatidelbismutopotenzianolattivitantibattericadivaribetalattamici(amoxicillina)edeimacrolidi
(claritromicina)
Gliantisecretivigastrici,diminuendoilpHgastrico,limitanoladegradazionedegliantibioticimigliorandone
quindilabiodisponibilitelefficacia.

Indicazioni
IltrattamentoeradicantelH.Pyloriutileinpzcon:

malattiaulcerosapeptica(siaattivacheinattiva,conosenzacomplicanze)
linfomagastricoabassogradodimalignit(MALToma)
gastritecronicaatrofica
gastroresecatipercagastricoocomplicanzadiulcerapeptica
parentidiprimogradoconindividuiaffettidacagastrico
dispepsiafunzionale
RGE
PzacuistataprescrittaterapiaabasediFANS

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213

Appunti di Xam3

6.2 FARMACIEMETICIEDANTIEMETICI
Sistemiafferentidirilevamento:nervovago(daaddome),sistemavestibolare
Centridiintegrazioneemodulazione:centrodelvomitoeareapostrema(contienelachemioreceptor
triggerzoneCTZ)
Sistemiefferentidellarispostaemetica

Larispostaemeticaconstadi2fasi:
1. nausea,sudorazionefredda,pallore,midriasietachicardia;rilasciamentodelfondogastricoe
contrazioneantiperistalticadaintestinoastomaco.
2. comparsadiconatievomito(espulsioneforzatadelcontenutogastrico)

Tipidivomito

daintossicazioneeingestionesostanze
indonnegravide(primi3mesidigestazione)
cinetosidaiperstimolazionedelsistemavestibolare
postoperatoriodastimolazionemeccanicadiviscerieperitoneo(specieinchirurgia
addominale)
dafarmaciantitumorali(induzionedellaliberazionediserotonina)

complicanzedelvomito:

alterazionidellequilibrioidroelettrolitico
caloponderale
crisiconvulsive

FARMACIEMETICI

SCIROPPODIIPERACUANA
EstrattodalradicidipiantedelgenereCephaelis
Contengonoglialcaloidiemetinaecefalina
Azioneirritantedirettasumucosaintestinale
EffettostimolantesuCTZ(emetinaecefalinasu5HT3e5HT4)
Somministrazioneorale
Ilvomitoinsorgein2030min

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214

Appunti di Xam3

Reazioniavverse:
diarrea,sonnolenzaeletargia
emetinaadaltedosicardiotossica
seleffettoemeticononsimanifestaneitempiprevistirimuovereilpreparatodallostomacomediante
lavandagastrica.

Controindicazioni:
pzintossicaticonfarmaciingradodiprovocarecrisiepiletticheoreazionidiatoniche(antidepressivitriciclici
efenotiazine)

APOMORFINA
Derivatodellamorfinaconanalogiestrutturaliconladopamina
AgonistasuD2inCTZ
Somministrazionesottocute(noviaorale)
Reazioniavverse:
sedazione,euforia,irrequietezza,tachipnea,tachicardia,tremori,ipersalivazione,sudorazione,ipotensione
ortostaticaedepisodisincopali.
Seilvomitomoltopersistente:bradicardiaeipotensionefinoacomaemorte.

ControindicatoinpzintossicaticonfarmaciadazionedeprimentesulSNC(inquantopossiedepropriet
sedative)

CONTROINDICAZIONIALLUSODIFARMACIEMETICI
Ingestionediagenticorrosivi(acidiebasiforti)ilvomitoaumentailrischiodiperforazionegastricae
aggravalelesioninecroticheelivelloesofageo
Pzinstatodiincoscienza,condepressionerespiratoriaodelSNC
IntossicazioneconfarmacistimolantidelSNCpuprecipitareincrisiconvulsiva
Ingestionediidrocarburiaromaticipossonoessereinalatinellalberorespiratorioeindurrepolmonite
chimica.

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215

Appunti di Xam3

ANTIEMETICI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Antimuscarinici
Antistaminici
Antidopaminici
Antiserotoninergici
Benzodiazepine
Vitamine
Glucocorticoidi
Cannabinoidi

ANTIMUSCARINICI
Atropina,scopolamina
Indicati:trattamentopreventivovomitodacinetosi(vomitoindottodamovimento)
Agisconosurecettoriinnucleivestibolarieareapostrema(attraversanolaBEE)
Orale:effettoin3060min

durata46ore
Transdermica:cerottiretroauricolarialentorilascio duratamaggiore
Reazioniavverse:xerostomia,sonnolenza,disturbivisivi,ritenzioneurinaria,stipsi.
Controindicati:inpzchehannonecessitdimantenereunbuonostatodivigilanza.

ANTISTAMINICI
AntagonistirecettoreH1suareapostremaenucleovestibolare
Dimenidrinato,difenidraminaeciclizina

vomitodacinetosi

Meclozinaeprometazina

iperemesigravidica(concautela:teratogeni)

sindromediMeniere

Cinnarizina,dimenidrinatoeprometazina

Effettoin12ore

durata8ore

Reazioniavverse:sedazione
Alcunihannoancheazioneantimuscarinica:xerostomia,stipsi,ritenzioneurinaria.

ANTIDOPAMINICI
AntagonistideirecettoriD2suCTZecentrodelvomito
Fenotiazine
Butiferroni

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216

Appunti di Xam3

Benzamidi

Fenotiazine(antipsicotici)
TietilperazinaeProclorperazina

Proclorperazinaeperfenazina

vomitopostoperatorio

Proclorperazina,tietilperazinaeperfenazina

sindromediMeniere

vomitodachemioterapia

Reazioniavverse:
disturbimotoriextrapiramidali(parkinsonismo,distonia,acatisiaediscinesiatardiva)
iperprolattinemia(conconseguenteginecomastia,galattorreaeirregolaritciclo)
ipersensibilit(eritemicutanei,orticaria,fotosensibilit,eczemiedermatitiesfoliative)
Perprevenirereazioniavverse:fenotiazineinassociazionecondifenidramina.

Butiferroni(antipsicotici)
Aloperidolo,droperidoloedomperidone
DomperidonenonattraversalaBEEutilizzatoinpzconmorbodiParkinsonperattenuarelanauseaeil
vomitoconseguentiallasomministrazionediLDOPA
Aloperidoloedroperidolohannoreazioniavversesimiliafenotiazine.

Derivatibenzamidici
Metoclopramide:abassedosiantagonizzaD2(suCTZ),adaltedosii5HT3(riducelasensibilitdelle
afferenzenervoseviscerali)
Levosulpiride

Usatipervomitopostoperatorioedaantiblastici
Reazioniavverselievi:
sintomineurologiciextrapiramidali(acatisia,distonia,trisma,torcicollo,opistotonoecrisioculogire)
Perprevenirereazioniavverse:benzamidiinassociazionecondifenidramina.(antistaminico)

ANTISEROTONINICI

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217

Appunti di Xam3

Antagonistirecettori5HT3suterminazioniperiferichedellefibreafferentivagalieinCTZ.
Laserotoninaliberatadallecell.enterocromaffiniinseguitoatrattamentoconfarmacicitotossici
interagisceconrecettori5HT3suterminazionivagalicausandoattivazionedelriflessoemetico.
Ondansetron
Tropinsetron
Granisetron
Dolasetron(profarmaco)
Moltoselettivi
Utiliinvomitodachemioeradioterapia(prolungailtempodilatenzadellemesi)
Viaoraleoendovena

Reazioniavverse:
cefaleaassociataaflushing(arrossamentodelvisoesensazionedicaloreallatesta)(blocco5HT1?)
stipsidarallentatotransitonelcolon
sensazionedistanchezza

BENZODIAZEPINE
Diazepamelorazepam
Induconoamnesia:bloccanolarievocazionedisensazionispiacevoli(nauseaevomito)associate
allesperienzadellachemioterapia
Utilineltrattamentodellemesianticipata(riflessocondizionato)durantetrattamentochemioterapico.

PIRIDOSSINA(VITB6)
Cofattoredellenzimaac.glutammicodecarbossilasiresponsabiledellasintesidiGABAincrementesintesi
diGABAriduceleccitabilitdelSNC
Trattamentodelvomitoassociatoagravidanza,radioterapiaesindromediMeniere
Bentollerata;adaltedosicausaneuropatia(intorpidimentoeparestesiedelleestremitinferiori)

GLUCOCORTICOIDI
Desametasone(spessoinassociazioneconaltriantiemetici)

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218

Appunti di Xam3

Utilineltrattamentodi:

Vomitodafarmacicitotossiciazioneinibitricesullasintesidimediatoriprostanoidi(E2eF2alfa
evocanoilvomito)
Vomitodioriginecentralebloccanolasintesidiprodottidellalipossigenasiimplicatiin
patogenesidelledemacerebrale
Reazioniavverse:adaltedosiperev:irritazioneperineale(sensazionedibruciore)

CANNABINOIDI
Delta9tetraidrocannabinolo(THC)(marijuana)
Nabiloneelevonantradolo(cannabinoididisintesi)
Inibisconolattivitdelcentrodelvomito
Inibisconolasintesidiprostaglandine(comeGC)

Nabilone:emesidachemioterapiainpzresistentiaantiemeticitradizionali,emesiassociataainfezioni
battericheinpzconAIDS
Reazioniavverse:incoordinazionemotoria,sedazione,xerostomia,difficoltaconcentrarsi,disturbi
visivi,ipotensioneevertigini

Levonantradolo:daemesidachemioterapici
Reazioniavverse:disforia,sonnolenza,xerostomia

6.3PROCINETICI
1. generazione:antagonistiD2(domperidone,levosulpiride,metoclopramide)
2. generazione:agonisti5HT4eantagonisti5HT3(cisapride,renzapride,zacopride,mosapride)
3. generazione:agonistiparziali5HT4(prucalopride,tegaserod)

PRIMAGENERAZIONE
AntagonistirecettoriinibitoriD2
IlbloccodeirecettoripregiunzionaliinibitoriD2perifericipresentineimotoneuronicolinergiciintrinseci
cheinnervanolostomacodeterminafacilitazionedellaliberazionediacetilcolinaconconseguente:
1. riduzionedeltonodellosfintereesofageoinferiore
2. riduzionedeltonogastricoedellapressioneendogastrica
3. inibizionedellacoordinazioneantroduodenale

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219

Appunti di Xam3

InoltretuttiiprocineticiantiD2sonoingradodibloccareirecettorilocalizzatinellareapostrema(
effettoantiemetico),mentrequelliingradidipassarelaBEE(levosulpirideemetoclopramide)bloccano
ancheirecettoriD2presentinelcentrodelvomito.
Levosulpirideemetoclopramidedannoancheantagonismosu5HT3eagonismosu5HT4.

DOMPERIDONE
AntagonistaD2
Emivita78ore
Biodisponibiltbassa:assorbimentoridottodalcibo,metabolizzazioneintestinaleinmetaboliti
inattivi,ampiometabolismodiprimopassaggioepatico
Eliminazionefecale
Utileper:

DisturbimotilitdeltrattoGIsuperiore(dispepsiafunzionale,gastroparesiidiopaticaodiabetica)
RGEinassociazioneconinibitoridellasecrezioneacidagastrica
Antiemeticopernauseaevomitodivariaorigine
IpotensioneortostaticaevomitoindottidaLDOPA

Reazioneavverse:

iperprolattinemia(portaaginecomastia,galattorrea,amenorrea)
rarieffettiextrapiramidali(nonpassaagevolmentelaBEE)(pifrequentiinbambiniedanziani)

Interazioni:
cimetidinaealtriH2antagonistidellistamina(ranidina,famotidinaenizatidina)aumentanoilpHgastrico
riduconolassorbimentodidomperidone
controindicato:pzconproblemicardiaci

LEVOSULPIRIDE

AbassedosiantagonizzaD2presinapticiperiferici.
AdaltedosiantagonizzaancheD2presinapticicentrali(passalaBEE:effettoantipsicoticoe
antidepressivo)
Antagonismorecettori5HT4(effettoprocinetico)
Biodisponibilitbassa(ridottadalcibo)

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220

Appunti di Xam3

Emivita610ore
Metabolismonullo:eliminatainalterataconleurine
Utileper:
DisturbimotilitdeltrattoGIsuperiore(dispepsiafunzionale,gastroparesiidiopaticaodiabetica)
RGEinassociazioneconinibitoridellasecrezioneacidagastrica
Antiemeticopernauseaevomitodivariaorigine
Reazioniavverse:
ipeprolattinemia
scarsieffettiextrapiramidali(haaffinitinferiorerispettoalladopaminaendogenasurecettoriD2)
controindicata:gravidanza,pzparkinsoniani,disturbicardiovascolari,insufficienzarenale.

METOCLOPRAMIDE

antagonistaD2preepostgiunzionale
antagonistaD1postgiunzionale
agonista5HT4(effettoprocinetico)

buonaassorbimentoorale
significativoprimopassaggioepatico
emivita2,55ore

eliminazionerenale

utilein:

DisturbimotilitdeltrattoGIsuperiore(dispepsiafunzionale,gastroparesiidiopaticaodiabetica)
RGEinassociazioneconinibitoridellasecrezioneacidagastrica
Antiemeticopernauseaevomitodivariaorigine
Facilitalintubazionedellintestinotenueperbiopsie
Riduceitempidisvuotamentogastrico

Reazioniavverse:

iperprolattinemia
sintomiextrapiramidali(specieinanzianiebambini)
discinesiatardiva(incasodisomministrazioneprolungata)
sonnolenza
diarrea
depressione

Controindicato:gravidanza,allattamento,disturbicardiaci,insuff.renaleoepatica
Interazioni:

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221

Appunti di Xam3

aumentaassorbimentodiaspirinaeparacetamolo(nepotenzialeffetto)
analgesicioppioidiegliantimuscariniciantagonizzanoleffettodellametoclopramidealivellodel
trattoGI
antipsicoticiaumentanoilrischiodieffettiextrapiramidali
aumentaleconcentrazioniplasmatichediLDOPA

ALTRIPROCINETICIPRIMAGENERAZIONE

Bromopride
clebopride

PROCINETICISECONDAGENERAZIONE
Agonistideirecettori5HT4eantagonisti5HT3leffettototaleunariduzionedelvolumesoglia
necessarioallinsorgenzadellecontrazioniperistalticheriflesseconfacilitazionedellapropulsioneedello
svuotamentogastricoeduodenale.(effettisupartesuperioretrattoGI,nonininferiorepoich
lantagonismosu5HT3provocarallentamentodeltransitocolico)
LaserotoninaliberatadallecelluleenterocromaffinideltrattoGI.

NonhannoeffettisurecettoriD2eliminatelereazioniavversedabloccoD2(iperprolattinemiae
parkinsonismi)
Hannoeffettoantiemetico,macorrelatoadantagonismo5HT3(nonadantagonismoD2comeinprima
generazione)

CISAPRIDE
Prototipodeiprocineticideisecondagenerazione.
RitiratodalcommercioinItaliaacausadicardiotossicit(bloccodellecorrentiripolarizzantidelpotassio)
InterazioneconinibitoriCYP3A4(antifungini,imidazoliciemacrolidi)neaumentavanolaconcentrazione
ematicaelacardiotossicit

RENZAPRIDE
Rapidoassorbimentoorale

limitatodaantiacidiecibo

Emivita68oreeliminatodalreneinformaimmodificata(nometabolismoepatico)

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222

Appunti di Xam3

Utilein:
disturbilegatiallosvuotamentogastrico(effettiprocineticiintrattoGIsuperiore):gastroparesiidiopaticae
diabeticaeintestinoirritabileassociatoacostipazione.

reazioniavverse:
suSNC:emicrania,sonnolenzaevertigini
suGI:diarreatransitoria
controindicatoin:gravidanza,bambini,soggettiipersensibiliadantagonisti5HT3

ALTRIPROCINETICISECONDAGENERAZIONE

Zacopride
Mosapride(commercializzatoinGiappone)

PROCINETICITERZAGENERAZIONE
5HT4agonistiselettivi
Effettoprocineticoestesoaitrattiinferiorideltubodigerente(mancanodieffettodaantagonismosu5HT3)
NonhannoeffettisurecettoriD2eliminatelereazioniavversedabloccoD2(iperprolattinemiae
parkinsonismi)
Nonhannoeffettoantiemetico(mancandosialantagonismosu5HT3chesuD2)

PRUCALOPRIDE
Accelerailtransitoorocecale.Aumentalafrequenzaeriducelaconsistenzadellefeciriduceilgonfioree
lapercezionedeldoloredadistenzionerettale.
Utilein:costipazionefunzionale(specieinsindromedellintestinoirritabile)
Reazioniavverselievi:diarrea,flatulenza,nausealeggeracefalea
Noncardiotossico
TEGASEROD
Nondisponibilesumercatoeuropeo.
Stimolalamotilitdelcolon,aumentalosvuotamentogastricoelavelocitditransitointestinalee
colico,riducedoloredadistensione.

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223

Appunti di Xam3

Utilein:costipazionefunzionale(specieinsindromedellintestinoirritabile)
Vieneutilizzatosoloconledonne(congliuominihascarsoeffetto)

Biodisponibilitbassa(ridottadaciboassumereprimadeipasti)
Emivita11ore eliminazionefecale

Reazioniavverse:
suGI:diarreatransitoria,flatulenza,nausea,doloriaddominali.
nonattraversalaBEE(scarsereazionisuSNC)
noncardiotossico

NUOVIPROCINETICI
Infasedistudioinalcunicasipeggioranolasintomatologiaquindiperoranontrovanoapplicazione
clinica

MOTILIDI:agonistideirecettoridellamotilina.(eritromicinaederivatisinteticisprovvistidipropriet
antibatteriche)
LamotilinaunpeptideGIconfunzioneormonaleprodottonellamucosadelduodenostimolala
motilitintestinalesoprattuttoinperiodointerprandiale.

Adosisubclinicheinducecontrazionifasicheeritmichecheriduconoilperiododigestivoevelocizzanolo
svuotamentogastricoeintestinaleutileingastroparesi
Inoltreaumentasensodisazieteriducesogliadipercezionedeldoloredadistensionegastrica.

Somministrataincompressegastroresistenti(inquantorapidamentedistruttadaaciditgastrica)
Perviaorale,bassadisponibilit;pialtaperev
Emivita14ore
AmpioVdD,esclusoilSNC(nonpassalaBEE)
Attraversalaplacenta

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224

Appunti di Xam3

Altolegamefarmacoproteico
Escrezionebiliare(feci)

Anchealtrimacrolidiconanellolattonicoa14atomi(claritromicina,oleandomicina,roxitromicina)hanno
debolicapacitdiinterazioneconrecettoreperlamotilina.

Derivatidelleritromicinaprividiattivitantibatterica,maconmaggioreproprietdiagonismoversoil
recettoredellamotilina:

alemcinal
mitemcinal

6.3 LASSATIVIEPURGANTI
TransitoquotidianointrattoGI:10litri(traciboingeritoesecrezioniendogene)dicui:

80%assorbitodaintestinotenue
15%assorbitodacolon:lassorbimentopuaumentareincasodiscarsoassorbimentodeltenue
1%(100ml)espulsoconlefeci

Alterazionedellequilibriotrasecrezioneeassorbimentodiacquaedelettroliti:

aumentatoriassorbimentodacquadisidratazionedellefeciestipsi
ridottoriassorbimentodacquadiarrea

Stipsi(unoopideiseguentisintomi):
1.
2.
3.
4.

frequenzadidefecazioneinferiorea3voltepersettimana
consistenzadellefecitroppoelevata
sforzoeccessivonellespulsione
sensazionedidefecazioneincompleta

Meccanismipatogeneticiallabasedellastipsi

presenzadifecitroppoconsistenti(frequenteinanziani)
disfunzionidelpavimentopelvicoodellosfintereanale
transitorallentatoassociatoaridottostimoloadefecare,gonfioreedoloreaddominale(frequente
indonnegiovani)

SCHEMATERAPEUTICO
Stipsidafecitroppoconsistentiotransitorallentato:

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225

Appunti di Xam3

1. aumentarelassunzionedifibreconladieta
2. senonrispondonopositivamentericorrerealassativiblandi(osmotici)
3. incasodistipsigravericorrerealassativipipotenti(stimolanticomebisacodileoderivati
antrachinonici)

Stipsilegataadisturbidellevacuazione:
sottoporsiasedutedirieducazionedellamuscolaturavolontariacoinvoltanelladefecazione(inquestocaso
ilassativinonsonoutili)

4classidilassativi(inbaseameccanismodazione)
1.
2.
3.
4.

osmotici
formantimassa
lubrificanti/emollienti
modificatoridimotilit/secrezione/assorbimento

Ilassativi:
abassedosiprovocanoevacuazionedifeciformateconunalatenzadelleffettotra6e72ore
trattamentodellastipsifunzionale
adaltedosiprovocanoeffettopurganteconevacuazionedifecinonformate,liquideconuna
latenzatra30mine3orepuliziacompletadelcolonprimadiinterventichirurgicieprocedure
diagnostiche
Dalpuntodivistafarmacodinamicononvidifferenzatraeffettolassativoopurgante.

Controindicazionigeneraliailassativi:
occlusioneintestinale(causadistipsi,mavatrattatainbasealleziologia)
ilassativipipotentisonocontroindicatiingravidanzaeetpediatrica
Rischiodiabuso:
Ilassativisiprestanoadeccessodiautoprescrizioneconrischiodiabuso
Dopolosvuotamentointestinaleprovocatodallassunzionediunadosedilassativonecessariountempo
adeguatoperchsiricostituiscaunamassafecaledientittaledaattivarelapersistalsielostimoloalla
defecazioneseilpzinterpretaquestoritardocomeunperduraredellastipsiportatoadassumereuna
nuovadosedifarmaco.

Reazioniavverseinabusocronico:

disidratazioneesquilibriidroelettrolitici(dannosisoprattuttoacuoreecervello)
iperaldosteronismosecondario(adaumentodellostimoloalriassorbimentoelettroliticoalivello
renale)
osteomalaciaperperditaeccessivadicalcionellefeci

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226

Appunti di Xam3

LASSATIVIOSMOTICI
Ioniomolecolescarsamenteassorbitedallintestinoepertantotrattengonoacquanellumeintestinaleper
mantenerelisotonicitconilplasma(lapressioneosmoticachesivieneacrearediintensit
proporzionalealnumerodimolecoleinsoluzione)ladilatazionemeccanicaprovocatadallaumentodel
volumedelcontenutointraluminalecausariflessoperistaltico.

Leffettolassativodipendedaltempoincuilesostanzepermangononellumeimmodificata.

Questaclassecomprende:

purgantisalini
zuccheri
polialcoli

Purgantisalini
Composticontenentiioniscarsamenteassorbibiliqualimagnesio,solfatoofosfato
Devonoessereingeriticonadeguatequantitdiacqua
Effettolassativorapidoeintenso(68ore);effettopurganteperaltedosi
Controindicatiin:insufficienzarenale,disfunzionicardiache(illoroassorbimentoprovocherebbeaumento
dielettrolitiedivolumedeiliquidicorporei)

Zuccheri

Lattulosio(disaccaride:galattosio+fruttosio)elattilolo
Effettolassativoblando(in13gg)
Illegamedisaccaridicorendeillattulosioresistenteallelattasiintestinali,mentresubiscefermentazione
battericanelcolondovesiformanoacidolattico,formicoedaceticoquestimetabolitideterminano
riduzionedelpHerichiamodiacquanellumepereffettoosmotico.

Reazioniavverse:gonfioreaddominaleeflatulenza(dagasprodottodurantefermentazione)
Diarreagraveperdosielevate

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227

Appunti di Xam3

Lacosomministrazioneconantibatterici(riduconolafloraintestinale)edantiacidiconsentela
somministrazionedidosiridottedilattulosio(minorireazioniavverse)

Impiegoinencefalopatiaportosistemica:lambienteacidochesicreanelcoloninseguitoa
somministrazioneconlattulosiofavoriscelaconversionedellammoniacanelloioneammoniochenon
vieneassorbito,maeliminatoconlefeci.
Sorbitoloemannitolo
Perviaoraleorettale
Azioneosmoticadirettanelcolon(nonsubisconopassaggimetabolici)
Pocousaticomelassativi

Sorbitolo:impiegatocomeveicolodeiclismidicarboneattivousatiincasodiavvelenamento
Mannitolo:soluzioniipotonicheperevperottenerediuresirapidaeimponente(specieinperriduzione
pressioneintracranicaeoculare)

Glicerina
Usosolorettale(supposteoclismi)
Effettolassativoin30min,inoltrefavorisceevacuazionesiaperlubrificazionedellefecicheperazione
irritantechestimolalecontrazionirettali.

Polialcoli
Polietilenglicole
Polimeroorganicodigrandidimensioni(adifferenzadeglialtriosmoticichesonoioniomolecoledipiccole
dimensioni)lattivitosmoticadipendedalnumerodimonomeridacuicostituito
Agiscealivellodellintestinotenuedimodochenelcolongiungaunvolumediliquidotaledasaturarei
meccanismidiassorbimento,richiamareacquaulteriormenteeinfineespellerefecimoltoliquide.

Impiegatoinsoluzioniisotonicheoraliperlavaggiodelcolon(inpreparazionedicolonscopia)

LASSATIVIFORMANTIMASSA

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228

Appunti di Xam3

Polimeriorganicichenonvengonodigeritioassorbitinellostomacoonellintestinotenue.
Indicatiinpzcontransitoedinamicadelladefecazionenormali.
Controindicatiincasoditransitorallentatooostruzionefunzionale.

Fibre/colloidiidrofili

Cerealiintegrali,crusca,fruttaeverdura(introdotticonladieta)
Provocanoazionelassativainquanto:

sonoindigeribilidaglienzimiumani(cellulosa)eformanomassa
leganoacquadirettamente
sonofermentatidallafloraintestinaleadac.grassiacatenacortacheritengonoacquanellumecon
meccanismoosmotico

Psyllium
Polisaccaridiidrofiliindigeribili
Formulazioniinsemiopolvereigroscopica(darigenerareconacquaprimadellasomministrazione)
Azionelenta(giorni)
Nonassumereprimadeipasti:rallentalosvuotamentogastricoeriducelappetito
Reazioniavverse:reazioniallergichecompresiasmaeshockanafilattico

Gommasterculia
Formulazioneingranulidasciogliereinacqua
Nelcolonfermentanoadsc.grassiacatenacorta(ritenzioneosmotica)

Resinepoliacriliche
Calciopolicarbofilico:Indigeribile,trattienegrandiquantitdiacqua
LUBRIFICANTI/EMOLLIENTI

Oliminerali
Oliodivasellina

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229

Appunti di Xam3

Misceladiparaffineottenuteperdistillazionedelpetrolio
Assunzioneorale:nonvienemetabolizzataneassorbita
Nellintestinocreaunemulsioneconlefeci,ammorbidendonelamassa
Nelrettoricoprelasuperficiinternafacilitandolafuoriuscitadellefeci.

Effettilassativiblandi(pocoutilizzata)
Indicatain:pzchedevonoevitaresforzinelladefecazioneinparticolaredopointerventichirurgici
delladdome,emorroidectomiaeinregimediricoveroperstipsiostinata

Reazioniavverse(inusoprolungato>a2settimane):

irritazioneepruritodellosfintereanale
ridottoassorbimentodivitamineliposolubili
reazionidacorpiestraneiinmucosaelinfonodiannessiseassorbitodamucosaintestinale

Olivegetali
Oliodolivaedimandorle
Incommerciocomeprodottidietetici(effettilassativitroppoblandi)
Sonoassorbitiedfornisconoelevatoapportocalorico

MODIFICATORIDIMOTILITA/SECREZIONE/ASSORBIMENTO
Riduconoprocessidiassorbimentoestimolanoprocessidisecrezione
1.
2.
3.
4.

derivatideldifenilmetano
oliodiricino
derivatiantrachinonici
surfattanti

Derivatideldifenilmetano
Fenolftaleina:ritiratadalcommerciocancerogena
Bisacolide:analogodellafenolftaleinaconstessomeccanismodazione
InibisconoilriassorbimentodiacquaesodionellumeintestinaleconeffettomediatodaNO(attivandouna
iNOS),prostaglandine(PGE2)ecAMP.
Vengonoriassorbitenelcircoloenteroepatico:azioneprolungata

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230

Appunti di Xam3

Sodiopicosolfato:Attivatodaenzimidellaflorabattericanelcolon;nonriassorbitoincircoloenteroepatico

Reazioniavverse:

crampiedoloriaddominalilegatiagliintensimovimentidimassa
Diarreaadosielevate
Dannidirettiaglienterociticoninfiammazionealivellodelcolon

Oliodiricino
DaspremituraafreddodeisemidecorticatidiRicinuscommunis
Viaorale
Idrolizzatoeattivatodalipasipancreatichealivellodeltenue
InibiscelapompaNa+/K+ATPasi,aumentailivellidiAMPc,lapermeabilitdellamucosaelasintesi
dellNOaumentodellasecrezionediacquaedelettrolitieattivitmotoriaintestinale
Svuotamentointestinalecompletoin6oreinfecisemifluide
Utilizzatooccasionalmenteperevacuazioneprimadiprocedurediagnostiche

Reazioniavverse:

Lasuaazioneaccompagnatadacrampiaddominalifastidiosi
Lusocronicoportaerosionedellamucosaintestinalecondesquamazione

DERIVATIANTRACHINONICI
Contenutiinmatricivegetali(droghe)
Senna
Cascara
Frangola
Rabarbaro
Aloe
Sonotuttiprofarmaciattivatinelcolondaglienzimibatterici
Tempodilatenzalungonellinsorgenzadelleffetto(>6ore)
Eliminaticonlefeci

Modificanosecrezioneeassorbimentomedianteincrementosintesidiprostaglandineealtriautacoidiquali
istaminaeserotoninaaumentodelflussodiacqua,sodioecloroversoillumeintestinale.

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231

Appunti di Xam3

Stimolanolamotilitintestinale(azioneprocinetica)aumentandolapotenzadellaperistalsi.

Indicatisolonellastipsicronicadigravitrilevanteacausadellapotenzaelevata(perditaeccessivadi
liquidiedelettroliti)ereazioniavversenontrascurabili

Reazioniavverse:

reazioniallergiche
pseidomelanosiscoli:apoptosidellecelluleepitelialidelcolonconaccumulodimacrofagi
(manifestazionereversibileconsospensionedelfarmaco)

SURFATTANTI
Docusatosodico
Azionedetergente:facilitlinterazionedellacquaconlefecisoliderendendolepisoffici.
Inibisceassorbimentoestimolasecrezioneintestinale
Informadiclismi
Usolimitatopereffettomodesto

6.4 ANTIDIARROICIEDANTISPASTICI
ANTIDIARROICI

DIARREA
Aumentodellafrequenzadelleevacuazioni(>di3voltealgiorno)eridottaconsistenzadellefeci.
Acuta:decorsosintomatologia<23settimane(infezioniintestinalibattericheevirali)
Cronica:sintomatologiapersistenteperpidi34settimane,inmanieracostanteointermittente(malattie
infiammatorieintestinali,sindromedellintestinoirritabile)

Classificazionefisiopatologica(spessocoesistono):

osmotica:eccessodisolutiosmoticamenteattivinellumeintestinale
secretoria:daeccessivasecrezionee/oridottoassorbimentointestinalediacquaedelettroliti
motoria:daalterazionidellemotilitintestinaleconconseguenteriduzionedeitempiditransito.
Infiammatoria:presenzadimuco,proteineesangueassociataapatologiainfiammatoria.

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232

Appunti di Xam3

TERAPIA
Diarreacomesintomodialtrapatologiaterapiaeziologiaattaaderadicarelanoxapatogena

Diarreaacuta
spessosiautolimita

Mirarealripristinodelleperditeidricheedelettrolitiche(specieinanzianoebambino)perevitare
disidratazioneeacidosi.
Peralcunipzpuesserenecessariosomministrareantidiarroicioantispasticioantiemetici.
Selasintomatologiapersisteperpidi48ore,oaccompagnatadafebbreedissenteriaagirecon
antimicrobici.

TERAPIAREIDRATANTEORALE(ORT)
Loscopoditaleterapiadinonpermetteremaicheladeplezionedifluidicorporeiprovochiuna
diminuzionedellaperfusionerenale.
Dovrebbeessereiniziatagidallaprimascaricadiarroicaecontinuataseladiarreasevera.
LORTdovrebbeesserecontinuataanchenonostantelapresenzadinauseaevomito.

ORSclassiche:acqua,elettroliti(Na,K,Cl),bicarbonatoeglucosio(chepromuovelassorbimentointestinaledi
elettrolitimediantecotrasporto)
ORSnuove:abasedicereali(fornisconoancheapportoenergeticoadeguato)

ORSpreparatainambientedomestico:

1litrodiacquabollita
5cucchiaidizucchero
1cucchiainodisale
succodi2arance

FARMACIANTIDIARROICI

Oppioididisintesi(piutilizzati)
Alfa2agonisti
Anticolinergici
Analoghidellasomatostatina

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233

Appunti di Xam3

Assorbentiintestinali
Antisecretoripuri(inibitoriencefalinasi)

ADSORBENTIINTESTINALI
Nonrientranonegliantidiarroiciinsensostretto:aumentanolaconsistenzadellamassafecale,masenza
riduzionedellaperditacomplessivadiacquaedelettroliti.
Caolino,ottapulgite,salicilatobasicodibismuto(BSS),maanchelassaticiformantimassacomecalcio
policarbofilelopsyllium.
IlBBShaancheunazioneantimicrobicadirettaneiconfrontidigermipatogeniresponsabilidelladiarrea
(E.coli,Salmonella,clostriudiumjejuniedifficile)einoltrelegaleenterotossineelaboratedaE.colievibrio
cholerae.
Utilizzatonelladiarreadelviaggiatore(masecondasceltaaglioppioididisintesi)

Colestiraminaecolestipolo
Resineascambioionicoperiltrattamentodellipercolesterolemia.
Leganosegretagoghiintestinalicomeisalibiliariusatiadaltedosinelleterapiasintomaticadelladiarrea
damalassorbimentodisalibiliari.

OPPIOIDIDISINTESI
Codeina

reazioniavversesuSNC

Difenossilatoidrossicloruro

reazioniavversesuSNCesigue

Loperamide

reazioniavversesuSNCscarse(nonattraversaBEE)

Agisconosu:

recettorimudellamuscolaturaliscia(tutti)contraggonolostratocircolaredellamuscolatura
lisciadiminuendoattivitpropulsivaequindiiltransitodelcontenutointestinalepermette
maggioreassorbimentodiacquaedelettroliti.
Recettorideltasuepitelio(sololoperamideemorfinaadosielevate)stimolazionedel
riassorbimentoindipendentedaglieffettisullamotilit.

Difenossilato
Inelencodellesostanzestupefacenti(necessitdiricettanonripetibile)
Informulazioniconatropinanescoraggialabusoperlereazioniavverseantimuscariche

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234

Appunti di Xam3

Azionelocale:vieneassorbitoinparte,madatolampiometabolismodiprimopassaggiohabiodisponibilit
sistemicamoltobassa.(attenzioneinpzepatopatici)
Iltrattamentonondeveessereproseguitoperpidi10gg.puindurredipendenza
Sconsigliatoaminoridi24annidiet

Reazioniavverse(analogheaquelledeglioppioidi,specieincasodisovradosaggio):
anoressia
nauseaevomito
distensioneaddominale,ileoparaliticoemagacolontossico(specieinbambini)
pancreatine(glioppioidiinduconospasmodellosfinterediOddi)
cefalea,sonnolenza,vertigini,agitazione,euforia,depressione,intorpidimentodegliarti.
Loperamide
Privodieffetticentrali(nonpassaBEE)dispensabiledietroricettaripetibile
LoperamideNossido:profarmacoridottoaloperamidedaibatterinelcolon
Ampiometabolismodiprimopassaggioepatico(attenzioneinepatopatici)
Iltrattamentonondeveessereproseguitoperpidi10gg.puindurredipendenza
Sconsigliatoinminoridi24anni

Reazioniavverse:

doloreaddominale
nausea
costipazione
secchezzadellefauci(antimuscarinicodaatropina?)
vertigini
astenia
ileoparalitico(inbambini)
sovradosaggio:depressionesuSNCantidoto:naloxone

INIBITORIENCEFALINASI
Racecadotril
Rallentailcatabolismodeglioppioidiendogenimedianteinibizionedellenzimaencefalinasiaumentodei
livellidioppioidiendogeni.
Rispettoagliantidiarroicioppioidihailvantaggiodiagiresoprattuttosulversantesecretorioconminimi
effettimotori(riduzionedelrischiodistipsireattivarispettoaloperamide)

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235

Appunti di Xam3

Piefficaceinpopolazionepediatrica(livellidiencefalite10voltepielevatarispettoadadulto)
Laterapianondovesuperarei7gg.

SOMATOSTATINAEANALOGHI

effettosutrasportointestinalediacquaedelettroliti
effettoantisecretoriodirettosuenterocitiedindirettoperinibizionedellaliberazionedipeptidi
(VIPegastrina)emediatori(serotonina)coneffettosegretagogo.
Inibizionedellamotilitintestinale(conaumentotempoditransitoeassorbimento)

Brevissimaemivita(13minuti)impiegolimitatopersomministrazioneininfusionecontinua
Octreotideelanreotide:analoghidisintesiconformulazioniretardinsomministrazionesottocutaneaogni
24settimane.

Utileintrattamentodelladiarreadainappropriatasecrezioneormonaledatumorisecernenti:
VIP(vipomi)
Serotonina(sindromecarcinoide)
Gastrina(sindromediZollingerEllison)
Eanchein:
diarreaindottadachemioterapiaantitumorale
diarrearefrattariaaitrattamentiinpzconAIDS
AGONISTIALFA2ADRENERGICI
Clonidinaelidamidina
Agisconosurecettorialfa2adrenergicisuenterociti,neuronientericieSNC

stimolanoassorbimentodisodioecloro
inibisconolasecrezionedicloroebicarbonato
riduconolamotilitintestinaleprolungandoiltempoditransito

utilizzatiin:diarreadaneuropatiadiabetica
usolimitatodailoroeffetticentrali,specielipotensionearteriosa
Insviluppoalfa2agonistiperiferici,conscarsaazionecentrale
FARMACIINGRADODIINTERFERIRECONLADISPONIBILITADEGLIIONICALCIO
Calcioantagonisti:nonusatiinquantodannoipotensione
Antagonistidellacalmodulina(zaldaridemaleato)sperimentazioneclinicafaseIII:attivitantidiarroica
sovrapponibilealoperamide.

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236

Appunti di Xam3

ANTAGONISTISELETTIVIDEIRECETTORI5HT3
Ondansetron(antiemeticoinchemioterapia):utilizzatonelladiarreadacarcinoide
Alosetron:diarreainpzdisessofemminileconsindromedellintestinoirritabile(poichinquestasindrome
viaumentodelladensitdiECLeaumentataliberazionepostprandialediserotonina.
PROBIOTICI
LactobacilluscaseiGG(lGG)ealtri
Alimentiprobiotici:alimenti,ingenerefermentati,checontengono,innumerosufficientemente
alevato,microrganismiviviedattiviingradodiraggiungerelintestinoedesercitareunaazionediequilibrio
sullamicrofloraintestinalemediantecolonizzazionediretta(sostituzionedeimicrorganismipatogeniche
causanodiarreainfettiva,conunafloranonpatogena)
Nonhannoindicazionicliniche.
CHEMIOTERAPICI
Utilisoloinalcunediarreeinfettive(infezionidaShighella,Vibriocholerae,diarreadelviaggiatore,diarreeda
protozoiqualiGuardiaedEntamoeba).
Nonutiliinetpediatricalamaggioranzadelleinfezioniinquestafasciadietsonovirali
Trattareinfezioniadeziologiaaccertataconfarmacimirati
Lamaggiorpartedellediarreeinfettiveprovocatadamicrorganismienteropatogeniquindisipu
sceglieretra:
doxiciclina
associazionetrimetoprimsulfametossazolo(TMPSMX)
chinolonici
oppureconantibioticiscarsamenteassorbibiliadazionelocale(menoreazioniavverse)

bicozamicina
neomicina
rifaximina
nifuroxazide

ANTISPASTICI
Sioppongonoallospasmo(aumentoditono)eallipermotilit.
Colicaaddominale:dovutaastiramentoe/odistensionediorganicaviconpercezionedidoloreriferito.
Utilizzatineltrattamentodi:
colicheaddominali
disturbifunzionalicronici(sindromeintestinoirritabileSIIodoloreaddominalecronico)
riduzionedellamotilitduranteindaginiradiologicheoendoscopiche(tipoERCP)
classificatiin:

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237

Appunti di Xam3

farmaciantimuscarinici:antagonisticompetitividirecettorimuscarinicieccitatoriM2e3
farmacimiolitici:agisconosufibrocellulalamuscolarelisciaattraversoaumentodella
concentrazionediAMPcoriduzioneCa2+intracellulare.
Farmacimisti:meccanismosianeurotropochemiotropo

FARMACIANTIMUSCARINICI
AntagonistideirecettoriM2eM3
Irecettorimuscarinicisonolocalizzatinelplessomienterico,nellefibrelongitudinaliecircolari
M2:medianteGiinibisconoadenilatociclasi(inibisconoilrilasciamentobeta3mediato)
M3:medianteGqstimolanolacontrazione
Atropina:pocoselettiva,moltereazioniavverse(disturbidellaccomodazione,xerostomia,
tachicardia,ritenzioneurinaria)nonutilizzataascopoclinico

Derivatiammoniciquaternari(JoscinaNbutilbromuro,prifiniobromuro,cimetropiobromuro):maggiore
affinitperM2eM3,scarsacapacitdiattraversarelaBEE(megliotollerati)
Viaparenteralemaggiorebiodisponibilitreazioniavverseatropinosimili
Viaoraleminorebiodisponibilitreazioniavverseminime,mabuoneffettoantispasticolocalein
quantosiconcentranonellamuscularismucosae

Zamifenacinaedarifenacina:antagonistiselettiviM3:efficaceazioneantispasticaetrascurabilireazioni
avverse.

FARMACIMIOLITICI
Lipercontrattilitpuessereanchesostenutadallattivitdineuronieccitatorinoncolinergicie/odalla
stimolazionedirettadellamuscolaturalisciainquestocasopossonoessereutilimioliticinonspecifici
(nonagisconosurecettori,madirettamentesullafibrocellulamuscolareliscia)

Papaverina:alcaloidedelloppio(nonpiusataingastroenterologia)
InibiscelafosfodiesterasiincrementodiAMPcdiminuzionedelCa2+intracellularerilasciamento
muscolaturaliscia
Mebeverina:antispasticomioliticopiutilizzato
azionipapaverinosimili+potenteinibitoredellaricaptazionedellanoradrenalina(aumentarilassamento
simpaticosurecettoribeta3)

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238

Appunti di Xam3

minimereazioniavverse

Tiropramide:attivaadenilatociclasistimolaformazionediAMPc(azionenonpapaverinosimile)

Fluroglucinolo:inibisceleCOMTaumentonoradrenalinaaumentotonosimpaticorilassanteb3
Haazionespasmoliticaanchealivellodellalberobiliare(unodeipochiantispasticicontaleeffetto)

Trimebutina:stimolairecettorioppioidiintestinalieffettosiastimolantecheinibentenormalizzala
motilitintestinale
CALCIOANTAGONISTI
Bloccodeicanalidelcalciovoltaggiodipendenti(VOC)sullacellulafibromuscolarelisciariducono
labnormemotilitpostprandialeeprolunganoiltransitocolicoinpzconSII

Nifedipinaenicardipinanonusatiacausadireazioniavversecardiovascolari

Pinaveriobromuroeottiloniobromuro:effettobloccantesuiVOClocaleintraluminale(noreazioniavverse
sistemiche)riduconosignificativamenteildoloreaddominaleinpzconSII

Oliodimentapiperita:azionesimileaicalcioantagonistidiidropiridinici

FARMACIMISTI
Azionesianeurotropa(antimuscarinica)chemiotropa(aumentoAMPceriduzioneCa2+)

Cimetropiobromuro
Rociverina

FARMACICHEINTERFERISCONOCONLASENSIBILITAVISCERALE
Riduconolapercezionedeglistimolieabbassanolasogliadeldolore

Alosetronetagaserod(procineticidi3generazioneconstimolazione5HT4selettiva):utilizzatiperridurre
sintomatologiadolorosainSII

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239

Appunti di Xam3

Fetodozina:agonistarecettorioppioidikappa1a:riduconolapercezionedelladistensionedegliorgani
addominaliinsoggettiaffettidaSIIedispepsiafunzional
FARMACIINSPERIMENTAZIONE
AGONISTIDEIRECETTORIADRENERGICIBETA3
ANTAGONISTIDELLETACHICHININESURECETTORINK2
Nopadutantesaredutant(sperimentazionefaseII):diminuisconolipermotilitassociataad
anafilassi,infezioneoinfiammazione

7.

ANTIINFIAMMATORI

Linfiammazionearticolatain3fasi:
1. faseacuta:formazioneeliberazioneprogressivadimediatoridellaflogosi:istamina(primi590
min),chinine(23ora)eleprostaglandine(dalla3a8ora).
Vienestimolatalaperiferianervosaefferenziale:PGE2ePGI2medianovasodilatazione,istaminae
bradichininalaumentodipermeabilitcapillarecuiseguetrasudazione,edemaeformazione
dellessudato(rubor,calor,tumor).LePGE2inoltredeterminanoiperalgesiaeriduzionedellasoglia
deldolore(dolor)astimolazionidapartedisostanzealgichesuinocicettori.Aquestemanifestazioni
compartecipanoilsistemadelcomplemento,ilsistemaplasminico,ilsistemadellacoagulazione,le
piastrine,enzimilisosomiali,varifattorisiericieiprodottidellereazioniimmunitarieinnescatedalle
modificazionisubitedalleproteinetissutali.

2. Lavasodilatazione,laumentodipermeabilitvascolareelapresenzadisostanzechemiotattiche
accentuaprogressivamentelamigrazioneleucocitaria(neutrofili,basofili,eosinofili)conformazione
diuninfiltratocellulareeallosviluppodellafagocitosi.Igranulocitipolimorfonucleatientro12ore
lascianopostoaimonociti,chesitrasformanoinmacrofagi,acuisiaggiungono,qualoralagente
flogogenosiaunantigene,elementidellimmunitcheinnescanolarispostaimmuneumorale
(anticorpi)ecellulare(citotossicit).Tuttequestecellulesonorichiamatesulfocolaiodafattori
chemiotattici.

3. guarigionedelfocolaioflogisticoperoperadellafagocitosi,deglienzimilisosomialiecc.oppure
prosecuzionedellamigrazioneedellafagocitosifinoallaformazionedelgranulomainfiammatorio
cronicizzate.

SINTESIDEIPROSTANOIDI
1. Stimolicomelistamina,labradichinina,lavasopressina,langiotensinaII,linterleuchina1(IL
1),fattoridicrescitaelatrombinainteragisconoconspecificirecettoriaccoppiatiaGqsulla
membranacellularedeigranulocitipolimorfonucleatiattivanovariefosfolipasitracuila
fosfolipasiA2cheliberaperidrolisiacidoarachidonicodaifosfolipididimembrana
(fosfatidilinositolo,fosfatidilcolinaefosfatidiletanolamina)

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240

Appunti di Xam3

2. LacidoarachidonicopoisubstratodellenzimaPGHsintasichepossiededueattivitcatalitiche:
lattivitciclossigenasica(COX)ossidalAAaprostaglandinaG2,mentrelattivitperossidasica
riducelaPGG2aPGH2.
3. LaPGH2puveniretrasformatadallesintetasi(oisomerasitessutospecifiche)generando
prostaglandineE2,F2,G2eI2(prostaciclina)eTXA2(trombossanoA2)

PROSTAGLANDINE
E2:nellafaseinizialedelprocessoinfiammatoriolePGdellaserieEsonoleprimeadesserprodottein
quantoamplificanolerispostealgicheepiretogenedeglialtrimediatori.Successivamente,innalzandoi
livellidiAMPc,riduconolarispostainfiammatoria:riduconoilrilasciodimediatoriedell'acidoarachidonico
(AA)dallemembranecellularieimpedisconolalabilizzazionedellemembranelisosomiali.

EffettidellePGE:
Sist.Cardiocircolatorio:

Ipotensivantisuivasisanguigni(EP2)
miglioranolacircolazione:aumentanoflussoarteriosoneidistrettirenale,coronarico,carotideoecc.
usatiinarteropatie
stimolanoproduzionerenaledieritropoietina
inibisconol'aggregazionepiastrinica
Sist.gastrointestinale:

induconocontrazionedellamuscolaturalongitudinaleditrattoGI(EP1),marilascianola
muscolaturacircolarefacilitanomotilitintestinale
inibisconolasecrezionediHCLdapartedellecelluleparietaligastricheusaticomeantiulcera
(misoprostol,enoprostil)
Sist.Genitale:

stimolanoattivitfasicaetonicadelluterogravidico,marilassanoluteronongravidico
favorisconolafertiliteleiaculazione,promuovonoiltrasportoelattivazionedellospermae
consentonolamigrazionedeglispermatozoinelleviegenitalifemminili.
Svolgonounruoloimportantenellagenesidelflussomestruale,nellaborto,nellinduzionedel
travagliodelpartousatiperindurrepartoeaborto
Sist.Nervosocentrale:

Determinanosedazionedialcunefunzionicentrali,consedazione,catatoniaestupore.
Attivanoirecettoricatecolaminergicapreepostsinaptici,riducendoilrilasciodeimediatorie
riducendolareattivitdelsimpatico(EP3)
Riduconolasogliadeldoloreiperalgesia
Sist.Endocrino:

Promuovonoilrilasciodicorticotropina(ACTH),ormonesomatotropo(GH),ormone
lutenizzante(LH),tireotropina(TSH)einsulinadallesedidiproduzione.
Inibisconolalipolisi(EP3)
Sist.Respiratorio:

Broncodilatazioneperprevenireattacchidiasma

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241

Appunti di Xam3

Prostaglandine(G2,F2,I2)trombossani(TXA2)eleucotrieni(LTB4)
Azioni:

promuovereesosteneretuttelefasidellostatoinfiammatorio
aggregarelepiastrine
promuovelabroncocostrizionecontribuireallafisiologiadell'asmaallergico
contrarrel'utero

RECETTORIPERIPROSTANOIDI
Almeno8diversirecettoriditipo7TRSM

RecettoriDP(perPGD2):
accoppiatiaGs(aumentoAMPc)
localizzati:muscolaturalisciavasale,piastrine,cervello

inibizionedellaggregazionepiastrinica
inibizionedeltonodellamuscolaturalisciavasale(azioneipotensiva)
broncocostrizione

RecettoriEP(perPGE2)
Localizzati:adipociti,utero,rene,muscosagastrica,piastrineemacrofagi
EP1(aumentaCa2+):contrazionemuscolaturaliscia
EP2(Gs,aumentoAMPc):rilasciamuscolaturalisciavasale(effettoipotensivante)
EP3(Gi,riduzioneAMPc):inibizionedellaliberazionedinrtdelSNA,inibizionesecrezionegastrica,inibizione
lipolisi,rilasciamentomuscolaturalisciaintestinale(miglioremotilitGI)
EP4(Gi,Gq,Gs):stimolasecrezionedimuconellintestino

RecettoriFP(perPGF2)
Localizzazione:utero,muscolaturalisciavascolareebronchiale
Inducecontrazionedellamuscolaturaliscia

RecettoriIP(perPGI2prostaciclina)

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242

Appunti di Xam3

Localizzati:distribuitinellalberovascolare
Inibisconoaggregazionepiastrinica(azioneantitrombotica)
Induconovasodilatazione

RecettoriTP(perTXA2)
Localizzati:piastrine,muscolaturalisciavascolareebronchiale,glomerulorenale
Induceaggregazionepiastrinicaesecrezionedeigranuli

COX
Proteinaomodimericaastrutturaglobularelocalizzataalivellodellamembranadelreticolo
endoplasmaticoedellinvolucronucleare.
3regioni:
1. dominioEGF:sequenzaaminoterminaleomologaallEpidermalGrowthFactormantienela
strutturaterziaria
2. dominoMBD(membranebounddomain):porzionediancoraggioallamembrana.Delimitaun
canaleidrofobico.
3. dominiocatalitico:sequenzacarbossiterminalechecostituisceuncanaleidrofobochecontienei
duesiticataliticiperlattivitcicloossigenasicaeperossidasica.Viancoratoungr.eme.

DifferenzetraCOX

COX2possiedeunresiduodivalina(alpostodellisoleucinadellaCOX1)allestremit
carbossiterminalelacatenalateraledellavalinaresponsabiledellaformazionediuna
tascalateraleidrofobicanelsitocataliticocicloossigenasico.
LaCOX1intervienenellabiosintesiimmediatadeiprostanoidichesiverificaentroqualche
minutodallastimolazioneconmobilizzatoridelCa2+.Sintetizzaiprostanoidicoinvoltinella
fisiologicamodulazionedifunzioniomeostatiche,qualiquellaGI,piastrinicaerenale.
LaCOX2inducibileinmonocito/macrofagi,fibroblastiecelluleendotelialideivasia
seguitodistimoliproinfiammatori(comeIL1,endotossinabattericaLPS,TNFalfa,fattoridi
crescitaqualiPDGF,EGFeFGFattivanofattoriditrascrizionesugeneCOX2)edinterviene
nellabiosintesiritardatadeiprostanoidi.Ecostitutivaincervello,testicoli,prostata,renee
vasi.

SINTESIDEILEUCOTRIENI
Le5lipossigenasisonoenzimicheconvertonolacidoarachidonico(AA)a5HPETE(acido5HidroPerossi
EicosaTetraEnoico)esuccessivamenteil5HPETEaLTA4(leucotrieneA4)LTA4instabileeviene

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243

Appunti di Xam3

rapidamenteconvertitoenzimaticamentedaunidrolasiaLTB4oppuredallaLTC4sintetasi(chelaconiugaa
glutatione)formandoLTC4LTC4puesseresubstratodi3enzimiconsequenzialicheloconvertonoin
LTD4,LTE4eLTF4.

5LIPOSSIGENASI:enzimacitosolicochetraslocasullamembranaplasmaticaonuclearequandolecellule
sonostimolatedasegnaliappropriati.Isegnaliintracellulareingradodiindurreattivazionesonogli
aumentidiCa2+intracellulareolattivazionedellacascatadelleMAPchinasi.

Le12lipossigenasisonoenzimicheconvertonolAAa12HPETE
RECETTORIPERILEUCOTRIENI

RecettoriBLT1e2(perLTB4)
AccoppiatiaGi(riduconoAMPc)eGq(aumentanoCa2+)
Medianochemiotassi,adesioneedegranulazionedeileucocitielinfociti
Promuovonoaggregazionepiastrinica

RecettoriCysLT1e2(perLTC4,D4,E4,F4)
AccoppiatiaGq(aumentoCa2+)
Medianovasocostrizioneebroncocostrizione
Aumentanolapermeabilitcapillare

FARMACIANTINFIAMMATORINONSTEROIDEI(FANS)
CompetonoconlAAperillegamealsitodiancoraggioallinternodelcanaleidrofobicodelleciclo
ossigenasi,impedendonelatrasformazioneaPGG2(noninfluenzanoinvecelattivitperossidasica
dellenzima)

3classiinbaseameccanismodinterazioneconleCOX:
1. classe1:meccanismocompetitivosemplice,facilmentedissociabili(exibuprofene)
2. classe2:meccanismocompetitivotempodipendente,lentamentereversibile
(ex.indometacina,flurbiprofeneediclofenaceinibitoriselettiviCOX2qualirofcoxibecelecoxib)
3. classe3:meccanismocompetitivotempodipendente,irreversibile(exac.acetilsalicilicooaspirina)

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244

Appunti di Xam3

ASPIRINA
Unicodiclasse3
InibiscesiaCOX1che2inmanieracompetitivaeirreversibile
Silegaallarginina120(Arg)presentenelcanaleciclossigenasicoconbassaaffinitetrasferisceilsuo
gr.acetileadunresiduodiserina(Ser)(529inCOX1e530inCOX2)situatosopralasuaacetilazione
ostruisceilcanaledellecicloossigenasinelsuopuntopistretto,impedendolaccessodellAAallatiroxina
385(tyr)postaallapicedelcanale.

Ilsuoeffettodipendeda:

breveemivitadelfarmaco
velocitincuilacellulaingradodisintetizzarePGHsintasidenovo:pocheorenellecellule
nucleateeffettoantipiretico,analgesicoeantiflogisticobreve;nonpossibileinpiastrine
enucleateeffettoantiaggregantedicirca10giorni(infunzionedelturnoverpiastrinico:pi
utilizzatoantiaggreganteusatoinprevenzionepatologiecardiovascolari;siusaametdosecio75
50mg/die)
Inoltreleffettoantipiastrinicoindipendentedallabiodisponibilitsistemicainquanto,diversamentedagli
altriFANS,acetilalaCOX1piastrinicanelsangueportale,primadisubireleffettodiprimopassaggioepatico.
Linibizionedellafunzionepiastrinicaevidentegidaunoradallasomministrazione.

Biodisponibilit4050%
Piccoin12ore
Legamefarmacoproteico50%(pibassotraiFANStuttiglialtrisonointornoal99%)
Emivita:1520min

traifarmacipigastrolesivi(tossicitdosedipendente)

POSOLOGIA
56g/diecomeantinfiammatorio
0,51g/diecomeantidolorifico
0,50,7g/diecomeantiaggregante

CLASSIFICAZIONECHIMICA(11classi)

derivatisalicilici(ac.acetilsalicilico,acsalicilico)

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245

Appunti di Xam3

derivatiparaminofenolici(paracetamolo)
derivatiindolicieindenicidellacidoacetico(indometacina,etodolac,sulinidac)
derivatiarilpropionici(ibuprofene,ketoprofene,flunoxaprofene)
derivatiarilantranilici(ac.mefenamico,ac.meclofenamico)
derivatietroacilici(nimesulide,diclofenac,ketorolac)
derivatipirazolonici(fenilbutazone,sulfipiranzone)
derivatioxicamici(meloxicam,iroxicam,tenoxicam)
Alcanoni(nabumetone)
Farmacidifondoalentaazione(Salidoro,antimalarici,immunosoppressori)
Sostanzevarie(griseofulvina,glucosamina)
InibitoriselettiviCOX2(coxib)

EFFETTIDEIFANS
1. antinfiammatori
2. antidolorifici(perdolorediintensitmoderata:cefalea,mialgia,artralgia,odontalgia,dolore
dacancro)
3. antiaggregantipiastrinici
4. antipiretici
5. antireumatici(inibisconolaproduzionedelfattorereumatoide)
6. alcuniancheuricosurici(derivatipirazolonici:fenilbutazone,sulfipiranzone)

Faeccezioneilparacetamolochenonhaazioneantinfiammatoria,masoloanalgesicaeantipireticain
quantoinibisceleCOXprevalentementealivellodelSNC.
LutilizzodelFANSpubloccarelaviadellaCOXdeviandotuttoversolaviadellelipossigenasi(infattila
maggiorpartedeiFANSnoninfluenzalattivitdiquestavia)eprovocando(insoggettipredisposti)forte
contrazionedellamuscolaturaliscia,speciebronchialenonsomministrareinasmatici)
LamaggiorpartedeiFANSsonoinibitoriaspecificidiCOX1e2
INIBIZIONECOX1
LegataadeffettitossicideiFANS

riduzionesintesidiprostanoidi:Aumentodellasecrezionegastricaintestinale(mancataazione
inibitoriasuEP3)ebloccodellasecrezionedimucoafunzioneprotettivadellamucosaintestinale
(mancataazionestimolantesuEP4)somministrareastomacopienooinassociazionecon
gastroprotettori(derivatiprostaglandinici,IPP,antiH2),opreparatiprotetti;sonoarischiodi
ulcerazioneesanguinamento(nonsomministrareapzchesoffronodigastriteeulceragastricao
duodenale)intalipzpreferireiCOXIB(valdecoxib,eterocoxib)
Riduzionesintesidiprostanoidi:Riduzioneflussosanguignorenale,coronaricoed
epaticoattenzioneinpzconinsufficienzarenale,cardiacaedepatica
RiduzionesintesiditrombossanoA2:riduzioneattivitaggregantepiastrinicaaumento
sanguinamento(utiliinpatologiecardiovascolari)
Riduzionesintesidiprostacicline(PGI2):riduzioneattivitantitromboticarischiotrombosi

FARMACOCINETICA

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246

Appunti di Xam3

AssorbimentoGIrapidoecompleto.Puessererallentatodaciboeantiacidi.
Biodisponibilitingenereelevata
VdDbasso(10%delpesocorporeo:0,100,15l/kg)correlatoallaltolegamefarmacoproteico(99%)
Massimaconcentrazioneplasmatica:

Aspirina12ore
Fenilbutazone2ore
Indometacina0,52ore

Classificatiinbaseallemivita:

breveemivita(<3ore):ac.acetilsalicilico(1520min),
diclofenac,ibuprofene,indometacina,ketoprofene
mediaemivita(47ore):nimesulide,etodolac,flunoxoprofene
lungaemivita(>8ore):diflunisal,fenilbutazone,piroxicam,sulinidac

Eliminazioneepaticaperossidazione,coniugazione,idrossilazione,carbossilazioneeconversione
attenzioneagliepatopatici.

FANSCONBUONASELETTIVITAPERICOX2
Minorireazioniavverse(specieGI)

Nimesulide(piutilizzata)
Flosulide
Etodolac
Meloxicam

COXIB
InibitoriselettividelleCOX2:molecoledigrandidimensioniconungr.fenilsulfonilicochesiinseriscenella
tascalateraledellenzimaCOX2mediantecineticalentamentereversibile.
Rofecoxib(ritirodalcommercionel2004)
Eterocoxib
Colecoxib
Lumiracoxib
ValdecoxibeilprofarmacoParecoxib(unicosomministrabileperviaparenterale)
NonpresentanoglieffettitossicidelFANSsullinibizionedellaCOX1(speciegastrointestinali)

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247

Appunti di Xam3

Aumentanoillivelliditrombossanoeriduconoquellidiprostaciclinanonutiliinprevenzionedelrischio
cardiovascolare.

INDICAZIONIFANS
Trattamentosintomaticodeldolore(effettoantidolorifico):

episodidolorosiacutiincorsodiaffezioniinfiammatoriedellapparatomuscoloscheletrico
dolorimuscoloarticolaridellasindromeinfluenzale
sindromidolorosevertebraliecervicali,nevralgie,sciatalgie,radicoliti,nevralgiecervicobrachialie
trigeminali
cefaleeedemicranie
maldidenti
doloredacancro
sindromedoloroseposttraumaticheepostoperatorie
doloredadismenorreaprimaria

Trattamentosintomaticodellinfiammazione(effettoantinfiammatorio):

processiinfiammatorilocalizzati(saliciliciedaltriFANS)
affezioniinfiammatoriedellapparatomuscoloscheletricocomeartritereumatoide,artrosi,artrite
compresaquellagottosa,spondiliteanchilosanteecc.
perattaccoacutodigottasonoefficaciindometacinaefenilbutazone
perleformecronichedigottaefficaceilsulfinpirazone(invirtdellasuaazioneuricosurica)
REAZIONIAVVERSE

TOSSICITAGASTROINTESTINALEdainibizionesintesiPGE2gastroprotettive
Gastralgie,sanguinamentoocculto,ulcere,nausea.

TOSSICITARENALEPerinibizionedellasintesirenalediPGI2ePGE2checontrastanolavasocostrizione
daangiotensinaecatecolamineriduzionedelflussoematicorenaleedellafiltrazioneglomerularefinoad
insufficienzarenaleacuta.Tossicitdosedipendente(adaltedosi)
TOSSICITAEPATICA:

isalicilatiaumentanoletransaminasiinmododosedipendentepossonoprovocare
epatomegalia,nausea,anoressiaeittero.
Ilparacetamolo,adaltedosi,causalaformazionediunmetabolitareattivocheconsumatuttoil
glutationeepaticopuprovocarenecrosiepaticamassiva

TOSSICITASNC
Indometacina,etodolac,ketorolacepiroxicampossonoprovocare:

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248

Appunti di Xam3

cefalea,vertigini,sonnolenzaoinsonnia,confusionementale,nervosismo,anoressia,allucinazioni,
parestesie,alterazionidellavistaeipoacusie.

TOSSICITAEMATICA
Sulfinpirazone,fenilbutazone,naprosseneepiroxicampossonoavereeffettomielosoppressivo.
Laspirinapuprovocareemolisiintravascolareinsoggetticondeficitdella6GPDH

TOSSICITACUTANEA
Rash,reazioniallergiche,prurito,eritemi,dermatite

SINDROMEDIREYE
Sindromeidiosincrasicararachesiverificainbambinipiccoliinseguitoasomministrazionediaspirina.
Simanifestaconnausea,vomitoincontrollabileesintomineurologiciqualiperditadellamemoria,
disorientamentoetorpore;inoltrecaratterizzatadadisturbiacaricodelfegatotalmentegravidaportare
adencefalopatiaepaticafinoadunostatodicomaeaddiritturaallamorte.

INTERAZIONICONFARMACI

FANSnonselettivo(ibuprofene)+aspirina:libuprofeneimpedisceallaspirinadiacetilareinmodo
irreversibilelaCOXpiastrinica,interferendocosiconlazionecardioprotettivadellaspirina.
Betabloccanti,ACEinibitori,vasodilatatoridiretti:iFANSpossonoridurreinparteleffetto
antiipertensivodiquestifarmaci
Furosemideealtridiureticidellansaetiazidici:iFANSpossonoridurreleffettodiuretico(inibendo
laCOXrenale)elinnalzamentodellattivitreninicaplasmatica.
Litio:diminuzionedellescrezionerenaleconaumentodeilivelliplasmaticidilitio
Ciclosporinaemetotrexato
Spiazzamentodelwarfarin(conaumentodeglieffettianticoagulanti),dellesulfonilureee
metotrexato(antimetabolita)datolaltolegamefarmacoproteicodeiFANS.
Fluconazoloeketoconazolo:aumentodeilivellidiquestiperinibizionedelCYP3A4eCYP2C9da
partedeiFANS

CONTROINDICAZIONI
Gravidanza:specieultimesettimaneinquantoiFANSpossonoprolungareladuratadellagestazionee
influenzarenegativamentelinizioelaprogressionedeltravagliodelparto.

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249

Appunti di Xam3

SoggetticonipersensibilitaiFANSeCOXIB
Soggetticonipersensibilitaisulfamidici:evitareiCOXIB

ANTIINFIAMMATORISTEROIDEI
Corticosteroidi(prodottidallacorticaledelsurrene):

Glucocorticoidi(attivisulmetabolismodeicarboidrati):cortisolo(idrocortisone),
cortisone,corticosteroneprodottiinzonafascicolata
Mineralcorticoidi(attivisulmetabolismodeglielettroliti):aldosterone,desossicorticosterone
prodottiinzonaglomerulare

BIOSINTESICORTICOSTEROIDI
Nonsonoimmagazzinatinellesurrenali,mavengonocontinuamenteprodotti.
Laproduzionepresentavariazionicircadiane(valorimaxnelleprimeoredellamattina,valoriminduranteil
pomeriggio)
Stimolistressogeni(infezioni,traumi,risposteinfiammatorie,stresspsichici)stimolanolaproduzionedi
CRH(corticotrophinreleasinghormone)dallipotalamoilCRHstimolailrilasciodiACTH
dallipofisiLACTHattivaladenilatociclasilaumentodiAMPcattivachinasitipoA(PKA)chefosforilano
diversienzimitracuiunaesterasicheliberacolesterolo,ilprecursoredeicorticosteroidi,daidepositi
intracellulareilcolesterololiberovienetrasportatoallinternodellamembranamitocondrialedove
vieneossidatoapregnenolonedalcitocromoP450unacatenaenzimaticaportaallaformazionedei
glucocorticoidi.

LaumentodeiglucocorticoidicircolantiinibiscelasintesieglieffettidiCRHediACTHmedianteun
meccanismoafeedbacknegativo.

ATTIVITADEICORTICOSTEROIDI

Potentiimmunosoppressori
Potentiantinfiammatori

FARMACODINAMICA

CORTISOLO:principaleGCnaturale.Haeffettisulmetabolismoglicidicoedelettroliticoeattivit
antinfiammatoriai3effettinonsonoseparabili,forseperchmediatidallostessorecettore,quindiiGCdi

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250

Appunti di Xam3

sintesipipotentinelsopprimerelereazioniinfiammatoriesonoanchequelliconmaggiorireazioniavverse
metaboliche.

DERIVATIDELCORTISOLO
LatomodifluoroinC9alfadonamaggioreattivitGCeMC
IgruppiCH3eOHpotenzianolattivitantinfiammatoria

FLUDROCORTISONE:maggioreattivitGC(10voltesuperiore)eMC(125volte)utilizzatointerapia
sostitutivaMC

PREDNISOLONEeMETILPREDNISOLONE:maggioreattivitGC(45volte)eminoreMC;emivitapilunga

DEFLAZACORT:parzialedissociazionetraeffettiantinfiammatoriedeffettisulmetabolismoglucidicoedel
calcio

BETAMETASONEEDESAMETASONE:pipotentiGCantinfiammatori(25voltepipotentidelcortisolo);
emivita34voltepilunga;maggioretossiciteindiceterapeuticopiristretto.

DERIVATIPROPIONATI(FLUTICASONEP.,BECLOMETASONEP.):potenteattivitantinfiammatorialocale.
MECCANISMODAZIONE
Entranonellecellulebersaglio(sonosteroidilipofili)esileganoaspecificirecettoricitosolici(glucocorticoid
receptorGR)ilcomplessoglucocorticoidirecettoretraslocanelnucleodoveinteragisceconleGRE
(glucocorticoidiresponsiveelements)specifichesequenzediDNAnelpromotoredellapro
opiomelanocortinataleinterazioneinduceoreprimespecificigenisintesidiproteineregolatrici
Lentitdellarispostabiologicadipendedalnumerodirecettoricheinteragisconoconilligando.

RECETTORIGC
Dueisoformechedifferisconoperlaregionecarbossiterminale:

GRalfa:nelcitosolassociatoincomplessoconheatshockprotein(hsp)illegameconilGCdissocia
lehspeformauncomplessoormonerecettorecheinteragisceconilDNA.
GRbeta:nonlegalormone,macompetecmqconlisoformaalfasullegamedelleGRE,anchesenon
inducetrascrizioneprobabilecheipznonresponsiviaiGCabbiamopiGRbeta

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251

Appunti di Xam3

PorzioneleganteilDNA:aditadizinco

PROTEINETRANSATTIVATE

Annessina1:haattivitantinfiammatoria(inibiscelattivazionedifosfolipasiA2conbloccodel
rilasciodieicosanoidiproinfiammatori)eimmunosoppressiva(inibiscemigrazioneleucocitariae
stimolaapoptosiinneutrofiliemonociti.
RecettoretipoIIperIL1(unrecettorenonfunzionante,presenteancheinformasolubilelega
IL1impedendocheleghiilrecettoreIL1tipo1chemediaglieffettiproinfiammatoridella
citochina)
Endonucleasi
IKBalfa,inibitoreattivazioneNFKB:lomantieneinformainattivanelcitosol

PROTEINETRANSREPRESSE
Geniproinfiammatoriedimmunostimolanti:

Citochine(IL1,2,3,4,5,6,12,TNFalfaeIFNgamma)elororecettori(IL2recettore)
ChemochineIL8,MCP1(monocytechemotacticprotein1)
Fattoridicrescita(GMCSF,GCSFgranulocytemacrophagecolonystimulatingfactor)
Fattoridicrescitaperfibroblastiinibizionedellaformazionediconnettivoprodottoinrispostaa
infiammazionicronicheeneiprocessiriparativi(iGCritardanoimeccanismiriparativipost
infiammazione)
Molecolediadesione(Eselectin,ELAM1,ICAM1)
Enzimi(COX12,fosfolipasiA2,iNOS,collagenasiemetalloproteasi)inibizionedella
vasodilatazioneedellapermeabilitcapillare).
Riducononumeroechemotassidituttelecelluleimmunitarieesclusiineutrofilicheinveceaumentano,ma
risultanofunzionalmenteinattivi

NFKB
SitrovanelcitosolbloccatodaIKB.
SestimolatadaunacitochinalacellulaattivaunafosfolipasichefosforilaillegameNFKB/IKBinmodoche
sistacchinoeNFKB,siattiviemigriversoilnucleo.
HafunzioneditrascrizionedigeniproinfiammatoriiqualiIL1,TNFalfa,IL6eIL8.

ControllalarispostaimmunemodulandolasopravvivenzadeilinfB
IncrementaespressionediiNOSeCOX2
Proteggedellapoptosi
Attivatainartritereumatoideeasma

ALTRIEFFETTIDEIGC

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252

Appunti di Xam3

InibizionedelrilasciodiIstaminaedialtrimediatoridaimastocitiprevengonosindromi
immunoinfiammatoriecomeasma,anafilassi,orticaria,dermatiti.
Stabilizzanolemembranacellulareelisosomiale
Promuovonoiprocessicatabolicideltessutomuscolarestriatoconriduzionedellamassaed
affaticamentomuscolare
Sensibilizzanobetarecettoriallecatecolamine

EFFETTIMETABOLICI

Fegato:stimolanogliconeogenesierilasciodiglucagone(cheasuavoltastimolalagluconeogenesi),
inibisconolutilizzoperifericodelglucosio(effettoantiinsulinico)effettototale:aumentodella
glicemia,perproteggereleattivitcerebralidadeficitdiglucosio
Muscolo:aumentanocatabolismoproteicoequindiaaqualialaninaaumentoglicemia
Adipe:ridistribuzionedelgrassocorporeoconlipolisiagliartieaumentodepositidigrassoal
collo,facciaeareasopraclavicolare(tipicodellasindromediCushing)
Osso:inibisconoattivitosteoclasticaeaumentanoosteoblastica;inibisconoassorbimento
intestinalediCaantagonizzandolavitDriduconoosso(osteoporosianchegrave)
Cuoreevasi:effettoinotropo,cronotropoebatmotropopositivo;aumentotonovascolarediretto
effettiipertensivi
Rene:aumentoriassorbimentoNaesecrezioneKeffettoipertensivo,ipokaliemiaedalcalosi
metabolica
SNC:inibitasecrezionediCRHeACTH;Riduconoazioneinibentedeirecettori
GABAergicieuforia,irrequietezza,insonnia

FARMACOCINETICA
Farmaciliposolubili
BenassorbitiinGIseperos
Coniugaticongruppiidrofilipossonoesseresomministratiperviaparenterale
Possibileancheassorbimentolocale:cute,articolazioni,polmoni

Altolegamefarmacoproteico
Emivita:
Breve(812ore):cortisone,idrocortisone(hannoattivitmineralcorticoide)
Intermedia(1836ore):prednisone,metilprednisone,triamcinolone
Lunga(3672ore):desametasone,betametasone,parametasone(nonhannoattivitMC)
Estesamentemetabolizzatieconiugatinelfegatoacompostiinattivi(ridottaininsufficienze)
Eliminatiperviarenale(ridottaininsufficienze)

INDICAZIONI(primasceltaincorsivo)

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253

Appunti di Xam3

TERAPIASOSTITUTIVA:insufficienzasurrenalicacronicaeacutacortisoloev;incasodiinsufficienzaMC
somministrareanchefludrocortisoneacetato

TERAPIAANTIINFIAMMATORIA(usopalliativo):

Asmabronchiale
Statidiipersensibilit(bloccanorilasciodiHdamastocitireazioniallergiche)
Malattieautoimmuni(sonoimmunosoppressori)
Prevenzionerigetto(immunosoppressori)
Patologieinfiammatorie

MALATTIEEMATOLOGICHEENEOPLASTICHE

Leucemie,linfomiHodgkinenon
Anemiaemoliticaautoimmuneeporporaidiopaticatrombocitopenica
Riduconoedemicerebraliinpzconmetastasiotumoricerebrali
Antiemeticicentrali(riduconoedemaequindiprevengonoilvomito)

MALATTIEREUMATOLOGICHE

LES
Polimiosite,dermatomiosite
Vasculiti
Polimialgiaefebbrereumatica
SjogreneAR

MALATTIEPNEUMOLOGICHE

Statodimaleasmatico,easma(perviainalatoria)
Sarcoidosiefibrosiinterstiziale

MALATTIEGI

Chronecoliteulcerosa

MALATTIEINFETTIVE(associatiachemioantibiotici)

Meningiti(speciedaHaemophilusinfluenzae)
Setticemiedagramnegativiconeccessivarispostainfiammatoria

MALATTIENEFROLOGICHE

Glomerulonefriti

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254

Appunti di Xam3

MALATTIEDERMATOLOGICHE

Pemfigoepemfigoidebolloso(perviaparenterale)
Eczema,orticariaeangioedema,eritemipolimorfi,dermatiteatopica,psoriasi(pervialocale)

INDICAZIONIGCADALTEDOSI

Insufficienzasurrenalicaacuta
Trattamentoacutodeitrapiantidorgano
Shockanafilatticoesettico
Edemacerebrale
Traumispinali
Antiemeticiinterapiaantiblastica

CONSIDERAZIONIPERUNCORRETTOUSODEIGCINPATOLOGIEEXTRASURRENALICHE
1. utilizzaresoloinpresenzadiunadiagnosidefinita
2. ladoseterapeuticavaindividualizzataperciascunpzpersuccessivitentativi
3. somministrareladoseefficacepibassaperilperiodopibreveinununica
somministrazionealleore8:00
4. instaurarequantoprimaunasomministrazioneagiornialterniinfasedimantenimento
5. dovepossibilesostituireconaltrifarmaci(ex.FANS)inmododaridurreladosediGC
6. severitedincidenzadellereazioniavverseaumentanoconladoseeladuratadi
somministrazione.
7. lasospensioneimprovvisadiunaterapiaprolungataconaltedosidiGCpucausareuna
gravecrisidiinsufficienzasurrenalicaacuta
(anoressia,mialgia,letargia,artralgia,febbre,perditadipesoeipotensioneposturale);
somministrazionedialtedosiperbreviperiodo(finoadunasettimana)causatrascurabili
reazioniavverse.

REAZIONIEVVERSE

CARDIOVASCOLARI:ipertensione,tromboflebiti
IMMUNITARI:ritardataguarigionediferite,aumentatasensibilitalleinfezioni
ENDOCRINI:inibizionedellasseipotalamoipofisisurrene(coninsufficienzasurrenalicaacuta
quandosisospendeilGC),ritardooarrestocrescitabambini,irregolarit
mestruali,irsutismo,impotenza
GASTROINTESTINALI:aggravamentodiulcerapepticapreesistente,emorragiagastrica
OFTALMICI:cataratta,glaucoma,cheratiti
DERMATOLOGICI:fragilitcutaneaedassottigliamentosottocutaneoconecchimosiepetecchie(per
inibizionesintesicollageno),dermatitedacontatto,acne
METABOLICI:iperglicemiaeinsulinoresistenzafinoadiabete;ridistribuzionegrassocorporeotipo
Cushing;ritenzionediNaeacqua,alcalosiipokaliemica(idisturbidelricambioelettroliticosonolievi
oassentiintrattamentoconGCdisintesisenzaattivitMC)
NEUROPSICHICI:insonnia,euforia,iperattivit,sindromidepressivomaniacali

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255

Appunti di Xam3

OSTEOMUSCOLARI:osteoporosi,fratture(indicazioneperlasomministrazionedibifosfonatioperla
sospensionedeltrattamento),miopatia(debolezzamuscolaredaeffetticatabolicideiGC)

INTERAZIONIFARMACOCINETICHE
AumentanoilivelliplasmaticidiGC:

IGCcompetonotraloroalivellodeisitidilegamedellatranscortinaconfenomenidispiazzamento
econseguenteaumentodellaquotaliberadeglisteroidispiazzati
Estrogeni:induconoaumentolivelliplasmaticiditranscortinariduzioneeliminazioneGC
Macrolidi(troleandomicina,eritromicina):inibisconometabolismodelmetilprednisoneutilizzati
interapiacombinatainpzasmaticiinquantosononecessariedosidimantenimentominoridiGC
Ciclosporina+GC:inibizionefarmacometabolicareciprocaconaumentodellaconcentrazionedi
entrambiifarmaci

RiduconoilivelliplasmaticidiGC

Antiacidi:riduconoassorbimentoebiodisponibilitdeiGC
Antiepilettici(fenobarbital,CBZ,fenitoina):aumentanometabolismoedeliminazioneGCper
induzionedeglienzimimicrosomialiriduzioneeffettoGC

Altreinterazioni:

Salicilati:iGCneriduconolaconcentrazioneematicaedeffettoperinduzionedelmetabolismo

INTERAZIONIFARMACODINAMICHE

Beta2agonisti:iGCnepotenzianolazionebroncodilatatrice(induconopermodulazionegenica
laumentodelnumerodeirecettoribeta2adrenergici)
Diuretici:iGCnepotenzianoleffettosulleliminazionedegliionipotassio
Curarici:iGCneantagonizzanoleffettosulblocconeuromuscolare

FarmacidicuinecessarioaumentareledosipercontrastareglieffettideiGC:

Insulina,ipoglicemizzantiorali:
Antiipertensivi
Antiglaucoma
Sedativieantidepressivi

CONTROINDICAZIONI

Ulcerapeptica
Cardiopatieeipertensione
Insufficienzarenale,cardiacaedepatica
Statidiimmunodeficienza
Infezionibattericheovirali
Psicosi

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256

Appunti di Xam3

Diabete
Osteoporosi
Glaucoma

NUOVIGLUCOCORTICOIDISPERIMENTALI

Ac.glicirretinico
GCliposomiali
Nitrosteroidi
SEGRAs(selectiveglucocorticoidireceptoragonistimenoreazioniavverse)

FARMACIDIFONDO

TERAPIADELLARTRITEREUMATODE

GlucocorticoidieFANSriduconoinfiammazioneedolore,manonriduconodanniarticolario
modificanoildecorsodellamalattia
FarmacidifondooDMARDs(diseasmodifyingantireumaticdrugsrallentanoildecorsodella
malattiaconeffettichesimanifestanodoposettimaneomesiditerapia

FARMACIPERAR

Salidoro:aurotiomalatosodio,auroglucosio,auranofin
Donatoridigruppisulfidrilici:Dpenicillamina
Antimalarici:clorochina,idrossiclorochina
Derivatidellacidoacetilsalicilico:sulfasalazina
Immunosoppressori:antimetaboliti(metotrexato,azatioprina,leflunomide),
alchilanti(ciclofosfamide,clorambucile),inibitoridellacalcineurina(ciclosporina)
Inibitoribiologicidellecitochine:antagonistidelTNFalfa
(infuximab,etanercept,adalimumab),antagonistidellaIL1(anakinra)

SALIDORO

Aurotiomalatosodico(perim)
Aurotioglucosio(perim)
Auranofin(unicoperos)

Effetti(antinfiammatorieimmunomodilanti):

Inibisconolattivitdeimacrofagielinfociti
Riduconoilinfociticircolanti
Inibisconorilasciodieicosanoidi(prostaglandineeleucotrieni)

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257

Appunti di Xam3

Inibisconorilascioedattivitdeglienzimilisosomialieattivazionedelcomplemento
ImpedisconoillegamedelfattoreditrascrizioneNFkBalDNA

Utiliin:ARprecoceinfaseattivachenonrispondealregimeterapeuticoconaiFANS,riposoefisioterapia
oggisostituitidametotrexato

Reazioniavverse(gravi,nerichiedonolasospensione):

crisiasi:cuteemucoseesposteallaluceassumonocolorazionegiallastrapossonoportarea
eritemi,dermatitiesfoliative,stomatiti,faringiti,gastriti.
Depositicornealieinfiltratipolmonari
Itterocolestatico
Ematologia:trombocitopenia,leucopeniaepancitopenia
Albuminuria

Interazioni:

antimalaricioimmunosoppressoriaumentodellatossicitematica
sulfidrilici(penicillamina)aumentaleliminazionedeiSalidoro
dimercaprolo:agentechelantedellorodiminuiscebiodisponibilitdeiSalidoro;usatoanche
percontrollarneglieffettitossiciincasodireazioniavversegravi.

Controindicazioni:

disfunzioniepaticheerenali
pzcondiscrasieematiche
orticaria,eczemaecolite
gravidanzaeallattamento
pzanziani

DPENICILLAMINA(DONATOREDISULFIDRILICI)
Prodottadaidrolisipenicillina
SiusalaformaDdestrogira
Effetti:

attivitsuperossidodismutasicainduconoproduzionediperossidodiidrogenoH2O2cheinibisce
laproliferazioneelafunzionalitdilinfTelaproduzioneTNFalfa
attivitchelanteinibiscealcunemetalloproteasi(collagenasi);inoltreutilizzatainintossicazioni
daarsenico,mercurioepiombo.
depolimerizzailfattorereumatoideinducendodissociazionedeipontidisolfuro.
SpiazzaIL1tipoII(inattivo)dallegameconlalfa2macroglobulinaeffettoantiinfiammatorio
Interferisceconlasintesidicollageneemucopolisaccaridi

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258

Appunti di Xam3

Indicatain:
1. patologiereumaticheerosiveprogressiveinfaseattiva
2. formediARconvasculiteoelevatotitolodifattorereumatoide

Reazioniavverse(gravi,nerichiedonolasospensione):

febbredafarmaco
reazionicutaneeemucose(tipoSalidoro)
dannirenali(frequenti):proteinuriaenefritedaimmunocomplessi
trombocitopeniaeleucopenia

Interazioni:

antiacidineriduconoassorbimento
clorochinaeindometacinaaumentanolivellidipenicillamina
Salidoro,citotossiciofenilbutazoneaumentodelrischiodiscrasie

Controindicazioni:

gravidanza
insuffrenale
discrasieematiche

ANTIMALARICIDISINTESI(CLOROCHINAEIDROSSICLOROCHINA)
Lentainsorgenzadazione(latenzadi1224settimane)
Hannoscarsacapacitdiritardarelaprogressionedellamalattia

SopprimonolarispostadeilinfTaifitogeni
Inibisconochemiotassileucocitaria
InibisconosintesiDNAeRNA
Stabilizzanolemembranelisosomiali
InibisconoproteasiacidelisosomialiefosfolipasiA2
InibisconolapresentazioneantigenicaaiPMNemonociti
InibisconoproduzionediIL1,IL6eTNFalfa
Inibisconoproduzionedianionesuperossidoinneutrofili

Indicatiin:

formediARscarsamenteerosive(specienellanziano)
artritecronicagiovanile

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259

Appunti di Xam3

sindromediSjogren
LES

Reazioniavverse(profilotossicologicofavorevole)

Tossicitoculareeototossicit(danniretinicianchepermanentiedepositicorneali)
Reazioniavversedermatologiche
Discrasieematiche
Alopecia
Cardiovascolari:vasodilatazione,ipotensione,ridottafunzionalitcardiaca(dosielevatepervia
parenteralepertrattamentodellamalaria)
SNC:neuropatieperiferiche

Interazioni:

Effettoantiaggregantepotenzianoeffettideglianticoagulanti(dicumarolici)
potenzianoleffettodeibloccantineuromuscolare(curari)
Salidoroefenilbutazoneaumentotossicitdermatologicaeematologia
Cimetidina(antiulcera):riducemetabolismoedeliminazionedellaclorochina
Aumentanoilivelliematicidiclorpromazina(neurolettici)
Riduconoassorbimentodipenicillamina

Controindicazioni:

psconretinopatie
pzconmiasteniagravis
insuff.epatica
pzcondifettidellacoagulazione
pzcondeficitdella6GPDHdannoanemiaemolitica
gravidanza

SULFASALAZINA

InibiscedebolmenteleCOX12,le5e15lipossigenasielaglutationestransferasi
Inibisceenzimidelmetabolismodeifolatiedellepurine(comemetotrexato)
InibiscelafosfolipasiCsullecelluledelsist.immunitarioinibizionedellatrasduzionedelsegnale
InibiscechemiotassidiPMN
Riduceproduzionediprostaglandineediinterleuchineproinfiammatorie
AntagonizzailrecettoredelTNFalfaeinibisceproliferazionedeilinfociti

SomministrazioneoraleScissadaibatterinelcoloninduecomponentifunzionali
Vieneacetilatadalfegato:
acetilatorivelociemivita6ore
acetilatorilentiemivita17ore
eliminataconlefecieinpartedalleurine

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260

Appunti di Xam3

Indicazioni:

farmacodiprimasceltadaintrodurrenellafaseinizialedellamalattia
artritereumatoidegiovanile
spondiliteanchilosante

Reazioniavverse(bentollerato):

sistGI:nauseaevomito,dispepsie,crampiaddome
SNC:cefaleaevertigini
Leucopenia
LESinacetilatorilenti

Interazioni:

antibioticicheriduconolaflorabattericaintestinaleriduzionebiodisponibilit

controindicazioni:

pzcondeficit6GPDH
pzleucopenici
insuffepaticaorenale
pzipersensibiliasalicilatiosulfamidici
gravidanzaeallattamento

IMMUNOSOPPRESSORI

Immunosoppressori:

antimetaboliti(metotrexato,azatioprina,leflunomide)

alchilanti(ciclofosfamide,clorambucile)

inibitoridellacalcineurina(ciclosporina)

ANTIMETABOLITI
METOTREXATO
Analogodellacidofolico.(antifolico)
Inibiscelenzimadiidrofolicoreduttasi(DHFR)necessarioallatrasformazionedellacidofoliconellasua
formaattivaacidotetraidrofolicoFH4Inibiscelabiosintesidellepirimidine:mentrealtritipicellulari
possonousareviedisalvataggioperlaproduzionedipirimidine,ilinfocitiattivatinecessitanolabiosintesi

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261

Appunti di Xam3

denovodellepirimidineperiprocessidiespansioneedifferenziamentoincelluleeffettriciinibizione
dellarispostaproliferativideilinfTeproduzionediIgdapartediB.

Penetrazionenellecellulemediante3sistemi:
1. trasportomediatodaRFC(reducedfolatecarrier)presentiintessutinormalieneoplastici
2. diffusionepassivaadalteconcentrazionidifarmaco
3. trasportomediatodarecettoridimembranaperifolati(MFR)iperespressisucelluleneoplastiche
(speciecaovarico)

Indicazioni:

leucemialinfoblasticaacutainfantile(noninadulto)
gestocoriocarcinoma
osteosarcoma
micosifungoide
linfomadiBurkitt
linfominonHodgkin
camammario
catestaecollo
ovaio
vescica

altreindicazioninonneoplastiche:

terapiadellapsoriasi
agenteimmunosoppressivointrapiantodimidolloosseoallogenicoetrapiantidorgano
dermatomiosite
artritereumatoide
granulomatosidiWegener
morbodiCrohn

TOSSICITA
Latossicitaggravatadallapresenzadiversamentiendocavitari(inquantoilfarmacotendead
accumularsineiversamenti)

Mielodepressione(doselimitante):trombocitopenia,leucopenia,anemia,emorragieeinfezioni
gravi
EffettiGI(doselimitante):stomatite,ulcerazioniGIediarrea(dagravedannoallemucose)
Epatotossicitreversibilealungoterminepuevolvereincirrosi
Necrositubularerenaleadaltedosiduranteiltrattamentoricorrereadidratazione,diuresi
forzataedalcalinizzazioneurine;nonsomministrareininsuffic.renale
Alopecia,dermatite,polmoniteinterstiziale,oogenesiospermatogenesidifettive
Gravidanza:abortooeffettiteratogeni

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262

Appunti di Xam3

AGENTICHELANTI
CICLOFOSFAMIDEEIFOSFAMIDE
SonoprofarmaciattivatimetabolicamentedaP450(CYP3A4eCYP2B6)infosforamidemostarda
(metabolitaattivo)eacroleina
InteragisconoconilDNAformandoaddotti(pontitraifilamenti)impedendonelareplicazioneequindila
trascrizionedellRNAmortedellacellulaperapoptosi
Ciclocellularenonspecifici,anchesepiattiviinfaseSinquantolacellulainattivareplicazioneeilDNA
parzialmentesvoltoepiaccessibileinibisconoproliferazionedilinfT

Utilizzatoin:

farmacodelezioneperlinfomi,mielomi,leucemieedHodgkin
camammario
capiccolecelluledelpolmone
caovario
sarcomidellepartimolliedossei
retinoblastomaeneuroblastoma
malattieautoimmunitariegraviorefrattarie(granulomatosidiWegener,sclerosimultiplaeartrite
reumatoide)

Tossicit:

neutropenia(doselimitante)richiedesospensionedellaterapia
cistiteemorragicadaacroleinapraticareidratazioneesomministrareuroprotettoridonatoridi
gr.sulfidrilicicomelaNacetilcisteinaeilMESNA
cardiotossicit(infarto,edema,versamentopericardio)
potenzialmenteteratogenoingravidanza

LEFLUNOMIDE
Profarmaco.PirecenteimmunosoppressoreapprovatoperAR

Inibitoredellabiosintesidellepirimidine:mentrealtritipicellularipossonousareviedisalvataggio
perlaproduzionedipirimidine,ilinfocitiattivatinecessitanolabiosintesidenovodellepirimidine
periprocessidiespansioneedifferenziamentoincelluleeffettriciinibizionedellarisposta
proliferativideilinfTeproduzionediIgdapartediB.
InibisceladegradazionediIkBcheinibisceasuavoltaNFkBinibizionedellaproduzionedi
citochineefattoridicrescitaproinfiammatori

Piefficacenelritardarelaprogressionedellamalattia

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263

Appunti di Xam3

Comparsadelleffettoterapeuticorapido(45settimame)

Peros
Emivitalunga(15gg)grazieancheariassorbimentoincircolazioneenteroepatica

Utilein:
ARattiva:dasolaoinassociazioneconmetotrexato(effettosinergico)

Reazioniavverse(pocheinquantoselettivoperilinfocitiattivati):

SintomiGI
Aumentoindicidifunzionalitepatica(sospendereesomministrarecolestiraminacheneimpedisce
ilricircoloenteroepatico)
Interazioni:
inibisconolattivitdelCYP2C9aumentolivelliplasmaticididiclofenaceibuprofeneewarfarin

controindicati:

pzconinsuffepaticaorenale
discrasieematiche
infezionigravi
gravidanzaeallattamento

INIBITORIBIOLOGICIDELLECITOCHINE
Pirecentieinnovativifarmacidifondo
Bloccoselettivosucitochineproinfiammatorie(specieIL1eTNFalfa)
Anticorpimonoclonali
Recettorisolubili
Antagonistirecettoriali
Grossemolecolesomministrateperviaparenterale

ANTAGONISTIDELTNFALFA
INFLIXIMAB,ETANERCEPTeADALIMUMAB
AnticorpomonoclonalecontroTNFalfaperviaparenterale

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264

Appunti di Xam3

Efficaciasimileametotrexato,espessoinassociazioneconquesto

Adalimumab:anticorpomonoclonalecompletamenteumanoimmunogenicitpibassaminimizzail
problemadellaproduzionedianticorpineutralizzantiresponsabilidellaperditadiattivitpresentenegli
altridueanticorpisopramenzionati.

ANTAGONISTIDELLAIL1
ANAKINRA
CompeteconIL1perillegameairecettoriproinfiammatoriIL1tipo1e2
Viasottocutanea
MenoefficacedegliantagonistidelTNFalfa

8.

ANTIBIOTICI

8.1CHEMIOTERAPICIANTIMICROBICI
Antibiotico:molecolanaturale,metabolitasecondariodibatteri,actinomicetiefunghi,prodottain
coincidenzadiunacarenzadisubstratoazotatoefinalizzatalamantenimentodellasopravvivenzadel
microrganismoproduttoreinfunzionedelladistruzionedialtrimicrorganismicompetitorisullostesso
substratoazotatodinutrizione.
Chemioterapico:molecoladisintesiosemisintesiottenutaattraversomodificazionichimichedianaloghi
strutturali.

CLASSIFICAZIONEINBASEALLAZIONE
1.
2.
3.
4.
5.

inibitoridellasintesidellaparetebatterica(es.betalattamine,glicopeptidi)
farmacicheagisconoalivellodellamembranacellulare(es.antifunginipolienici)
inibitoridellasintesiproteica(es.macrolidi,aminoglucosidi,cloramfenicolo,tetracicline)
farmacicheagisconoalivellodegliacidinucleici(es.rifampicine,fluorochinoloni,antivirali)
antimetaboliti(es.diaminopirimidineesulfamidici)

Valutazionedellapotenzadiunagenteantimicrobicoavarieconcentrazioni:(misuratainmg/l)
MAC:concentrazioneminimaattiva
MIC:concentrazioneminimainibente
MBC:concentrazioneminimabattericida
LaMICaumentaneglianniacausadellaresistenzacheibatterihannosviluppato

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265

Appunti di Xam3

Formulachemioterapica(criteriodiprevisionedellefficaciaclinica)
Leconcentrazionidiantibioticonellasedediinfezioneinfluenzanolintensiteladuratadelleffetto
antimicrobicoinsiemeallaMIC.
Concentrazione(nellasedidiinfezione):

>MICeradicazione
=MICrisultatoincerto
<MICfallimento

Lattivitantimicrobicapupersistereanchequandoleconcentrazioniplasmatichedelfarmaco
diminuisconooscompaiono(unacapacitintrinsecadiantibioticichepenetranonellecelluleedhanno
effettoduraturo):

PAE:effettopostantibiotico
PASME:effettopostantibioticoaconcentrazionisubinibenti
PALE:potenziamentodurantePAEdellafagocitosileucocitaria

CORRELAZIONETRAFARMACODINAMICAEFARMACOCINETICA
Antibioticiattivisullaparetebatterica(Penicilline.cefalosporine,monobattami)
Dinamica:battericidiabasseconcentrazioni;PAEscarsooassente
Cinetica(regimeposologico):prolungarealmassimoiltempodiesposizione(tempodipendenti);
mantenimentodeilivellisiericisopraleMIC(lungoT>MIC)

AntibioticiattivisullaparetebattericaconPAE(Carbapenemi,glicopeptidi,macrolidinaturali)
Dinamica:battericidaabasseconcentrazioni;PAEprolungato
Cinetica(regimeposologico):prolungareiltempodiesposizione(tempodipendenti);ilivellisiericipossono
scenderesottoleMIC(breveT>MIC)

AntibioticiattivisuDNA,RNAosintesiproteica(aminoglucosidi,fluorochinoloni,macrolidi
semisintetici,azalidi,ketolidi)
Dinamica:battericidiproporzionalialleCmax(concentrazionedipendenti);PAEprolungato
Cinetica(regimeposologico):raggiungerelemassimeconcentrazioni(Cmax/MICoAUC/MIC)
PENICILLINE,CEFALOSPORINEEALTREBETALATTAMINE

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266

Appunti di Xam3

Lanellobetalattamicorappresentalanalogostrutturaledeldimerodestroalaninico,substratonaturale
delletranspeptidasibatterichelegacovalentementeletranspeptidasicorrelateallaparetebatterica
portandoadinibizioneenzimaticanoncompetitivaconbloccoirreversibiledenaturazionedelle
transpeptidasicompromissionedellintegtitstrutturaledellacellulabattericaconarrestodellacrescita
ecitolisiimmediatapershockosmotico.
Transpeptidasi:unenzimaresponsabiledellaformazionedeilegamicrociati,chesiformanoper
rafforzarelastrutturadelpeptidoglicano,

CLASSIFICAZIONE

Derivatinaturalioartificialidellacido6aminopenicillanico(6APA)penicilline(penam)
Derivatinaturalioartificialidellacido7aminocefalosporanico(7ACA)cefalosporine(cefem)
Altrebetalattamine:cefamicine(derivaticefam),molecoleoxadetiacefemiche(derivati
oxacefem),derivaticlavamici(clavam),sulfonici(sulbactametazobactam),
carbapenemici(carbapenem)emonobattami(monobactam)

Lepenicillinenaturali(penamecefem)sonobetalattamasisensibilivannoassociateconinibitoridelle
betalattamasicomeac.clavulanico(clavam)oisulfonidellacidopenicillamico(sulbactametazobactam).
Lepenicillinesinteticheosemisintetichesonobetalattamasisensibiliadesclusionedelleisoxazolil
penicilline(meticillina)

BETALATTAMINEINFARMACOPEAUFFICIALEITALIANA(FU)
42intotale

12compostipenamici(amoxicillina,ampicillinaecc.)
26composticefemici(ceftriaxoneecc.)
1monobattamico(aztreonam)
3carbapenemi(imipenem,meropenem,ertapenem)

COMPOSTIPENAMICI
1. penicillinenaturali:penicillinaG(benzilpenicillina),penicillinaV(fenossimetilpenicillina),acido
clavulanico,tienamicina
spettrobattericomedio(Gram+),molteresistenze.
Sensibiliallabetalattamasi

2. penicillinesemisintetiche:
tuttesensibiliabetalattamasiescluseleisossazolilpenicilline(meticillina)
Aminopenicilline(ampicillinaeamoxicillina)
Spettrobattericoampio:Gram+ealcuniGram

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267

Appunti di Xam3

Carbossipenicilline(carbenicillina,ticarcillina)
Ureidopenicilline(azlocillina,mezlocillina,piperacillina)
Spettrobattericopiampio:Gram+e(attivesupseudomonas)

Isossazolilpenicilline(meticillina,oxacillina,cloxacillina,flucloxacillinaedicloxacillina)
SpettrodazionelimitatoaGram+
Penicillineblattamasiresistenti

Metoxipenicilline(temocillina)
SpettrobattericosumoltiGram(esclusoPseudomonas)
CARBAPENEMI(imipenem,metropenem,ertapenem)
AmpiospettroGram+e(compresoPseudomonas)
Betalattamasisensibili

MONOBATTAMI(aztreonam)
Spettrodazioneristretto:Gramesclusiglianaerobi

COMPOSTICEFEMICI

Primagenerazione:spiccataattivitsugrampositivi(esclusoenterococco,S.aureusmeticilino
resistenteeS.epidermidis)
Secondagenerazione:ampliamentodellospettroversoiGramnegativi
(E.coli,K.penumoniae,P.mirabilis,Serratia,Citrobacter,providencia,proteus,emofilo)
Terzagenerazione:ampliaspettroaGramnegatividifficili(enterobacterepseudomonas),mascarsa
attivitsugrampositivi(ceftriaxoneescluso)
Quartagenerazione(unicoprototipocefepima)potenteazionesugramnegativi(compresa
Pseudomonas)ebuonaazionesugrampositivi

FARMACODINAMICA
Azionebattericidatempodipendente
Spiccataselettivitfarmacodinamicaassenzaditossicitprimariaancheperdosielevate
Penam,cefemecefamhannoPAEprolungatosoloneiconfrontidistafilococco
CarbapenemhaPAEprolungatosiasugram+chegram(compresapseudomonasaeruginosa)

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268

Appunti di Xam3

RESISTENZEBATTERICHE
3meccanismi:
1. idrolisienzimaticadellanellobetalattamico(betalattamasiextracellulario
periplasmatiche)rendelamolecolaincapacedilegarsiconlevarietranspeptidasi
2. modificazionedelletranspeptidasidellamembranacitoplasmatica(PBPs:penicillinbinding
proteins)conridottaaffinitperlevariemolecole.(speciestafilococchi)
3. riduzionedellapermeabilit,perriduzionedelnumeroedelledimensionidelleporine(specie
gramnegative):igramhannocitoplasmarivestitodamembraneesterne(LPS),elapenetrazione
deisolutiidrofiliedelettrostaticamentescarichiavvieneattraversocanaliporiniciaspecifici(es.
betalattaminecefemichenonpenetranoperchhannocaricanegativa)

betalattamasi:idrolizzanolanellobetalattamico
enzimicromosomamediatinontrasferibilitrageneribattericidiversi
enzimiplasmidicietransposonicitrasferibilitrageneribattericidiversiincrementodelladiffusionedi
ceppiresistenti

inibitoridellebetalattamasi:compostibetalattamicichemancanodiattivitantibattericaintrinseca,ma
leganositoattivodellabetalattamasiinmanierairreversibile.(inibitorisuicidi)
Acidoclavulanicoesulfonipenamicisulbactametazobactam

FARMACOCINETICA
Molecoleidrosolubilichediffondonosolonelliquidointerstiziale(VdDbasso:0,5litri/Kg)
Penetrazioneelevataneitessutibenvascolarizzati,nellabileenelliquidocefalorachidianoameningi
flogosate.
Cineticalinearechenonvariainfunzionedelladoseodellaviadisomministrazione(biodisponibilit
maggioreperviaparenteralerispettoaviaorale)

Ilprincipalesvantaggiodellebetalattaminenaturalieralaparticolarelabilitinambientegastricoacidoche
neriducevadimoltolabiodisponibilitoralesiovviatoataleproblemamediantelosviluppodi
compostisemisinteticigastroresistenti.

Metabolismopresistemicotrascurabile
Legamefarmacoproteicoinferioreoparial50%inmedia

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269

Appunti di Xam3

Nonpresentanofenomenididepositoesonopocobiotrasformate
Leliminazioneprevalenterenale(perfiltrazioneglomerulareeanchepersecrezionetubulare)
Lemivitavariabileinbaseallafunzionalitrenale(media1ora)

Eccezioni:

cloxacillinahavolumeapparentedidistribuzionedi1l/Kg
alcunecefem(cefotetan,cefonicideceftriaxone)hannolegamefarmacoproteicointornoall80%ed
emivitasuperiorealle3ore

INTERAZIONI

probenecid(acidouricosurico):riduceconmeccanismocompetitivolasecrezionetubularerenale
dellebetalattaminepenamicheecefemicheincrementandonefinoa4volteilivelliematici.
Alcuniderivaticefemici(cefamandolo,cefoperazone,cefmetazoloecefotetan)bloccanolaldeide
deidrogenasiconaccumulodellatossicaaldeideacetaldeideresponsabiledeisintomidi
ubriachezzaalcolica.
Glistessiderivaticefemicispiazzanodalleproteineplasmaticheglianticoagulantidicumaroliciorali
(warfarin)incrementandoneleffetto.
Antibioticiaminoglucosidi:sesomministraticonbetalattamineinflebocistisemilenta,formanouna
macromolecolainattivasomministrareifarmaciseparatamente.

REAZIONIAVVERSE
Elevatoindiceterapeuticotossicitassenteotrascurabile

Diarreadapenicillineperos.(possonoprovocareanchecolitepseudomembranosa)
Tuttiibetalattamicimimanolastrutturachimicadiunoligopeptiderischiodisensibilizzazionecon
reazioniallergicheanafilattoidi(hannofrequenzamoltobassaorareedingeneresonodovutiadosi
massivedibetalattamici)
Maggiormenteimplicatiintalireazionisono:

PenicillinaG(benzilpenicillina)
Ampicillina
Meticillina

Tipidireazioniallergiche:

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270

Appunti di Xam3

Reazioniimmediate(tipo1):entrolaprimaoradallassunzionediunabetalattamina;mediateda
IgE(anafilassieorticaria)
Reazioniaccelerate:manifestazioniorticariodiconlatenzadi172oredasomministrazione(manon
oltrele72ore)
Reazionitipo2:provocatedaanticorpicitotossicibetalattamespecificitipoIgGeIgM
Reazionitipo3:immunocomplessifraanticorpieantigenibetalattamicioreazionediArthus
Reazionitipo4:iperreattivitcellulomediatadalinfocitiTdotatidirecettorispecificiperbeta
lattamici
Reazioniidiopatiche(basepatogeneticaincerta):prurito,esantemimorbilliformi,eritemanodosoe
multiforme,fototossicit,dermatiteesfoliativa,sindromediStevenJohnsonesindromediLyell.

Ipzchehannopresentatounareazioneallergicaclinicaallebetalattamine,speciesedeltipo
ritardato,mantengonounaintensarispostaanticorpaleagliantigenibetalattamicipermoltianni.
Possibilereattivitallergicacrociatatrabetalattaminediverse.

PROVEDIDERMOSENSIBILITA
Daeseguireinsedeconimmediatoaccessoamezziditrattamentodellaanafilassi.
1. Applicazioneepicutaneadeldeterminantebetalattamicopreviascarificazionesuperficiale
2. seentro15minutinoncomparsoinfiltratoounamanifestazionesistemicasiprocedecon
iniezioneintradermica(pomfo)

INDICAZIONICLINICHE
Betalattamineconbiodisponibilitoraletrattamentodipatologielieviomoderateelimitateasedicheil
farmacoraggiungeinconcentrazionielevate:

infezioniurinarienoncomplicate
infezioniviabiliare
infezionitrattoGI
infezionicuteetessutimolli
infezionirespiratoriealteoriacutizzazionidibronchitecronica
trattamentoprofilatticodellamalattiareumatica(antistreptococcico)

Betalattamineconbiodisponibilitparenteraletrattamentodiinfezionisistemiche(oanchelocalizzate)
sostenutedaagentipatogenidifficili:

polmonitenosocomialeedicomunit
batteriemiasetticemia
meningitibatteriche
febbreinpzneutropenico
endocardite

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271

Appunti di Xam3

infezioniortopediche
infezioniintraaddominali(specieertapenem)profilassicomplicanzepostoperatorie
infezioniostetricoginecologiche
infezioniurinariecomplicate(pseudomonascefalosporineparenterali inassociazionecon
aminoglucosidi;senonefficaci(spessopseudomonasresistenteacefalosporine)usacarbapenemi
omonobattami)

Diluiremoltolantibioticoinsomministrazioneevenonutilizzaresemprelastessavenaazioneirritante
localearischiotromboflebitico

CONTROINDICAZIONI
Soloinpzconsospettoanamnesico,convalidatolaboratoristicamente,direazionianafilatticheeallergiche

8.2 MACROLIDI
MACROLIDI,KETOLIDIELINCOSAMIDI

MACROLIDI
Orali
Farmacidisecondasceltainpzallergiciallapenicillina
Primasceltapermolteinfezionidellevierespiratorie

Anellolattonicomacrociclicoa:

14atomicarbonio:eritromicina,oleandromicina,roxitromicina,claritromicina,fluritromicina
15atomi:azitromicina
16atomi:spiramicina,iosamicina,miocamicinaerokitamicina

Spettroantibatterico:

cocchiebacilligram+:streptococchi,stafilococchi,(comepenamecefem)
cocchigramnegativi(neisseria)edalcunibacilli(emofili)
micoplasmi,clamidieelegionelle,micobatteri(adifferenzadeipenamecefem)
sonoresistentileenterobacteriacee(escherichiacoli,enterobacter,salmonellaecc.)elo
Pseudomonas
sonoresistentiiviruseifunghi

FARMACODINAMICA

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272

Appunti di Xam3

Batteriostatici
Battericidiadalteconcentrazioniocontromicrorganismimoltosensibili

Inibisconolasintesiproteicalegandosiadunitsecondariedelribosoma50S.(imacrolidiinteragisconosu
posizioniallinternodirRNA23S)
Lasubunit50Scontieneilcentroperlapeptidiltransferasi,enzimachecatalizzalaformazionedellegame
cheuniscegliaminoacidiallacatenapolipeptidicainformazione
Meccanismocomuneamacrolidi,ketolidielincosamidi

MECCANISMIDIRESISTENZA
Tipicidienterobacteriacee(E.Coli,enterobacter,klebsiella,proteus,salmonella,shighella)ePseudomonas,ma
anchediceppiisolatidialtricocchigram+,micobatterielegionelle.

1. Modificazionidelsitobersaglio(piimportantemeccanismodiresistenzaaimacrolidi):specieper
S.pneumoniae,S.aureus,enterococchi,M.pneumoniaeelegionella.
2. Meccanismidiefflussoattivo
3. Inattivazioneenzimaticadelfarmaco(dapartedieritromicinaesterasi)

FARMACOCINETICA
Liposolubili
Assorbimentovariabileinbaseamolecola
Ampiaerapidadistribuzionetissutale
MetabolismodaCYP3Adicuisonoancheinibitorienzimatici
Eliminazioneprevalentementebiliare(einparterenale)

ERITROMICINA
Somministrazioneos4voltealgiornoAssorbimentoinduodeno

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273

Appunti di Xam3

Biodisponibilitvariabileinbasea:

tipodiderivatodelleritromicina
stabilitacidadelderivato(eritromicinainattivatadaacidogastrico)
formulazionefarmaceutica(piefficacilecompresserivestiteresistentiallac.gastrico
presenzadiciboinGIetempodisvuotamentogastrico

stearatodieritromicina:inattivatoadaciditgastrica
etilsuccinatodieritromicina:assorbitocomeesterechesidissocianelsangueliberandoeritromicina
Estolatodieritromicina:maggiorestabilitacida

Altolegamefarmacoproteico
Emivita1,52ore

eliminazioneprevalentebiliare(einminimaparterenale)

MetabolizzatodaCYP3A

REAZIONIAVVERSE

sintomiGIinmetdeipztrattatiadaltedosi(crampi,malesseriaddominali)
Disturbidellafunzionalitepaticapertrattamentoconestolato>di2settimaneregressionealla
sospensionedeltrattamento
Casidistenosipiloricaipertroficainfantileinbambini
Inalcunicasiosservatereazioniallergicheaimacrolidi(orticariaedaltreeruzionicutanee)

INTERAZIONI
InibitoriCYP3A,aumentanoilivellidi:

CBZ(antiepilettico)
Astemizolo(antistaminico)
Cisapride(spasmolitico),terfenedina(antistaminico)epimozide(neurolettico)rischioaritmie
inclusetachicardiaefibrillazioneventricolareetorsionedipunta)
HMGCoAreduttasiinibitori(Lovastatinaesimvastatina)raramenterabdomiolisi
Digossina(cardiostimolante)
Ciclosporina(immunomodulatore)
Disopiramide(antiaritmico)
Midazolam(ipnoticononbarbiturico)
Omeoprazolo(IPP)
Rifabutina(antiTBC)
Sindenafil(inibitorefosfodiesterasi)
Derivatialcaloidi(ergot)crisidiergotismo(vasocostrizionegrave)
Tacrolimusesirolimus
Warfarin(anticoagulante)

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274

Appunti di Xam3

INDICAZIONI

Infezionidivieaereesuperiorieinferiori
Terapiaeprofilassidellapertosse(bordetellapertussis)
Infezionidicuteetessutimollisostenutedagermisensibili
Profilassiabreveterminedellendocarditebattericaprimadiinterventiodontoiatricioaltriatti
operatoriinpzconanamnesidifebbrereumaticaomalattiacardiacacongenita.
Infezionidachlamydiatrachomatis:congiuntivitiinneonati,polmonitidellinfanzia,infezioniuro
genitaliedendocervicalinegliadulti.
Alternativainpzallergiciapenicillineinsifilideprimaria
CONTROINDICATA

Pzconinsufficienzaepaticaoconinsufficienzarenale

CLARITROMICINA
Derivatosemisinteticodelleritromicina(spettroantibattericosovrapponibile)
MigliorstabilitinambienteacidoemiglioretollerabilitGImaggiorebiodisponibilit
Farmacodinamica,cinetica,reazioniavverse,interazioni,indicazioniecontroindicazionisimiliaeritromicina.

AltreinterazioniinpzconHIVtrattaticonantivirali+claritromicina:

interferisceconlassorbimentodellazidovudina(antiretrovirale)
ilritonavir(antiretrovirale)inibisceilmetabolismodellaclaritromicina

Usoclinico:

infezionimicobatteriche
eradicazionedellHelicobacterpiloriinulcerapeptica

AZITROMICINA
Spettroantibattericosovrapponibileaeritromicina,maggioreattivitversoaerobigramnegativi:
emofili,legionelle,bordetelleeshighella
maggiorestabilitapHgastrico
monosomministrazionegiornalieraorale(emivitatissutale24giorni)

Farmacodinamica,cinetica,reazioniavverse,interazioni,indicazioniecontroindicazionisimiliaeritromicina.

REAZIONIAVVERSE

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275

Appunti di Xam3

sintomiGIinmetdeipztrattatiadaltedosi(crampi,malesseriaddominali)
Casidistenosipiloricaipertroficainfantileinbambini
Inalcunicasiosservatereazioniallergicheaimacrolidi(orticariaedaltreeruzionicutanee)

INTERAZIONI
MetabolizzataperNeOmetilazionenonhainterazionienoninibisceCYP3A

adifferenzadieritromicinanoninteragiscecondigossina,terfenedina,CBZewarfarin

INDICAZIONI

Infezionidivieaereesuperiorieinferiori
Terapiaeprofilassidellapertosse(bordetellapertussis)
Infezionidicuteetessutimollisostenutedagermisensibili
Profilassiabreveterminedellendocarditebattericaprimadiinterventiodontoiatricioaltriatti
operatoriinpzconanamnesidifebbrereumaticaomalattiacardiacacongenita.
Infezionidachlamydiatrachomatis:congiuntivitiinneonati,polmonitidellinfanzia,infezioniuro
genitaliedendocervicalinegliadulti.
Infezionidaemofilo
Alternativainpzallergiciapenicillineinsifilideprimaria

ALTRIMACROLIDISIMILIAERITROMICINA
Hannocinetica,dinamica,indicazioniecontroindicazionisimiliaeritromicina,maminoriinterazionicon
CYP3A

Roxitromicina
Fluritromicina

MACROLIDIA16ATOMI
Attivitglobalmenteminorerispettoaquellia1415atomi

Spiramicina:(impiegataintoxoplasmosiingravidanza)
Josamicina:(usocomeeritromicina)
Miocamicina:(usocomeeritromicina)
Rokitamicina:

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276

Appunti di Xam3

KETOLIDI
TELITROMICINA
Derivatideimacrolidiconanellomacrociclolattonicoa14atomi
Differenzeconmacrolidi
1. miglioreattivitneiconfrontidialcuniceppieritromicinoresistenti(silegapisaldamenteai
ribosomideibatterisiasensibilicheresistenti)
2. evitainduzionediresistenza
3. pistabiliinambienteacido
farmacodinamicaecineticasimileamacrolidi

INTERAZIONI
LatelitromicinauninibitorediCYP3A4aumentailivelliplasmaticidi:

varieBDZ(midazolam,triazolamealprazolam)controindicatacosomministrazione
cisapride(spasmolitico)controindicatasomministrazione
pimozide(neurolettico)controindicatacosomministrazione
astemizoloeterfenadina(antistaminici)rischioaritmie,cosomministrazionecontroindicata
ciclosporina(immunomodulatore)
tacrolimoesirolimo
digossina(cardiostimolante)
derivatialcaloidi(ergot)evitarecosomministrazione(rischiocrisidiergotismo)

induttoridiCYP3A4riduconoconcentrazioniplasmaticheditelitromicinaconperditadelleffetto:

rifampicina(chemioterapico)
fenitoinaeCBZ(antiepilettici)

inibitoridiCYP3A4neaumentanoleconcentrazioniplasmatiche(evitarecosomministrazione):

inibitoridelleproteasi
ketoconazolo(antimicotico)

evitareinoltrecosomministrazioneconsimvastatina,atorvastatinaelovastatina(inibitoriHMGCoA
reduttasi)rischiorabdomiolisiraro

INDICAZIONI

Secondasceltaininfezioniresistentiaimacrolidi(spettrosovrapponibile)
Polmonitecontrattaincomunit

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277

Appunti di Xam3

Esacerbazioneacutadellabronchitecronica
Sinusiteacutaefaringotonsillite
LINCOSAMIDI
Batteriostatici
Similiaimacrolidipermeccanismodazioneespettroantibattericospessosiverificaresistenzacrociata
versomacrolidielincosamidi
Lincomicina
Clindamicina
AlcontrariodeimacrolidinonsonoefficacicontroglistreptococchidigruppoD
Efficacicontrolapifrequentefloraanaerobia(clostridi,enterobatteri,
peptococchi,lactobacilli,bifidobacter)egram

FARMACOCINETICA
Siaoscheev
Lincomicina:incompletoassorbimentoorale(30%)rallentatodacibo
Clindamicina:completoassorbimentoorale(90%)noninfluenzatodacibo
Legamesieroproteicovariabile(inmedia3080%)
Metabolizzazioneepaticaedeliminazionebiliareridurrelaposologiainsoggetticongrave
compromissioneepaticaerenale,einbambini

INDICAZIONI
Similiaquelledeimacrolidi,pi:

patologieesetticemiesostenutedafloraanaerobiasensibile
osteiteosteomielitedastafilococcoecomponenteanaerobiaindiabetico(associataad
aminoglucosidi)
terapiadellamalariadaplasmodiumfalciparumpluriresistente
terapiadellevaginosibatteriche(secondasceltaametronidazolo)eaffezioniginecologicheda
Chlamydiatrachomatis
toxoplasmosicerebraleepolmonitedaPenumocystiscariniiinmalatodiAIDS

REAZIONIAVVERSE
Nelimitanofortementeluso:

diarreachepuevolvereversolacolitepseudomembranosadeterminatadaClostridiumdifficile:
evenienzarara,favoritadasomministrazionedipiantibiotici.
Reazioniavverseminori:Rashcutaneo,sindromediStevensJohnson,alterazionienzimiepatici

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278

Appunti di Xam3

Tromboflebitisesomministrateendovena

INTERAZIONI
IncompatibiliinsoluzioneconpenicillinaGesulfamidici
Lacolestiraminainterferisceconlassorbimentoorale

8.3 AMINOGLUCOSIDI
Formatidaunoopiaminozuccheriuniticonlegamiglucosidiciadunesoso(aminociclitolo)
Prodottiperfermentazionedadiversespeciedistreptomiceti

CLASSIFICAZIONEINBASEASTRUTTURA
Derivatidellastreptidina

Streptomicina(capostipitenaturale):attualmentescarsousocomeantitubercolare
Diidrostreptomicina:relegataallusoveterinarioinquantoeccessivamenteototossica

Derivatidelladesossistreptamina

Naturali:gentamicinaetobramicina
Semisintetici:amikacina,netilmicina,isepamicina

MECCANISMODAZIONE
Leganoesclusivamenteribosomiprocarioticieprecisamentelaparticellasubribosomiale30Sinibizione
dellasintesiproteicaederrorinellatraslazionedellmRNAalribosomaconproduzionediproteineaberranti
chealteranolapermeabilitdimembranafinoallarottura.

Batteriostaticoabasseconcentrazioni
Battericidaadalteconcentrazioni

Penetranoattraversoicanaliporinicinellapareteplasmaticadeibatterigramnegativi.
Glianaerobiobbligatisonoresistentiperchnonpossiedonoilsistemaditrasportoattivoossigeno
dipendentesfruttatodagliaminoglucosidiperattraversarelamembranaplasmatica.

SPETTRODAZIONE

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279

Appunti di Xam3

Bacilligramnegativiaerobiefacoltativi(enterobacteriaceeebacillinonfermentanti)
Stafilococchi(specieAureus)
NeisseriagonorrhoeaeeHaemophilusinfluenzae(compresiceppiproduttoridiblattamasi)

Pocosensibilioresistentisono:

Serratia,providencia
pseudomonasaeruginosa(aminoglucosidiutilizzatiinassociazioneconblattamineperazione
sinergica)
grampositivispeciestreptococchiedenterococchi(aminoglucosidiutilizzatiinassociazioneconb
lattamineperazionesinergica)
stafilococchimeticillinoresistenti(resistenzacrociata)

FARMACODINAMICA
Attivitconcentrazionedipendente
MarcatoPAEsugrampositivienegativisensibili,direttamenteproporzionaleallampiezzadelpicco
ematico.
Vienesomministratoinmonodosegiornalieraminorerischioditossiciteraggiungimentorapidodi
picchiematicielevati.

RESISTENZEBATTERICHE
1. produzionedienzimiinattivantilaminoglucoside(meccanismopiimportante)mediante
coniugazioneconungruppoacetileofosforilazionediresiduilaminoglucosidenonpiin
gradodiinteragireconilribosoma
2. modificazionidelrecettorebattericoinparticolarestrutturerecettorialidellasubunitribosomiale
30S.
3. modificazionedellapermeabilitcellulare(comenelcasodeglianaerobi)odellespressionedi
porineinparetecellulare.

Latobramicina,gentamicina,amikacinaesisomicinanonvengonofosforilate(equindiinattivate)perch
mancantidelsitodifosforilazione(cheinquestocasoungr.ossidrilicopossedutoinvecedalla
streptomicina)

FARMACOCINETICA
Somministrazioneparenteraleintramuscolo,intrasierosa(assorbimentooralescarso)
Piccoin3090min
Volumedidistribuzionelimitatoallacquaextracellulare(nonpenetranonellecelluleeucarioteacausa
dellaloronaturapolicationicaeledimensionielevatedellamolecola)

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280

Appunti di Xam3

IlVdDvariainbaseallaquantitdiliquidicorporeiquindisarbasso(0,05l/Kg)incasodi:
obesit
presenzadiascite
alterazionedellapermeabilitdellebarrierebiologiche(specieincorsodiinfezione)
eaumentato(0,6l/Kg)inpresenzadi:

disidratazione
grandeustionato

Penetranonelpericardio,nelliquidoperitonealeesinovialeinquantitbatteriostaticheefficaci
Passanolabarrieraplacentareesiritrovanonelsanguefetaleavaloriparia50%delsanguematerno

Legamefarmacoproteicomoltobasso(5%)(lemodialisiefficacenelrimuoverelantibiotico)
Nonvannoincontroametabolizzazione
Emivita2ore(moltoinfluenzatodaVdD)
Eliminazioneperfiltrazioneglomerulare(90%):datalaloronaturapolicationicaunapartedelfiltrato
riassorbitadaltubuloprossimalelegapoifosfolipididellamembranaconorlettoaspazzoladellecellule
tubulariinternalizzazioneperpinocitosiaccumulodelfarmacoesuccessivanecrosicellulare.

REAZIONIAVVERSE
Gliaminoglucosidihannoindiceterapeuticononelevato
Tossicittempodipendente(proporzionalealladuratadeltrattamento)

nefrotossicit(vedisu)limitareiltrattamentoa7giorni;icalcioantagonisticomediltiazem
possonoridurreopreveniretaleeffetto.
Ototossicit:alterazionedellacomposizioneelettroliticadellaendolinfaaccompagnataastress
ossidativisustrutturecoclearievestibolari
Blocconeuromuscolare(raro,magrave):inibizionepresinapticadellaliberazionediAChebloccodel
recettorepostsinapticoperlAChsomministrarecalcioincasodinecessit(glianticolinesterasici
comeneostigminanonsonoingradodirevertireglieffettipresinaptici)
Limitareiltrattamentoa7giornisesisuperalasettimanaditerapiaopportunomonitorarefunzionalit
renaleeconcentrazionidifarmaco.

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281

Appunti di Xam3

INTERAZIONI

Inattivatidaaltedosidibetalattamine
Evitarecosomministrazioneconfarmacinefroeototossicichepossonopotenziarelereazioni
avversecome:amfotericinaB,vancomicina,alcunecefalosporine,cisplatino,
furosemide,mannitoloeurea
Evitarelacosomministrazioneconbloccantineuromuscolari

INDICAZIONI

Infezionigravidagramnegativi(speciepseudomonasaeruginosa)
Terapiadelleinfezioniurinariecomplicate
Setticemiegravi
Infezioniubiquitariesostenutedastipitisensibili
Trattamentodellapeste

Inassociazioneconbetalattaminein:

malattiegravisostenutedaflorabattericapolimicrobicachecomprendaspecieaerobieo
anaerobie
pzneutropenici
terapiaintensiva
graviustionati

STREPTOMICINA
Attivasuunampiospettrodibatterigram+ecompresoilMycobacteriumtuberculosis.

UtilizzatainregimidiIIeIIIlineainassociazioneadaltriantitubercolarinelleformeditubercolosiresistenti
apolichemioterapiediprimalinea.

GENTAMICINA
Indicazionilimitatedareazioniavverse.

Terapiainfezioniparticolarmentegravidagramnegativi(pseudomonas,enterobatteri,Klebsiellae
serratia)nonsensibilioresistentiadantibioticimenotossici.
Pomateperusotopicocutaneoincasodipiodermiti,dermatiti,eczemiimpetiginizzanti,leulcere,le
lesionitraumatiche,ustionieescoriazioniinfette.

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282

Appunti di Xam3

AMIKACINA
Altogradodiresistenzaversoglienzimiinattivanti
ElevataefficaciaversoSerratiaeProvidencia(piefficacetragliaminoglucosidi)

NETILMICINA
Altogradodiresistenzaversoenzimiinattivanti
Caratteristichesimiliagentamicina

8.4 FLUOROCHINOLONI
Primagenerazione
Impiegaticomeantisetticiurinariaspettroselettivoperigram(soloalcuneenterobatteriacee)

Ac.nalixinico(capostipite)
Oxolinico
piromidico
pipemidico
cinoxacina

Secondagenerazione
piampiospettrodazioneversogliaerobigram(tutteleenterobacteriaceecompresele
pseudomonacee)ecocchigram+(esclusistreptococchi,speciepneumococcoedenterococco,ealcuni
stafilococchi)

Norfloxacina
Ciprofloxaxina
Ofloxacina
Pefloxacina

Terzagenerazione
SpettropiampiocheincludeStreptococchiedHaemophilus,batteriintracellulari(clamidie,legionellee
micoplasmi),micobatteri(tuberculosiseatipici)ealcunespecieanaerobie(B.fragilis,C.perfrigense
peptostreptococchi)
NonsonoperefficacineiconfrontidiPseudomonasaeruginosa.

Levofloxacina
Gatifloxacina
Moxifloxacina

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283

Appunti di Xam3

Sparfloxacina

MECCANISMODAZIONE

InibisconolaDNAgirasibatterica(otopoisomerasiII)agendosullasubA(DNAgirasi:enzima
tetramericocompostoda2subAe2subBcherealizzailsuperavvolgimentonegativodelDNA
medianteidrolisidiATP)
InibisconolatopoisomerasiIV(enzimatetramericoconelevatopoteredecatenanteresponsabile
dellaseparazionedelledoppieelichedelDNA)
DosimoltoelevateproduconoancheinibizionediDNApolimerasi.
SonoenzimiimportantiinreplicazioneeriparazionedelDNA,ricombinazioneetrascrizionedialcuni
operoni,mantenimentodellaformasuperavvoltadelDNAbattericoillorobloccocomportaalterazioni
dellacrescitacellulareseguitadalisicellulare.(battericidi)
LaDNAgirasivieneinibitaaconcentrazioniminoririspettoallatopoisomerasiIV.
Linibizionedellagirasirisultapiletaleperlacellulabatterica.

Farmacidisecondagenerazione:
inibizioneDNAgirasibersaglioprincipaleneigram
inibizionetopoisomerasiIVbersaglioprincipaleneigram+
talespecificithaimportantiimplicazioninellosviluppodellaresistenza

Farmaciditerzagenerazione:
inibizioneDNAgirasietopoisomerasiIVentrambibersagliingram+
Enecessariaunadoppiamutazioneperdiventareresistentealfarmaco(evenienzarara)
RESISTENZEBATTERICHE
2meccanismi:
1. mutazionegenicromosomiali(nonsonoimplicatiplasmidicomeinaltriantibiotici)checodificano
perlaDNAgirasiolatopoisomerasiIVbattericheriduzionedellaffinittraenzimaechinolone.
2. alterazionedellapermeabilitperperditadiporinedellamembranaesternaosuperespressionedi
sistemidipompediefflussoenergiadipendenti.
Laperditadiporinepuportarearesistenzacrociataconaltriantibiotici(tipobetalattaminee
aminoglucosidi)cheutilizzanoicanaliporinici.
Lepompediefflussosonoparticolarmenteefficaciconilemolecoledi2generazione,pococonquelledi
3generazione.

FARMACODINAMICA

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284

Appunti di Xam3

Attivitconcentrazionedipendenteindurrevaloridipiccoelevatianchesemantenutiperperiodibrevi
(ancheinvirtdelPAEprolungato)
Ifarmacidi2generazionehannoPAEdi23oresustafilococchi,enterobacteriaceeeP.aeruginosa.

FARMACOCINETICA
RapidoassorbimentoGI
Biodisponibilitoralecompleta
Elevatadiffusionetissutale(peraltaliposolubilitedelevatopKacheapHfisiologicomantengononon
ionizzatelamaggiorpartedellemolecole;inoltreillegamefarmacoproteicoscarso)
Raggiungonoconcentrazionielevateesuperiorifinoa510volteallecorrispondentiematicheinnumerosi
tessutieliquidibiologici.
Emivitamediatra5e10ore(quellidi3genhannolungaemivita>12h)compatibileconmonooal
massimoduplicesomministrazionequotidiana
Eliminazionerenale(persecrezionetubulare),biliareepermetabolizzazioneepatica(inordinedi
importanza)
Richiedonoaggiustamentoposologicoinfunzionedeivaloridellamassacorporea(semassaridotta)edella
clearencedellacreatinina(minorefunzionalitrenale)

INTERAZIONI
Neriduconofortementeassorbimento(formandocompostichelati)ebiodisponibilit:

antiacidicontenentiMg+oAl+eilsucralfato(riduzioneAUCdellantibioticodel7090%)evitare
lassunzionediantiacidialmeno2oreprima
preparatiperoscontenentiCa(compresilatteederivati),FeeZn

Probenecid:inibitorecompetitivodellasecrezionetubulareriduzioneclearencechinolonieaumenta
emivitadieliminazione

H2antagonisti(cimetidina,ranitidina):

innalzanoilpHgastricoriduconolabiodisponibilit
inibisconogliisoenzimiCYPaumentanoemivita
interferisconoconlasecrezionerenaledeicationiriduconoclearenceeaumentanoAUC

Ifluorochinoloni(esclusolevofloxacinaemoxifloxacinachesonoscarsamentemetabolizzatealivello
epatico)sonopotentiinibitoridiCYP1A2quindiaumentanoilpiccodi:

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285

Appunti di Xam3

metilxantine(teofillinaecaffeina)monitorareilivelliematicidimetilxantine
dicumarolici(warfarin)aumentorischiodisanguinamentospecieinanziani
ciclosporina

REAZIONIAVVERSE
Bentollerati
Lievi,infrequentiereversibilireazionialivellodiGI,SNCecutenonrichiedonodisolitotrattamento

GI:vomito,nausea,diarrea,doloriaddominaliedispepsia
Aumentotransaminasi
SNC:cefalea,vertigini
Cute:reazionidafotosensibilizzazioneeimmunomediate(rash,eritema,orticaria,prurito,febbreda
farmacoeanafilassi)

INDICAZIONICLINICHE
Primagenerazione:

infezioniurinarienoncomplicatesostenutedagramsensibili(enterobatteriacee)

Secondagenerazione:

infezioniurinarieanchecomplicate(compreseprostatitiepielonefriti)
infezioniGI(compresafebbretifoide)
infezionisessualmentetrasmesse(gonorreaecc.)
infezioniostetricheeginecologiche
infezionirespiratoriedagram
fibrosicistica
otitenecrotizzantedapseudomonasaeruginosa
ulceredadecubito
osteomieliticroniche

Terzagenerazione:

infezionirespiratorie(compresegravipolmonitibatteriche)sianosocomialichecomunitarie
infezionidicuteeannessi
infezionidabatteriintracellulari(clamida,legionella,micoplasma)

CONTROINDICATI
Pzinetpediatricacondrotossici

FLUOROCHINOLONI (NUOVA CLASSIFICAZIONE)


1 generazione (antisettici urinari a spettro selettivi x gram neg)

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286

Appunti di Xam3

ac nalidixico
oxolinico
piromidico

2 generazione (antisettici urinari a spettro piu ampio)

ac pipemidico
cinoxacina
flumechina
rosoxacina

3 generazione (azione sistemica)


spettro ampio

enofloxacina
norfloxacina
spettro amplissimo

long

ciprofloxacina
ofloxacina
acting ad az sistemica e ad ampio spettro
fleroxacina
lomefloxacina
pleflosacina
sparfloxacina
lovofloxacina

4 generazione

moxifloxacina
gatifloxacina
clinafloxacina

8.5 GLICOPEPTIDI

Vancomicina
Teicoplanina

FARMACODINAMICA
Inibizioneperingombrostericodellareazioniditranglicosilazionechelegalacatenanascentedi
peptidoglicanoallealtresubunitdellaparetecellulareprocariotaeanalogamenteinibizionedellafunzione
transpeptidasicaparietalechecompletalasintesidellaparetebatterica.bloccodellacrescitamureinica
alqualesiaggiungelattivazioneperneoinduzionedelleidrolasiparietalibatteriolisipershockosmotico

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287

Appunti di Xam3

Datoilparticolaremeccanismodazionenonhannoresistenzacrociataconlebetalattamine(usate
quindiinceppipenicillinoresistenti)

VANCOMICINA
SPETTRODAZIONE
Battericidapermicrorganismiinfasedicrescitalogaritmica.
Spettrodazionelimitatoagram+(molecolevoluminoseepolarichenonpenetranoagevolmentela
membranalipidicaesternadeigram)Efficacisu:

StafilococcusAureusedepidermidis(compresiceppimeticillinoresistenti)
Streptococchi(pyogenes,pneumonieeviridans)
Corinebatteri(difteroidi)
Actinomiceti
Clostridi

RESISTENZEBATTERICHE
Resistenzadeglienterococchi(E.faecalis,faeciumecc.)allavancomicina:peralterazionedeldimerodestro
alaninicobersaglio(mutazioneplasmidemediata)minoreaffinitdellavancomicinaalbersaglio.

FenotipoVanA:resistenzaallavancomicinaeteicoplanina
FenotipoVanB:(inducibileinalcuniceppi)resistenzasoloneiconfrontidivancomicina
(teicoplaninaefficace)
FenotipoVanC:(costitutivodialcuniceppinonpatogeniperluomo)resistenzasoloneiconfronti
divancomicina

Alcuniceppidistafilococchisonointrinsecamenteresistenti

FARMACOCINETICA
Somministrazioneevlenta(60min)dicloridratodivancomicina(peroshabiodisponibilitnullaed
eliminatatuttanellefeci);nonsomministrabileintramuscoloperchirritante.
Eliminazionerenalemediantefiltrazione(riassorbitaperil90%nelle24oresuccessive)
Emivitamedia6ore(aumentatafinoa9giorniininsuff.renaleridurredosioaumentareintervallotra
somministrazioni)
Scarsolegamefarmacoproteico(55%)
Diffondebeneintessuti,cavitsierose,liquidosinoviale.
Nonpenetrainliquidocerebrospinaleameningiintegreincasodimeningiteaumentareledosi
Nonhaapprezzabilemetabolismo

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288

Appunti di Xam3

INDICAZIONI

Infezionigravidigram+aerobiedanaerobisostenutedaStaphylococcusaureusestafilococchi
coagulasinegativi(endocardite,osteomielite,polmoniteesetticemia)insensibilialla
meticillina,isoxazolilpenicillineecefalosporine.
Infezionipneumococcichepenicillinoresistenti
Infezionidastafilococchiinpzallergiciallepenicilline
Profilassiendocarditebattericainpzallergiciallepenicillineeconmalattiecardiachecongeniteo
reumaticheovalvolariacquisiteprimadisottoporsiadinterventiodontoiatrici.

Possibilelassociazioneconaminoglucoside,specieperendocarditidaenterococchiecorinebacteri

REAZIONIAVVERSE

Ototossicitdaconcentrazionielevateeaccumulo:sorditprecedutadatinnitoeipoacusiaallealte
frequenzeildannotendeapeggiorareedirreversibileanchedopointerruzionedel
trattamento.(monitorarefunzionalitotovestibolare)
Nefrotossicit:specieseassociatiaaminoglucosidiealtrifarmacipotenzialmentenefrotossici
monitorarefunzionerenale
Linfusioneevrapidacausaliberazionenonimmunomediatadiistaminatachicardia,vampatedi
calore,formicolio,pruritoederitemaacaricodelvolto,colloetorace(sindromedelluomo
rosso),ipotensioneavoltegravefinoallashock.

INTERAZIONI
Anestetici:incrementodellafrequenzadimanifestazionianafilattiloidiistaminomediate

CONTROINDICAZIONI
Pzconipersensibilitnotaalfarmaco
Gravidanzaeprimainfanzia

TEICOPLANINA
Spettrodazionesimileavancomicina.
EfficacesuenterococchiVanBvancomicinoresistenti.

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289

Appunti di Xam3

Legamefarmacoproteicoalto(90%)
Lungaemivitadieliminazione(pidivancomicina)monosomministrazionegiornaliera
Perilrestosimileavancomicina.

Somministrazioneev(siarapida35minchelenta60min)eintramuscolare

Reazioniavverse(nonfrequenti):
doloreinsedediiniezioneeflebite
reazionidaipersensibilit(eruzionicutanee,pruritoefebbre)
Vantaggi:

insomministrazioneev.rapidanondreazionianafilattiloidicomevancomicina.
Menootoenefrotossicadivancomicina

INTERAZIONI
Aumentorischiootoenefrotossicitsecosomministrazioneconaltrifarmaciotoenefrotossici
Intossicodipendenticonendocarditebatterica,ilpretrattamentoconmorfinaefenobarbital
aumentalaclearencedellateicoplaninadiminuisceVdDeT1/2:insuccessoterapeutico

8.6 AMFENICOLI
CLORAMFENICOLO(CAF)ETIAMFENICOLO(TAF)
Bassocostopiutilizzatiinareegeografichesottosviluppate
Attivitbatteriostatica
Leganoinmanieraaltamentespecificalasubunitribosomiale50Sinibendolattivitpeptidiltransferasica
responsabiledellaformazionedellegamepepticotraamminoacidoattivatopresentesultRNAelacatena
peptidicainformazione.

SPETTRODAZIONE(sovrapponibileperCAFeTAF)
Ampiospettro,batteriostaticosugram+egram(streptococchi,stafilococchi,neisserie,
salmonella,emofili,bordetella,vibriocolera,brucella,rickettsie,corinebatterieanaerobiobbligatiquali
bacterioidesfragiliseclostridi)

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290

Appunti di Xam3

Battericidaperhaemophylus,neisseriameningitidisestreptococcuspneumonite.

RESISTENZAALCAF
4meccanismi:
1. produzionediacetiltransferasicheinattivailCAFperesterificazione(meccanismopifrequente
riscontratoin80%deiceppiresistenti)
2. produzionedinitroreduttati(frequentemeccanismodianaerobi)cheriduconoungr.NO2inNH2
eliminandolaproprietantibiotica
3. ridottotrasportoattraversolamembranabatterica
4. alterazionicostitutivadeisitispecificidilegameallasubribosomiale50S
IlridimensionamentodellimpiegodiCAFhaportatoadunabassissimadiffusionedigermipatogeniadesso
resistenti.

FARMACOCINETICA
Assorbimentooraleottimo(compostiscarsamentepolariefacilmenteassorbibili)
Orale3somministrazioni/die

ev2somministrazioni/die

Legamefarmacoproteicobasso
Diffusioneottimaneitessuti(compresaBEE,oculareebarrieraplacentare)
Emivita3ore
Eliminazionerenale:

CAFglicuronatoedescretopersecrezionetubulare
TAFnonglicuronatoedeliminatoperfiltrazioneglomerulare

INDICAZIONI
Usolimitatoadinfezionigravisostenutedapatogenisensibili(acausadelrischiodiaplasiamidollare
irreversibiledaCAF;TAFmenoematotossico)

Infezionisistemichedasalmonellatyphi
Meningitibatterichedahaemophilusinfluenzae,neisseriameningitidisostreptococcuspneumonite
(poichpassalaBEE)
Infezionilocalizzatedaanaerobibacterioideseclostridi(ascessicerebralieincavitpelvica)
Infezionidarickettsie

REAZIONIAVVERSE
Duetipidisindromiemopoietiche:

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291

Appunti di Xam3

1. anemiaipocromica:
menograve.Simanifestadopo10ggditrattamentoadosaggiopieno(dosedipendente)siaconCAFche
conTAF.Ereversibileconlasospensionedeltrattamento.
Ecorrelataadunariduzionedellasintesiproteicamitocondrialeacaricodellecelluleprogenitricimidollari
edainibizionedellenzimaferrochelatasi,responsabiledellinserimentodellatomodiferronelnucleo
tetrapirrolicodelleme.Consistein:
riduzionedelnumerodireticolociti
riduzionedellemoglobina
innalzamentodeitassidisideremia

2. anemiaaplastica,oaplasiamidollare,opancitopeniadaCAF:
pigrave.Imprevedibile,rara,indipendentedalladose.SimanifestasoloinpztrattaticonCAFperosa
distanzadaqualchemeseaqualcheannodaprecedentitrattamenticonlostessoantibiotico.
Decorsoirreversibileemortalesenonsiintervienecontrapiantimidollari.

Graysindrome(sindromegrigiadelneonato)
ComplicanzagravedaaccumulopersistentediCAFnelsangueetessuticheinibiscelasintesiproteicaa
livellodeimitocondricarenzaacutaeprolungatadimolteattivitenzimaticheessenziali.

INTERAZIONI
InibitorediP450:aumentalivellididicumarolici,sulfonilureeeealcunianticonvulsivanti.

Induttoridellaglicuroniltransferasi(dicuisubstrato)qualifenobarbitalerifampicineneriduconola
biodisponibilit.

Diuretici:accelleranolaclearencedelCAF

CONTROINDICAZIONI
Pzconprecedentestoriadiipersensibilitalfarmaco
Insufficienzamidollare

Adeguarelaposologiaininsufficienzaepaticaerenale

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292

Appunti di Xam3

Limitareiltrattamentoamassimo2settimane,eseguendoesamiematicimirati.

8.7 TETRACICLINE
SPETTRODAZIONE
Ampiospettro,malacomparsadimolticeppiresistentinehalimitatoluso(frequentelaresistenza
crociataancheconaltriantibiotici)
Ancoraefficacisu:

micoplasmapneumonie
clamidie
rickettsie
alcuniprotozoi(amebe)
alcunianaerobi
alcunigram+e

CLASSIFICAZIONE
Primagenerazione:
tetraciclina
clortetraciclina
ossitetraciclina
Secondaeterzagenerazione:

metaciclina
democlociclina
doxiciclina
minociclina

FARMACODINAMICA
InibizionesintesiproteicaperinterferenzasulsitoaccettoreconillegamealtRNAsullasub30S

RESISTENZA
Trasferimentoplasmidemediatadigenichecodificanoperpompediefflusso

FARMACOCINETICA
Tutteperos

doxiciclina,minociclina,ossitetraciclinaetetraciclinaancheperev

Possibilianchepreparatiperusotopico,oftalmicoedermatologico

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293

Appunti di Xam3

24dosi/die
biodisponibilitvariabiletra55e80%(inbaseacontenutointestinale);doxiciclinaeminociclinatra90e
100%(ilcibononalteralassorbimento)

Buonadistribuzioneneiliquidicorporei(compresibile,liquidosinoviale,essudatopleurico,latte
materno).Passanoplacenta.ScarsadistribuzioneaSNC(concentrazioninonutili)
HannograndeVdDapparente,madistribuzionetissutalenonomogeneadovutaarapidalocalizzazionein
tessutoosseo,denti,fegatoemilza.
Doxiciclinadositerapeutichenellocchio
Minociclinadositerapeuticheinsalivaelacrime

Eliminazionerenaleebiliare(riassorbiteincircoloenteroepatico)
Doxiciclina,minociclinaprevalenteeliminazionebiliare
Ossitetraciclina,tetraciclina,metaciclinaedemeclociclinarenaleinformaimmodificata

Breveemivita(612ore):tetraciclina,ossitetraciclina,clortetraciclina
Mediaemivita(12ore):demeclocicilina,metaciclina
Lungaemivita(1618ore):doxiciclina,minociclina
INDICAZIONI

PoliterapiaconaltriantibioticinellulceragastricaeduodenaledaHelicobacterpilory(secondoe
terzocicloditerapia)
MalattiadiLyme
Leptospirosi
Infezionimicobatterichenontubercolari
Infezionidarickettsie(febbreQefebbreemorragicadellemontagnerocciose)
Micoplasmieclamidie(polmonitieinfezionitrattogenitourinario
Colera
Legionella
Peste
Incombinazioneconaminoglucosidiefficacicontro:

tularemia
lebbra
brucellosi
infezionidaprotozoi(entamoebahistolytica,plasmodiumfalciparum)

REAZIONIAVVERSE
Bentollerata,tossicitcontenuta

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294

Appunti di Xam3

Perviaorale:irritazionemucosaGInausea,vomito,diarrea,doloriaddome
Viavenosatromboflebiti
Reazionidiipersensibilitefotosensibilizzazione

LaminociclinatossicasusistemavestibolareeSNC(prescriveresoloquandonecessariavisonoalcuni
ceppiresistentialletetracicline,manonallaminociclina)

CONTROINDICAZIONI

Nonsomministrareinbambini<di8annisiaccumulanointessutiincorsodicalcificazione,nella
dentinaenellosmaltoinformazionerallentamentiemalformazioninellaccrescimentoosseoo
colorazioneblunastradeidenti.
Gravidanzarischiomalformazionifetali,tossicitepaticaesteatosi
Allattamento(sonoifarmaciche\siaccumulanoindosipisignificativenellattematerno)
Pzcondanniepaticierenaliediabetici

INTERAZIONI
Neriduconolassorbimento(medianteformazionedichelati):
antiacidielassativiabasediAl,Mg
bismutosubsalicilato
supplementivitaminicieminerali
alimentiricchidicalcio,ferro,zincoemagnesio
resinelegantigliac.biliari(colestipolo,colestiramina)
assumerleunoraprimaodueoredopoipasti

altreinterazioni:

induttorimetabolicidelCYP3A4riduconolemivitadialcunetetracicline(speciedoxiciclina)
dicumarolici(warfarin):potenzianoleffettoanticoagulante(speciedoxiciclina)evitare
cosomministrazione
nonassociareadaltriantibioticisoprattuttopenicilline
riduconolefficaciadeicontraccettiviorali

8.8 RIFAMICINE
Ampiospettroerapidaattivitbattericida
InibisconolasintesidellRNAbattericolegandolasubbetadellRNApolimerasiimpedendoliniziodella
trascrizione.

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295

Appunti di Xam3

RESISTENZA
Sisviluppamoltovelocemente,specieseusatiinmonoterapia.
Dipendedamutazionigenomichedellenzimabersaglio(subbetadellaRNApolimerasi)
Nonresistenzacrociataconquelladialtrifarmaci.

Rifampicina:farmacochiaveneltrattamentodellatubercolosiumana
Rifabutina:primasceltapertrattamentodellinfezionedaMycobacteriumAviumComplex
Rifapentina:disceltanellafasedicontinuazionedeltrattamentoantitubercolareneiprotocolliDOT(drug
observedtherapy)

RIFAMPICINA
Battericidaadampiospettro(gram+esiaaerobicheanaerobi)
Elevatissimaattivitditiposterilizzante(siasumicobatteriinfasedimoltiplicazionecheinquiescenza)
controM.tubercolosiseM.leprae.

Moltoliposolubilepenetrabeneincell.eucarioteazionebattericidasupatogeniintracellulari

FARMACOCINETICA
Rapidoassorbimentoperos
Somministrazionequotidianao23volteasettimana
Adigiunobiodisponibilitdel68%(noninfluenzatodacibo,antiacidioranitidina)
Rapidaeliminazionebiliare(riassorbitodacircoloentereopatico)quivienepoideacetilatoametabolita
attivo25Odesacetilrifampicinaconpienaattivitantibattericaladeacetilazioneneriduceil
riassorbimentointestinaleefavorisceleliminazione.
Emivita1,55orechediminuiscedel40%neiprimi1420ggperautoinduzionedeglienzimimicrosomiali
epatici.
Legamefarmacoproteicotra6090%
Ottimadistribuzione:raggiungeconcentrazioniterapeuticheinSNC,osso,cavitasessualieliquor.

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296

Appunti di Xam3

INDICAZIONI

Tubercolosi(inassociazioneconisoniazide,pirazinamidee/ounaltrofarmacoantitubercolaredi
primascelta)
Lebbra(inassociazionecondapsoneeclofazimina)
Malattiameningococcica(inmonoterapia)

REAZIONIAVVERSE
Bentollerata
Tossicitdoseedintervallodipendente
Somministrazionequotidianascarsereazioniavverse(pruritoerashcutaneo,disturbiGI)
Lincidenzadiepatiteaumenta(2,7%)quandoassociataaisoniazide.

Somministrazioneintermittente:

sindromesimilinfluenzale
rarereazioniimmunologichedaIgcontroilfarmaco(trombocitopenia,anemiaemolitica,
insuff.renaleacuta,porporatrombocitopenica)
reazioniavverseSNC:sonnolenza,astenia,cefalea,vertigini,confusione,atassia.
Competeconlabilirubinaperlecrezionebiliareaumentoreversibiledellabilirubina
Colorazionerossoarancionediurine,feci,saliva,lacrime,sudore.

INTERAZIONI
PotenteinduttoredinumerosiisoenzimimetabolizzantitraiqualiilCYP3A(manonsubstratodiquesto
enzima!)riduceefficaciadinumerosifarmacitracui:

Antinfettivi

cloramfenicolo,doxiciclina,dapsoneevitarecosomministrazione
macrolidiusareazitromicinachenonpresentainterferenze
ketoconazolo,fluconazolo,voriconazoloevitarecosomministrazione
pzHIVpositivitrattaticoninibitoridellaproteasiviraleutilizzarelarifabutinacomealternativa
pzHIVpositivitrattaticoninibitorinonnucleosidicidellatrascrittasiinversautilizzarenevirapina
eefavirenz(maidelavirdina)

Cardiovascolari:

amiodarone,carvedilolo,digitossina,diltiazem,nifedipina,propranololo,chinidina,verapamilusare
farmacialternativi

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297

Appunti di Xam3

clofibrato,digossina,enalapril,disopiramide,losartan,metoprololomonitorareconcentrazioni
plasmatiche

Anticoagulanti:warfarin(ridottoeffettoanticoagulante)monitorareiltempodiprotrombina)

Statineusarefarmaciipolipemizzantialternativi

Anticonvulsivanti(fenitoinaeac.valproico)monitorareefficaciaeconcentrazionisieriche

Contraccettivioraliusareformealternativedicontraccezione

Immunosoppressori(ciclosporina,tacrolimus,sirolimus)preferibilerifabutina

Glucocorticoidi(cortisone,desametasone,metilprednisone,prednisone,prednisolone)aumentareledosi
di23volte

Oppioidi:metadoneemorfinainduzionedisindromedaastinenzaaumentareledosidimetadoneo
usarerifabutina

Agentipsicotropi:nortriptilina,aloperidolo,triazolam,nitrazepam,diazepam,midazolam,buspirone
aumentareledosiousarefarmacialternativi

Sulfaniluree(ipoglicemizzanti):clopropamide,glibenclamidemodificadosaggioousarefarmacialternativi

Broncodilatatori(teofilina)aumentareledosi

CONTROINDICAZIONI

Utilizzaresempreinterapiadicombinazione(laresistenzasisvilupparapidamente)
Monitorarepzepatopatici

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298

Appunti di Xam3

RIFABUTINA

Spettrosimilearifampicina,mapiefficacecontroM.aviumcomplexeattivaanchesuceppidi
M.tuberculosisrifampicinoresistenti.
Nellecelluleeucariotesiconcentracirca2volterispettoallarifampicinaelevataattivitantimicrobica
intracellulare

FARMACOCINETICA
Biodisponibilitbassa(20%),manoninfluenzatadaalimentioantiacidi
MetabolizzazioneintestinaleedepaticadaCYP3A
Buonadiffusione,ancheinmeningiinfiammate
Escrezionebiliare
Emivitaterminaleindipendentedalladoseparia3267ore

INDICAZIONI

ProfilassidellamalattiadaM.aviumcomplexinsoggettiHIVpositivi(incombinazionecon
claritromicinaoazitromicina,clofaziminae/ounchinolone)
Tubercolosiresistentearifampicina

REAZIONIAVVERSE
BentollerataancheinHIVpositivi

Manifestazionicutanee
IntolleranzaGI
Neutropenia
Colorazionerossoarancionedeiliquidibiologici

INTERAZIONI

AutoinduceilpropriometabolismodaCYP3Adiminuzioneemivita
DeboleinduttorediCYP3A,mamenodirifampicinapercuivieneutilizzatocomesuaalternativa
nellecosomministrazioni.
Complesseinterazioniconmacrolidi(esclusoazitromicina)einibitoridellaproteasidiHIVevitare
cosomministrazione

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299

Appunti di Xam3

CONTROINDICAZIONI
Nonvenesonodiassolute
Ridurredosiinepatopatie
Cautelaingravidanza

RIFAPENTINA
AttivitsimileosuperiorearifampicinasuM.tuberculosiseM.aviumcomplex.

FARMACOCINETICA
Lentoassorbimento

Biodisponibilit55%aumentatadaalimentiadaltocontenutolipidico
Emivita1314ore
Legamefarmacoproteico98%
Diffondebeneintessutieliquidi
Ampiometabolismoepaticometabolita25desacetilrifampentinamantieneattivitantibatterica
Escrezionebiliare
INDICAZIONI
Puessereusatainmonosomministrazionesettimanaleeinassociazioneconisoniazide,nellafasedi
mantenimentodeltrattamentoantitubercolareinpzHIVnegativicontubercolosipolmonarenoncavitaria
esostenutadaorganismisensibilialfarmaco.

REAZIONIAVVERSE
Bentolleratainmonosomministrazionesettimanale

Iperuricemia
Aumentotransaminasi
Neutropenia

INTERAZIONI
InduttorediCYP3A(menodirifampicina)

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300

Appunti di Xam3

Noninduceilsuometabolismoalcontrariodellarifambutina

Nonnecessariomodificareladoseinpzconinsuffrenaleoepatica

ALTRERIFAMICINE

RIFAMICINASV
derivatoperusoparenterale(perinstillazione,perviaintrapleurica,endoperitonealeeendobronchiale)
utileintrattamentolocalediustioni,ulcereeinfezionichirurgiche

RIFAXIMINA
Derivatononassorbitodoposomministrazioneoschesiconcentrainformaattivanellintestino
Trattamentodelliperammoniemiaincorsodiencefalopatiaepaticaenelleenterocoliti

8.9 SULFAMIDICI
Compostidisintesiderivatidallasulfanilamide.
Batteriostatici(arrestanolacrescitaelareplicazionebatterica,favorendolazionedelsist.immunitario)

Sonocompostistrutturalmentecorrelatiallac.paraaminobenzoico(PABA)checostituisceilsubstrato
essenzialeconilqualeimicrorganismisintetizzanolac.folico,cofattoreessenzialeperlasintesidi
purine,pirimidineeaminoacidiprecursoridegliac.nucleici.

Sulfamidici:CompetonoconilPABAalivellodellenzimadiidropteroatosintetasibloccodellasintesi
dellac.folicobloccodicrescitaereplicazione

Diaminopiridine:agiscononellafasesuccessivaalivellodellenzimadiidrofolatoreduttasi,enzimache
riducelac.diidrofolicoadac.tetraidrofolico

SPETTROANTIBATTERICO

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301

Appunti di Xam3

Ampiospettro,siagram+che,mamolteresistenze
Streptococchi,Emofili,nocardie,vibrioni,actinomiceti,bordetella,bacillus,corinebatteri,legionella,brucella,cla
midia
Scarsaattivitversoanaerobi
P.Aeruginosaresistente.
Micobatteriresistenti.

INDICAZIONI
Pocoutilizzatiacausadireazioniavverseeresistenze.
Attualmenteusatiperlopiinassociazioneconlediaminopirimidine.

InfezionimeningococcichedaE.colieShighella:oggiabbandonatiperchmolticeppihanno
sviluppatoresistenzaaltrattamento.
Inassociazionecondiaminopirimidine(cotrimossazolo.azionesinergica)contropolmoniteda
Pneumocistiscariniieprotozoi,compresiplasmodieToxoplasmagondii.

RESISTENZA
Sononaturalmenteresistenti:

batterichenonnecessitanodiac.folico
batterichenonoperanolasintesidellac.folico
cellulesuperioripoichnonsintetizzanoac.folico,maloutilizzanopreformato(assuntodallesterno
comevitaminadauominieanimali)

2tipidiresistenzeacquisite:
1. mutazionicasuali
2. trasferimentodellaresistenzapermezzodiplasmidi

Alterazionedelpatrimonioenzimaticodellacell.batterica.Meccanismidiresistenza:
diminuzioneaffinitdellenzimadiidropteroatosintetasiperilsulfamidico
aumentodellinattivazionedelfarmaco
sintesiperviaalternativadellac.folico
aumentosintesidiPABA(ilrapportoac.folicosulfamidicostechiometrico1:1)
Laresistenzaadunsulfamidicocomportaresistenzaatuttalaclasse(resistenzacrociatacompleta),manon
resistenzacrociataconaltrichemioterapicidiclassidiverse.

Laresistenzadaplasmidifrequenteperglienterobatteriemeningococchi.

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302

Appunti di Xam3

FARMACOCINETICA
Completoerapidoassorbimentoorale
Distribuzioneuniformeaitessuti;penetranofacilmentenelliquidopleurico,peritoneale,sinoviale,ocularee
cerebrospinale(siainpresenzadimeningiflogosatechenon);passanoplacentaenellatte.

Legamefarmacoproteicomoltovariabile:
sulfanilamide5%
sulfamidicilongacting90%
(ricorda:laquotadisulfamidicoliberafunzionalmenteattivaeingradodidiffondereneitessuti)

Metabolizzazioneepatica:

vecchicomposti(sulfametazinaesulfadossina)acetilati:gliacetilderivatinonhannoattivit
antibatterica,sonopitossici,menoidrosolubilieprecipitanocomecristallineitubulirenali(danni
renali)
compostirecentiglicuronazione:inattivi,piidrosolubilienondanneggianoilrene.

Eliminazionerenaleperfiltrazioneglomerulareesecrezionetubulare
Lalcalinizzazionedelleurinefavorisceleliminazione(isulfamidicisicomportanodaacidideboli)
Escrezioneritardataininsufficienzarenale.

Emivitavariabile:
breveemivita(<7ore) sulfametazinaesulfissossazolo
mediaemivita(<24ore)

sulfadiazinaesulfametossazolo

lungaemivita(>24ore)

sulfalene

lunghissimaemivita(>48ore) sulfadossina

SULFAMIDICINONASSORBIBILI
Presentanoungruppolegatoallaminaformandocompostiinattivieinassorbibiliidrolizzatidallaflora
battericaintestinaleconliberazionedelgr.aminicoattivoattivitantibattericaintestinale.

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303

Appunti di Xam3

Utilizzatiinassociazioneconaltriantibattericinonassorbibiliperinfezionidagramnegativi(diarreadel
viaggiatoreecolera)

REAZIONIAVVERSE
Numeroseevarie

rene:precipitazionedeiderivatiacetilaticoncristalluria(dannidareazionidiipersensibilitversoi
precipitati)
ipersensibilit:rashcutanei,eritemi,orticaria;lasensibilizzazionecrociataconaltrisulfamidicio
altresostanzecheabbianoungr.aminico:diureticisulfamidici(furosemidee
derivati),sulfoniluree,novocainaealcuniantitubercolari.
Febbredafarmaco:possonocausareLES.ReazionidiipersensibilitfrequentiinpzAIDStrattaticon
cotrimossazolo(sulfametossazolo+trimetoprim)
Sist.emopoietico:rischiodianemiaemoliticaacuta(dadeficiteritrocitariodiG6PD),agranulocitosi
(reversibileconsospensione),anemiaaplastica(rara)

INTERAZIONI
Spiazzamentodifarmacidaproteineplasmatiche(conaumentodelleffetto):

anticoagulantiorali(dicumaroli)
antidiabeticiorali(sulfaniluree)
metotrexato(antineoplastico)
ciclosporina(immunosoppressore)
fenitoina(antiepilettico)
bilirubinaendogena(infetoeneonato)kernittero

ALTRICOMPOSTI
Mafenideesulfadiazinaargento:usotopiconelleustionieulcere:attivocontroP.Aeruginosaealcuni
miceti.

Sulfadiazina:oseevattraversalaBEEtoxoplasmosicerebrale,meningococchisensibili,nocardie

Sulfosalazina:antinfiammatoriocoliteulcerativa,morbodiCrohneartritereumatoide

DIAMINOPIRIMIDINE
Bloccoselettivodelladiidrofolatoreduttasi(DHFR)effettocitoletaledacarenzaditiramina.

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304

Appunti di Xam3

Trimetoprin
Pirimetamina
Tetroxoprim
Cicloguanil

ASSOCIAZIONISULFAMIDICODIAMINOPIRIMIDINA
Sibasasulprincipiodiottenereunbloccosequenzialedelleduetappeenzimatichefondamentaliperla
sintesielattivazionedellac.folico(diidropteroatosintetasiediidrofolatoreduttasi)

Impedisconolarapidaselezionediceppiresistenti
Impedisconocheuneccessodiac.diidrofolicopossarendereinefficacelinibizionedella
diaminopirimidinasulladiidrofolatoreduttasi)

TRIMETOPRIM
Indicatoperusosingoloininfezioniurinarienoncomplicateeprostatiti.
InassociazioneconsulfamidicoinpolmonitedaPneumocistiscarinii
Attivosucocchiaerobigram+(manonenterococcoegram)

Peros.
Emivitatra8e14ore
Ampiadistribuzione(moltolipofilo)

COTRIMOSSAZOLO
Associazionetrimetoprimsulfametossazolo(dosifisse1:5)
Effettosinergicobattericida
Spettrodazioneampliato:

cocchiebacilligram+ealcunienterococchi
bacilligram,enterobacteriacee(nonefficacesuPseudomonasA.)
nocardiaemycobacteri
alcuniprotozoiemiceti(Pneumocystisjiroveci,Isosporabelli,toxoplasmagondii)

biodisponibilitoralebuona80%
elevataliposolibilitconcentrazionitissutalipielevatecheperisingolifarmaci
eliminazioneurinaria(prolungatadainsuffrenale)

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305

Appunti di Xam3

emivita:trimetoprim11ore

sulfametossazolo10ore

REAZIONIAVVERSE
Bentollerato
Alcunereazionipropriedeisulfamidici(specieinimmunocompromesso):reazionidiipersensibilitinpzcon
AIDS(cutanee,febbre,intolleranzagastrica)
Disturbiematologici(leucopenia)

INDICAZIONI

Farmacodiprimasceltaper:

pneumocystisjiroveci
nocardiosi
ciclosporiasieisosporiasi

Utileanchein:

Infezionivieurinarienoncomplicate
infezioniGIemeningitiresistentiacefalosporinediIII
riacutizzazionebronchitecronica
otitemedianelbambino
prostatiti

inalternativaoinassociazionein:

infezionidastafilococchimeticillinoresistenti
MAC(micobacteriumaviumcomplex)
Acne
Gonorrea
Brucellosi
Endocardite
Meningite
Infezionidaenterobatteriacee

CONTROINDICAZIONI

Gravidanzaeallattamento
Bambini<2annirischiodikernittero
SoggetticondeficitdiG6PDanemiaemolitica

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306

Appunti di Xam3

ALTREASSOCIAZIONIDELTRIMETOPRIM
Cotrimetopirazina:trimetoprim/sulfametopirazina(4:5)
Cotrimazina:trimetoprim/sulfadiazina(1:5)

8.10 ANTITUBERCOLARE
PRIMASCELTA

Etambutolo
Isoniazide
Pirazinamide
Rifamicine:rifampicina,rifabutina,rifapentina
Streptomicina(inpaesiconlimitatadiffusionediceppiresistenti)

SECONDASCELTA
Utilizzatineltrattamentodellatubercolosisostenutadaceppiconresistenzamultiplaaifarmacidiprima
sceltaqualiceppiMDR(multidrugresistent,resistentiaisoniazideerifampicina)oinpzchenontollerano
gliantitubercolaridiprimascelta.

Acidoparaaminosalicilico
Amikacina/kanamicina
Capreomicina
Cicloserina
Etionamide
Fluorochinoloni(ciprofloxacina,ofloxacina,sparfloxacina,moxifloxacina,gatifloxacina,levofloxacina)

SCHEMATERAPEUTICO
Duratacomplessivaterapia6mesi

1. Faseinizialediattacco(2mesi).
Isoniazide+rifampicina+pirazinamide
monosomministrazioniquotidiane,o3somministrazioniasettimanainschemaintermittente

Nelleareeconelevatorischiodiceppiisolaticonresistenzaprimariaallisoniazideoadaltriantitubercolari
primari,inattesadellantibiogramma,utilizzareassociazionedi4farmaci
(isoniazide+rifampicina+pirazinamide+etabutoloostreptomicina)perprevenirelacomparsadiresistenza
allarifampicina.

2. Fasedicontinuazione(4mesi)

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307

Appunti di Xam3

Isoniazide+rifampicina(oinalternativarifapentina)

ETABUTOLO
Batteriostaticosuibacilliinmoltiplicazioneattiva.
Spettroristrettoaimicobatteri(inclusiquelliresistentiaisoniazideestreptomicina)
Alteralabiosintesidellaparetecellulareinibendolapolimerizzazionemediatadaarabinosiltransferasi.
Laresistenzararaesiinstauralentamente,disolitopermutazionioiperespressionedelgenecodificante
perlarabinosiltransferasi.

Somministrazioneos
Tendeaconcentrarsineglieritrocitiedaquestecellulevienepoilentamentecedutoalplasma.
Emivita34ore
Eliminazionerenale

REAZIONIAVVERSE

neuriteotticaretrobulbare(riduzionedellacuitvisivae/odiscromasie).Edoseetempo
dipendente,monoobilateraleereversibileconlasospensioneeffettuaretestdiacuitvisivae
discriminazionedelrosso/verdeprimadelliniziodellaterapia.
Alterazionidellescrezionerenalediacuricoaumentouricemia.Modificareladosein
insuff.renale.

ISONIAZIDE
SPETTRODAZIONE
AzioneselettivaperM.tuberculosis(anchequelliintracellulariinquantopenetrafacilmentelecell.animali)
Battericidasuibacilliinrapidacrescita
Batteriostaticosubacilliquiescenti

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308

Appunti di Xam3

MECCANISMODAZIONE
Inibiscedueenzimichiavedellaviametabolicacheportaallasintesidegliacidimicolici(enoilACPreduttasi
ebetaketoACPsintetasi).

RESISTENZA
Laresistenzadisvilupparapidamente.
DipendedamutazionineigenidiM.tuberculosischecodificanopercatalasicheattivanoilfarmacooper
enzimicoinvoltinellasintesidellac.micolico
Nonviresistenzacrociataconlealtreclassidiantimicobatterici

FARMACOCINETICA
Profarmaco
Assorbimentoosrapidoecompleto(rallentatodaantiacidiealimenticonmoltilipidiecarboidrati)
Diffondebeneintessutiefluidi(ancheinliquordovehaconcentrazioniparialplasma)

Metabolismoperacetilazione(acetilisoniazideinattiva)oidrolisi(acidoisonicotinico)

Acetilatorirapidi(esquimesiegiapponesi)concentrazioneplasmaticaminoredel5070%
rispettoadacetilatorilentiedemivitaridottaa70minuti
Acetilatorilenti(scandinavi,ebrei,caucasicienordafricaniemivita25ore
Ilfenotipodiacetilazionedipendedallarazza(manondaetosesso)eilfenotiporapidovienetrasmesso
comecarattereautosomicodominante.

INDICAZIONI
Sempreusatainassociazioneconunaltroantitubercolareperprevenireselezionediceppiresistenti.
Inmonoterapiasoloperprofilassidellamalattiatubercolare.
1o2somministrazionioralialgiorno

REAZIONIAVVERSE

Eruzionicutanee
Febbre

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309

Appunti di Xam3

Ittero
Dannoepatico(aumentaseusatoincombinazioneconrifampicina,inpzanziani,alcolistiopzcon
preesistentedannoepatico)valutareaintervallimensiligliindicidifunzionalitepatica
SNC:dacarenzadipiridossinaB6aseguitodellacompetizionedellisoniazideconilpiridossal
fosfato:Neuritiperiferiche,convulsioni,scossemuscolari,vertigini,atassia,sudorazionieccessive,
difficoltdiideazioneecoordinazioneintegrarevitB6alladieta.
AnemiadacarenzadipiridossinaB6

EimportanteintegrarelaB6speciein:

gravidanza(lisoniazidenoncontroindicataingravidanza)
pzmalnutriti
pzpredispostianeuropatiecomeanziani,alcolisti,uremiciediabetici

INTERAZIONI
InibitoredelcitocromoP450.aumentalivellisiericidi:

fenitoina
CBZ
Teofillina
Warfarin
BDZ

Inibiscelemonoaminoossidasi(MAO):reazioniavverseavinoeformaggioperaccumuloditiramina

Inibisceleistaminasi:reazioniavversedaoverdosediistamina(specieinpzcheassumonoprodottiittici
ricchidiistamina)

Aumentailmetabolismodelparacetamololiberazionedimetabolititossiciedeplezionediglutatione
epatotossicit(>inlentiacetilatori)

IlPAS(acidoparaaminosalicilico)riducelacetilazionedellisoniazideprolungaemivita
Prednisoneaumentaacetilazionedellisoniazideriduceemivita

Antiacidieciboinibisconoassorbimentoisoniazide

PIRAZINAMIDE
Derivatosinteticodellisoniazide

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310

Appunti di Xam3

Profarmacoattivatoinambienteacido

Spettrodazione:M.tuberculosissoprattuttomicobatteriintracellulariquiescenticontenutineimacrofagio
nellambienteacidodeifocicaseosi

Neimicobatteritrasformatodaunsistemaenzimaticoinac.pirazinoicocheriduceilpHintracellularealdi
sottodeilimitiditolleranzaeinibiscealcunienzimicoinvoltinellaformazionedellacidograssosintetasi.

RESISTENZA
Seutilizzatainmonoterapiadisvilupparapidamentemutazioneperilgenechecodificalenzimadi
conversioneeattivazionedellapirazinamideinac.pirazinoico.
Nonviresistenzacrociataconisoniazideoaltriantitubercolari

Buonassorbimentoos
Buonadistribuzione(liquorcompreso)
Emivita910ore
Eliminazioneperfiltrazioneglomerulare(ridurredosiininsuff.)

REAZIONIAVVERSE

Dannoepatico(raro,mapigrave)evitareomonitorarelafunzionalitinepatopatici
DisturbiGI(vomito,nausea,anoressia)
Polialtralgie
Iperuricemia(specieseassociatoadallopurinolo)
Fotosensibilizzazione
Rashcutanei

RIFAMICINE
Rifampicina
rifabutina
rifapentina
Ampiospettroerapidaattivitbattericida

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311

Appunti di Xam3

InibisconolasintesidellRNAbattericolegandolasubbetadellRNApolimerasiimpedendoliniziodella
trascrizione.

RESISTENZA
Sisviluppamoltovelocemente,specieseusatiinmonoterapia.
Dipendedamutazionigenomichedellenzimabersaglio(subbetadellaRNApolimerasi)
Nonresistenzacrociataconquelladialtrifarmaci.

Rifampicina:farmacochiaveneltrattamentodellatubercolosiumana
Rifabutina:primasceltapertrattamentodellinfezionedaMycobacteriumAviumComplex
Rifapentina:disceltanellafasedicontinuazionedeltrattamentoantitubercolareneiprotocolliDOT(drug
observedtherapy)

RIFAMPICINA
Battericidaadampiospettro(gram+esiaaerobicheanaerobi)
Elevatissimaattivitditiposterilizzante(siasumicobatteriinfasedimoltiplicazionecheinquiescenza)
controM.tubercolosiseM.leprae.

Moltoliposolubilepenetrabeneincell.eucarioteazionebattericidasupatogeniintracellulari

FARMACOCINETICA
Rapidoassorbimentoperos
Somministrazionequotidianao23volteasettimana
Adigiunobiodisponibilitdel68%(noninfluenzatodacibo,antiacidioranitidina)
Rapidaeliminazionebiliare(riassorbitodacircoloentereopatico)quivienepoideacetilatoametabolita
attivo25Odesacetilrifampicinaconpienaattivitantibattericaladeacetilazioneneriduceil
riassorbimentointestinaleefavorisceleliminazione.
Emivita1,55orechediminuiscedel40%neiprimi1420ggperautoinduzionedeglienzimimicrosomiali
epatici.
Legamefarmacoproteicotra6090%

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312

Appunti di Xam3

Ottimadistribuzione:raggiungeconcentrazioniterapeuticheinSNC,osso,cavitasessualieliquor.

INDICAZIONI

Tubercolosi(inassociazioneconisoniazide,pirazinamidee/ounaltrofarmacoantitubercolaredi
primascelta)
Lebbra(inassociazionecondapsoneeclofazimina)
Malattiameningococcica(inmonoterapia)

REAZIONIAVVERSE
Bentollerata
Tossicitdoseedintervallodipendente
Somministrazionequotidianascarsereazioniavverse(pruritoerashcutaneo,disturbiGI)
Lincidenzadiepatiteaumenta(2,7%)quandoassociataaisoniazide.

Somministrazioneintermittente:

sindromesimilinfluenzale
rarereazioniimmunologichedaIgcontroilfarmaco(trombocitopenia,anemiaemolitica,
insuff.renaleacuta,porporatrombocitopenica)
reazioniavverseSNC:sonnolenza,astenia,cefalea,vertigini,confusione,atassia.
Competeconlabilirubinaperlecrezionebiliareaumentoreversibiledellabilirubina
Colorazionerossoarancionediurine,feci,saliva,lacrime,sudore.

INTERAZIONI
PotenteinduttoredinumerosiisoenzimimetabolizzantitraiqualiilCYP3A(manonsubstratodiquesto
enzima!)riduceefficaciadinumerosifarmacitracui:

Antinfettivi

cloramfenicolo,doxiciclina,dapsoneevitarecosomministrazione
macrolidiusareazitromicinachenonpresentainterferenze
ketoconazolo,fluconazolo,voriconazoloevitarecosomministrazione
pzHIVpositivitrattaticoninibitoridellaproteasiviraleutilizzarelarifabutinacomealternativa
pzHIVpositivitrattaticoninibitorinonnucleosidicidellatrascrittasiinversautilizzarenevirapina
eefavirenz(maidelavirdina)

Cardiovascolari:

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313

Appunti di Xam3

amiodarone,carvedilolo,digitossina,diltiazem,nifedipina,propranololo,chinidina,verapamilusare
farmacialternativi
clofibrato,digossina,enalapril,disopiramide,losartan,metoprololomonitorareconcentrazioni
plasmatiche

Anticoagulanti:warfarin(ridottoeffettoanticoagulante)monitorareiltempodiprotrombina)

Statineusarefarmaciipolipemizzantialternativi

Anticonvulsivanti(fenitoinaeac.valproico)monitorareefficaciaeconcentrazionisieriche

Contraccettivioraliusareformealternativedicontraccezione

Immunosoppressori(ciclosporina,tacrolimus,sirolimus)preferibilerifabutina

Glucocorticoidi(cortisone,desametasone,metilprednisone,prednisone,prednisolone)aumentareledosi
di23volte

Oppioidi:metadoneemorfinainduzionedisindromedaastinenzaaumentareledosidimetadoneo
usarerifabutina

Agentipsicotropi:nortriptilina,aloperidolo,triazolam,nitrazepam,diazepam,midazolam,buspirone
aumentareledosiousarefarmacialternativi

Sulfaniluree(ipoglicemizzanti):clopropamide,glibenclamidemodificadosaggioousarefarmacialternativi

Broncodilatatori(teofilina)aumentareledosi

CONTROINDICAZIONI

Utilizzaresempreinterapiadicombinazione(laresistenzasisvilupparapidamente)

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314

Appunti di Xam3

Monitorarepzepatopatici

RIFABUTINA

Spettrosimilearifampicina,mapiefficacecontroM.aviumcomplexeattivaanchesuceppidi
M.tuberculosisrifampicinoresistenti.
Nellecelluleeucariotesiconcentracirca2volterispettoallarifampicinaelevataattivitantimicrobica
intracellulare

FARMACOCINETICA
Biodisponibilitbassa(20%),manoninfluenzatadaalimentioantiacidi
MetabolizzazioneintestinaleedepaticadaCYP3A
Buonadiffusione,ancheinmeningiinfiammate
Escrezionebiliare
Emivitaterminaleindipendentedalladoseparia3267ore

INDICAZIONI

ProfilassidellamalattiadaM.aviumcomplexinsoggettiHIVpositivi(incombinazionecon
claritromicinaoazitromicina,clofaziminae/ounchinolone)
Tubercolosiresistentearifampicina

REAZIONIAVVERSE
BentollerataancheinHIVpositivi

Manifestazionicutanee
IntolleranzaGI
Neutropenia
Colorazionerossoarancionedeiliquidibiologici

INTERAZIONI

AutoinduceilpropriometabolismodaCYP3Adiminuzioneemivita
DeboleinduttorediCYP3A,mamenodirifampicinapercuivieneutilizzatocomesuaalternativa
nellecosomministrazioni.

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315

Appunti di Xam3

Complesseinterazioniconmacrolidi(esclusoazitromicina)einibitoridellaproteasidiHIVevitare
cosomministrazione

CONTROINDICAZIONI
Nonvenesonodiassolute
Ridurredosiinepatopatie
Cautelaingravidanza

RIFAPENTINA
AttivitsimileosuperiorearifampicinasuM.tuberculosiseM.aviumcomplex.

FARMACOCINETICA
Lentoassorbimento

Biodisponibilit55%aumentatadaalimentiadaltocontenutolipidico
Emivita1314ore
Legamefarmacoproteico98%
Diffondebeneintessutieliquidi
Ampiometabolismoepaticometabolita25desacetilrifampentinamantieneattivitantibatterica
Escrezionebiliare
INDICAZIONI
Puessereusatainmonosomministrazionesettimanaleeinassociazioneconisoniazide,nellafasedi
mantenimentodeltrattamentoantitubercolareinpzHIVnegativicontubercolosipolmonarenoncavitaria
esostenutadaorganismisensibilialfarmaco.

REAZIONIAVVERSE
Bentolleratainmonosomministrazionesettimanale

Iperuricemia
Aumentotransaminasi
Neutropenia

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316

Appunti di Xam3

INTERAZIONI
InduttorediCYP3A(menodirifampicina)
Noninduceilsuometabolismoalcontrariodellarifambutina

Nonnecessariomodificareladoseinpzconinsuffrenaleoepatica

ALTRERIFAMICINE

RIFAMICINASV
derivatoperusoparenterale(perinstillazione,perviaintrapleurica,endoperitonealeeendobronchiale)
utileintrattamentolocalediustioni,ulcereeinfezionichirurgiche

RIFAXIMINA
Derivatononassorbitodoposomministrazioneoschesiconcentrainformaattivanellintestino
Trattamentodelliperammoniemiaincorsodiencefalopatiaepaticaenelleenterocoliti

STREPTOMICINA
Aminoglucosidi(vediperfarmacocinetica)
Leganoesclusivamenteribosomiprocarioticieprecisamentelaparticellasubribosomiale30Sinibizione
dellasintesiproteicaederrorinellatraslazionedellmRNAalribosomaconproduzionediproteineaberranti
chealteranolapermeabilitdimembranafinoallarottura.

AttivoversoM.tuberculosis(nonsualtrimicobatteriatipici)
Nonpenetranellecelluleeucarioteepertantonoingradodieradicareilbacillo,masolodisopprimere
lespansionedellinfezione.
Nonpiusatocomeprimasceltainpaesiconceppichehannosviluppatoresistenza.

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317

Appunti di Xam3

RESISTENZA
Rapidanellinstaurarsi.
Damutazionigenetichedeiribosomi(diminuitaaffinit)

REAZIONIAVVERSE
Ototossicitirreversibile
Nefrotossicit
Sonoaumentatedallaconcomitantesomministrazionedifarmaciotoenefrotossico
Controindicatiingravidanza

FARMACIDISECONDASCELTA

ACIDOPARAAMINOSALICILICO
Analogostrutturaledellacidoparaaminobezoicochecompeteconquestonellaviametabolicaperla
sintesidellacidofolico.
Batteriostaticosubacilliinmoltiplicazione,manonattivoinmicobatteriintracellulari.

Breveemivita(1ora)
Eliminatoconleurinecomederivatoacetilati.(controindicatoinpzconinsuff.renalepoichgliacetil
derivatitendonoadaccumularsinelrene)

Reazioniavverse:
disturbiGIperirritazionesullemucose
ipotiroidismofinoancheagozzoseassuntoperlunghiperiodioassociatoadetionamide

valutareenzimiepaticiefunzionalittiroideaprimadiiniziareiltrattamento.

AMIKACINA/KANAMICINA

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318

Appunti di Xam3

Derivatiaminoglucosidici
Nonattivisumicobatteriintracellulari
Viaparenterale

Laresistenzasiinstaurarapidamenteedcrociatatraiduefarmaci,manonconlastreptomicina(
vengonoutilizzatiinceppistreptomicinoresistenti)

Reazioniavverse:ototossicienefrotossici
Controindicatiingravidanza

CAPREOMICINA
Iniettabileintramuscolo
Attivitbatteriostaticaabassedosiebattericidaadalte
Svilupparesistenzaseusatoinmonoterapia

Reazioniavverse:nefrotossicoeototossico
Controindicatoingravidanza

CHINOLONI
Antibioticiadampiospettro
InibisconoDNAgirasietopoisomerasiIV
Piusatalevofloxacina
UtilenellatubercolosiMDRinmicrorganismisuscettibiliaichinoloni

Reazioniavverse:

disturbiGI
effettisulSNC
reazionicutanee

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319

Appunti di Xam3

numeroseinterazioniconaltrifarmaci:
diminuitoassorbimentoincosomministrazioneconantiacidiealtricompostiionici
diminuitaclearenceincosomministrazioneconprobenecid
controindicatiingravidanza

CICLOSERINA
Antibioticoadampiospettro:batteriostaticopergram+ecompresoM.Tuberculosis
HastrutturaanalogaconlaDalaninaconlaqualecompete,inibendolasintesidellaparetebatterica.

Somministrazioneperos
Ottimadistribuzione(superaanchelaBEEraggiungendoilliquor)
Incasodiinsufficienzarenaleilfarmacopuaccumularsifinoaconcentrazionitossiche

Reazioniavverse:
SNC:dalievireazioni(cefalea,sonnolenza,tremore,vertiginieconfusionementale)agravi(sindromi
psicotichecontendenzesuicide,convulsionieassenze)integrareconpiridossinaB6perprevenirequesti
effettiedeffettuarevalutazionineuropsichiatrichemensili

Interazioni:

lalcooletilicoaumentailrischiodiconvulsioni
modificalafarmacocineticadellafenitoina

Controindicazioni

Gravidanza
Insuff.renaleopzinemodialisi
Epatitedaalcool
Psconanamnesidimanifestazioniepilettiche,precedentipsicoticioneurologici

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320

Appunti di Xam3

ETIONAMIDE
SpettroristrettoaM.tuberculosis
Analogiestrutturaliconisoniazide(concuicondivideinparteilmeccanismodazioneinterferenzadella
sintesidellac.micolico)
Presenzaresistenzacrociataconlisoniazide.

Reazioniavverse:

gustometallico
disturbiGI
epatotossicit
sintomiSNC:visioneannebbiata,disturbiolfattivi,diplopia,cefalea,parestesie,vertigini.irrequietezza
etremori.
Eruzionicutaneeallergiche
Disturbiendocrini:ginecomastia,impotenza,alopecia,ipotiroidismo

Interazioni:
inibiscelacetilazionedellisoniazide
inibisceCYP3A

controindicatoingravidanza
valutareTSHeenzimiepaticiprimadelliniziodeltrattamento

8.11 TERAPIAPSEUDOMONAS
Quando invece necessaria terapia parenterale la tobramicina o la gentamicina (5 mg/kg/die in dosi
frazionate) sono in grado di curare la maggior parte delle specie di Pseudomonas.. Nella terapia di infezioni
da Pseudomonas che presentino resistenza enzimatica alla tobramicina e alla gentamicina si dovr usare
l'amikacina. Molti esperti raccomandano di trattare le infezioni gravi da Pseudomonas con un aminoglicoside
associato a un antibiotico -lattamico. Diverse penicilline, tra cui ticarcillina, piperacillina, mezlocillina e
azlocillina, sono efficaci nei confronti dello Pseudomonas. Altri farmaci dotati di un'eccellente attivit sono il
ceftazidime, il cefepime, l'aztreonam, l'imipenem, il meropenem e la ciprofloxacina. Nella maggior parte dei
casi la ticarcillina viene usata a dosaggi di 16-20 g/die EV. Piperacillina, azlocillina, cefepime, ceftazidime,
meropenem e imipenem sono attivi in vitro contro alcuni ceppi resistenti alla ticarcillina.

8.12 ANTIFUNGINI

AmfotericinaB
Triazoli
Echinocandine

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321

Appunti di Xam3

AMFOTERICINAB
attivitantifunginalegandosiallergosterolodellamembranadellespeciefunginesensibili,formandopori
(shockosmotico)

Nonidrosolubile(nonassorbitainGI)Somministrataevsottoformadi

dispersionecolloidaleconilsodiodesossicolato(cAmB)(fungizone)
combinataconliposomi(LAmB)(AmBisome)ovettorilipidici(ABLC)(Abelcet)piefficaciin
quantopenetranoallinternodeimacrofagiemonociticircolanticheliveicolanofinoalsitodi
infezioneelirilascianopilentamente.

Spettrodazione:
tuttelespeciedicandidaalbicansenon
cryptococcusneoformans
histoplasmacapsulatum
aspergillus
blastomyces
coccidioides
sporotrix
mucor
Farmacodisceltaperiltrattamentodellegraviinfezionifunginesistemiche

altolegamefarmacoproteico(90%)
LAmBhalivelliematicimaggiori(CmaxeAUC),maVdDeclearenceminori
ABCLhalivelliematiciinferiosi,maVdDmaggiore
VdDampio(4l/Kg)concentratoprevalentementealivellosplenicoedepatico.
emivita24ore
eliminatoperviabiliare

interazioni:
associaticonaminoglucosidioconciclosporinaaumentanolanefrotossicit.
Nonpuesserediluitaconaltrifarmaci(somministrazioneininfusionelentaglucosata)

Reazioniavverse
Frequenti(60%80%pz):

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322

Appunti di Xam3

nefrotossicit(dannireversibili)menotossicheleformulazionilipidiche
febbre,brividi
pirare:

cardiocircolatorie(fibrillazioneventricolare,reazioniipoipertensive
alterazionidellacoagulazione
trombocitopenia,leucocitopenia,agranulocitosi
dannialsensorio:ronzii,visioneoffuscata,diploidia
convulsioni

AZOLI
Trattamentodellemicosisiasuperficialicheinvasive

Triazoli:fluconazolo,itraconazoloevoriconazolo(piimportantieutilizzati)
Imidazoli:econazolo,ketoconazoloemiconazolo(soloxusotopicodatalaloroelevata
tossiciteinterazioni)

FLUCONAZOLO
Inibiscelenzima14alfademetilasi(appartenenteaglienzimimicrosomialidelcitP450)chemediala
conversionedellanosteroloinergosterolo(componentefondamentalemembranaplasmatica
fungina)aumentatapermeabilitfinoashockosmotico.
Edotatoditossicitselettivainquantononinibiscelasintesidelcolesterolo,componentefondamentale
dellecelluleeucarioteumane,nonostanteleanalogiestrutturalitraergosteroloecolesterolo.

Attivittempodipendente:lasuaefficacidipendedaltempoincuilasuaconcentrazioneplasmatica
>MIC,maanchedalgradodiesposizionegiornaliera(AUC)alfarmaco.
AzionemassimalequandoilrapportoAUC/MIC>25ore.

Spettrodazione(fungistatico):
candida(variespecie)trannecandidakrusei
cryptococcusneoformans
histoplasmacapsulatum
blastomyces
coccidioides
sporotrix
mucor
Sonointrinsecamenteresistenticandidakruseieaspergillus

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323

Appunti di Xam3

Siaperoscheev(Moderatamentelipofilo)elevatabiodisponibilit(90%)
Legamefarmacoproteicobasso
VdDampio(compresiocchioeSNC)
Eliminazionerenaleinformaimmodificata
Emivitadieliminazione30ore(aumentataininsufficienzarenale)

INDICAZIONI

Profilassi(inpzimmunocompressi)eterapiadellaCandidasiainvasivachesuperficialeconsiglita
profilassiinpzsottopostiatrapiantodimidolloosseo,pzconleucemiaacuta,pzsottopostia
trapiantodifegato.
Primasceltaneltrattamentodellameningoencefalitecriptococcica

INTERAZIONI
TuttigliantifunginiazoicisonoinibitoridiP450
FluconazolopotenteinibitorediCYP2C9e2C19,eminoreinibizionediCYP3A4aumentoilivelliematici
di:

Celecoxib(antinfiammatorio)
Fenitoina(antiepilettico)rischioneurotossico(monitoraggiolivellieaggiustamentiposologia)
Tolbutamide(antidiabetico)rischiodiipoglicemia
Statine(fluvastatina,pravastatina,simvastatina)rischiodirabdomiolisieinsufficienzarenaleacuta
(evitarecosomministrazione)
ipnoticinonbarbiturici:Diazepam,midazolametriazolamrischiodepressionerespiratoria
Amitriptilina(antidepressivotriciclico)
Immunosoppressori:Ciclosporina,sirolimusetacrolimusrischiodinefroneurotossicit
(aggiustamenteposologicisottomonitoraggioTDM)
Alfentanil(anesteticogeneraleev)
Warfarinrischioemorragico(monitoraretempodiprotrombinaindiretta)

Reazioniavverse:
bentollerato

disturbiGI
cefalea
potenzialmenteepatotossico(macmqpochirischi)

controindicatoingravidanzainquantoteratogenoeinallattamento

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324

Appunti di Xam3

ITRACONAZOLO
Meccanismodazionepropriodegliazoli
Spettrodazionepiampiodifluconazolocomprendeanchetuttelespeciedicandida(compresala
C.krusei)etuttelespeciediAspergillus.
Attivitantifunginatipotempodipendente

Moltoliposolubilevieneinclusoinuncomplessodioligosaccaridiperrenderlopiidrofilo.
Somministrazionesiaos(labiodisponibilitaumentaconpastoriccodilipidi)cheev.
Biodisponibilitvariabiletra55%e70%(aumentainpresenzadicibo)(moltoerraticaperos)
Legamefarmacoproteicoalto(99%)
Datalasuaelevataliposolubilitsidistribuisceprincipalmenteallinternoditessutilipofili.
Ampiometabolismoepatico(CITP450)moltimetabolititracuiidrossiitraconazolo(attivo)
Emivitadosedipendente(iprocessimetabolicivannoincontroasaturazione)20oredopodosesingola
finoa60oredopo2settimanediterapia.
Minimaeliminazionerenale(nonnecessariomodificareposologiaincasodiinsufficienzarenale)

INDICAZIONI

Profilassidellaspergillosiinvasivainpzleucemicootrapiantatodimidolloosseo
Secondasceltainterapiadellaspergillosi,candidasi,istoplasmosipolmonareo
disseminata,criptococcosiesporotricosiresistentiaamfotericinaBovoriconazolo.

INTERAZIONI
PotenteinibitorediCYP3A4,minoreinibitorediCYP2C9e2C19.Aumentalivelliplasmaticidi:

Chinidina(antiaritmico)rischioaritmie
calcioantagonisti(Felodipidina,verapamil,diltiazem)rischioipotensionesevera
Statine(Atorvastatina,simvastatina,lovastatina)rischiodirabdomiolisieinsufficienzarenaleacuta
(evitarecosomministrazione)
Ipnoticinonbarbiturici(diazepam,midazolam,triazolam)rischiodepressionerespiratoria
Ciclosporina,sirolimus,tacrolimus(immunosoppressori)rischiodinefroneurotossicit
(aggiustamenteposologicisottomonitoraggioTDM)
Digossina(supglicoproteina)(cardiostimolante)
Warfarinrischioemorragico(monitoraretempodiprotrombinaindiretta)

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325

Appunti di Xam3

Diminuisconolivelliematicidiitraconazolo(sottoesposizionealfarmaco)induttoridiCYP3A4:

Rifampicina
Antivirali(inibitoridellaproteasieinibitorinonnucleosidicidellatrascrittasiinversa)
Alcuniantiepilettici(CBZ,fenitoina,fenobarbital)

Reazioniavverseecontroindicazioni:Comefluconazolo

VORICONAZOLO
Triazolodisintesicorrelatoafluconazolo(stessomeccanismodazione)
Spettropiampiodifluconazolo:
Tuttelespeciedicandida(compresalaC.krusei)
Tuttelespeciediaspergillus
Patogenirari
Attivitantifunginatempodipendente(T>MIC)

Moltoliposolubilevieneinclusoinuncomplessodioligosaccaridiperrenderlopiidrofilo.
Somministrazionesiaoscheev.
Biodisponibilitoraleeccellente(96%)ridottaa25%inpresenzadicibo
Legamefarmacoproteicomoderato(60%).
DatalasuaelevataliposolubilitsidistribuisceprincipalmenteallinternoditessutilipofiliconVdDampio
(4,6l/kg)(ancheSNCeocchio)
Ampiometabolismoepatico(citP450specieCYT2C19)
Emivitadosedipendente(iprocessimetabolicivannoincontroasaturazione)6oredopodosesingola
finoa60oredopo2settimanediterapia.
Minimaeliminazionerenale(nonnecessariomodificareposologiaincasodiinsufficienzarenale)

INDICAZIONI

Primasceltaneltrattamentodellaspergillosisistemicainpzleucemicootrapiantatodimidollo
osseoalocalizzazionecerebrale
TerapiadelleinfezioniinvasivedaCandida

INTERAZIONI

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326

Appunti di Xam3

PotenteinibitoredelCYP2C9eCYP3A4,minoreperCYP2C19aumentalivelliematicidi:

Fenitoina(antiepilettico)rischioneurotossico(monitoraggiolivellieaggiustamentiposologia)
Immunosoppressori:Ciclosporina,sirolimusetacrolimusrischiodinefroneurotossicit
(aggiustamenteposologicisottomonitoraggioTDM)
Warfarinrischioemorragico(monitoraretempodiprotrombinaindiretta)
Altreinterazionisimiliafluconazolo

Nediminuisconoilivelli(consottoesposizione)gliinduttoriaspecificideiCYP2C9,C19e3A4

Reazioniavverse

Frequentialterazionidellepercezionivisive(visioneoffuscata,discromasie,eccessivaluminosit);
dosedipendentiereversibiliallasospensione
Epatotossico(pideglialtritriazoli)monitorarefrequentementefunzionalitepaticae
controindicareinpzconinsufficienzaepatica

Menofrequenti:sintomiGI,rushcutaneiebrividi
ECHINOCANDINE
Antifunginidirecenteistituzione

CASPOFUNGIN
Capostipitedelleechinocandine
Inibizionedellabeta13Dglucanosintetasichequindiimpediscelasintesidelbeta13D
glucano,costituentefondamentalenellapartecellularefunginaaumentopermeabiliteshockosmotico
Attivitantifunginaconcentrazionedipendenteilprincipaledeterminantedellasuaefficacia
rappresentatodalrapportotraconcentrazioneplasmaticamassimaelaMIC(Cmax/MIC)

Spettrodazione:
principalitipidicandidaeaspergillus
ilcryptococcusneoformansintrinsecamenteresistente

FARMACOCINETICA
Somministratoev.(biodisponibilitoralemoltoridotta)
Elevatolegamefarmacoproteico97%

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327

Appunti di Xam3

VdDbasso(haelevatopesomolecolarepercuinonattraversafacilmentebarriereanatomiche,specieBEE)
Ampiametabolizzazioneepaticaperacetilazioneeidrolisi(noninteragisceconCITP450)
Escrezionerenaleebiliare(nonnecessarioricorrereadaggiustamentiposologiaininsuff.renaleinquanto
laquotaescretaimmodificatapertaleviamoltobassa)

INDICAZIONI
Trattamentodisecondalineainpzrefrattariointollerantiaglialtriantifunginiin:

aspergillosiinvasiva
candidasiinvasiva

INTERAZIONI
NonhainterazioniconcitP450(metabolizzatoalivelloepaticoperacetilazioneedidrolisi)
Eingradodiesercitareattivitsinergicaconglialtriantifungini(poichpossiedediversomeccanismo
dazione)specieneiconfrontidiaspergillus.

Reazioniavverse
Bentollerato,reazionidimodestaentit:
febbre,cefalea,nauseaevomito,brivido,flushing
Controindicatoingravidanza(embriotossico)

8.13 ANTIPROTOZOARI
FARMACIANTIMALARICI

Plasmodiumvivax
P.falciparum
Ovale
Malariae

CLOROCHINA
Siaccumulainfagosomideiparassitiintraeritrocitaridove:

inibisceunenzimaemepolimerasi
legadirettamentelaferriprotoporfirinaIXdelparassita

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328

Appunti di Xam3

viaoraleoev(preferibilesondinonasogastrico)
dosedicarico+dosidimantenimentodopo6122448ore
VdDampio(siconcentraneitessuti)PassaBEEeplacenta
Emivita48ore,maacausadellaccumulotessutalesalea96oredoposomministrazioniripetute
Eliminazionerenaleinformaimmodificataocomemetabolitinonsomministrareinnefropatiegravi

INDICAZIONI
PrimasceltaperprofilassietrattamentoacutodimalariadaP.falciparum
frequenticeppiresistentiutilizzolimitato
Profilassimalaria:somministrare1settimanaprimae4settimanedopoesposizione.
Possibileutilizzoinbambini,manoningravidanza

INTERAZIONI:Antiacidineriduconolassorbimento

REAZIONIAVVERSE
Cefalea
Anoressia
DisturbiGI
prurito
Intrattamentiprolungatiosovradosaggio:

tossicitmidollarenonsomministrareinpzconpatologieadorganiemopoieticiodeficitdella
G6PD
retinopatianonsomministrareinpzconretinopatia
scompensocardiaco
controindicatoingravidanza

CHININA
Meccanismosimileaclorochina.

Viaosoev
Unadoseogni8oreperunasettimana
BuonVdD(passaBEEeplacenta)

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329

Appunti di Xam3

Legameproteico70%
Escrezionerenale
Emivita10ore

INDICAZIONI
Terapia(nonprofilassi!)diinfezionidaP.falciparumclorochinoresistenti

INTERAZIONI
Evitareipoglicemizzantidurantetrattamentoev
Evitarelutilizzodichininaseilpzavevaassuntoprecedentementemeflochina

REAZIONIAVVERSE:

interrompereimmediatamenteilfarmacoincasodiemolisi!!!
nausea
anemiaemoliticaetrombocitopenia
ipoacusia,tintinni,disturbivisivi
broncospasmo
ipotensione
ipoglicemia
vertigini
aritmieetossicitcardiaca

CONTROINDICAZIONI

Gravidanza
DeficitG6PD

MEFLOCHINA
Meccanismosimileeclorochina
AgiscealivelloematicosututtiiPlasmodium(ancheceppiclorochinoresistenti)

Soloos

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330

Appunti di Xam3

Eliminazionebiliare(circolazioneenteroepaticaimportante)lungaemivita
Legameproteico99%

INDICAZIONI
TerapiaalternativaallachininanelleinfezioniclorochinoresistentidiFalciparum
Profilassimalaria(soloincasodibreviesposizioni,ades.viaggi):somministrare1settimanaprimae4
settimanedopoesposizione.
TolleratadapzconG6PD,insufficienzarenaleacutaotalassemia.
Possibileutilizzoinbambini,manoningravidanza

INTERAZIONI
Evitarelasomministrazionecontemporaneaosuccessivadiclorochinaechinina
chinidina,digitaleebetablockeffetticardiotossici(evitarecosomministrazione)
valproatointerapiaepilessiarischioconvulsioni(sconsigliatainpzepilettici)
probabilmenteteratogenoallemassimedosi

PIRIMETAMINA
Classedellediaminopirimidine
Antagonizzalacfolicoinibendoinmodoreversibilelenzimadiidrofolatoreduttasiinibiscelasintesidel
DNAparassita.

Somministrazioneos.
Emivita100ore
Legaitessutiedsecretanellatte
Eliminazionerenale

INDICAZIONI

TerapiaP.falcipaurumclorochinoresistente
ProfilassiP.falcipaurumevivaxclorochinoresistenti(inassociazioneconsulfamidico)

INTERAZIONI

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331

Appunti di Xam3

Conilsulfamidicoinassociazione:eritemamultiforme,sindromediStevensJohnson,epatite

REAZIONIAVVERSE

Depressioneematopoiesi
Anemiamegaloblastica

Nonsembrateratogeno(sconsigliatocmqinultimotrimestreeneonati<2anni)

PROGUANILE
Profarmaco
InibitoredelladiidrofolatoreduttasiinibiscelaproliferazioneepaticadelPlasmodium
ProfilassiinzoneadaltorischiomalariadaP.falcipaurumclorochinoresistente
Utilizzatoancheingravidanzaebambini

ATOVAQUONE
InibiscelaproliferazioneepaticadelPlasmodium
Utilizzatosempreincombinazioneconproguanile
MoltoattivocontroP.vivax

TERAPIALEISHMANIOSI
L.donovani(kalaazar);L.tropica(bottonedoriente)

MetaglutamminaantimoniatoeSodiostibogluconato(inibitoridellaglicoliticofosfofruttochinasi
edaltrienzimidelciclodikrebseffettocitocida)viaintram.oev.lenta
Pentamidinaisetionato(interferisceconDNAparassitaeconlefunzionidellepoliamine)seconda
sceltaincasodiresistenzaagliantimoniali(+reazioniavverse)

TERAPIAAMEBIASI(Entamoebahistolytica)

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332

Appunti di Xam3

Dissenteria,epatomegalia,amebomieascessiepaticinecrotici.

Metranidazolo(inibitoresintesiac.nucleiciprovocandorotturesullacatenanucleotidica)
Inalternativa:Emetina(impediscelallungamentodellacatenapeptidicasulribosomainibizione
sintesiproteicadelparassita)intram.
Reazioniavversesevere:aritmie,ipotensione,tachicardia

TERAPIAGIARDIALAMBLIA
Flatulenzapercattivoassorbimentocronicodigrassiezuccheridapartedelpiccolointestino

Tinidazolo(inibitoresintesiac.nucleiciprovocandorotturesullacatenanucleotidica)

TERAPIATRICHOMONAS(TRICHOMONASVAGINALIS)
Infezionivaginalinelladonna,uretralinelluomoatrasmissionesessuale

Tinidazolo(inibitoresintesiac.nucleiciprovocandorotturesullacatenanucleotidica)

TERAPIATOXOPLASMOSI(TOXOPLASMAGONDII)
Associazionetra:

sulfamidici+pirimetamina(cotrimossazolo)
azitromicina

TERAPIATRIPANOSOMA

Tripanosomabrucei:zonaafricana,vettoremoscatzetzemalattiadelsonno
tripanosomacruzi:zonaamericanaecarabi,vettorecimicemalattiadiChagas:dannineuroni
mioentericiefibremuscolarimiocardiche
pentamidinaealtrifarmacinonregistratiinItalia

TERAPIAPNEUMOCYSTISCARINII
Cotrimossazolo(trimtoprimsulfametossazolo)
Secondascelta:pentamidinaaerosol
Atovaquoneperepisodioacutodipolmoniteepzintollerantialcotrimossazolo

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333

Appunti di Xam3

8.14 ANTIVIRALI
ANTIERPETICI
Hannostrutturaanalogaainucleotidinaturalireclutatidallepolimerasiviralivengonoincorporatinelle
nuovacatenanucleotidicainformazioneportandoalbloccodellasintesi.

ACICLOVIR
Capostipitedellacategoria

INDICAZIONI

ProfilassieterapiadelleinfezionidaHSVeVSZnegliimmunocompromessi
Encefalitierpetiche
Terapiadellavaricellaanchenegliimmunocompetenti

Dopoesserstatofosforilatodaunatimidinachinasi(TK)viraleedaduechinasidellacellulaospiteagiscein
formatrifosforilatacomeinibitorecompetitivodellaDNApolimerasi.
ResistenzapermutazionideigenicodificantiTKolaDNApolimerasi.

Viaev.,os,etopica
Biodisponibilitoralebassa1520%
VdDampio(ancheinliquidocerebrospinaletrattamentoencefalitierpetiche)
Emivita3ore
Escrezionerenale

REAZIONIAVVERSE
Raredoposomministrazioneorale(sintomiGI)

Pifrequentiinev.einpzconinsuff.renale:

neurologiche(letargia,tremori,mioclonie,allucinazioni,segniextrapiramidali,anomaliEEC)
nefrotossicit
neutropeniainbambini(seinsomministrazionecronica)

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334

Appunti di Xam3

INTERAZIONI

Diminuisceefficaciadifenitoinaeac.valproico
Ilprobenecid(antiuricemico)competeconlasuaescrezionerenale
Zidovudina(antivirale)sonnolenzaimportanteeletargia
Ciclosporinaealtrinefrotossiciaumentotossicitrenale

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilit
Gravidanza
Allattamento

Perceppiacyclovirresistentipossibileutilizzare:

VALACICLOVIR:Profarmacodellaciclovirbiodisponibilitmigliore(54%)
PENCICLOVIReilprofarmacoFAMCICLOVIR(biodisponibilitmigliore(77%)
TRIFLURIDINA

ANTICYTOMEGALOVIRUS(CMV)
GANCICLOVIR
InibitorecompetitivodellaguanosinatrifosfatobloccalaDNApolimerasidopoesserstratofosforilatoda
unaTKviraleedaenzimicellulari.
ResistenzaperridottafosforilazioneintracellulareopermutazionipuntiformidellaDNApolimerasi

Biodisponibilitos.bassa(5%)
VdDbuono(concentrazioniliquorali2470%delleplasmatiche)
Emivita24ore
Escrezionerenale

INDICAZIONI

TerapiainfezionidaCMV
TrattamentocronicoesoppressivoretinitidaCMVinimmunodepressi
Profilassieterapiainpzsottopostiatrapiantodimidolloediorganosolido

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335

Appunti di Xam3

REAZIONIAVVERSE

Mielotossicit:piastrinopenia,neutropenia(maggioreinpzconAIDS)anemia,eosinofilia.
DisturbiGI
DisturbiSNC(cefalea,convulsioni,disturbicomportamento)
Rash
Aumentoenzimiepatici
Nefrotossicit

INTERAZIONI

Zidovudina(antivirale):aumentorischiotossicitmidollare
Imipenem(antibiotico)ealtrinefrotossici:aumentonefrotossicit
Probenecid:nediminuiscelescrezionerenale

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilit
Gravidanzaeallattamento

VALGANCICLOVIR:profarmacodelganciclovirmigliorebiodisponibilit(60%)

FOSCARNET:InibiscedirettamentelaDNApolimerasi

InfezionidaCMVresistentialgancicloviroinazionesinergicaconilganciclovir
InfezionidaHSVresistentiallacyclovir

Reazioniavverse:

moltonefrotossico(proteinuriafinoallinsufficienzarenalein1/3deipz)
menomielosoppressivodelganciclovir
febbre,cefalea,nausea,vomito,rashediarreanel30%deipz

CIDOFOVIR
Inibitorecompetitivodelladeossicitidinatrifosfato
NonvienefosforilatodaTKvirali(masolodafosforilasidellacell.ospite)efficaceanchesuceppicon
mutazionidellaTK
UtilizzatoinretinitidaCMVinpzconAIDSeinpzresistentialganciclovir

Datalabassabiodisponibilitoralevienesomministratoinassociazioneconprobenecidriduceescrezione
renaleeaumentaemivita

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336

Appunti di Xam3

Reazioniavverse:

nefrotossicitdosecorrelata(aumentatasesomministratoconaminoglucosidi,
foscarnet,pentamidina)controindicatosefunzionalitrenaleridotta
neutropenia
sesomministratoconprobenecidpudare:nausea,vomito,diarrea,cefalea,rash,astenia
applicazionetopica:pruritoebruciore
applicazioniintravitree:iriti,vitreiti

FORMIVIRSEN
OligonucleotidecheinibiscelareplicazionedelCMVconmeccanismoantisensoessendocomplementaread
unasequenzadimRNAchecodificaperproteineattivenellareplicazione.

Efficaceinceppiresistentiaganciclovir,cidofovirefoscarnet

UtileinretinitidaCMVresistenti(Viaintravitreale)
Reazioniavverse:vitreitieiriti(rispondonoalcortisone)
Controindicatoseprecedentesomministrazionedicidofoviraumentorischioinfiammazioneoculare

TERAPIAVIRUSINFLUENZALI
VirusdellinfluenzaAeB,parainfluenza,rosolia
ZANAMIVIR
Inibitorecompetitivoereversibiledellaneuramidasi.
Sonoresistenticeppiconmutazioniperlaneuramidasielemoagglutinina.
Efficaceanchecontroceppiresistentiallamantadina.

Terapiadellinfluenzainadultientro48oredallacomparsadeisintomi
Viainalatoria(assorbimentoos.basso)

Reazioniavverse:raricasidibroncospasmoquandoinalato
Controindicazioni:ipersensibilit;allattamento

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337

Appunti di Xam3

AMANTADINA
BasseconcentrazioniinibiscelafunzionedelcanaleionicodellaproteinaM2importantenella
replicazionevirale
Alteconcentrazionisiconcentraneilisosomieimpediscelafusionedellemembranedurantelafasedi
endocitosi

Buonassorbimentoorale
Emivita1218ore
Eliminazionerenale(aggiustareposologiaininsuff.)

Reazioniavverse:

disturbiGI
irritabilit,difficoltconcentrazione,disturbivisivi,convulsioni
leucopenia,neutropenia

Interazioni:antistaminici,anticolinergiciecotrimossazzoloaumentanoeffettitossicisuSNC
ANTIEPATITEHCV,HBV

INTERFERONI(IFN)
Citochinesintetizzatedacelluleeucarioteconattivitimmunomodulante,antiproliferativaeampiospettro
antivirale.
IFNalfaprodottodaquasituttelecellule
IFNbeta

prodottodaquasituttelecellule

IFNgamma

prodottodalinfTeNK

ProdotticontecnichediDNAricombinanteoestrattidallecellule.
Leganorecettorispecificisullasuperficiecellulareeinduconolasintesidiproteineeffettricinellecellule
esposte.

Assorbimentointramuscoloesottocute80%(nulloperos)
Emivita24ore

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338

Appunti di Xam3

Incoformunazioneconpolietilglicole(IFNPEG)incrementodeitempidiclearenceeaumentoemivitaa
50orepossibilesomministrazioneunavoltaasettimana.
Eliminazioneepatica

INDICAZIONI

EpatiticronichedaHBVeHCV(alfaIFN)
Condilomiacuminati
SarcomadiKaposiinpzHIVpositivi
Sclerosimultipla
Malattiacronicagranulomatosa

REAZIONIAVVERSE
Dosecorrelatesonotransitorie:sindromesimilinfluenzalefebbrile
Adinsorgenzatardivasonopigravi:

leucopenia,piastrinopenia,granulocitopenia
neurotossicit
astenia
tiroiditi
cardiotossicit(aritmie,cardiomiopatia)
depressioneealtrepatologiepsichiatriche
aumentoenzimiepatici
tossicitrenale
malattieimmunitarieinsoggettipredisposti

INTERAZIONI

InibisceP450aumentailivellidimoltifarmaci(es.teofillina)
Farmacimielotossici(es.zidovudina)aumentosoppressioneemopoietica

CONTROINDICAZIONI

Malattieautoimmuni
Malattieematologiche
Malattiepsichiatriche
Aritmiecardiache
Gravidanza

RIBAVIRINA
InibiscelareplicazionedivirusaRNAeDNA

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339

Appunti di Xam3

INDICAZIONI

nellepatiteCcronicasempreassociatoadIFN
infezionedavirusrespiratoriosincizialeinbambini(peraerosol)

emivitaplasmatica2ore

emivitaintraeritrocitaria40gg

eliminazionerenale
buonVdD(ancheinliquor)

REAZIONIAVVERSE

Anemiaemoliticaancheadositerapeuticheinterrompereincasodianemiasevera
Aumentireversibilidibilirubina,ac.urico
Broncospasmoperviainalatoria(manonprovocaeffettiematologici)

CONTROINDICAZIONI

Gravidanzaedallattamento(embriotossica,teratogenaemutagena)
Malattiecardiache
Malattiepsichiatriche
Disfunzioneepaticagrave
Malattieautoimmuni

ADEFOVIR
AnalogodelladenosinatrifosforilatoeincorporatonelDNAneinibiscelaformazione

Peroscomeprofarmacoadefovirdipivoxil
InterapiadellHBVcronica

Reazioniavverse:

casidiepatiteacutadoposospensionedeltrattamento
acidosimetabolica(sospendereilfarmaco)
nefrotossicit(speciesecosomministrataconaltrinefrotossici)

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340

Appunti di Xam3

ANTIRETROVIRALI
Farmacidasomministrareinterapiacontinuativainquantononessendoperseguibileleradicazione
dellinfezione,ilmiglioreobiettivoraggiungibileilrecuperodiunacondizioneimmunitaria
spontaneamenteprotettivaneiriguardidellosviluppodellepatologieopportunistichedellAIDS.
Siutilizzanoassociazioniplurifarmacologiche.

INIBITORINUCLEOTIDICI(NRTI)ENUCLEOSIDICI(NtRTI)DELLATRANSCRIPTASIINVERSA
Zidovudina(NRTI);Stavudina;Lamivudina
Tenofovir(NtRTI)(unicodellaclasse)
Competonoconinucleotiditrifosfatiendogeni(adenosina)comesubstratiperlatranscriptasiinversa
(mimesimolecolare)terminazioneprecocedellacatenadiDNA.
Sonoprofarmacichedevonoessereattivatialivellointracellulareattraverso3(NRTI)o2(NtRTI)tappe
consecutivedifosforilazione(tappalimitantedellazionedelfarmaco)
Lattivitdellechinasicellularipuvariareneidifferentitipicellulari,infunzioneanchedellostatodi
attivazionemetabolicacipuinfluenzarelefficaciaditalifarmaci.

FARMACOCINETICA
Peros
Emivitabreve,mainvirtdellaccumulointracellularepossibilemonoobisomministrazionequotidiana.
Eliminazionerenale.(nometabolismoepatico)

INDICAZIONI
Intutteleassociazioniterapeuticheantiretrovirali.
Nonconsigliabilelassociazionedianaloghinucleosidicidellastessaclasseinquantoleffettodiminuito
dallantagonismocompetitivoalivellodellatappalimitantedifosforilazioneesullostessobersaglio
molecolare.

REAZIONIAVVERSE

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341

Appunti di Xam3

GliNRTIhannounaffinitelevataancheperlagammaDNApolimerasimitocondrialeumanatossicit
mitocondrialealterazionideiprocessienergeticidellacellulaneuropatia
periferica,miopatia,pancreatite,steatopatie,iperlattatemiafinoadacidosilattica.

Sindromelipodistrofica(ridistribuzionegrassocorporeo)associataadislipidemie

INTERAZIONI
Metabolismoextraepatico(scarseinterazioni)
INIBITORINONNUCLEOSIDICIDELLATRANSCRIPTASIINVERSA(NNRTI)
Nevirapina(NVP)
Efavirenz(EFV)
Inibitorinoncompetitividellatrascriptasiinversaleganounatascaadiacentealsitocatalitico
determinandounaalterazionestericadellenzima.

VantaggirispettoaNRTI
1. nonnecessitanodiattivazioneintracellulareperfosforilazione
2. nonantagonizzanoglieffettidegliNRTI(essendodiversoilsitodazione)
3. piselettividegliNRTInoninterferisconoconleDNApolimerasiumane
Svantaggi:bassabarrierageneticasufficientelacquisizioneanchediunasingolamutazionenel
genomadiHIVperdeterminareriduzionedisuscettibilitatuttiifarmaciditaleclasse.

Lungaemivita(3050ore)12somministrazioni/die
EstesamentemetabolizzatidaCYP450;Nevirapinaautoinduceilsuometabolismoconaumentodel100%
dellapropriaclearencenelleprime24settimaneiniziareterapiacondosaggial50%perpoipassareal
dosaggiopieno.

INDICAZIONI

NNRTIinassociazionecon2NRTIfungonodaalternativaagliinibitoridelleproteasiPIsinpz
resistentioconreazioniavverseaquesti.
NNRTIinassociazioneconPIsterapiadisalvataggioinpzconripetutifallimentivirologiciogravi
intolleranzeagliNRTI
LassociazionedeidueNNRTInonindicata

REAZIONIAVVERSE
Monitorareleconcentrazioniterapeutiche(TherapeuticDrugMonitoringTDM)

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342

Appunti di Xam3

Nevirapina:rushallergico
Efavirenz:SNC:confusione,sonnolenza,insonnia,incubi,amnesia,ansia,allucinazioni
Entrambisonopotenzialmenteepatotossici

INTERAZIONI
InduttoridiCYP3A4:diminuisconoconcentrazioniedefficaciadi:
ketoconazolo
metadonesindromeastinenziale
claritromicina
warfarin
Icontraccettivioralisono:

ridottidallanevirapina
aumentatidaefavirenz(inquestocasofungedainibitorediCYP3A4)

SonoaltresinfluenzatidainduttorieinibitoridiCYP3A4:

Ketoconazoloeclaritromicina(inibitori)aumentanolivellinevirapina
Rifampicinaerifabutina(induttori)diminuisconoilivellidinevirapinaeefavirenz

CONTROINDICAZIONI

Cautelainpzepatopatici
Evitareefavirenzingravidanza(teratogeno)mentrealcontrarioNevirapinahaottimadiffusione
placentareeassenzaditeratogenicitimpiegatoinprofilassidellatrasmissionematernofetale
INIBITORIDELLEPROTEASI(PI)
InibisconolaspartilproteasidiHIV,enzimaessenzialedelciclovirale,prepostoallascissionedella
poliproteinagagPolnellesingoleproteinestrutturaliedenziminecessariallaformazionedeivirionimaturi.
Ritonavir(orausatosolocomeboosteracausadellereazioniavverse)
Lopinavir(piusatoinassociazioneconRitonavir)
Atazanavir(nuovocompostoademivitapilunga:7ore)
Saquinavir
Nelfinavir
Indinavir
Amprenavir
Altamenteselettivi(nonhannoattivitsulleproteasiumanepepsina,captepsinaecc.)
Nonnecessitanodiattivazioneperfosforilazioneendocellulare.
Laresistenzadifficilepoichsidovrebbeaverelaselezionecumulativadidiversemutazioni.Unavolta
instauratapresenteancheresistenzacrociataafarmacidellastessaclasse.

FARMACOCINETICA

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343

Appunti di Xam3

Buonabiodisponibilit
Molecolelipofile
Legameproteico90%
Emivitabreve(15ore)aumentaincosomministrazioneconritonavir(effettoboost)
MetabolizzatidaCYP3A4(inmisuraminoredaCYP2D6eCYP2C9)

EFFETTOBOOSTINGDELRITONAVIR
AdosisubterapeuticheingradodimodularenegativamenteilmetabolismodeglialtriPIincremento
concentrazioniedefficacia,semplificazionedellaposologiaconriduzionedellafrequenzaedentitdelle
somministrazioni.
Lopinavir+ritonavircoformulazionepiutilizzata

Reazioniavverse:dismetabolismolipidicoeglucidicoassociatiaquadrolipodistrofico

INTERAZIONI
InduconoCYP3A4riducendoilivellidi:
Metadone
Estrogeni
InibisconoCYP3A4aumentandoilivellidi:
ketoconazolo
rifabutina
claritromicina
SonoaltresinfluenzatidainduttorieinibitoridiCYP3A4:

Ketoconazoloeclaritromicina(inibitori)aumentanolivelliplasmatici
Rifampicinaerifabutina(induttori)diminuisconoilivelliplasmatici

CONTROINDICAZIONI

Inpzconaltorischiocardiovascolareinvirtdelloropotenzialedislipidemizzante
Evitarecosomministrazioneconstatine
Gravidanza:prematuritedisturbineonatali

INIBITORIDELLAFUSIONE:nuovaclassedifarmaciasomministrazionesottocutaneaingradodiinibirela
fusionedelvirioneallamembranacellulareENFUVIRTIDE

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344

Appunti di Xam3

8.15 NUOVIANTIBATTERICI
OXAZOLIDINONI
LINEZOLID
InibiscelasintesiproteicadeibatterilegandosiallRNAribosomiale23Sdellasubunit50Seprevenendo
cosilaformazionedelcomplessodiiniziazionedelribosoma70S(azionealivellodellaprimafasedella
sintesiassemblaggiodelribosoma)

Nonsiverificaresistenzacrociataconaltreclassidifarmaciinibitoridellasintesiproteica.

Spettrodazione

Gram+aerobieanaerobi,compresienterococchi
Gramanaerobi,mapocoattivosuaerobi
Micobacteriumtuberculosis

Indicazioni
Trattamentodigraviinfezionisistemiche(setticemia,polmoniti,endocarditi,infezionideitessutimolli)
causatedaceppiresistentiadognialtroagenteantimicrobicoquali:

Stafilococchimeticillinoresistenti/MRSA)
Pneumococchivancomicinaresistenti
Enterococchiglicopeptidiresistenti

Bentollerato,nonhainterazioniconP450

EundeboleinibitoredelleMAO:potenziaeffettodiantidepressiviinibitoridelreuptakedi
serotoninasindromeiperserotoninergica(ansia,insonnia,tremori,confusione,ipertensione,brividi)
Perlostessomotivononsomministrareinsiemeacibiricchiditiraminaaumentodellapressione
arteriosa

STREPTOGRAMINE
Sonocostituiteda2gruppidimolecolestrutturalmentediverse(AeB)cheagisconoinmanierasinergica.
QUINUPRISTINADALFOPRISTINA

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345

Appunti di Xam3

Ottenutadallacombinazionediquinupristina(esadepsipeptide,streptograminaB)edalfopristina
(macrolattone,streptograminaA)inrapportofisso3:7.
Unicadisponibile.
Sonoinibitoridellasintesiproteicaesileganosusubunitribosomiale50S(comemacrolidi)
Laquinupristinalegalostessositodeimacrolidi,mentreladalfopristinalegaunsitovicinomodificandola
conformazionedelribosoma50Seaumentandoillegamedellaquinupristinaalsuobersaglio.

Spettrodazione
RistrettoversoGram+:battericidasuGram+,mabatteriostaticosuenterococchi
Effettoconcentrazionedipendente
ProlungatoPAE
Nonpresentanoresistenzacrociataonmacrolidielincosamidi.

Somministratisoloperev

Indicazioni

InfezionigravidaEnterobatterivancomicinaresistenti
InfezionidaGram+inpzintollerantiaiglicopeptidi
PolmonitenosocomialeeinfezionidicuteetessutimollidaS.aureusmeticillinaresistente

PotentiinibitoridiCYP3A4,aumentanoconcentrazionidi:

ciclosporina,midazolam,nifedipinaetacrolimus
cisapride,astemizoloeterfenadinarischioaritmie
numerosialtrifarmaci

DAPTOMICINA
Silegaallamembranacitoplasmaticacausandomodificazionidelpotenzialedimembranaconunarapida
depolarizzazione,formazionedicanali,alterandocosilefunzionidellacellulabattericaquestarottura
inibiscelasintesidiproteine,DNAeRNAportandoamortelacellulabatterica.

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346

Appunti di Xam3

Indicata
InfezionicomplicatedaGram+resistenti,inparticolaredellacuteedeitessutimolliprofondi.

GANCILCICLINE
Spettrodazionetipicodelleprimetetracicline,maconattivitpipotenteversobatteridivenuti
tetraciclinoresistentiattraversomeccanismidipompadiefflussoeprotezionedeisitoribosomiale.
TIGECICLINA
Batteriostatico
Comeletetracicline,inibiscelasintesiproteicalegandosiallasubunit30Sdelribosoma
batterico,bloccandolaccessodellaminoaciltRNAalsitoAribosomialeeimpedendolincorporazionedegli
aaresiduiperlallungamentodellacatenapeptidica.

Presentaunelevataaffinitperilribosoma,5voltemaggioredellealtretetraciclineintalmodosuperai
meccanismidiprotezioneribosomialeallabasedellaresistenzabattericaalletetracicline.
Nonvengonoespulsedallacellulamediantepompadiefflusso.

Spettrodazione

Simileatetracicline,maallargatoaaltriGram+e,compresienterobatteri
ResistentePseudomonasA

9.

ANTINEOPLASTICI

CHEMIOTERAPIA:approcciofarmacologicofinalizzatoalrallentareobloccarelaproliferazionecellulare
neoplasticatramitemeccanismiditipocitotossico.

LIMITIDELLACHEMIOTERAPIA

Sostanzialeidentitbiochimicatralecellulenormalieneoplastiche
Varietdelleformetumorali
Svilupporapidodiresistenzaaifarmaci
Stadiazionedeltumore(metastasi)

TOSSICITA

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347

Appunti di Xam3

Sonogeneralmenteoncogeniessistessi
Danneggianoanchelecellulesane(nonsonoselettiviperlecelluletumorali)
Sonoimmunodepressivi
Induconovarieffetticollaterali

TOSSICITADOSELIMITANTE:sonomanifestazioniditossicitcheimpedisconoilsuperamentodilivelli
criticididoselimitandolefficaciterapeutica.

TOSSICITAACUTA:simanifestanoimmediatamentedopolesingolesomministrazioni
Sonospessoreversibiliecontrollabiliconterapiadisupporto.

Tossicitgastroenterica(nausea,vomito,diarrea,mucosit)
Mielotossicit
Alopecia

TOSSICITACRONICA:simanifestatardivamentedoposomministrazionimultiple(peraccumulo)
Spessodannotossicoirreversibile.
Sonoorganospecificheecorrelatealmeccanismodazionedellesingoleclassidiantitumorali.

PRINCIPALICLASSIDIANTINEOPLASTICITRADIZIONALI:
1. ALCHILANTI:compostidicoordinazionedelplatino,mostardeazotate,busulfano,tioTEPA,
procarbazina
2. ANTIMETABOLITI:antagonistiacidofolico,analoghidellepurineepirimidine
3. INIBITORIDELLETOPOISOMERASI:inibitoridelletop.I(topotecano,irinotecano),inibitoridelletopII
(antracicline,epipodosillotossine)
4. ANTIMICROTUBULARI:alcaloididellavinca,tassani
5. ORMONISTEROIDEI

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348

Appunti di Xam3

ANCHILANTI
InteragisconoconilDNAformandoaddotti(pontitraifilamenti)impedendonelareplicazioneequindila
trascrizionedellRNAmortedellacellulaperapoptosi
Ciclocellularenonspecifici,anchesepiattiviinfaseSinquantolacellulainattivareplicazioneeilDNA
parzialmentesvoltoepiaccessibile.

COMPOSTIDICOORDINAZIONEDELPLATINO

CISPLATINO
Ampiospettro.Attivosucarcinoma:

mammario
Cerviceuterina
Endometrio
Esofago
Stomaco
LinfominonHodgkin
melanoma

somministrazioneev
distribuzionetissutaleubiquitaria
altolegameproteicoditipoirreversibile(90%)
emivitaterminalemoltolunga60ore
eliminazionerenale

Tossicit:

nefrotossicit(disfunzionerenale)
neurotossicit(neuropatiaperiferica)
ototossicit
nauseaevomitocontrollabiliconantagonisti5HT3(ondansetron)
mielosoppressione

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349

Appunti di Xam3

CARBOPLATINO
Attivitcitotossicaminoredi6570volteinconcentrazioniequimolaririspettoalcisplatino.
Emivitabreve:1,5ore
Scarsolegameproteico(25%)

Utilizzatoin:

caovario
tumoredelpolmonenonapiccolecellule(inassociazioneconpaclitaxel)

Tossicit(menotossicodelcisplatinoreazionifrequenti,mamenogravi)

Mielosoppressione(trombocitopenia,leucopeniaeanemia)tossicitdoselimitante
Nauseaevomito

OXALIPLATINO
Tossicitdoselimitante:neuropatiaperifericaditiposensitivo

Assentinefrotossiciteototossicit.
MOSTARDEAZOTATE

CICLOFOSFAMIDEEIFOSFAMIDE
SonoprofarmaciattivatimetabolicamentedaP450(CYP3A4eCYP2B6)infosforamidemostarda
(metabolitaattivo)eacroleina

Utilizzatoin:

farmacodelezioneperlinfomi,mielomi,leucemieedHodgkin
camammario
capiccolecelluledelpolmone
caovario
sarcomidellepartimolliedossei
retinoblastomaeneuroblastoma

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350

Appunti di Xam3

malattieautoimmunitariegraviorefrattarie(granulomatosidiWegener,sclerosimultiplaeartrite
reumatoide)

Tossicit:

neutropenia(doselimitante)richiedesospensionedellaterapia
cistiteemorragicadaacroleinapraticareidratazioneesomministrareuroprotettoridonatoridi
gr.sulfidrilicicomelaNacetilcisteinaeilMESNA
cardiotossicit(infarto,edema,versamentopericardio)
potenzialmenteteratogenoingravidanza

CLORAMBUCIL
Utilizzatoin:

linfomi,leucemialinfociticacronica
linfominonHodgkinabassogradoelinfomidiHodgkin

Tossicit:

mielodepressione
graveediffusoesantemapuprogredirefinoaStevensJohnsonoLyell(necrolisiepidermica
tossica)

MELFALAN
Utilizzatoin:

mielomi
caovarioemammario
regimidimobilizzazionedellecellulestaminalimidollariafinalittrapiantologia

tossicitdoselimitante:mielodepressione

NITROSOUREE
CARMUSTINAELOMUSTINA
MoltolipofilepassanolaBEE
Utilizzatein:

tumoricerebrali(glomimaligni)
linfomidiHodgkin
mielomi

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351

Appunti di Xam3

tossicitdoselimitante:mielodepressione
STREPTOZOCINA
Tumorineuroendocriniinsulinosecernentidelleinsulepancreatiche
Carcinoidemetastatico
tossicitdoselimitante:mielodepressione

ALTRIFARMACIALCHILANTI

BUSULFANO
Trattamentodellaleucemiamieloidecronica
TossicitDL:mielosoppressionesononecessarifrequenticontrolliemocromocitometriciinquantopu
evolvereversolaplasiamidollareirreversibile
Effettoavversocomune:Iperpigmentazionecutanea

TIOTEPA
Perinstillazione
neoplasievescicalitransizionaliinfaseiniziale
versamentipleuricisubaseneoplatica
asciteincorsodicaovario
moltotossico

PROCARBAZINA
LinfomadiHodgkinincombinazioneMOPP(mecloretamina,vincristina,procarbazina,prednisone)
Tossicit:numerosieffetti:

neurotossicit
mielosoppressione
gastroenterologica
dermatologica
riproduttiva(azoospermia)
cancerogeno(aumentailrischiodileucemieacute)

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352

Appunti di Xam3

ANTIMETABOLITI
Interferisconoconlasintesidegliacidinucleiciebloccanolaproliferazionedimoltitipidicellule
neoplasticheenormali.
Azionefasespecifica:attivicontrotumoriadelevatoindicediproliferazione
Sonotossicisoprattuttopertessutinormaliadelevatoturnovercomegastroentericoemidolloosseo
emopoietico.

1. antagonistidellacidofolico(metotrexato,raltirexed,pemetrexed)
2. analoghidellepirimidine(fluoruracile,floxuridina,capecitabina,citarabina,gemcitabina)
3. analoghidellepurine(mercaptopurina,tioguanina,fludarabinafosfato,pentostatina,cladribina)

possonoagirecome:

inibitorienzimaticireversibilioirreversibili
incorporandosicomefalsimetabolitiinmacromolecolechiavedeiprocessimetabolici
dellorganismo

ANTIFOLICI
METOTREXATO
Analogodellacidofolico.
Inibiscelenzimadiidrofolicoreduttasi(DHFR)necessarioallatrasformazionedellacidofoliconellasua
formaattivaacidotetraidrofolicoFH4bloccodellasintesidinucleotidipuriniciepirimidinici
Inoltreinibisceglienzimifolicodipendenticoinvoltinellasintesipurinica(formiltransferasipuriniche)e
dellacidotimidilico(timidilatosintasi)

Penetrazionenellecellulemediante3sistemi:
4. trasportomediatodaRFC(reducedfolatecarrier)presentiintessutinormalieneoplastici
5. diffusionepassivaadalteconcentrazionidifarmaco
6. trasportomediatodarecettoridimembranaperifolati(MFR)iperespressisucelluleneoplastiche
(speciecaovarico)

Indicazioni:

leucemialinfoblasticaacutainfantile(noninadulto)
gestocoriocarcinoma
osteosarcoma
micosifungoide

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353

Appunti di Xam3

linfomadiBurkitt
linfominonHodgkin
camammario
catestaecollo
ovaio
vescica

altreindicazioninonneoplastiche:
terapiadellapsoriasi
agenteimmunosoppressivointrapiantodimidolloosseoallogenicoetrapiantidorgano
dermatomiosite
artritereumatoide
granulomatosidiWegener
morbodiCrohn
TOSSICITA
Latossicitaggravatadallapresenzadiversamentiendocavitari(inquantoilfarmacotendead
accumularsineiversamenti)

Mielodepressione(doselimitante):trombocitopenia,leucopenia,anemia,emorragieeinfezioni
gravi
EffettiGI(doselimitante):stomatite,ulcerazioniGIediarrea(dagravedannoallemucose)
Epatotossicitreversibilealungoterminepuevolvereincirrosi
Necrositubularerenaleadaltedosiduranteiltrattamentoricorrereadidratazione,diuresi
forzataedalcalinizzazioneurine;nonsomministrareininsuffic.renale
Alopecia,dermatite,polmoniteinterstiziale,oogenesiospermatogenesidifettive
Gravidanza:abortooeffettiteratogeni

ANALOGHIPIRIMIDINICI
Inibisconolabiosintesideinucleotidipirimidiniciointerferisconocomemetabolitifraudolenticonlasintesi
oconlafunzionedegliacidinucleici.

InibitoridellasintesidelDNA:

Analoghidelletimidinaedelladesossiuridina:zidovudina,idoxuridina
Analoghidelladesossicitidina:citarabina,gemcitabina

InibitoridellasintesidellRNA:

Analogodelluracile:fluorouracile,capecitabina

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354

Appunti di Xam3

FLUOROPIRIMIDINE
FLUOROURACILE
Analogostrutturaledelluracile
Nonattivo.Richiedemetabolizzazioneintracellulareaderivatifluororibonucleotidiciefluoro
desossiribonucleotidici.

Effetticitotossici:

incorporazionedellafluorouridinatrifosfatonelRNAnucleareecitoplasmatica(permezzodella
RNApolimerasi)interferenzaconlasintesi
incorporazionedellafluorodesossiuridinatrifosfato(FdTP)nelDNA(medianteDNApolimerasi)il
processodirimozionedellabasialteratedalDNAcercadiriparareildanno,masihasolo
frammentazionedelDNA.
Lafluorodesossiuridinamonofosfato(FdUMP)inibiscelatimidilatosintasiTS,enzimachecatalizzala
conversionedidUMPadTMPnecessarioperlasintesidelDNA

Somministratoperev
Breveemivita(1012min)eliminazionerenale

Indicatoin:

monoterapiacadeltrattoGIeterapiaadiuvantecacolonretto(inassociazioneconacidofolinico)
monoterapiacamammellaeterapiaadiuvantedelcamammario(inassociazioneaciclofosfamidee
metotrexato)
potenteradiosensibilizzante:utilizzatoinsiemearadioterapiapertrattamentodeicadi
testa,collo,esofagoeretto.
Usotopico:trattamentodellecheratosipremalignedellacuteedelbasaliomasuperficialemultiplo

Tossicit:

Mielodepressione(tossicitDL)
Anoressiaevomito,stomatite,diarreaeproctite(comemanifestazionitardivedidanno
GI)sospenderelaterapia
Alopecia,dermatite,atrofiacutanea
Lesionineurologiche
cardiotossicit

interazioni:attivitantitumoralepotenziatadaac.folicoemetotrexato
controindicatoingravidanza

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355

Appunti di Xam3

CAPECITABINA
convertitapermetabolismoepaticoafluorouracileealtrimetaboliti.

Benassorbitaperos(fluorouracilesoloperev)
Emivita1ora

Utilizzatoin:

monoterapiapercamammariolocalmenteavanzatoometastatizzatoinpznonresponsivia
precedentechemioterapiacitotossicacomprendenteunantraciclina

stessospettroditossicitdelfluorouracile,maconminoreincidenzaegravit
Maggioreincidenzadieritrodisestesiapalmoplantareconeritema,desquamazione,dolore,alterata
sensibilitaltattoalivellopalmoplantare.

CITARABINA
Analogodella2desossicitidina
Deveessereattivataperconversioneanucleotidi5monofosfato(araCMP),efosforilataanucleosididie
trifosfatovieneincorporatanelDNAdallaDNApolimerasiprovocandointerruzionedellallungamentodella
catenanascentedelDNA.
Inibisceinoltrelaribonucleotidereduttasicheprovocadeplezionedeipooldidesossiribonucleotidi
necessariallasintesidelDNA.

Somministrazioneev.
AmpioVdDepassalaBEE

Indicatain:

terapiadiinduzionedellaleucemiamieloideacutadelladultoedelbambinoinassociazionecon
antraciclineomitoxantrone
trattamentopolichemioterapicodeilinfominonHodgkinedaltreemolinfoblastosi

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356

Appunti di Xam3

Tossicit:

mielodepressione
tossicitGIfrequente(nausea,vomitoediarrea)
convulsioniedaltremanifestazionidelSNCsesomministratoperviaintratecale,adaltedosi,inpz
anzianioconridottafunzionalitepaticaorenale.
Teratogenaingravidanzaecontroindicatainallattamento

GEMCITABINA
Meccanismodazionesimileacitarabina
Deveesseremetabolizzataametabolitiattivi

Somministrazioneev

Indicatain:

Capancreatico
CadelpolmoneNPC
Camammella
Cavescicole
Cacerviceuterina
Caovarico
mesotelioma

Tossicit:

mielosoppressivo
nausea,vomito,rashcutanei,sindromesimilinfluenzale,astenia,incrementotransaminasi

Interazioni
Complessidicoordinazionedelplatinosinergismopositivo

ANALOGHIPURINICI
Numerosifarmaciutilizzatiin:

trattamentodeitumori:mercaptopurina,tioguanina
terapiaimmunosoppressiva:azatioprina(compostoprotettodainattivazioneenzimaticache
rilascialentamentemercaptopurinaneitessuti)
antivirali:aciclovir,ganciclovir,vidarebina

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357

Appunti di Xam3

MERCAPTOPURINA
Attivazioneintracellularedallenzimaipoxantinaguaninafosforibosiltransferasi(HGPRT)a6tioinosina
monofosfato(TIMP)incorporatonelDNAedRNAcomenucleosidetrifosfato(TGTP)mortecellulare
programmatamediantelattivazionedelsistemadiriparomismatch

Indicazioni:

leucemiegranulociticaelinfociticaacute
terapiadimantenimentoinleucemiagranulociticacronica

tossicit:
mielodepressione
tossicitGI(anoressia,nausea,vomito,stomatiteediarrea)
itterodacolestasienecrosiepatica
manifestazionidermatologiche
teratogeno
insorgenzadileucemiamieloideacutaintrattamentocronico
interazioni:

Nelcorsodeltrattamentosipossonoinstaurareiperuricemiaediperuricosuriaepertantopu
essereassociatoallopurinolo(inibitoredellaxantinaossidasi)
Lallopurinoloasuavoltadiminuisceilcatabolismodellamercaptopurinaadacido6 tiourico
esaltalazionedellamercaptopurina,manepotenziaanchelatossicit

Diminuisceefficaciadelwrfarin
Doxorubicinaaumentalepatotossicita
Metotrexatoaumentailivellidimercaptopurinainibendolaxantinaossidasiepatica

Controindicatoingravidanza
Cautelanellassociareallopurinoloridurreildosaggiodimercaptopurina

TIOGUANINA
Meccanismosimileamercaptopurina
ConvertitaaTGMPmedianteHGPRT
pirapidamenteconvertitainnucleotidicitotossiciBiodisponibilitmigliore

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358

Appunti di Xam3

Puesseresomministratainsiemeadallopurinolosenzanecessitdiridurneildosaggio,poich
catabolizzataametabolitainattivo.

Indicazioni:

Leucemiamieloideacuta
Terapiadiinduzionedellaleucemiagranulociticaacuta(inassociazioneconcitarabina)

FLUDARABINAFOSFATO

InibiscelaDNApolimerasi,laDNAprimasi,laDNAligasiIelaribonucleotidereduttasi
incorporatanelDNAenellRNAdovefungedainibitoredellallungamentodellacatenanascente

Viaev
AmpioVdD
Escrezionerenale

Indicatain:

Trattamentodellaleucemialinfociticacronica
LinfomiacelluleBrefrattariaterapiastandard
LinfominonHodgkin
LinfomicutaneiacellT
Leucemiapromielocitica

Tossicit:

mielodepressione(tossicitDL)
effettiGI
infezioniopportunistiche(adosinormali)
neuropatiaperiferica(adosinormali)
alterazionistatomentale,convulsioniecoma(adaltedosi)
neuriteottica(adaltedosi)
tossicitpolmonare(dispnea,tose,ipossia,febbre)

PENTOSTATINA
Inibisceladenosinadeaminasicausandoaccumulointracellularedinucleotididellaadenosinae
desossiadenosinachebloccanoperfeedbackleribonucleotidereduttasi.
InibisconolasintesidellRNAeDNAperincorporazionedelsuonucleotidetrifosfato

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359

Appunti di Xam3

Indicazioni:

leucemiaacellulecapellute

tossicit:

mielodepressione(tossicitDL)limmunosoppressionepupersistereancheperannidopoil
terminedeltrattamento(rischioinfezioniopportunistiche)
effettiGI
reazionicutanee
epatotossicit
alterazionifunzionalitrenale(adosielevate)
sintomiSNC(letargiaeastenia)(adosielevate)
tossicitpolmonaregrave(adosipielevate)

CLADRIBINA
Resistentealladeaminazionedapartedellaadenosinadeaminasi
VieneincorporatanelDNAproducendorotturadeifilamentidelDNAedeplezionediatenosinatrifosfato
(ATP)apoptosiancheincellulequiescenti.
AdaltesodiinibisceanchelaDNApolimerasielaribonucleotidereduttasi

Somministrazioneev.

Utilizzatain:
trattamentodelezioneperlaleucemiaacellulecapellute(moltoefficaceemenotossicadella
pentostatina)

Tossicit:

mielodepressione(tossicitDL)
effettineurologicieimmunosoppressivimenograviefrequentirispettoapentostatina

INIBITORIDELLETOPOISOMERASI
LetopoisomerasiIeIIrisolvonoilsuperavvolgimentodellelicadiDNA,permettendolaperturadella
forcelladireplicazionesenzaeccessivostresstorsionale.
LatopoisomerasiItagliaunfilamentosolo,mentrelatop.IItagliaentrambiifilamenti.

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360

Appunti di Xam3

Iltagliovienepoisuccessivamentericucito.
QuestifarmacisileganoaglienzimidopochequestihannotagliatoilDNAestabilizzanoicomplessidi
clivaggioimpedendolaricostituzionedellacontinuitdellac.nucleicolincapacitdellacellulaariparare
talidanniportaallinnescodelprocessodiapoptosi.

LeffettoantiproliferaticofaseSspecificoelecelluletumoralisibloccanoinfaseG2omuoionoper
apoptosiinfaseS.

INIBITORIDELLATOPOISOMERASII
1. TOPOTECANO
2. IRINOTECANO
ItessutitumoraliesprimonopialtilivelliditopIrispettoainormali.
HannobassissimaaffinitperlatopoisomerasiIoilDNAdasoli,masileganoadaltaaffinitalcomplessodi
clivaggiotopoisomerasiDNA.

TOPOTECANO
Utilizzatoin:

leucemiamielomonociticacronicaesindromimielodisplasiche
cabronchialiapiccolecellule
caovaio
metastasicerebralidamicrocitoma(inquantopenetralaBEE)

tossicit:

mielodepressioneassociaretrattamentoconfattoridicrescitamidollare
diarrea,nausea,alopeciaeincrementotransaminasi

IRINOTECANO
unprofarmaco:deveessereattivatoaSN38dacarbossilesterasiepatiche
Utilizzatoin:

cabronchialisiaPCcheNPC
cacerviceeovaio
linfomieneoplasieadoriginegastrointestinale,speciecacolonrettoinassociazionecon5
fluoruracileeacidofolinicolamigliorterapiaperlefasiavanzate

Somministratoev,haampioVdD,manonpenetralaBEE

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361

Appunti di Xam3

Eliminazionebiliare

Tossicit:

reazioniGI(tosscitDL)trattareladiarreaconantidiarroici(loperamide)
mielotossicitfrequente
sindromecolinergicaacuta(scialorrea,lacrimazione,nausea,vomito,diarreaebradicardia
asintomatica):dacapacitdellirinotecanodiinibireleacetilcolinesterasieattivareperviariflessa
ilnervovagopreveniresomministrandoatropina
reazionicomuni(alopecia,nausea,vomito,incrementotransaminasi)

Interazioni:
moltifarmacicosomministratichealteranolaglicuronoconiugazioneepaticapossonointerferireconil
metabolismoecatabolismodellirinotecanoaggravamentoeffettitossici.

MECCANISMIDIRESISTENZAAGLIINIBITORIDELLATOP.I
1. alterazionidelbersagliomolecolare:riduzioniomutazionidellatop.Ialivellotumorale
2. aumentocompensatoriodeilivelliditop.IIutilizzareinibitoritop,IIcomeetoposide
3. sovraespressionedellaPglicoproteinaeMRP(trasportatoricapacidiestrudereattivamenteil
farmacodallecelluleodialterarneladistribuzioneintracellulare,impedendolorodiraggiungerei
bersaglinucleari)
4. fattoridiresistenzaallinduzionedellapoptosi
5. bassilivellitumoralidellenzimaattivantecarbossilesterasiattivantelirinotecano

INIBITORITOPOISOMERASIII
1. ANTRACICLINE(daunomicina,idarubicina,doxorubicina)
2. EPIPODOSILLOTOSSINE(etoposide,teniposide)

ANTRACICLINE
Antibioticiantitumorali
Sonociclospecifici:bloccodelcicloinfaseG2M(nonattivisucellulenonproliferanti)

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362

Appunti di Xam3

1. Inibisconolatop.II
2. siintercalanotracoppiedibasinelDNAimpedisconoreplicazioneetrascrizione
3. induzionedellapoptosimedianteattivazionedellaviaintrinsecaomitocondrialemediatadalla
proteinap53(fattoreditrascrizionechedailviaallapoptosinelcasoilDNAsiairrimediabilmente
danneggiato)
4. effettoproossidante:formazionediintermedireattivieradicaliliberidellossigenocon
conseguentedannoallemembranecellularieDNAeffettomaggiormenteimplicatonella
cardiotossicit

DAUNOMICINA:farmacopiimpiegatonelleleucemieacutelinfaticheenonlinfatiche
IDARUBICINA:analogosinteticochestasostituendoladaunomicina

DOXORUBICINA
Utilizzatain:

schemiterapeuticiinmorbodiHodgkinoinlinfomidiHodgkinadaltogradodimalignit
camammellasiainfasemetastaticacheascopoadiuvante
numeroseneoplasiesolide:cabronchialiPC,caovaio,cerviceuterina,testaecollo,mielomamultipli
esarcomi.

Tuttetrannelidarubicina,sonosomministrateperev
Altamentelipofile,ampioVdD,manonpassanoBEE(poichesprimelapglicoproteina)

Tossicitdelleantracicline:

mielodepressione,specieneutropenia(tossicitdoselimitante)
reazioniGIgestibiliconantiemetici

Cardiotossicit:

acuta,reversibile:tachicardia,aritmie,ipotensioneepericardite)
cronica,dadosecumulativa:gravecardiomiopatiaconconseguenteinsufficienzacardiaca
congestiziaadaltaletalitsottoporreipzafrequenticontrollicardiologici,escluderei
cardiopaticidaltrattamento,manteneredosecumulativaaldisottodeivaloricriticiedevitare
contemporaneasomministrazionedialtrifarmacicardiotossici.Epossibileanchesomministare
antiossidanticardioprotettori(comechelantidelferro2mercaptoetansolfonato)perlimitare
effettoproossidantedelleantracicline.

MECCANISMIDIRESISTENZAALLEANTRACICLINE
1. mutazionidellap53resistenzaallinnescodelprocessoapoptotico

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363

Appunti di Xam3

2. sovraespressionediPglicoproteinaeMRPestrusioneattivadelfarmacodallecelluleo
modificazionedelladistribuzioneintracellularedelfarmaco,impedendochequestoraggiungai
bersaglinucleari
3. riduzionedeilivelliomodificazionidellatopoisomerasiII
4. incrementodelledifeseantiossidantimediantesovraespressionediglutationeperossidasio
glutationeStransferasi

EPIDOFILLOTOSSINE(ETOPOSIDEETENIPOSIDE)
Glucosidisemisintetici
Inibisconolatop.II
Fasespecifici:effettiprevalentiinSeG2
Resistenzacrociataconantracicline(stessimeccanismidiresistenza)

ETOPOSIDE
Impiegatonel:

trattamentocombinatoconcisplatinodeitumorideltesticolo
trattamentocombinatoconcisplatinodeicabronchialiPC

TENIPOSIDE
Impiegatoin:

alcuneformedileucemiadelbambino
glioblastomaeneuroblastoma

Entrambiperevattenzioneper,dalmomentochepossonodeterminareipotensioneereazionidi
ipersensibilitacutapertalevia
Altolegameproteico(90%)
Eliminazionebiliare

Interazioni:

confarmaciingradodimodificareillorometabolismoepatico(ades.antiepiletticiociclosporinaA)

Tossicit:

mielodepressione
assenzadirilevantitossicitdorgano.

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364

Appunti di Xam3

comuni:nausea,alopecia,stomatite,diarreaefebbre
effettomutagenoecancerogeno(tossicitritardata)graveformadileucemiaacutanon
linfocitica(monociticaomielomonocitica)secondaria(dopo13annidallafinedellaterapia)non
somministrareadaltedosiinsoggettigiovanieconlungaaspettativadivita.
FARMACIANTIMICROTUBULARI
Imicrotubulisonocomponentidelcitoscheletroessenzialiperlosvolgimentodellanormaledivisione
nucleare,inquantoformanoilfusomitoticoresponsabiledellacorrettaripartizionedeicromosominelle
cellulefiglie.
Svolgonoinoltrefunzionicorrelateconilmantenimentodellamorfologiacellulareelaregolazionedivari
processidinamicicomelamotilit,lafagocitosi,iltrasportoassonicoelasecrezionecellulare.

Sonocostituitidadimeridellatubulinaalfaebeta.
Sonocostantementesottopostiadunprocessodipolimerizzazionealivellodelpolopositivoe
depolimerizzazionealpolonegativo,inmodochelalorolunghezzarisulticostante(equilibriodinamico)
taleequilibriorottoquandonecessariolospostamentodistruttureintracellulari,comenellafase
mitotica.

Ifarmaciingradodiinterferireconimicrotubulialteranolafunzionalitdelfusomitoticoedeterminano
bloccodellaproliferazionecellulareinfaseM,allatransizionetrametafaseeanafasetalebloccoinnesca
laviamitocondrialedellapoptosi

Farmaciantimicrotubulari:

alcaloididellaVinca(vinblastina,vincristina,vinorelbina)
tassani(paclitaxel,docetaxel)

ALCALOIDIDELLAVINCA

Vincristinaevinblastina:compostinaturali
Vinorelbina:semisintetico

Legandosiaspecificisitisullatubulinabeta,determinanoinibizionedellapolimerizzazionedeimicrotubulie
lalorodisgregazionebloccoinmetafasedellaproliferazionecellularemorteperattivazione
dellapoptosicellulare
Inoltrehannoeffettoantiangiogenetico
Resistenza:
1. mutazionideisitidilegame
2. modificataespressionedeivariistotipidellatubuluna(almeno6istotipidialfaebeta)
3. azionedellaPglicoproteinaincelluleMDR

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365

Appunti di Xam3

4. alterazionidelprocessoapoptotico:peraumentataespressionedelleproteineantiapoptoticheBcl
2eBclXLopermutazioneodeficitdellacaspasi

INDICAZIONI
Vincristina
leucemielinfoblasticheacutenelbambino
linfominonHodgkinaqualsiasigradodimalignit
alcunitumoridelletpediatrica
sarcomadiKaposiinAIDS
Vinblastina(oggisoppiantatadallaVinorelbina)

perev.

linfomidiHodgkin
catesticolo
camammella
caovaio
cabronchi
cavescica
catestaecollo

ampioVdD,manonpassanoBEE
altolegameproteico
metabolismoepatico

escrezionebiliare

Tossicit:
neurologica(tossicitDL):inpztrattaticonaltedosi.Sonoperlopireversibili.
dainterferenzaconlefunzionideimicrotubulialivelloneuronale

neuropatiaperifericaconparestesie,ridottasensibilitaltatto,perditariflessitendinei,atassiae
paresimuscolari
nervicranici:disfonia,diplopiaeparesifacciale
sistemaautonomo:ritenzioneurinaria,riduzionemotilitintestinale,stipsiedileoparalitico.

Mielodepressione

minimaconvincristina
doselimitanteconvinblastinaevinorelbina

TASSANI

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366

Appunti di Xam3

Paclitaxel
Docetaxel
Sileganoadunsitodellatubulinabeta(diversodaalcaloididellaVinca)stabilizzanoimicrotubuli
impedendoneladepolimerizzazionebloccoinmetafasedellaproliferazionecellularemorteper
attivazionedellapoptosicellulare
Inoltreinibisconolaneoangiogenesi

Scarsamentesolubiliinacquasonousatiincomposizioneconparticolarisolventi
Somministrazioneev:premedicareconantistaminiciecortisoniciinquandocausanofrequentireazioni
acutadiipersensibilit.
Legameproteinealto(90%)
MetabolismoepaticoCYP3A4eCYP2C8attenzioneadinterazioni
Escrezionebiliare

INDICAZIONI
Paclitaxel:(dasolooinassociazioneconantraciclineoderivatidelplatino)

Caovaio
Camammella

Docetaxel:

Cabrochiali
Caprostata
Camammella

REAZIONIAVVERSE
Paclitaxel:

Mielotossicit(DL)
Tossicitneurologica(DL)neuropatieperiferiche
Cardiotossicit(bradicardiaotachiaritmie)specieinassociazioneconantracicline
Stomatitiealopecia
Reazionidaipersensibilitevitateconpremedicazioneconcortisonicieantistaminici

Interazioni:

antracicline:aumentanocardiotossicit
trastuzumab:aumentacardiotossicit

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367

Appunti di Xam3

cisplatino:riducelaclearencedelpaclitaxel,potenziandoglieffettitossici
doxorubicina:clearenceinibitadalpaclitaxelmaggioretossicit

Docetaxel:
comePaclitaxel,maminoreincidenzadiipersensibiliteneuropatie

dermatitianchegravi:eritema,edemaesuccessivadesquamazione
aumentodellapermeabilitcapillareconconseguentiedemidiffusi(daaccumulo)

ANTIORMONALI

ADRENOCORTICOSTEROIDI
Ilprednisonelegaunospecificorecettoresuilinfocitichegenerarispostegenomichecheneinducono
lapoptosi.
Utilizzatoinpolichemioterapia(convincristinaeantracicline)in

leucemiaacutainfantile
linfomidiHodgkinenonHodgkin
mielomamultiplo
leucemialinfociticacronica

seimpiegaticronicamenteinduconoreazioniavversequali:

intolleranzaalglucosio
immunosoppressione
osteoporosi
ulcerazioniGI
psicosi

PROGESTINICI
Leganolospecificorecettoreperilprogesterone,inibendolatrascrizionediunasequenzadigeniilcui
prodottoindispensabileperlareplicazionecellulare.Inoltreinterferisconoconalcuneattivit
enzimatiche.

Medrossiprogesteroneacetato

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368

Appunti di Xam3

Megestroloacetato

Utilizzatiin:

terapiaormonaledisecondalineanelcamammariometastatizzatoormonodipendente
caendometrialeprecedentementetrattatochirurgicamenteeconradioterapia
.

tossicit:

aumentodelpesocorporeo
ritenzioneidrica
aspettocushingoide
alterazionidelciclo(amenorreaedemorragiaintermestruale)
complicanzetromboemboliche

ANTIESTROGENI
TAMOXIFENE
Inibitorecompetitivodellegamedellestradioloalrecettoredegliestrogeni(ER)induceuncambiamento
conformazionaledelrecettore,inibendoneillegameaglielementiresposivisulDNAchecontrollano
lespressionedeigeniregolatidagliestrogenibloccodellasintesiproteicaedellacrescitacellulare.
Inoltre:
interferiscedirettamenteconiprocessiintracellularedifosforilazione
stimolalaproduzionedifattoridicrescitatumoraleditipoinibitorio(TGFbeta)
inibiscelaproduzionedifattoridicrescitatumoraliditipostimolante(TGFalfa,EGF,IGF1)
perosin12somministrazionialgiorno
escrezionefecale

Indicatoin:

trattamentoendocrinodisceltaperledonneinpostmenopausaconcamammariometastatizzato
positivoperirecettoriERoneltrattamentoadiuvantedopochemioterapia.
PzaffettedacamammarioERpositivoarischioripresadimalattiadopodiagnosietrattamento
radiochirurgicodeltumoreprimario.
Prevenzionedelcamammarioindonneadaltorischioperfattoriereditari,et>60anni,o
pregressapatologiamammariaditipobenigno

Tossicit:

Effettiestrogenosimili:vampatedicalore,nauseaevomito

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369

Appunti di Xam3

Irregolaritmestruali
Insorgenzadelcaendometriale(rischioraddoppiato)
Tromboembolia
Retinopatia,catarattaediminuzionedellacutezzavisiva

Vantaggi:

Rallentalosviluppodellosteoporosiinpostmenopausa
RiduceilivellidicolesterolototaleeLDLdiminuzionedelrischiodiinfartomiocardico

Interazioni:

Spiazzaglianticoagulantioraliaumentandoneleffetto
Interagisceconnumerosifarmacicitotossici(doxorubicina,metotrexato,vincristinaecc.)
aumentandolincidenzadieventitromboembolici.
Ilfenobarbital(induttoreenzimatico)neriducelefficacia

Controindicazioni:
Diatesitrombogenica
Disturbioculari
Gravidanzaedallattamento
INIBITORIDELLEAROMATASI
Learmatasirappresentanouncomplessoenzimaticoappartenenteallasuperfamigliadelcit.P450
costituitoda2componenti:lacitP450aromatasielaNADHcit.P450reduttasi.
Talecomplessocoinvoltonellasintesidegliestrogeniapartiredagliandrogeniedlocalizzato
nellovaio,nellencefalo,neltessutoadiposoperifericoeneltessutomammario.
Nelledonneinpremenopausaprevalentealivelloovarico.

Linibizionedellearmatasideterminariduzionedellasintesiestrogenica,ma:

Nellepzgiovanitalesoppressionecompensatadallasintesidellearomatasiedegliandrogenida
partedellecelluletecalinonefficaci
Nellepzinpostmenopausanonvicompenso,inquantogliestrogeniderivanoprincipalmente
dallaaromatizzazioneperifericadegliandrogenisurrenalici(chevieneinibita)efficaci

2gruppi:
1. inibitorisuicidi(tipo1):formestano,exemestanehannostrutturasteroideaeleganoconlegami
covalentiilsitocataliticodelcomplessoenzimaticodeterminandoinibizioneirreversibile
2. inibitoricompetitivi(tipo2)(piusati):aminoglutetimide,anastrozolo,letrozolohannostruttura
imidazolicaeleganoinmodoreversibileilsitocataliticodellenzima.
Illorodiversomeccanismodazionecomportaparzialeassenzadiresistenzacrociatatraifarmacideidue
tipi.

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370

Appunti di Xam3

Itipo2sonopiutilizzatiperlaloromaggioreefficacia,somministrazioneorale(itipo1sonoparenterali)e
profilotossicologicofavorevole.

Utilizzatiincamammariometastatizzatoormonodipendenteindonneinpostmenopausa:

refrattarioaterapiaconTamoxifene
nonidoneeallaterapiacontomoxifeneperaltorischiotromboemolicooalterazioniendometriali

ANTIANDROGENI
Inibitoricompetitividellegamedelligandonaturale(diidrotestosterone)alrecettorepergliandrogeni.

Utilizzatiin:

caprostaticoinstadioavanzatoinmonoterapiainpzorchiectomizzatioinassociazioneadun
trattamentoconanaloghidelGnRH
coadiuvanteinsiemeaterapiaradiantenelcaprostaticoavanzato

Antiandrogenisteroidei:

ciproterone:diminuiscelasintesiditestosteroneperditadellalibidoediminuitapotenza
sessuale.
Antiandrogeninonsteroidei

flutamide,nilutamide,bicalutamide:aumentanolivelliditestosteronenonviperditadilibido
ediminuitapotenzasessuale

reazioniavverse:ginecomastia
ANALOGHIDELGnRH
Induconocastrazionefarmacologia.
StimolanoinizialmentelasecrezioneipofisariadiFSHeLHchealungoandareinduconodesensibilizzazione
eriduzionenumericadeirecettorialGnRHinibizionedellegonadotropinechesiaccompagnaacaduta
delleconcentrazioniematichedegliormonigonadiciiltestosteronenelluomosiriducealivellidi
castrazionechirurgicaegliestrogeninelladonnaavaloripostmenopausali.
Leuprorelina
Goserelin
Triptorelina
Buserelina
DifferisconodalGnRHfisiologicoperchsonopiresistentialleproteasiesileganoconmaggioreaffinitai
recettorispecificiipofisariperlegonadotropine.

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371

Appunti di Xam3

Perviasottocutaneagarantisconoeffettodicastrazioneperquasiunmese

Indicatiin:

Caprostaticoincuisiaindicatalasoppressioneditestosteronehannoilvantaggiodidare
castrazionereversibile
Camammarioavanzatoometastaticoormonoresponsivoindonneinpremenopausa,in
monoterapiaoinassociazionecontamoxifene.

Tossicit:

Effettoflareup:transitoriaesacerbazionedellamalattianeoplasticaneiprimigiorniditrattamento
inseguitoallinduzioneinizialedellasecrezionedigonadotropinepuessereprevenuto
associandoantiandrogenoduranteilprimomesediterapia.
Deprivazionedisteroidisessuali:vampatedicalore,diminuzionelibido,sudorazione,disturbi
GI,astenia,diminuzionedimassaosseaemuscolare.

INIBITORIDELLATRASDUZIONEDELSEGNALE

INIBITORIDELLETIROSINCHINASI
GEFITINIBeERLOTINIB
InibisceinmanierareversibilelatirosinchinasiEGFRperlegamecompetitivoalsitolegantelATP
inibizionedellautofosforilazioneedellafosforilazionedeisubstratiridottaespressionedivarifattoridi
trascrizionepassaggiodellecelluledallafaseSallafaseG1/G0delciclo(effettoantiproliferativo)

Datalasuanaturacompetitivanecessarialasomministrazioneoralecontinuata

Utilizzatoinmonoterapiainpzconcarcinomapolmonarenonapiccolecellulelocalmenteavanzatoo
metastatizzato,dopoilfallimentodiunachemioterapiaabasediplatinoedocetaxel.

IMATINIBMESILATO
InibisceperlegamecompetitivoalsitolegantelATP:
1. letirosinchinasiPDGFR(fattoredicrescitaderivatodallepiastrine)
2. letirosinchinasiBcrAbl(espressacostitutivamenteinpzconleucemiamieloidecronica)
3. letirosinchinasickit(abnormentenespressaintumoristromaligastrointestinali)

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372

Appunti di Xam3

Datalasuanaturacompetitivanecessarialasomministrazioneoralecontinuata

Utilizzatoin:

trattamentodisecondasceltaaltrapiantodimidolloosseoinpzconleucemiamieloidecronicacon
cromosomaPhiladelphiapositivodinuovaprognosi
trattamentodisecondasceltadopofallimentodellaterapiaconinterferoneinpzconleucemia
mieloidecronicaconcromosomaPhiladelphiapositivoinfasecronica,oinfaseaccelerataoincrisi
blastica.
Tumoristremaligastrointestinalicheesprimonockit(neoplasierare,rapidamenteprogressivee
chemioresistenti)

INIBITORIDELLETIROSINCHINASIVEGF
THALIDOMIDE
Indicatain:
mielomamultiplo
caprostaticoavanzato
melanomaavanzato
ANTICORPICITOTOSSICI
Glicoproteineprodottedalleplasmacellule
Sonoutilizzatianticorpimonoclonaliumanizzati
Sileganoadunospecificobersagliocellulareeinduconomortedellacellulatumoraleattraversodiversi
possibilimeccanismi:
1.
2.
3.
4.
5.

lisicomplementomediatadopointerazioneconlantigene
citotossicitanticorpomediataconlinfociti,leucocitipolimorfonucleatiomonociti
bloccodeirecettoriperifattoridicrescitaautocrini,pergliormoniolecitochine
induzionedellapoptosi
induzionedellarispostaantitumoraledellospiteinseguitoasviluppodianticorpiingradodi
reagireconlantigenetumorale.

Trastuzumab
Rituximab
Cetuximab
Bevacizumab
Alemtuzumab

Sonosomministartiev13volteasettimana

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373

Appunti di Xam3

Necessariaspessopremedicazioneconparacetamolo,difenidraminaeprednisoneperridurrereazionidi
ipersensibilitcorrelateallinfusione.
Inalcunicasinecessariosomministrareallopurinoloperprevenirelasindromedalisitumoraleela
conseguenteiperuricemiacondannorenale.

TRASTUZUMAB
LegailrecettoreHER2(humanepidermalgrowthfactor3)appartenenteallafamigliadeirecettoriperi
fattoridicrescita.Talerecettorepresenteancheneitessutinormali,maiperespressoinalcunitipidi
celluletumoraliinattivaproliferazione.

UtilizzatointumoridellamammellametastaticiconelevataespressionediHER2,inassociazionea
paclitaxeleleantracicline.

Reazioniavverse:
cardiotossico:pucausareinsufficienzacardiacacongestizia

RITUXIMAB
LegalantigeneCD20presentesullecelluleB(maligneonormali)instadiopreBequindidurantela
differenziazionecellulare.Nonpresentenelleplasmacelluleenellecellulelinfoidicircolanti.

UtilizzatoinpzaffettidavarieneoplasielinfoididellecelluleBtracuilinfominonHodgkinenellaleucemia
linfociticacronica(CLL)

Reazioniavverse:

linfopeniacorrelataalmeccanismodazionedellanticorpo
mielodepressione

CETUXIMAB
Legailrecettoredelfattoredicrescitadellepidermide(EGFR)sovraespressoinmoltitumorididerivazione
ectodermicaeancheilrecettoreEGFRmutatoriscontratoinmoltitumori,manonneitessutinormali
induceinternalizzazionedelrecettore,comeilligandoendogeno,mariducelattivazionedellaviadi
trasduzioneintracellularedelsegnalemitogeno.

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374

Appunti di Xam3

Utilizzatoinassociazioneconcisplatino,irinotecanoo5fluorouracilein:

cacolon
caprostata
tumorimaligniepiteliali
caditestaecollo
altreneoplasiechesovraesprimonoEGFR

Reazioniavverse:

rashcutaneo
diarrea

BEVACIZUMAB
Direttocontrorecettoredelfattoredicrescitaendotelialevascolare(VEGF)inibiscelosviluppodello
stromavascolaretumoraleelasuavascolarizzazione

Utilizzatoin:

tumoredelcolonrettometastatico
capolmonareavanzato
carenaleavanzato

reazioneavverse:

trombosiesanguinamento(frequenteepistassi)
emorragiagastrointestinale
ipertensionearteriosa
proteinuria

ALETUZUMAB
DirettocontrolantigeneCD52espressosullasuperficiedeilinfocitiBeTsiamalignichenormali,ma
assentesullecellulestaminaliemopoietiche.

UtilizzatoneltrattamentodellaleucemialinfociticacronicaacelluleB(BCLL)refrattariaalleterapie
standard.

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375

Appunti di Xam3

Reazioniavverse:neutropenieelinfopeniechepredispongonoadinfezioniopportunistiche

MECCANISMIDIRESISTENZAAIFARMACIANTITUMORALI
FARMACOLOGICA
scarsoassorbimento
doseinadeguata
schemaditrattamentoerrato
santuarifarmacologiciprotettidabarriere(comelaBEE)oscarsamentevascolarizzati
FISIOLOGICA

grossovolumetumorale:areeipossicheonecrotichecondiminuitafrazionedicrescitaescarsa
penetrazionedelfarmaco)
CELLULARE

intrinseca:cacherispondonosemprepocoalleterapia(melanoma,caepatocellulariodelpancreas)
acquisita:sviluppanoresistenzaduranteiltrattamento(camammellaeovaio)

MECCANISMICELLULARIDIRESISTENZA
1. alterazionedeltrasportodelfarmaco
perditaomodificadiproteineusatedalfarmacoperentrarenellacellula(ex.metotraxate)
aumentatoefflussodelfarmacodovutoatrasportatoriABCcomelaPglicoproteina(presentesulle
superficiluminalidienterociti,epatociti,tubulirenali,barrieraematoencefalicaetesticolare,lato
maternodellaplacentaeghiandolesurrenali)oleMRP(multidrugresistanceassociatedprotein)
(ubiquitarie;pompanoisubstratinellospaziointerstiziale)possibileutilizzodiinibitoriditalipompe
qualiverapamil,tamoxifene,ciclosporina,chinidina.
Ridottotrasportonelnucleo:dovutoallaLRP

2.

alterazionedelmetabolismodelfarmaco
ridottaattivazionedelfarmaco(ex.Fluoropirimidine,analoghidellepurineodellacitidina)per
deficitenzimatici
aumentatainattivazionedelfarmaco(ex.dacitidinadeaminasisucitosinaarabinosidee
gemcitabina,citocromoP450pervaricompostiecompostitioliciperglialchilanticoncisplatino)

3.

alterazionidelbersaglio
aumentatilivellidelbersaglio(ex.metotrexatosudiidrofolicoriduttasiDHFR)
ridottilivelliomodificazionidelbersaglio(ex.antraciclinesutopoisomerasiII)

4.

alterazionideimeccanismidiriparazionedelDNA
aumentatariparazionedeidannidelDNA(ex.nelcasodeglialchilanti)
mutazionedeigenidiriparazionedelmismatch(ex.perilcisplatino)

5.

inibizionedellapoptosi
perditadifattoripromuoventiilprocesso(ex.p53)

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376

Appunti di Xam3

aumentataespressionedifattoriinibitori(ex.omologhidellaBcl2eIAPinibitricidellecaspasi)

VIEDELLAPOPTOSI
1. Estrinseca:innescatadarecettoridisuperficiedeltipoTNF(Fas)
2. Intrinsecaomitocondriale:p53dipendenteattivatadaldannoalDNAindottodafarmaciantitumorali
3. DastressdelRE:operativaindiversepatologie(malattieneurodegenerative,diabete,dannidorgano
dafarmaci)
RESISTENZAPLEIOTROPICAOMULTIDRUGRESISTANCE(MDR)
Fenomenopercuilesposizionedellecelluleadunfarmacoinduceresistenzacrociataversoaltrifarmaci
appartenentiaclassichimichedifferentiesoprattuttoaiqualilacellulanonmaistataesposta.

VANTAGGIDELLAPOLICHEMIOTERAPIA
1. ogniagentesingolodeterminalamassimadistruzionecellularenellambitodelladosetollerata
dallorganismo
2. lacoperturaneiconfrontidellecelluleresistentipivasta
3. losviluppodicloniresistentidacelluleinizialmentesensibilipuessereprevenutoorallentato

TOSSICITA

TOSSICITAARIGENERATIVADEICHEMIOTERAPICIANTITUMORALI
1. midolloosseoematopoietico:leucopenia,immunodepressione,piastrinopenia,anemia
alchilantiecompostidicoordinazionedelplatino
metotrexato
gemcitabina
antibiotici
etoposide
taxani

2. mucosaGI:stomatite,enteritearigenerativa,colitemucomembranosa,diarrea
metotrexato
doxorubicinaeepirubicina
camptotecina

3. cuteedannessi:alopecia
alchilanti
metotrexato
doxorubicinaeepirubicina
vincristina,vinblastina,vindesina,vinorelbina

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377

Appunti di Xam3

4. gonadi:amenorrea,azoospermia

TOSSICITASPECIFICHE
Cardiotossicit:antracicline(doxorubicina)
Nefrotossicit:cisplatinoealtrialchilanti,metotrexato
Neurotossicit:cisplatino,vincristina
Cistiteemorragica:ciclofosfamide

CARDIOTOSSICITADAANTRACICLINE

effettotossicodirettodegliantibioticiedeiloroderivatialcolici
effettotossicoindirettodaintensorilasciodicatecolamineedistamina,radicaliliberi
alteratotrasportotransmembranadiioniK+,Na+eCa2+

NEFROTOSSICITADAANTIBLASTICI

necrositubularedacisplatino
cistiteemorragicadaalchilanti
insufficienzarenaleacutadaprecipitazionedimetotrexato
nefropatiadaacidourico(iperuricemiadadistruzionecellulareeaumentometabolismodelle
purine)
sindromedalisitumoraleconanomalieelettrolitiche(iperkaliemia,iperfosfatemia,ipocalcemiae
iperuricemia)

10. METABOLISMO
10.1TERAPIADELLOBESIT
Obiettivo:caloponderaledel10%delpesoinizialeemantenimentoditalepeso.

1. terapiacomportamentale:restrizionecaloricaedeserciziofisico
2. terapiafarmacologia:inpzadelevatorischio,selinterventofisiologicononsortisceeffettodopo6
mesi

FARMACIATTIVISULLASSUNZIONEDICIBO

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378

Appunti di Xam3

ANORESSIZZANTICENTRALI
Amfetamina(nonutilizzata)
Sibutramina(unicoapprovatoinItalia)
Euninibitoredellaricaptazionediserotoninaenoradrenalinapotenzialattivitdiquestisistemia
livellodelSNC

Riduceinmanieradosedipendentelasensazionedifameefavoriscelasazietriducelaquantitela
duratadeipasti,manonlafrequenza.
Favoriscelaspesaenergeticaotermogenesi

Peros
Emivita1ora,maeffettoper24ore

INDICATO
Insiemeaprescrizionidieteticheedeserciziofisicoinsoggettichehannocompletatolafasediriduzionedel
pesodel10%eentranoquindiinfasedimantenimento.
Migliorailprofilolipidicoelinsulinosensibilit.

REAZIONIAVVERSE
Secchezzadellefauci,insonnia,costipazione,vertigini,infezioni,faringitiecefalea.
Incrementodellapressionearteriosaedellafrequenzacardiaca.

CONTROINDICAZIONI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

anoressianervoso
aritmiecardiache,insufficienzacardiacacongestizia,coronaropatie
cosomministrazionediagentiserotoninergicioantidepressivitriciclicioinibitoriMAO
cosomministrazionedialtrianoressizzantiadazionecentrale
ipersensibilitalfaramaco
graveinsufficienzaepaticaorenale
ictus
ipertensionearteriosanoncontrollata

ANORESSIZANTIPERIFERICI(PEPTIDIINTESTINALI)

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379

Appunti di Xam3

AntagonistioagonistiinversicontroilrecettoredellaGhrelinainstudio
PYY336:peptidiendogenorilasciatoneltrattoGInelperiodopostprandiale
proporzionalmentealcontenutocaloricodelpastoingeritoinfusioperev.riduce
appetito
CCK:peptidiendogenorilasciatodurantepastoattivairecettoriCCKanellaregione
piloricadellostomacosegnaletrasmessotramiteafferentivagalialnucleodeltratto
solitarioritrasmissionesegnaleallipotalamoventromedialeriduzioneappetito

FARMACICHERIDUCONOLASSORBIMENTOINTESTINALEDEIGRASSI
ORLISTAT
Inibitoredellalipasigastricaepancreaticaigrassi,specietrigliceridiacatenalunga(95%deilipidi
consumatiinmediainungiorno),nonvengonoidrolizzatineltrattoGIvengonoassorbitiimmodificatie
quindiinutilizzabilidallorganismo.

Somministrazioneorale3voltealgiornoprimadeipastichecontengonograssi.
Nonassorbito(nientereazioniavversesistemiche)edeliminatoconlefecicompletamente.

Reazioniavverselocali(GI):(alliniziodeltrattamento:moderate,sirisolvonospontaneamente)
fecimollie/ograsse
urgenzaalladefecazione
perditaincontrollatadifecioleose
incontinenzafecale
meteorismocondoloriaddominali
nauseaevomito
Potenzialideficitnellassorbimentodivitamineliposolubili(A;E;D;K)nonostantecinessunointerapiaha
maimostratosegnidideficitvitaminici.

10.2 ANTIDIABETICI
DiabetetipoI:
distruzionedellecellulebetapancreatiche(meccanismoautoimmuneIgantiinsulinacircolanti)
insulinodeficienzaassoluta

DiabetetipoII:
prevalenteinsulinoresistenza
deficienzaparzialeodifettosecretoriodellinsulina

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380

Appunti di Xam3

Gestazionale:riconosciutoperlaprimavoltaingravidanza

CLINICA

Iperglicemiaplasmaticaadigiuno
Glicosuria(diabetemellito)

FARMACIIPOGLICEMIZZANTI

Insulina
Sulfaniluree
Biguanidi
Gliazidi
Inibitoridellaalfaglucosidasiintestinale
Tiazolidindionici(TDZ)

INSULINA
Ormonepolipeptidicosintetizzatodacellulebetadelpancreas
Vieneottenutadaanimali(suiniobovini)emediantemetodichericombinanti.
Disponibilesoloperiniezionesottocute.
TuttelepreparazioninoncontengonoilpeptideCdiconnessionepermettedivalutareseilivellicircolanti
diinsulinasianoderivatidasomministrazioneesogenaodafisiologicorilascio.

Emivitabassa(56min)
Degradatanelfegato

CLASSIFICAZIONEINBASEADURATADAZIONE
Laduratadazionedipendedallacineticadisolubilizzazionedellaproteinadaicomplessineiqualiviene
inclusa(solubilizzazione+lentaeffettopiduraturo)

Insulinaabreveorapidaduratadazione(58h):insulinacomplessataconZn;somministrare4530
minprimadelpasto
Insulineadazioneintermedia(24h):insulinacomplessataconZnerpotamina(insulinaHagedorn)
Insulinaadazionelenta(36h):miscuglidiinsulinacristallinaeamorfainbufferacetato(poco
solubile)
Rangeterapeutico:0,20,5U/Kgdipesocorporeo/giorno

FARMACODINAMICA

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381

Appunti di Xam3

Linsulinaagiscesuunrecettoredimembranaadattivittirosinchinasicaintrinseca(TKR)postosu
epatociti,cellulamuscolarelisciaeadipocitalecatenealfaebetacheformanoilrecettoredimerizzano
dandoinizioadunacascatafosforilativalafosforilazionediproteineintracellulariSRI1(insulinreceptor
substrate)evariechinasiportanoasintesietraslocazionedelGLUT4sullamembranaeattivazionedella
proteinaRascheinducesintesiproteicaediDNAtrasportofacilitatotramiteGLUT4delglucosio.

Inoltrenellepatocitalinsulinadiminuisceglicogenolisiegluconeogenesi(conversionedegliaminoacidia
glucosio)
Nelladipocitalinsulinadiminuiscelalipolisiadipocitariafavorendolaccumuloditrigliceridi.

INDICAZIONI
Diabetetipo1:terapiasostitutiva
Diabetetipo2:dasolooinassociazioneconaltriipoglicemizzantiperridurreiperglicemia

INTERAZIONI
Diminuisconolasecrezionediinsulinadallebetacellule:

Ciclosporinaalfa
Diazossido(vasodilatatoreliberatorediNO)ealcunidiureticitiaziniciapronoicanalidelK+la
membrananonsidepolarizzaeffettoantisecretorio
Calcioantagonistiebeta2agonistievitanoingressodiCa2+intracellularelamembrananonsi
depolarizzaeffettoantisecretorio

Ibeta2antagonistipotenzianoilrilasciodiinsulina
Isalicilatiaumentanolasensibilitdellecellulebetaalglucosiopotenzianosecrezionediinsulina

ContraccettivioralieGC:diminuzionecaptazionedelglucosioeaumentodellagluconeogenesieffetti
iperglicemizzantiperifericichesioppongonoaquellidellinsulina.

SULFANILUREE(SU)
1. generazione:lungaemivita:tolbutamide(3ore)ecloropramide(finoa48h)
2. generazione:breveemivita,mapotenzamaggiore
Glimepiride:effettiaggiuntivi:

nonprovocaaumentodipesocorporeo

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382

Appunti di Xam3

riduceattivazionepiastrinicadaATP
sensibilizzalacellulaversolinsulinaesogena.

Glipizide:effettiaggiuntivi:
attivitdiuretica
riduceleconcentrazioniplasmatichediPAI1(inibitoreendogenodelplasminogeno
cheraggiungeconcentrazionielevatenelsanguedeidiabetici)migliorefibrinolisi,con
minorrischiotrombosi

Glicazide:effettiaggiuntivi:

potereantiossidante:riducelostressossidativochecaratterizzaitessutidiabetici
diminuiscereattivitpiastrinica
riduceleconcentrazioniplasmatichediPAI1(inibitoreendogenodelplasminogeno
cheraggiungeconcentrazionielevatenelsanguedeidiabetici)migliorefibrinolisi,con
minorrischiotrombosi
effettivasodilatatoriperliberazionediNOriduzionepressionesistolica
riduzionedellaprogressionedellaretinopatiadiabetica

Potentiipoglicemizzantioralichestimolanoilrilasciodiinsulinaincellulebetapancreatichecon
funzionalitresidua.

Passanolostratolipidicodellamembranadellecellulebetamediantediffusioneliberainteragisconocon
lospecificorecettoreintracellulareperlesulfanilureaSUR1(13TM)bloccoselettivodelcanalealK+ATP
dipendente(2TM)lachiusuradelcanaleinduceingressodiCa2+intracellulareconconseguente
depolarizzazionedellamembranaesocitosidellevescicolecontenentiinsulina

Somministrare30minprimadelpasto
AssorbimentoGI100%
Altolegameaproteineplasmatiche(90100%)rischiointerazioni
Metabolizzazioneepaticaedescrezionerenale

LeSUdannounprimoeffettoacuto,poiconilprogrediredellaterapialaglicemiacalasiriducelarichiesta
diinsulinadiminuiscelinsulinemiamigliorcontrollodellaglicemia

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383

Appunti di Xam3

Associatespessoconinsulinaoaltriipoglicemizzanti(tiazolidindionici,metformina)possibilidosaggi
inferiori

REAZIONIAVVERSEDELLESU

Ipoglicemia(RApigraveericorrente)chesimanifestacontachicardia,letargia,confusione,vertigini,
parestesie,convulsioni,depressionedelSNC,diaforesi,coma.
Lipoglicemiapiseverainpzconrestrizionedieteticaaicarboidrati,insuff.renaleoepatica..

Aumentodipesoperaumentodelsensodifame(nonseutilizzataglimepiride)
Ipersensibilit(febbre,eosinofilia,leucopenia,trombocitopenia,anemiaaplastica,agranulocitosi,
effettiGI,reazioniallergichecutanee)
Clorpropamide+alcoolflush
Aumentoaccidenticardiovascolari(azionedelleSUsuSUR2cardiaci)sviluppodifarmaciSUR1
selettivi
Diminuzioneflussoartiinferiorierispostavasodilatatoria

LingestioneacutadialcooldeprimeilmetabolismodelleSU
LingestionecronicaesaltailmetabolismodelleSUV(perinduzionedeglienzimimicrosomiali)

TOLLERANZA
LaprogressivadiminuzionedellafunzionalitdellecellulebetapuportareaperditadelleffettodelleSU
(taleeffettosimanifestapilentamentequandosiutilizzanoSUdi2generazione)

CONTROINDICAZIONI
Gravidanzaneonatiipoglicemici

INTERAZIONI

FarmacicheriduconoilmetabolismodelleSUsuP450aumentoeffettoipoglicemizzante

FANS
Cimetidina(antiulcera)
Ketoconazolo,fluconazolo,sulfametossazolo

FarmacichespiazzanoleSUdalleproteineplasmaticheaumentoeffettoipoglicemizzante

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384

Appunti di Xam3

salicilati
warfarin
antiepilettici
antibioticisulfamidici

FarmacicheapronoicanalidelK+ATPdipendentiriduzioneeffettoipoglicemizzante

diazossido
alcunidiureticitiazidici

FarmacicheinterferisconoconlassorbimentointestinaledelleSU:

colestiraminariduceassorbimento
antiacidiaumentanoassorbimento

FarmacichepotenzianolazionedelleSUagendosurecettorichecontrollanoilrilasciodiinsulina:

betaagonistiriduconoilrilasciodiinsulinaequindileffettodelleSU(ricordacheilbetarecettore
pancreaticocontrollanegativamenteilrilasciodiinsulina)
betabloccantipotenzianoleffettodelleSU
alfaagonisti:comebetablock
iMAOaumentanocatecolaminecircolantiazionesualfacomeagonista

FarmacichepotenzianoleffettodelleSUpersinergismofarmacologico:

acarbosio,insulinaealtriantidiabeticiorali

GLIAZIDI
REPAGLINIDE
Ipoglicemizzanteoraleattivocomeinsulinosecretore.
ChiudeilcanaleK+atplegandosinonsoloalsitoperleSU,maancheadunsitoproprio.
EffettorapidomabrevecontrollodellaglicemiapostprandialeinpzdiabeticitipoII
Altolegamefarmacoproteico
MetabolismoepaticodaP450

INTERAZIONI
Espiazzatodalleproteineplasmatichedawarfarin,antiepilettici,SUefurosemideaumentoeffetto
ipoglicemizzante

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385

Appunti di Xam3

FarmacicheinibisconoilcitP450aumentoeffettoipoglicemizzante
Ketoconazoloeciclosporina

FarmacicheinduconoilcitP450riduzioneeffettoipoglicemizzante
barbiturici

INIBITORIDELLAALFAGLUCOSIDASIINTESTINALE

ACARBOSIO
Riducelassorbimentodiglucosiointestinaleriduzioneglicemiapostprandiale
Riduceinoltreitrigliceridi,laconcentrazionediemoglobinaglicataplasmaticaelaresistenzaperiferica
allinsulinariduzionedellaprogressionedeidannivascolariassociatialdiabetetipoII

Nonassorbito(nientereazioniavverse)

INDICAZIONI
InalternativaoinaggiuntaaicambiamentidistiledivitaperritardarelosviluppodidiabetetipoIIinpzcon
tolleranzaglucidicacompromessa.
Spessousatoinassociazioneconmetforminaoglibenclamide

BIGUANIDI

METFORMINA
Potenteinsulinosensibilizzanteconmarcateproprietantidiabetiche
Unicotraifarmaciinusochenoninduceaumentodipesoindicatoinpzobesi
Effettisullaglicemia:

alteraisubstratidelcomplesso1dellacatenarespiratoriamitocondrialeepatica(es.glutammato)
inibendolarespirazioneaerobiariduzionedellaproduzioneepaticadiglucosio(ridotta

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386

Appunti di Xam3

gluconeogenesieglicogenolisi)induzionedellespressionedeitrasportatoridelglucosioeutilizzo
direttodelglucosioplasmatico.
aumentataeffettiperifericidellinsulinainpzinsulinoresistenti(vasomministratainsiemead
insulina)
riduzionedirettadellassorbimentointestinaledelglucosio
soppressionedellafame

Biodisponibilit5060%(assorbimentoritardatoeridottodalcibo)
VdDmoltoampio(63279l)
Emivita26ore
Escrezionerenale
Nometabolizzazioneepaticaelegamefarmacoproteico(minoriinterazionisoloGI)

INDICATA
Inriduzionedellaglicemiaadigiuno

CONTROINDICAZIONI
Insufficienzaepatica,alcolismoeinfezioniacutesviluppodiacidosilatticaperaumentataproduzionee
diminuitometabolismodellaclattico

TIAZOLIDINEDIONI(TZD)OGLITAZONICI
Ipoglicemizzantiorali,insulinosensibilizzantiindiabeticitipoII
Troglitazone(capostipite;ritiratodalcommercioperchepatotossico)
Pioglitazone(piusato:nondipoglicemia)
Rosiglitazone
LeganoeattivanoilrecettorePPARgamma(PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor),recettorenucleare
chesicomportadafattoreditrascrizione.
Emoltoespressoinadipociti,celluleintestinaliemacrofagi.
Ligandiendogeni:ac.grassiinsaturialungacatenaeprostanoidi.
EffettidiPPARgamma:

aumentodellatrascrizionedinumerosigeniadipogenetici(lipoproteinlipasi,GLUT4,acilCoA
sintetasi)riduzioneinsulinoresistenzaeffettoipoglicemizzante
stimolazionediattivitlipogenichenegliadipociti(coneffettocollaterale:aumentodipeso,ma
ridistribuzionesottocutaneadelgrassoadiscapitodelladistribuzionevisceralepi
dannosa)riduzionedelladisponibilitdiac.grassicircolanti(FFA)

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387

Appunti di Xam3

riduzionedellecitochineinfiammatorieprodottedaltessutoadiposo(TNFalfa)effettoanti
aterogeno

Altrieffettiindiretti:

miglioramentodelladislipidemia(riduzionecolesteroloLDLeaumentoHDL)
miglioramentofibrinolisi
riduzionespessoreparetecarotidea
riduzionedelrischiocardiovascolare

FARMACOCINETICA
Peros biodisponibilit99%
Fortelegamefarmacoproteico(99%)
AmpioVdD17,6l
Metabolismoepatico
Escrezioneprevalentementerenale(manonnecessariaggiustamentiposologiaininsuff.renale)

Puessereassociatoametformina,SUoconinterventidietetici

REAZIONIAVVERSE
Bentollerati

significativoaumentodipeso(maadistribuzionesottocutanea)
ritenzionediliquidi
riduzionereversibileemoglobina,ematocritoecontaleucocitaria

10.3 FARMACIDELMETABOLISMOLIPOPROTEICO
FARMACICHEINIBISCONOLASSORBIMENTODICOLESTEROLO

FITOSTEROLI:molecolesimilialcolesteroloricavatedaglioliivegetali.
Inibisconolassorbimentointestinaledicolesterolo,compresoilcolesterolobiliare.

RESINEASCAMBIOIONICO

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388

Appunti di Xam3

Colestiramina
Colestipolo
Sequestranogliacidibiliarichenonvengonoriassorbitinelcircoloenteroepaticoaumentodellarichiesta
epaticadicolesterolochevienesopperitadaunaumentataespressionedirecettoriperleLDLriduzione
deilivellidiLDLcircolanti

INDICAZIONI

Soggettiintollerantiallusodistatineoaltriipolipemizzanti
Inassociazioneconstatinenelcasolamonoterapianonabbiaeffetto

Reazioniavverse
Nonassorbiti(noreazioniavversesistemiche,masoloGI)
sgraditiperconsistenzasabbiosaogranulare

Interazioni
Riduconoassorbimentodi:

Vitamineliposolubilisupplementazionevitaminica
clorotiazide,fenilbutazone,fenobarbital,anticoagulanti,tiroxinaecompostidigitalici
somministrarlialmeno1oraprimao4oredopo

EZETIMIBE
Inibitoreselettivodellassorbimentodelcolesterolo(manondeglialtriac.grassi)

Rapidamenteassorbitoemetabolizzatonellintestinotenueenelfegatomedianteglucuronidazione
rilasciatoalivellointestinaleattraversolabileogni46ore(ricircoloenteroepatico)inibiscelaproteina
trasportatricedicolesteroloNPC1L1(NiemannPickC1like1)eliminatoconlefeci

DiminuisceilivelliplasmaticidicolesteroloLDLetrigliceridieaumentailivellidiHDL.
Nonmodificalassorbimentodellevitamineliposolubili.

Bentolleratoeinterazioninulle(metabolizzatoperglucuronidazionealivellointestinale)
Puessereassociatoastatine

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389

Appunti di Xam3

FARMACICHEINIBISCONOLESTERIFICAZIONEDELCOLESTEROLO
Avasimibe(infaseIIIsperimentazione):inibitoredellACAT(inibiscelaformazionedellecellule
schiumose)riducelivellidiVLDLetrigliceridiplasmatici

FARMACICHEINIBISCONOILTRASPORTODICOLESTEROLO
Torcetrapib:inibisceleCETP(cholesterylestertransferprotein)proteinaplasmaticaingradodi
promuovereilpassaggiodicolesteroloesteredalleHDLversoVLDLeLDLincambioditrigliceridi
aumentocolesteroloHDLedecrementoLDL
FARMACICHEINIBISCONOLASINTESIDICOLESTEROLO

STATINE
InibitoricompetitividellidrossimetilglutarilCoAreduttasi,enzimacheconvertelHMGCoAamevalonato
(tappalimitantenellebiosintesidelcolesterolo)riduconoladisponibilitdimevalonato,precursoredel
colesterolomaggioreespressionedirecettoriperLDLriduzionelivellidiLDLplasmatiche
InoltrestimolanolarimozionediVLDLeIDL

StatineincommercioinItalia
1.
2.
3.
4.
5.

simvastatina(primagenerazioneottenutaperfermentazione)
fluvastatina(secondagenerazionedisintesi)
atorvastatina(terzagenerazionedisintesi)
pravastatina
rosuvastatina

somministrazioneos.
metabolizzazioneepaticadaCYP450
biodisponibilitbassa
atorvastatinaesimvastatinahannometabolitiattivi

meccanisminonlipidici:

miglioramentodellafunzioneendoteliale
controllodellarispostainfiammatoria
stabilizzazionedellaplaccadariduzionedeldepositodilipidi,riduzionedellinfiltrazionedei
macrofagieaumentodelcollagenenellintimaenellamedia

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390

Appunti di Xam3

effettoantitrombotico

INDICAZIONI

Farmacidelezioneincasodiipercolesterolemiefamiliareeterozigotidacarenzadelrecettoreper
leLDLoaltreforme.
Iperlipidemiemisteconpredominanteipercolesterolemia.
Monosomministrazioneserale(lasintesidicolesterolopielevatadurantelanotte)atorvastatinae
rosuvastatinahannolungaemivitaquindiquestaprecauzionenonnecessaria
Appenadopolasospensionedelfarmacoviunaumentodeivaloriplasmaticidelcolestrerolonon
interpretarecomeinefficaceterapia,mamonitorareilivelliplasmaticiprimadellasospensione.

REAZIONIAVVERSE
Cerivastatina(ritiratadalcommercio)+gemfibrozilrabdomiolisifatale

Alterazionedellafunzionalitepatica(malessere,nausea,aumentonotevoledelletransaminasi)
valutarefunzionalitepaticaogni23mesiesospendereincasodiaumentotransaminasi;non
prescrivereadepatopatici
Miopatia(frequenza<1%):tensionedolorosadeimuscoliedaumentomarcatodiCPKrischio
aumentatoincosomministrazioneconaltriipolipemizzanti

INTERAZIONI
Possibilitdiesposizioneacosomministrazionialta(inquantofarmaciperterapiecroniche)
InterazioniconfarmacimetabolizzatidaP450(specie3A4e2C9)

FARMACICHEATTIVANOIPPARalfa

FIBRATI

Bezafibrato
Clofibrato
Fenofibrato
Gemfibrozil

EfficacinelridurreilivelliditrigliceridieaumentareleHDL(scarsoeffettosuLDL)

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391

Appunti di Xam3

Assorbimentocompletoerapidoquandoinassociazioneconilcibo
Legamefarmacoproteico95%
Emivitavariabile(1oragemfibrozil;20orefenofibrato)
Metabolizzazioneepaticaedeliminazionerenale

PPARalfa:recettoreormonalenucleareepatico(fattoretrascrizionale)coinvoltonelcontrollodel
metabolismolipidicoelipoproteico.Attivatodaacidigrassiederivati

AttivazionediPPARalfa:

AumentosintesidiapolipoproteinaAIeAIIIaumentoHDL
Aumentoespressionelipoproteinalipasi(LPL)aumentodellalipolisiperifericaaumentopre
betaHDLincrementotrasportoinversodicolesterolodacelluleperifericheafegato.
IncrementodellespressionediSRB1(recettorescavengerclasseBtipo1)legaHDLemedia
luptakediesteridelcolesterolodalleHDLalfegatoeneitessutisteroidogenici
IncrementoespressionediABCA1(ATPbindingcassettetransporterA1favoriscelefflussodi
colesterolononesterificatoefosfolipididallecellule.

REAZIONIAVVERSE
Bentollerati
Ilclofibratopudare:

nauseaediarrea
rashcutanei
astenia
dolorimuscolariconaumentoCPK
impotenzacondiminuzionedellalibido
aumentodellalitogenicitdellabileaumentoincidenzadicolelitiasiecolecistite

INTERAZIONI
Spiazzanodalleproteineplasmatiche:

tolbutamide(antidiabetico)
difenilidantoina
dicumarolici(warfarin)

gemfibrozil+statinerabdomiolisifatale

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392

Appunti di Xam3

8.4ANTIIPERURICEMICI
ANTIGOTTOSI
Acidourico:prodottodelcatabolismodellepurine,scarsamenteidrosolubile

Gliurativengonoeliminati:

90%perfiltrazioneglomerularevengonopoiriassorbiticompletamenteperriassorbimento
tubulare
10%secrezioneattivaquotaeffettivamenteeliminataconleurine

Meccanismipatogeneticidelliperuricemia:

motividietetici:dietariccadipurine,elevatoconsumodialcool
fattorigenetici:deficitdiipoxantinaguaninafosforibosiltransferasi
eccessivalisicellulare:malattiemieloproliferativeointrattamentoconfarmaci
citotossici(sindromedalisitumorale)
ridottaeliminazioneurinariadiurati:trattamentoconfarmacicheinterferisconoconlasecrezione
tubularediurati(diureticitiazidiciedellansa)opatologierenali(insufficienzarenalecronica).

Gotta:intensareazioneinfiammatoria,ingeneremonoarticolare,alladeposizionedicristalliaghiformidi
uratodisodionellearticolazionieneitessutimolli.
Lareazioneconsistenellinfiltrazionedigranulocitichefagocitanoicristallidiuratoliberazionedi
mediatoridellinfiammazioneerotturadeifagociticonliberazionedienzimilisosomialiproinfiammatori.
Laprobabilitdiunattaccodigottadirettamenteproporzionaleailivellidiac.urico

FARMACIUTILIZZATI
1. antiiperuricemici:prevengonolasintomatologiaacutariducendoilivellidiuratimediante
uninibizionedellasintesidiac.urico.
2. uricosurici::prevengonolasintomatologiaacutariducentoilivellidiuratimedianteaumentata
eliminazionerenale
3. antigottosi:interferisconoconlereazioniinfiammatoriaacutadellattaccodigotta

ANTIIPERURICEMICI

ALLOPURINOLO
Inibitoredellenzimaxantinaossidasiimplicatonellaconversionediipoxantinaaxantinaepoiad
ac.uricoriduzionedeilivelliplasmaticidiac.uricoconaumentodeilivellideisuoiprecursori(ossipurine)

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393

Appunti di Xam3

chesonopiidrosolubiliedotatidipirapidaclearencerenalelabbassamentodeilivelliplasmaticidi
uratialdisottodeilimitidisolubilitfacilitaladissoluzionedeideposititessutaliprevenendolosviluppoe
laprogressionedellartritegottosa.
Abassedosi:substratoedinibitoredellenzima
Adaltedosi:inibitorenoncompetitivodellenzima
Dallazionedellenzimasullallopurinolodiformaalloxantinacheasuavoltauninibitorenoncompetitivo
dellaxantinaossidasi.

Lincidenzadiattacchiacutidigottapuaumentareduranteiprimimesiditerapiaacausadella
mobilizzazionediuratidaideposititessutali.
Alcalinizzareleurine(conbicarbonato)edaumentarelapportoidrico(finoa23litri/die)perprevenire
leventualeformazionedicalcolidixantinanellevieurinarie.

Assorbitorapidamenteperos
Emivita23ore

alloxantina1830ore

INDICAZIONI
Trattamentodelliperuricemiaprimitiva
Trattamentodelliperuricemiasecondariaadisordiniematologici(leucemie,linfomiecc.)soprattuttoin
corsodichemioterapiaantiblasticaeradioterapia.

Ridurrelaconcentrazionediac.uricoa6mg/dl
Iniziarecondosiridotte(100mg)perevitareilrischiodiscatenareunattaccoacutopermobilizzazione
tessutaleeccessivadiac.uricosomministrareantigottosoperevitare

REAZIONIAVVERSE
Ipersensibilit:eritemipruriginosi,orticaria,porpora,dermatiteesfoliativa,febbre,malessereedolori
muscolari(recedonodopointerruzionedeltrattamento)
Disolitosisospendeincasodirashcutaneochelaprimareazionediipersensibilitchesiverifica

INTERAZIONI
Probenecid:aumentalaclearenceurinariadellalloxantinaaumentaredosidiallopurinolo
Mercaptopurina:clearenceemetabolismoridottodaallopurinolo

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394

Appunti di Xam3

CONTROINDICAZIONI

Durantelattaccoacutodigotta
Soggetticonreazionidiipersensibilit
Allattamento
Bambini

FARMACIURICOSURICI
Aumentanoleliminazionerenalediac.uricoinibendopercompetizioneilprocessoattivodiscambio
anionicoalivellodeltubulocontortoprossimale(responsabiledelriassorbimentodel90%dellac.urico
nelleurine)

Probenecid
Sulfinpirazone
Benzbromarone

PROBENECID
Ottimoassorbimentoos
Legamefarmacoproteicoalto(95%)
Emivita:58ore
Eliminazionerenalepersecrezioneattivatubulareefiltrazionedellaporzionenonlegataalle
proteinedatalaltaliposolubilitdellaformaindissociatailfarmacovienelargamenteriassorbitoalivello
tubulare(riassorbimentopassivo)

INDICAZIONI
Trattamentodelliperuricemiaedellagottacronica
Somministrareabbondantequantitdiliquidi(finoa3litri/die)edalacalinizzareleurineconbicarbonatodi
sodioperevitareilrischiodellaformazionedicalcolidiurato.
Comelallopurinololaterapiapuprecipitarenellafaseinizialeunattaccoacutodigotta(peraumento
mobilizzazionetessutaledegliurati)somministrareantigottosoperevitare

REAZIONIAVVERSE
DisturbiGI
Ipersensibilit:lievireazionicutanee

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395

Appunti di Xam3

INTERAZIONI
Allopurinolo:aumentalemivitadelprobenecidenepotenzialazioneuricosurica
Ac.acetilsalicilicoabassodosaggio:tendeabloccareleffettouricosuricodelprobenecid

CONTROINDICAZIONI

Pzconcalcolosirenale
Pzconiperproduzionediac.urico

FARMACIANTIGOTTOSI
Inattaccoacutodigotta:
1. Primascelta:FANSditipononsalicilicoindometacina
2. Secondascelta(percontroindicazioniaiFANS):corticosteroidiperviaintraarticolareo
orale
3. Terzascelta:colchicina(farmacostorico)
InstudioilpossibileutilizzodeiCOXIB,specieeterocoxib

COLCHICINA
Azioneantinfiammatoriasolamentenellagotta
Silegaallatubulinainterferendoconlafunzionedeifusimitoticiazioneinibitoriasullamigrazionedei
granulocitinellareaflogisticaassociataadinibizionedellattivitfagocitariadeigranulocitistessiridurre
laliberazionedisostanzeproinfiammatoriecheavvienedurantelafagocitosi.

Rapidoassorbimentoorale
Eliminazioneconlefeci

INDICAZIONI
Efficacenelridurrerapidamentelasintomatologiadellattaccoacutodigottaquandosomministrataentro
2448oredallinsorgenzadeisintomi.

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396

Appunti di Xam3

REAZIONIAVVERSE
Strettomargineterapeutico
AltaincidenzadireazioniGI:nausea,vomito,diarreaedoloreaddominale(nehannoridottoluso)

CONTROINDICAZIONI
Cautelainpzepatopatici,nefropaticioconpatologieGI.

11. CONTRACCEZIONEORMONALENELLA
DONNA
Somministrazionediunassociazioneestroprogestinica(azioneinibitoriasinergica)continuaesposizionea
bassilivelliormonalifeedbacknegativoalivelloipotalamoipofisariocheriducelafrequenzadirilascio
delGnRH,secrezioneormonalediFSHeilpiccopreovulatoriodiLHinibizionedellamaturazione
follicolareedovulazione.
Alivelloperifericosihaprevenzionedituttelemodificazionimorfologicheefunzionalichecoinvolgono
lendometrio,ilmucocervicale,lamotilitdelletubenonvienefavoritalovulazione,lafecondazionee
leventualeimpiantodellovulo.

Questicambiamentisonoreversibiliconlasospensionedeltrattamentoripresadellafunzionalit
ovaricadopopochicicli.

AZIONIINDIRETTEDEGLIESTROPROGESTINICI

Stimolazionedellaghiandolamammariaedaumentodelsuovolume
Metabolismolipidico:lieveriduzionetrigliceridiedHDL
Metabolismoprotidico:aumentosintesidiproteinecheleganoormoni(speciecortisolo)
aumentodeilivellidicortisoloplasmaticoesuaescrezioneurinaria
Aumentodeifattoridellacoagulazioneedelfibrinogenoeriduzionedellaproduzionedi
antitrombinaIII
Aumentodeilivellidiinsulinaeprogressivadiminuzionedellatolleranzaalglucosio
Iperpigmentazionecutanea(cloasma)anchepermanente
Incrementodellattivitretinicaedeilivellidialdosternoneritenzionesodicaeidrica

TIPIDIASSOCIAZIONI
Monofasiche,bifasicheetrifasiche
ESTROGENOEtinilestradiolo(2050microgr.)+

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397

Appunti di Xam3

PROGESTINICO19norderivatiogonaniqualigestodene,norgestrel,noretisterone,etinodiolodiacetato
(quantitvariabilecaratterizzanolapotenzadelcomposto)

Monofasiche:quantitfissadiestrogenieprogesterone.
Bifasiche:concentrazionivariabilidei2ormonimimanopifedelmentelevariazionifisiologiche.
Dall11ggditrattamentoaumentailcontenutodiprogestinico,mentrelestrogenononsubisce
variazioniosolounalieveriduzione.
Trifasica:leconcentrazioniormonaliaumentanodurantelafasecentraleesimantengono
successivamenteelevatesololeconcentrazionidiprogestinicomimapifedelmentele
variazioniormonalichesihannonelcorsodelfisiologicocicloovulatorio.

Vengonotuttesomministrateper21ggconsecutivisegueunperiododiwashoutdi7ggcon
sospensioneosomministrazionediunpreparatoinerteperconsentireildistaccodellamucosauterinae
quindiaripresadiunnuovociclo.

Leassociazioniestroprogestinichepossonoessereusateancheperregolarizzareilciclomestruale,ridurre
ladismenorreaeilflussoematico.
Inoltreillorousoassociatoariduzionedellincidenzadicistiovariche,mastopatiafibrocisticaecarcinoma
endometrialeeovarico.

REAZIONIAVVERSE
Ridimensionateconlavventodellenuovepreparazioniabassodosaggio.

Lievi:

cefalea
nausea
tensionemammaria(specieconmonofasiche)
perditeematiche(specieconmonofasiche)
edema,aumentoponderale,acneeirsutismo(pifrequenticonprogestiniciadattivitandrogena)

Gravi:

aumentoincidenzadiinfartodelmiocardioeictuscerebrale(indonneconaltrifattori
predisponesti:et>35anni,fumodisigarette,ipertensione,obesit)unareazioneavversagrave
causatadamodifichedellassettolipidico,diminuitatolleranzaalglucosioeaumentata
aggregazionepiastrinica.
Aumentodellincidenzaditrombosivenosasuperficialeeprofondaetromboembolismovenoso(in
donneconaltrifattoripredisponesti:alterazionedeiprocessidicoagulazione,stasivenosaodanno

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398

Appunti di Xam3

vasale)unareazioneavversagravecausatadariduzionedellantitrombinaIII,aumentodei
fattoridellacoagulazione

CONTROINDICAZIONI:

patologiecardiovascolari
fenomenitromboemboliciutilizzarecontraccettiviprogestinicisingoli
ipertensione
diabete
patologieepatiche
situazionidiedema
trattamentoconchemioterapicoantibattericichemodificanolaflorabattericaintestinale
trattamentoconfarmacichepossonointerferireconilmetabolismoepaticodegliestrogeni.

VIEDISOMMINISTRAZIONE

Orale
Intramuscolo(medrossiprogesteroneacetato)unasomministrazioneogni3mesi
Impiantosottocutaneo(norgestrelelevonorgestrel)efficacianchefinoa56anni

12. FARMACIANTIGLAUCOMA
1.

2.

Farmacichediminuisconolaproduzionediumoreacqueo(perviatopicaesistemica):
betabloccanti
alfaagonisti
inibitoridellanidrasicarbonica
Farmacicheaumentanoildeflussodellumoreacqueo(perviatopica)

BETABLOCCANTI
Bloccanoinmanieraspecifica,competitivaereversibileirecettoribadrenergicisuiprocessiciliari.
Somministrazionetopica
Timololomaleato(capostipite)
Betaxololo(unicoselettivobeta1)
Levobunololo
Carteololo(conISA)
Befunololo
Metipranololo
Hannoefficaciaclinicasovrapponibile.
Nonsonoselettivi.
AlcunihannoISA(carteololo)limitaifenomeniconseguentialprolungatobloccorecettorialee
controbilancialereazioniavversesoprattuttoalivellopolmonareecardiaco.

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399

Appunti di Xam3

Lefficaciadeifarmacibetabloccantipuesserevalutatacomeunariduzionedellapressioneintraoculare
nellordinedel2030%lefficaciadiminuisceneltempo(tolleranza)
Acausadellegametrabetablockestrutturepigmentateciliarichefungonodadepositoperil
farmaco(specietimololo),sihauneffettoresiduosullapressioneintraoculareanchequalchesettimana
dopolinterruzionedeltrattamento.

Posologia:12gocce,2voltealgiorno

REAZIONIAVVERSE
Oftalmiche:

Anestesiacornealepereffettostabilizzantedellamembranaindottodaibblock
Offuscamentovisivoperriduzionedellaccomodazione
Xeroftalmia
Cheratitepuntata
Blefarocongiuntiviteallergica
Dermatitepalpebrale

Sistemiche:

Broncospasmo
Cardiopatiacongestizia
Aritmiecardiache
Ipotensionearteriosa
Confusioneedallucinazioni
Nausea

INDICAZIONI
Primasceltanellaterapiadelglaucomaprimariodabloccotrabecolareeinmolteformediglaucoma
secondario.

ALFA2STIMOLANTI
Stimolazionedeirecettorialfa2presinapticidelcorpociliareinibizionedelrilasciodinoradrenalinache
normalmentestimolalaproduzionediumoracqueoRiduzionedelapressioneintraoculare

CLONIDINA

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400

Appunti di Xam3

Reazioniavverse:

AltalipofiliapassalaBEEipotensionesistemicaebradicardiaperinibizionedelcentro
vasomotorebulbare.
Vasocostrizionecongiuntivale
Midriasi

APRACLONIDINA
Menolipofilodellaclonidinamenoeffetticentrali,maeffettoipotensivoocularepimarcato
Efficacenelcontrollodellipertensioneacutadatrabeculoplasticaeseguitaconargonlaser

BRIMONIDINA
Affinitsuperioreperalfa2spiccataazioneipotensivaoculare
Inoltrecausaaumentodeldeflussouveosclerale
Primasceltanellaterapiadelglaucomacronicosemplice(reazioniavverseassenti)

INIBITORIDELLANIDRASICARBONICA
LinibizionedellanidrasicarbonicaciliarecomportaunariduzionedellaformazionediH+eHCO3con
conseguentedecrementodellaproduzionediumoreacqueo.

Siutilizzanosulfonamidi:

perviasistemica:acetazolamideediclorfenamide
Ipotensionechenonsuperail40%deivaloritonometricidibase.
Linibizionedosedipendente:quandoinibitail66%dellasecrezionediumoreacqueo,anchecon
aumentodelladosenonpossibileottenereuneffettomaggioreinquantolareazionecatalizzatadallAC
procedeavelocitmoltoelevataancheincompletaassenzadenzima.

Reazioniavverse:importantidataladistribuzioneubiquitariadiAC

sviluppodicalcoliurinari,poliuriaenicturia
disturbigastriciedintestinali,diarreaconipokaliemiaedacidosi

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401

Appunti di Xam3

indicata:terapiaacutadelleformediipertensioneoculareanchegrave

1. perviatopica:dorzolamideebrinzolamide
hannomaggiorelipofiliaedaffinitperlenzima
efficaciaparagonabilealbetaxololousatoinalternativaaquestonelglaucomadabloccotrabecolare

reazioniavverse:sensazionediamaroinbocca(perinibizionedellACdellepapillegustative)

FARMACICHEFACILITANOILDEFLUSSODELLUMOREACQUEO

Farmacicheaumentanoildeflussotrabecolare(canalediSchlemmtorrentevenoso)
1.
2.
3.
4.

Agentimiotici(colinomimeticidiretti)
Agentimiotici(alfa2block)
Agentimidriatici(simpaticomimetici)
Agentiadazioneosmotica

Farmacicheaumentanoildeflussouveosclerale(viaalternativadideflusso,virtualeincondizioni
fisiologiche,maaumentadopostimolazionefarmacologia)
1. prostanoidieprostamidisintetiche

Farmacicheaumentanoildeflussotrabecolare

1. PARASIMPATICOMIMETICIDIRETTI(agentimiotici)
Determinanocontrazionedellosfintereirideoperstimolazionedirettadeirecettorimuscarinicitrazione
delmuscolociliaresullosperonetrachealeaperturadeicanalitrabecolare.

PILOCARPINA
Agonistanonselettivosuirecettorimuscarinici
Duratabreve:6ore

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402

Appunti di Xam3

Reazioniavverse:

vasodilatazionecongiuntivale
reazionefibroticadellacongiuntiva
stimolazionelacrimale
stimolazioneghiandoleesocrine
inibizioneattivitcardiaca
ipotensione
stimolazioneSNCconnauseaevomito

ACECLIDINA
Disintesi
Azionesovrapponibileapilocarpina,mapiprolungata
Preferitaallapilocarpinaneltrattamentodipzglaucomatosigiovan

2. ALFA2BLOCCANTI(agentimiotici)
Induconomiosi,spasmoaccomodativiebloccopupillare

DAPIPRAZOLO
Effettoipotensivolungo(>8ore),madimodestaentit
Perviatopica
Trattamentodelglaucomadabloccoangolareinfaseacutaedelglaucomapigmentario
Reazioniavverse:soprattuttooculari:iperemiacongiuntivaleebrucioreallinstillazione
3. SIMPATICOMIMETICI(agentimidriatici)
Stimolazionedeirecettoribeta2adrenergici

ADRENALINA
DIPIVALILADRENALINA(profarmacopilipofilomaggiorepenetrazionecorneale)Nellacorneaviene
esterificatoadadrenalina

Reazioniavverse:

oculari:iperemiacongiuntivale,congiuntiviteedermatiteallergica,edemaepitelialedella
cornea,cheratite,ischemiaretinica)
sistemiche:cefalea,ipertensione,extrasistolia,tachicardia

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403

Appunti di Xam3

indicatiinglaucomaprimariodabloccotrabecolareeformediglaucomaaprecoceinsorgenza

4. FARMACIOSMOTICI
Creanoungradienteosmoticorichiamandofluididaicompartimentioculariversoilplasmaiperosmotico
dellettovascolare.
Rapidariduzionedellapressioneocularedosedipendentefinoal50%
Effettodi68ore

MANNITOLO:agentedisceltaperusoparenterale
Nonutilizzareininsuff.renale

GLICEROLOEISOSORBIDE:agentiosmoticiperos
Nonutilizzareindiabetici(lalorodegradazionedeterminaiperglicemiaeglicosuria)

Indicatiinglaucomaprimarioenellapreparazionepreoperatoriadelpzdichirurgiaoculistica.

Farmacicheaumentanoildeflussouveosclerale

1. PROSTANOIDIEPROSTAMIDISINTETICHE
AttivazionedellaviadideflussouveoscleraleattraversolastimolazionedirecettoriFPperiprostanoidi
localizzatialivellodelcorpociliare.
LATANOPROST
TRAVOPROST
BIMATOPROST(unicaprostamidesintetica)
Primasceltanellaterapiadelglaucomaconefficaciapariaibetabloccanti,maconduratadazione
maggiore.

Reazioniavverse:

iperemiacongiuntivale
iperpigmentazionedelliride(dastimolazionedellamelonogenesi)

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404

Appunti di Xam3

13. ANTIDOTISMOETERAPIA
FARMACOLOGICA
Antidoto:sostanzautilizzatainterapiapercontrastarelazionetossicadiunoxenobiotico.

TRATTAMENTOINTOSSICAZIONE
1. ripristinofunzionivitali
2. portareilcentroantiveleno
3. antidotoesternoseiltossicononstatoassorbito,internoseassorbito

FARMACICHEAGISCONOPERANTAGONISMORECETTORIALE

Comaedepressionerespiratoriadaanalgesicioppiaceinaloxone

Comaedepressionerespiratoriadabenzodiazepineflumazenil

Manifestazionidaipertonoparasimpatico(bradicardia,miosi,salivazione,ipersecrezionebronchiale,
broncospasmo)perintossicazionedacolinomimeticioanticolinesterasici(organo
fosforici,carbamatiealcunifunghi)atropina

Intossicazionelievedabetablockatropina(faregredirelatachicardiaperinibizionedellattivit
vagale)

IntossicazionedastimolantidelSNC(amfetamine,cocaina)betabloccanti

Intossicazionedabroncodilatatori(teofillinaealfa2agonisti)betabloccanti

Intossicazionidaanticolinergicicentrali(atropinaederivati)fitostigmina(eserina)

FARMACICHEAGISCONOPERRIATTIVAZIONEENZIMATICA

Intossicazionidainibitoridellacetilcolinesterasi(insetticidiorganofosforici)ossime
(pralidossima,obidossima)

Inattivazionedellacitocromoossidasidacianuroidrossicobalamina:legailgr.CN(circolantee
legatoallacitocromoossidasi)conformazionedicianocobalamina,privadieffettitossicied
eliminabileperviabiliare

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405

Appunti di Xam3

FARMACICHELEGANOMETABOLITITOSSICIONEIMPEDISCONOLABIOTRASFORMAZIONEDAL
COMPOSTODIORIGINE

Intossicazionedametanoloetanolo:rallentalaformazionedimetabolititossicidelmetanolo
competendoconilsuometabolismosullalcooldeidrogenasieinibiscelinsorgenzadellagrave
acidosimetabolica.Lacontemporaneasomministrazionediac.folicoofolinicopucontribuiread
accelerareilmetabolismodellac.formico(metabolitatossicodelmetanolo).

Intossicazioniacutedametallipesanti(arsenico,mercurio,oro)agentichelanti:
BAL(dimercaprolo)inlatteperlavandagastrica(lealbuminenellatteritardanolassorbimento
aumentandoillegamefarmacoproteico)
Intossicazionidarameiposolfitodisodioperos(agentechelante)
IntossicazionedapiomboEDTA(agentechelante)
Intossicazionidaferrodeferoxamine(agentechelante)

Intossicazionedaagentimetemoglobinizzanti(anilina,nitriti,nitrati,nitrobenzene,
fenazopiridina,dapsone)bludimetilene:riduceilFe3+aFe2+eriattivalametHbadHb
ripristinandolacapacitditrasportodiossigenonelsangue

Intossicazionedaglucosidicardioattivi(digossina,digitossina)anticorpiantidigossina

Intossicazionedaparacetamoloacetilcisteina,Lmetionina:donanosulfidrilieinattivanoil
metabolitatossico

Intossicazionedaalcaloidi(morfina,atropina)acidotannico:formaprecipitatinonassorbibili

Intossicazionedaeparinasolfatodiprotammina

SIERICONTROTOSSINE

Avvelenamentodamorsodivipera(vomito,ipotensione,leucocitosi,alterazionedella
coagulazione)sieroantiofidico

Intossicazionedatossinabotulinicasieriantibotulinicipolivalenti(antitossineA,B,E)(leganole
tossinecircolanti,manonquellegifissatealterminaledellassone)

Intossicazioniassociateaipoanossiaossigenoterapianormobarica

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406

Appunti di Xam3

Intossicazionedamonossidodicarbonio,barbiturici,funghi,idrocarburi,esteriorganofosforicie
cianuriossigenoterapieiperbarica

Trattamentodellipertermiamaligna(ipertermia,rigiditmuscolare,ipercapnia,aritmieeacidosi
metabolica)dandrolene:inibiscelaliberazionediCadallecellulemuscolarischeletriche

METODIPERRIDURRELASSORBIMENTODEICOMPOSTITOSSICI

Adsorbenti,diluentieinattivanti
Emetici
Catartici

ADSORBENTI,DILUENTIEINATTIVANTI
Carboneattivato:adsorbenteaspecificoperlamaggiorpartedeiveleni(adesclusionediacidiebasiforti).
Indicatoinsomministrazionefrazionataeripetutaincasodipreparazioniacessionelenta,tossicialento
assorbimentooconcircoloenteroepatico.

Oliodivasellina:antidotouniversalidisostanzeliposolubili:utilizzatoperdiluireilcontenutogastricoe
rallentarelassorbimentoincasodiingestionediidrocarburi,oliessenziali,solventiorganicieffetto
catartico

Bicarbonatodisodio:legasalidiferro
Solfatodisodio:legapiomboebario

EMETICI
Emesiindottadaipecacuanaoapomorfina
Nonunaproceduradielezione

CATARTICI
Nonutiliseusatidasoli
Magnesiocitrato,magnesiosolfato,mannitolo,sorbitolo

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407

Appunti di Xam3

LAVANDAGASTRICA

METODIPERACCELLERARELELIMINAZIONEDEICOMPOSTITOSSICI

DIURESIFORZATASEMPLICE
Ottenutaconcaricoidricoconsoluzioniisoelettriche.
Utileperfarmaciidrosolubili,conbassoVdDedeliminazioneprevalenterenale.
Utilepereliminazione:Bromuri,etanolo,idrocarburialogenati

DIURESIFORZATAALCALINA(PHURINARIO>5)
Ailiquididainfonderesiaddizionabicarbonatodisodio
Perfacilitarelescrezionedisostanzeacide(pKatra3e7,5)
Fenobarbital,ac.salicilicoeacetilsalicilico,salicilati,isoniazide,litio,erbicidi

DIURESIFORZATAACIDA(PHURINARIO<5)
Ailiquididainfonderesiaddizionaclorurodammonio.
Perfacilitarelescrezionedisostanzebasiche(pKatra7,5e10,5)
Chinina,chinidina,amfetamine,fenfluramina,fenciclina

Ladiuresipuesserestimolataanchedadiureticiqualifurosemideomannitolo.

14. TOSSICODIPENDENZAESOSTANZE
DABUSO
DIPENDENZA:legamecoercitivochetieneunitoilsoggettoalfarmacocaratterizzatoda:

TOLLERANZAOASSUEFAZIONE:necessitdapartedelsoggettodiassumeredosisemprecrescenti
difarmacoperottenereleffettoricercato
SINDROMEDASTINENZA:sintomiesegnidinaturasiapsicologicachepsichicaspiacevolichesi
manifestanoogniqualvoltasitentidiinterrompereoritardarelassunzionedelfarmaco
motivanoilsoggettoareiterarelassunzionedelfarmaco

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408

Appunti di Xam3

FARMACOFILIA:abusoousoimpropriodifarmaciinassenzadiunaveranecessitterapeutica.
Assenzadicompulsivitduso,mancatosviluppoditolleranzaedipendenzafisica.

DIPENDENZAFISICA
indottada2classidifarmaci:
1. Oppiacei
2. Alcool,ipnoticosedativi(barbiturici)eansiolitici(benzodiazepine)
Sonodivisiinbasealla:

diversasintomatologiaastinenziale
dipendenzacrociata:solounfarmacodellastessaclassepuannullarela
sintomatologiaastinenziale
tolleranzacrociataaifarmacidiunastessaclasse

DIPENDENZAPSICHICA
Nonvisintomatologiaastinenziale
ViCRAVING:piomenointensodesideriodapartedelsoggettodiassumereilfarmaco
indottadatuttiifarmacipsicoattivi:

oppiacei(dannoanchedipendenzafisica)
alcool,ipnoticosedativi(barbiturici)eansiolitici(BDZ)(dannoanchedipendenzafisica)
cannabis
allucinogeni
psicostimolanti(cocaina,amfetaminaederivati)

SINDROMEDADIPENDENZA
1. salienzadellostimolo:lassunzionedellasostanzadivieneobiettivoprioritarionellesistenzadel
soggetto
2. impoverimentodelrepertoriocomportamentale:laricercaeilconsumodellasostanzaoccupano
unapartecospicuadellattivitquotidianadelsoggetto
3. compulsivitalluso:ilsoggettoincapacediesercitareuncontrollosullassunzionedella
sostanza,siainterminidifrequenzachediquantitassunta
4. vulnerabilitallerecidive:ladipendenzasiriproponecongranderapidit,seilsoggetto,dopo
periodidiastinenza,sperimentadinuovolasostanza
5. dipendenzafisica:(soloperalcunesostanze)ulterioremotivoalmantenimentodellassunzione
costituitodallanecessitdievitarelasindromedaastinenza

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409

Appunti di Xam3

ETIOPATOGENESIDELLATOSSICODIPENDENZA
Stimolazionedelsistemacorticomesolimbicodopaminergicoimplicatonellagratificazionee
motivazioneallautosomministrazione.

Poteremotivazionalepositivo:datodatuttiqueglistimoli,naturaliofarmacologici,cheaumentanola
trasmissionedeineuronidopaminergicicheoriginadallareategmentaleventrale(VTA)eproiettanoverso
ilnucleoaccumbens(NAc)elacortecciaprefrontale.

Lasomministrazioneripetutadellastessasostanzaportaasensibilizzazioneecioadaumentodelleffetto
peraumentodellattivitdopaminergicanelNAc.
LastimolazioneneuronaleconquestesostanzedluogoafenomenidiLongTermPotentiation(LTP)eLong
TermDepression(LTD)consideratifondamentalinellinduzionedellaplasticisinaptica,nelrimodellamento
delleconnessioniequindinelcontrollodeiprocessidiapprendimentoememorizzazione.

OPPIACEI
AgonistideirecettorimusugliinterneuroniGABAinibisconolatrasmissioneinibitoriadegliinterneuroni
GABAdisinibizionedeineuronidopaminergiciconaumentoreleaseDA

EROINA
Profarmacodellamorfina.
Incircolovieneidrolizzatarapidamente(t:34min)amonoacetilmorfinaepoiamorfina.
HamaggiorelipofiliadellamorfinapenetrapirapidamentelaBEEdoveesplicailsuoeffetto
Ilsoggettodisolitoassume34dosidieroinaalgiorno

Effetti:
1. statopercettivosimileadorgasmosessualeestatoemotivoeuforico(duratapochisecondiomin)
2. sipassapoiadunostatodisedazione(duratadicircaunora)conmiosiediminuzionedella
frequenzarespiratoria,mentrefrequenzacardiacaepressionearteriosarisultanoinalterate.
3. condizioneparafisiologica(durata45ore)durantelaqualeglieffettidelleroinasiattenuano
progressivamente
4. sindromedaastinenza

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410

Appunti di Xam3

SINDROMEDAASTINENZADAEROINA
Nonponeilpzinpericolodivita
Raggiungeilsuomassimoattornoai3giorniperpoiscomparirenellarcodi510gg
Ilcravingaumentadiparipassoconiltempotrascorsodallultimaassunzione.
Segni:
midriasi
tachipnea/tachicardia
piloerezione
sudorazione
rinorrea/lacrimazione
sbadigli
vomito/diarrea
Sintomi:

ansia
irritabilit
disforia
insonnia
doloriosteoarticolari
iperalgesia
craving

Lasintomatologiaastinenzialeprecipitaconlasomministrazionediantagonistidelrecettoremucomeil
naloxone.
Evenienzafrequenteinprontosoccorsolasomministrazionedinaloxoneinpzricoveratoperoverdose
questoportaadunrapidorisveglio,maanchealmanifestarsidellasintomatologiaastinenzialela
sindromedaastinenzainquestocasoregrediscerapidamente,datalabreveemivitadellagonista(3040
min)afavoredelripristinarsidellostatodiintossicazione.

TOLLERANZA
Puportareadassumeredosidieroinaanche100voltesuperioriaquelleiniziali.

Tossicit

Overdosefrequente:daperditaditolleranzaversoglieffettidepressividelleroinadopo
unastinenzaprolungataperditadicoscienzafinoacomaemorte.
Exitusperedemapolmonare(pifrequente)
Stipsi:perazionedeglioppiaceisultonodellamuscolaturalisciaintestinale
Amenorreaeimpotenza:perriduzionedellasecrezionedegliormoniadenoipofisarituttavianon
rendonosterileilpz

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411

Appunti di Xam3

InoltreglieroinomanisonomaggiormenteespostiapatologieinfettivequaleAIDS,epatiteedendocardite
destradapiogenipericomportamentiarischiocheassumono(scambiodisiringheerapportisessualinon
protetti)

TERAPIA
Ladipendenzasiinstaurain1/3deisoggettieunavoltainstauratasirestiaaregredireetendealle
recidiveancheadistanzadianni.

Terapiaascalareconmetadone(agonistapienodeirecettorimu)
Nonprovocaeffettieuforizzantialpicco,nesintomiastinenzialiinprossimitdellasuccessivaassunzione.
Monosomministrazionequotidianaperos.
Siiniziacondosiequivalentiaquelledieroinaacuiilsoggettodipendenteperpoiscalaregiornalmentedi
unmassimodel5%.

Inconvenientediquestaterapiasonolamaggiorevulnerabilitalloverdose(perditaditolleranza)dei
soggettichehannoterminatoloscalaggio(ilfarmacoinoltrenonproteggedallarecidivaalleroinismo)

Reazioniavverse:iperalgesiaspecieincontestochirurgico

Terapiaconbuprenorfina(agonistaparzialedeirecettorimu)
Pirecenteintroduzionerispettoametadone.
Nondadepressionerespiratoria
Lungaemivita:somministrazioneogni23giornimigliorecompliance
Terapiadimantenimentoconnaltrexone(antagonistadeirecettorimualungaemivita)
Previenelerecidivediassunzionedieroinamantenendonebloccatiirecettoriilsoggettononapprezza
effettigratificantidelleroina.

ALCOOL
EffettodepressivosulSNC
intossicazioneacutalievedabassedosi:

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412

Appunti di Xam3

Effettoansiolitico
Effettoeuforizzante(espansivit,loquacit,vivacit,aumentatalibido)
Sedazione
vasodiltazionecutanea:Arrossamentodelviso,maggioredispersionedicaloreeipotermiaalle
estremit.
Nistagmo
Disturbidellattenzione
Innalzamentodellasogliaperildoloreeilfreddo
Depressionedeiriflessinocicettivi
Riduzionedellacoordinazionemotoria(atassia)
Intossicazioneacutagravedaaltedosi:

ProfondadepressionedelSNCfinoacoma
Morteperdepressionerespiratoriaecollassocardiocircolatorio

Effettidelletanolo:

aumentodellafunzionedelrecettoreGABAa
aumentodellafunzionedeirecettori5HT3perlaserotonina
inibizionedellafunzionedeirecettoriNMDAekainato
aumentatasintesidipeptidioppioidi(effettigratificantiedirinforzoperdisinibizionedelsistema
mesolimbicodopaminergico)

Farmacocinetica:
Assorbimentointestinalerapidoecompleto
Distribuzionecorrelataallapercentualediacquaneitessuti.OttimadistribuzioneinSNC
Metabolizzatoadacetaldeidedallalcooldeidrogenasiedeliminatodalrene

TOLLERANZA
Innata:inindividuiconstoriafamiliaredialcolismo
Acquisita:perconsumoabitualedaaumentatasintesidirecettoriNMDAediminuitarispostadei
recettoriGABAaalletanolo.Inoltreautoinduceilsuometabolismoepatico.

Ladoseletalepernonaumentadiparipassoconlatolleranzaaglieffettisedativiilmarginedisicurezza
risultapericolosamenteridotto.
ProducetolleranzacrociataconaltrifarmacidepressoridelSNCcome:ipnotici,ansioliticiedanestetici
generalinonoppiacei.

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413

Appunti di Xam3

SINDROMEDAASTINENZA
Siinstauraperusocontinuativodifortiquantitdialcool(ingeneresuperioriaquellecheevocano
tolleranza)
Lagravitdellasindromedipendedaiquantitatividialcoolassunti:conlaumentaredellagravitdella
sindromeisintomidellafaseinizialesisommanoaquellidellefasisuccessive.Lamaggiorpartedeipznon
vaoltrelafase1.
1. inizioentroalcuneoredallacessazionedellassunzioneeduratadi35gg:
tremore,tachicardia,sudorazione,ipertensione,nausea,irritabilit,ansiaecravingperlalcool.
2. disturbipercettivivisivieuditivi(allucinazioni)
3. convulsionigeneralizzatetipotonicoclonicoprogredisconofinoastatodimaleepilettico.
4. deliumtremens:ipertermia,forteiperattivitneurovegetativaedelirio.Pudareexitus.
TOSSICITADORGANO
complicanzedellintossicazionecronica
Cirrosiepatica
Dannimuscolari:debolezzaedatrofiaperassunzionecronica,rabdomiolisiperingestioneacutadi
ingentiquantit)
Cardiomiopatia
Pancreatine
DistrurbiGI(gastritiacuteecroniche,varici,esacerbazionediulcere)
Anemia
Malnutrizione
Aumentataincidenzadicancronellapparatodigerente,dellevierespiratorieedellamammella
Impotenzanelluomo
SindromediWernicke:triadeencefalopatia,oftalmoplegiaedatassia
SindromediKorsakoff:amnesiaretrogradaeanterograda,evoluzioneversodemenza
Mielinolisipontina
Monoopolinevritiprogressive(dacarenzevitaminegruppoB)associateaperditadeiriflessi
tendineiedeficitpercettivotattileevibratorio
Depressioneconelevatorischiodisuicidio

SINDROMEFETOALCOLICA
Letanolopassafacilmentelaplacentaecausaeffetticitotossicisulfeto:

ritardodellacrescita
faciesatipica(rimapalpebralecorta,nasopiattoallins,mascellaipoplastica,labbrosuperiore
sottile)
alterazionedelSNC:microencefalia,ritardomentaleescarsocoordinamentomotorio

TERAPIA
Intossicazioneacutadaalcool:
1. misuredisupportodellefunzionivitali(intubazioneeventilazionemeccanica)
2. lavandagastricae/oemodialisi

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414

Appunti di Xam3

Sindromedaastinenza:
1. benzodiazepine(hannotolleranzacrociataconlalcool)aduratalunga(diazepam)ointermedia
(oxazepamolorazepam)
2. anticonvulsivanti:gabapentinaevigabatrina
3. betabloccantioagonistialfa2(clonidina)perilcontrollodellasintomatologianeurovegetativa
4. terapiadisupportoconvitamineB(tiaminaperpreveniresindromediWernicke)
5. somministrazionedifluidiedelettroliti

Disintossicazionedausocronico

Disulfiram:inibiscelalcooldeidrogenasideterminandoaccumulodiacetaldeide
spiacevolesensazioneallassunzionedialcoolconnausea,vomito,ipotensionemarcata
scoraggialassunzionedialcool(bassacompliance,pocousato)
Naltrexone(antagonistaoppioide):bloccaleproprietdirinforzodellalcoolilsoggetto
nonapprezzaeffettigratificantidalconsumodialcool
GHB(acgammaidrossibutirrico):sostituisceglieffettidelletanolo,esercitandoazione
depressivasulSNC,masenzaconseguenzefisicherilevantieinducendominoredipendenza.
Earischiodiabuso
BENZODIAZEPINE
Ipnoticieansiolitici
Usodicompostiarapidainsorgenzadiazione(diazepamealprazolam)adosi100voltemaggioridella
normaleprescrizionemedica.

TOLLERANZA
Sisviluppaperglieffettisedativi,manonperquelliansiolitici
EditipofarmacodinamicadovutaadiminuzionedelnumeroosensibilitdirecettoriperleBDZ.

DIPENDENZA
Siinstauradopomesidiassunzionecronica
Siconsigliusointermittenteperevitaresviluppodidipendenza.
Siinstaurapifacilmenteinsoggetticonstoriadiabusodalcooloaltrifarmacidellastessaclasse.

SINDROMEDASTINENZA
Comparedopo1224orepericompostiaduratadazionebreve(lorazepamealprazolam),mentreimpiega
alcunigiornipericompostialungaemivita(diazepam,clordiazepossidoeclorazepato)
Perassunzionecronicadidosimoderate:

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415

Appunti di Xam3

Ansia
Agitazione
Aumentatasensibilitasuonierumori
Crampiaddominali
Scattimioclonici
Vertigini
Distrurbidelsonno
Perassunzionecronicadialtedosi:

Convulsioni
Delirio

TOSSICITA
Sonofarmacisicuri.
Lintossicazioneacuta,ancheadaltedosi,raramenteletaleamenodellacosomministrazionedialtri
depressoridelSNC,comeetanolo.

TERAPIA
Intossicazioneacutaflumazenil(antagonistadelrecettoreperleBDZ)
Puscatenareunasindromedaastinenzainpzdipendenti.

Sindromedastinenzabenzodiazepineadosiscalari(clordiazepossido,lorazepam)

Divezzamentobenzodiazepinealungadurata(diazepamoclorazepato)adosiscalaripermesi.Ansiolitico
nonbenzodiazepinico(buspirone)percontrollarelemanifestazioniansiose.

Possibilitdiricadutedopodivezzamento.

BARBITURICI
UsoridottorispettoalpassatoperlintroduzionediBDZ
Usodicompostiabreveduratadazione(pentobarbital),maanchealunga(fenobarbital)

TOLLERANZA

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416

Appunti di Xam3

Siafarmacocineticachefarmacodinamica.
Sonopotentiinduttoridienzimiepatici(specieilfenobarbital)
Latolleranzaaglieffettisullumoresisviluppapifacilmenterispettoaquellaperleffetto
letaleriduzionedellindiceterapeutico

DIPENDENZA
Perassunzioneprotratta(pidi30gg)didosielevate

SINDROMEDASTINENZA
612oredallasospensionedipentobarbitale
alcunigiornidallasospensionedifenobarbital

Tremore
Tachicardia
Nauseaevomito
Sudorazione
Instabilitpressoria
Allucinazioniedelirio
Convulsioni

TOSSICITA
Intossicazioneacuta:
1. supportodellefunzionivitali(intubazioneeventilazionemeccanica)
2. lavandagastricaosomministrazionedicarboneattivoelassativo(sorbitolo)
3. alcalinizzazionedelleurineperfacilitareescrezionerenale;emodialisiincasodiinsufficienza
renale
4. correzionediipovolemiaeipotensione

Sindromedastinenzaedivezzamentopentobarbitaladosiscalari

SOSTANZEVOLATILI
DepressoridelSNCsimileaetanoloquandoinalati

toluenenellacollainalatodopoaverloinseritoinsacchidiplastica
tricloroetileneetricloroetanonelfluidopercorreggerepermacchinedascrivereestampanti
nitritodiamileindeodorantiperambienti
protossidodiazotoinospedalecomeanesteticoepropellenteinconfezionidipannaspray
fluorocarburiinaerosolespray

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417

Appunti di Xam3

rischiodimorteimprovvisaperaritmie
lusocronicoportadannoatuttigliorgani
Intossicazioneacutasupportovitale

PSICOSTIMOLANTI

COCAINA
EstrattadaErithroxyloncoca
AumentaladisponibilitdiDAalivellodelleterminazionicorticomesolimbicheenigrostriataleperblocco
dellasuaricaptazione(bloccailtrasportatoreperlaDAsuunsitodistinto:regolazioneallosterica)
Inoltrestimolanolatrasmissioneserotoninergicaenoradrenergica.
Doposomministrazioneacutasiha:
downregulationdeirecettoripostsinapticidopaminergici
aumentosintesididopamina
taleeffettoportaastatodieccitazione,euforia,iperattivitmotoria

Lasomministrazioneripetutainvecedaluogoariadattamenti:
aumentodeirecettoripostsinaptici(prevalentementeD1)
diminuzionedelfiringdeineuronicorticomesolibici(perattivazioneautorecettoriD2)
taliriadattamentisonoresponsabilideisintomidastinenza

Effettidellacocaina(tipicidellattivazionesimpatica):

tachicardia
aumentopressionesanguignapervasocostrizione
midriasi
pallore
sudorazione
rialzotermico
ritenzioneurinaria
riduzioneperistalsiesecrezioneGI
aumentometabolismobasaleeiperglicemia

FARMACOCINETICA

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418

Appunti di Xam3

Cloridratodicocaina
Viaendovenosapiccodirapidainsorgenza
Viamucosanasalepiccoin3045min.Ilcontattodellacocainaconlamucosaprovocaanestesialocalee
marcatavasocostrizionechenerallentalassorbimento
Inalazionedibaselibera(crack)perfumopiccorapidoepielevato

Emivitabreve(4590min)
Desiderioaripeterelusodopo1030min
Metabolizzatadaesterasiplasmaticheedepaticheeinunsecondomomentodaenzimimicrosomiali
Eliminazionerenalecomebezoilecgoninaeecgonina
Passalabarrieraplacentareeffettitossicisulfeto

TOLLERANZA
lasostanzadabusoconproprietgratificantiedirinforzopimarcata(perattivazioneintesadelsistema
mesolimbicodopaminergicoeperlafarmacocineticacheneconsenteunusofrequenteeripetuto)
Ilcocainomaneassumenumerosedosiabreviintervalliditempofinoaconsumaretuttalasostanzaa
disposizioneseguefasediprostrazione(crash)dimolteore.

Nonevocatolleranzafarmacologianonvinecessitdiincrementareledosiassunte
Evocatolleranzaacutaotachifilassiinunsingolociclodiassunzionecausaeffettoeuforizzantebreve
seguitodadisforiaemalesserenonostanteilivelliplasmaticisianoancoraelevati
Eunatolleranzadirapidainsorgenzaebrevedurata:dopo4oresiripristinacompletamentelanormale
rispostaalfarmaco.

Evocatolleranzacomportamentalestrategieattraversocuil'individuoconsapevolediunpropriodeficit
imparaattraversotentativiripetutidiconservarelafunzionedeficitaria.(ex.Disturbodelcomportamento
gratificatocomelottenereciboattraversouncomportamentooperante)

Evocatolleranzainversaosensibilizzazionecomportamentaleaumentodellarispostaconlaripetizione
dellastessadosedifarmaco(spostamentoversosinistradellacurvadoserisposta)edtipicadicocainaed
anfetamine

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419

Appunti di Xam3

SINDROMEDAASTINENZA
Statodiprofondainsoddisfazione,irritabilit,ansia,irrequietezzaesoprattuttodepressionestato
motivazionalenegativochespingeilsoggettoallaricercadicocainaperdareavvioanuovociclo.
Segnifisicimodesti:tremoriedolorimuscolari.

ASSOCIAZIONI
Speedball(cocaina+eroinaperev)effettosinergicoeuforizzante,fortepoteretossicomanigenoed
origineagravedipendenza

Cocaina+etanolo(bevandealcoliche)bilancianoglieffettieccitatoriedepressivi.Sonometabolizzatia
cocaetileneconpiprolungataduratadazione.

TOSSICITA
Tossicitacutaadaltedosi:

rischiodioverdosepocofrequente,morteperarrestocardiaco
psicositossica:ideazioneparanoicaesospettosit,convulsioni,comaemorte
rischioischemia:pervasocostrizionesumicrocircolazionecerebralechefacilitaformazionedi
trombi
rischioinfartiefibrillazioneventricolare:vasocostrizionedellacircolazionecoronarica

Tossicitcronica:

ansia,irritabilit,sospettositcronicafinoastatopsicotico
iperprolattinemia:amenorrea,ginecomastiaegalattorrea,riduzionedellalibido,difficoltdi
erezioneeimpotenza.anorgasmianelladonna.
Rinitefinoaperforazionedellamucosaseassuntacronicamenteperinalazione

Tossicitingravidanza:

Vasocostrizioneplacentareedipertensionefetaleritardodisviluppodelfeto
Stimolazionemuscolaturauterinadistaccodiplacenta,abortoopartoprematuro

TERAPIA
Intossicazioneacutatrattamentosintomatico(nonvisonoantagonistirecettoriali)

Aritmielidocaina(secondascelta:calcioantagonisti)
Ischemiacardiacanitroderivatiperspasmocoronaricoeaspirinacomeantitrombotico

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420

Appunti di Xam3

Convulsionidiazepam
Sindromepsicoticaaloperidolo

Sindromedastinenzadiqualcheutilitilbetabloccantepropranololo
Divezzamentononvisonoterapieefficaci

Abusocontemporaneodicocainaealcoolodoppiaceidisulfiram(inibitoredellaDAbetaidrossilasi
aumentailivellidiDAattenuandolostatodisforicoassociatoallastinenza,

AMFETAMINAEDERIVATI
Azionesimpaticomimeticaindiretta

Amfetamina(prototipo)
Metamfetamina(IceoCrysal)piusata
MDMA(Ecstasy)piusata
MDA
Metcatinone

FARMACODINAMICA
Simileacocaina
Facilitanolatrasmissionenoradrenergica,dopaminergicaeserotoninergicariducentolaricaptazionedi
questinrt,facilitandoneilrilascioeinibendolattivitdelleMAO.
Effetti:

Psicostimolanti:aumentanostatodivigilanzaeinnalzanolasogliadisensibilitallafatica
Azioneanoressizzante
Loquacit,aumentodellautostima,sensodigrandezza,compromissionedellecapacitdigiudizio
Iperattivitmotoria
Ansiaeirritabilit
Distorsionedellepercezionieallucinazioni
Effettisimpaticomimetici:aumentofrequenzaepressione,aumentoglicemia,midriasie
rilassamentodellamuscolaturalisciabronchialeeGI

FARMACOCINETICA
Peros,inalazioneoev. Ecstasysoloperos
Emivitalunga(pilungadicocaina)ripetizionedosiaintervallimaggiori

TOLLERANZA

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421

Appunti di Xam3

EvocatolleranzaacutaotachifilassideplezionerapidadelpoolnonvescicolarediDA
Evocatolleranzacomportamentale(comecocaina)
Evocatolleranzainversaosensibilizzazioneeffettimotoriestereotipiesiintensificanoconilripetersi
dellesomministrazioni(peraumentatorilasciodiDAnellostriatoenelNAc)

DIPENDENZA
Insorgeperassunzioneparenteraleoinlatoria(raraperos)

SINDROMEDASTINENZA(simileacocaina)
Marcatealterazionidellumorecondisforiaedepressione
Sintomatologiafisicamodesta
Ilcompletorecuperodellefunzionipsichicherichiedepernumerosesettimaneomesi
Ilcravingpersistepermoltotempoegliepisodidiricadutasonomoltofrequenti.
TOSSICITA
Overdoserara
Intossicazioneacutadadosimoderate:
Aritmie
Aumentogittatacardiaca
Vasocostrizionecutaneapellepallidaefredda
Secchezzadellefauci
Ritenzioneurinaria
Costipazione
Inccordinazionemotoriaetremori
Cefalea
Nauseaevomito
Psicositossica(similiacocaina)
Intossicazioneacutadadosielevate:
Crisiconvulsive
Comaemorte
Effettiidiosincrasici:possibiliancheperprimaassunzione,speciediecstasy(anfetaminicoconmarcata
azioneserotoninergica):

Sindromeserotoninergica:IpertermiaassociataomenoarabdomiolisieCID

Intossicazionecronica:

Degenerazionedelleterminazioninervosecatecolaminergicheeserotoninergichedanni
neurologicipermanentiecompromissionedellefunzionicognitive,somatosensorialiemotorie.

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422

Appunti di Xam3

TERAPIA
Intossicazioneacutasintomatico(comepercocaina)
Sindromeserotoninergica(daecstasy)tecnicheperfavorireladispersionedicalorecorporeo,
trattamentocondandroleneeidratazionedelpz.

Divezzamentononvisonoterapieefficaci.

ALLUCINOGENI
Agonistiparzialisu5HT2aInterferisconoconlatrasmissioneserotoninergica
I5HT2asonorecettoripostsinapticiampiamentedistribuitinellacortecciacerebraleenellocuscoeruleus.

LSD(acidolisergico)derivatodaalcaloidi(ergometrine)estrattidasegalecornuta
Mescalina
Psilocibina
ibogaina

FARMACOCINETICA
perosonasale
effettidopo3050min,piccodopo13oreeduratafino12ore
idrolizzatinelfegatoeconiugaticonacglucuronico
EFFETTI:

distorsionedellepercezionieallucinazioni:confusionepercettivaecognitiva,perditadeiconfini
spaziotemporali,allucinazionigeometriche,falsepercezioni,flashdicolori,aloniluminosiintornoagli
oggetti,difficoltneldistinguereimmaginariodallarealt,amplificazioneedistorsionedi
colori,odorierumoripossonoguidareadazioniimprevedibiliecaotichechemettonoarischiola
vitadellindividuo.
Intensisbalzidumore:dasensazionipiacevoliastatidiansiaedisperazione
Modificazionedelnormalestatodicoscienza
aumentopressioneetachicardia
ipertermia
vertigini
debolezza
sonnenzaetorpore
perditaappetito
secchezzadellefauci
sudorazione

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423

Appunti di Xam3

nausea
tremori
ipervigilanzaeiperattivitdeiriflessi
contrazioniuterine

TOLLERANZA
Dopousoripetutotachifilassi(ancheadaltriallucinogeni):scomparedopoastinenzadiqualchegiorno
dallasostanza
Nonproduconodipendenzafisicaesindromidiastinenza
Possonodaredipendenzapsicologica

TOSSICITA
Effettoacuto:

agitazioneestrema,paranoiaeattacchidipanicoperlanegativitdellevisioniedellesensazioni
sihapaurachequestenonfiniscanomaessendolapercezionedeltempofortementealterata.

Tossicitcronica:

psicosiduratureopermanenti(forseperslatentizzazionedipatologiepreesistenti)
disturbopercettivopostallucinogeno:flashbackdisintomisperimentatisottoleffettodella
droga,machecompaionoadistanzadallultimaassunzione(forsescatenatidaalcunistimoli
visivi)sonosemprevissuticonangosciaeterrore
panico,fobieemanie,bizzarraeuforia,paranoia,piantoorisataimprovvisae
compulsava,atteggiamentoartistico.

Overdose:

graveipertermia
emorragia
comportamentoautodistruttivoquestocheportacomportamentichemettonoinpericolola
vitadellindividuo
coma

DROGHEDISSOCIATIVE

Ketamina(specialKusataindiscoteca)
Fenciclidina

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424

Appunti di Xam3

AgisconocomeantagonistideirecettoriNMDA(normalmenteimplicatonellapercezionedeldolore,nella
responsivitallambientecircostante,nellapprendimentoenellamemoria)
Natecomeanesteticiperchirurgia
Causanosensazionididistacco,didissociazionedalpropriocorpoedallambientecircostante.
Abassedosi:

aumentodellapressioneetachicardia
aumentodellatemperaturacorporeaesudorazione

Adaltedosi:

Pericolosealterazionicardiocircolatorieerespiratorie
Nausea
Visioneoffuscata
Vertigini
Contrazionimuscolari
Ipertermia
Convulsioni
Comaemorte

CANNABISEDERIVATI
DaCannabissativa
Delta9tetraidrocannabinoloodelta9THC.

Marijuana:dafoglie(15%diTHC)
Hashish:daresina(510%THC)
Olio:(60%diTHC)

Endocannabinoidi:anandamidee2AG(2arachidonilglicerolo)
Nonvengonoimmagazzinatiinvescicole,maprodottisurichiestadellorganismodaineuroniutilizzando
alcunicostituentidellastessamembranalipidica(fosfatidiletanolamminaPEefosfatidilinositolo)

Recettoriperendocannabinoidi:
recettoriGi/07TRSMdiminuzioneAMPceaperturacanaliK+medianochiusuradeicanalidelCa2+
voltaggiodipendentitipoNeP/Qimplicatanellinibizionepresinapticadinrtalivellodellesinapsi
GABAergicheeglutammatergiche.
CB1:prevalentiinSNC
Ganglidellabaseecervelletto:effettisuattivitecoordinazionemotoria
Ippocampo,girodentatoecorteccia:effettianticonvulsivantierelativiadapprendimentoememoria

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425

Appunti di Xam3

Sist.colinergicoeserotoninergico:effetticatalettici
Sist.Dopaminergicocorticomesolimbico(nucleoaccumbens,areategmentaleventrale,cortecciaestriato):
rinforzopositivo
Sist.Adrenergico:effettiantinocicettivi

CB2:intessutiperiferici
Organilinfoidi:inibisconolaproliferazionedellecell.T,lasecrezionedicitochineproinfiammatorieela
rispostaumoraleBmediataagentiantiinfiammatori

EFFETTIFARMACOLOGICI
Varianonotevolmentetraindividuieinbaseadose,viadiassunzione,aspettativedelconsumatoree
contestoambientaleesociale.

Viaoraleofumata:effettoin3060min
1. secchezzadellagola,seteemidriasi
2. Alterazionipsichiche:eccitazionesensitivaemotoria,benessereedeuforia,ebrezza,espansivit,
spersonalizzazioneedistaccodalmondo(sindromeamotivazionale),distorsionedellapercezione
sensoriale,temporospaziale,affettivaecognitiva,delirio,incoordinazione
motoria,allucinazioni(spessoasfondoerotico)

Alterazionivegetative:depressionerespiratoria,ipotensione,ipotermia,bradicardia

Alterazionipsicofisiche:riduzioneattenzione,concentrazioneecoordinazionemotoria.

3. sedazioneesonnolenza:dastatodidormivegliaaperiodoipnonarcotico

FARMACOCINETICA
Molecolelipofile
Assorbimentorapidoperinalazione,assorbimentoridottaepilentoperos(perchdegradatodaflora
battericaintestinale)
Piccodopo310min
Legameproteicoalto(9599%)
Passarapidamenteneitessutipivascolarizzati;solo1%raggiungeilcervello

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426

Appunti di Xam3

Metabolizzatodaidrossilasiepaticheprimainmetabolitaattivoepoiconvertitoinmetabolitiinattivie
coniugaticonac.glucuronico
Emivita30ore
Eliminazionerenale
TOLLERANZA
Lusocronicofrequenteeadosielevateportaatolleranzaaglieffettimotori,cardiovascolari,
analgesici,ipotermiciepsicotropi.Lusooccasionalenondtolleranza.
Edatadamodificazionifarmacodinamiche(sottoregolazioneedesensitizzazionerecettoriale)

Bassorischiodidipendenzafisicaopsicologica.
TOSSICITA
peraltedosigiornaliereperos:Sindromiletargicheconincordinazionemotoria,tensionemuscolare,dolori
addominali,secchezzadellefauci,statoconfusionaleedisorientamentotemporospaziale.

Nondannomortalitpertossicitacuta.
Rischioinfartomiocardico.

RiduceilivellidiLHoligospermiaedeffettinegativisugametogenesi,embriogenesiesviluppopost
natale.
Passanofacilmentelaplacentainterferenzaconsvilupponeurologicoepsichicoingravidanza.

TABACCO
Oltre4000sostanze
NICOTINA
Perinalazionerapidoassorbimentopolmonare
RaggiungeilSNCin710secondi
Legairecettorinicotinicicolinergici(nACH)nelSNCconeffettoagonista:
nACHpresinapticisuneuronidopaminergicimesolimbicocorticaliaumentoreleasediDAsuarea
tegmentaleventraleeaccumbensgratificazione

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427

Appunti di Xam3

TOLLERANZA
LusocronicoinducedesensibilizzazioneeinattivazionedeirecettorinACHeunaparadossaleupregulation
delnumerodinACH(paradossaleperchlamaggiorpartedegliagonistiinusocronicodannodown
regulationnelnumerodirecettori).
Irecettorisirisensibilizzanovelocemente(adesempioduranteastinenzadafumonotturna)esonoquindi
nuovamenteresponsiviallanicotina.

EFFETTI

Gratificante(perazionesusist.dopaminergicomesolimbocorticale)
Stimolante:perstimolazionedellamidollaredelsurreneconrilasciodiadrenalinaliberazionedi
glucosio,aumentopressione,respirazioneefrequenzacardiaca.
Effettisedativi:dipendonodallostatoemotivodelfumatore

DIPENDENZA
Implicatemodificazionirecettorialeinusocronico

Assunzionegiornalieradi1040sigarette/dieperparecchiesettimane
Tolleranza(mancanzadireazioniavversequalilanausea)
Facilirecidive
Sindromiastinenziali

SINDROMEASTINENZIALE
Puduraremesi

Cravingperlasigaretta
Statodiirritabilit
Deficitdellattenzioneecognitivi
Disturbidelsonno
Aumentodellappetito

TOSSICITA

Tumoripolmonari,BPCO,enfisemaepeggioramentoasma.
Raddoppiailrischioditumoridellacavitorale,faringe,laringe,esofago,stomaco,pancreas,
cervice,rene,ureterievescica.
Rischiodipatologiecardiovascolari:infarto,ictuscerebrale,malattievascolari,aneurisma.
Donnagravida:lanicotinaeilCOpassanolabarrieraplacentare,interferendoconlapportodi
ossigenoalfetoritardonellosviluppoepesoridottodelbambino.

TERAPIA
Terapiadisostituzioneconnicotina

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428

Appunti di Xam3

Nicotinapergommedamasticare,cerottitransdermici,spraynasalieinalatori

Allevianoisintomidellastinenza
Nondannopicchiematicidinicotinacomenelfumo
Hannobassopotenzialedabusoinquantononsonogratificanti
Noncontengonoagenticarcinogeniegaspresentinelfumo

Terapiaconbuspirone(antidepressivoatipico)
AntagonistadeirecettorinACHadaltaaffinit
Controindicatoinstoriadiconvulsionidiqualsiasieziologia
Reazioniavverse:emicrani,agitazione,secchezzadellefauci,insonniaesintomiGI

15. DOPING
Assunzionedisostanzeoricorsoaparticolarimetodichecapacidiaumentareartificialmenteilrendimento
diunatletaduranteunacompetizionesportiva,contrariamenteallamoralesportivaedallasalutefisicae
psichica.

ASPETTILEGISLATIVI
Legge14dicembre2000n.376

Commissioneperlavigilanzaedilcontrollosuldopingeperlasalutenelleattivitsportive:predisponee
revisionaconperiodicitsemestraleleclassidellesostanzeeimetodiproibitisullabasedelleindicazioni
dellaCIO(comitatoolimpicointernazionale)edellaWADA(agenziamondialeantidoping).
Ministrodellasalute:approvalalistaaggiornatapresentatadallacommissione,validaalivellosianazionale
cheinternazionale.

Nellalistasonoriportati:
1. farmaciilcuiusopermesso,seassuntiattraversoleviedisomministrazioneindicate(ex.Beta2
agonistiperviainalatoria)
2. sostanzechepossonoessereassuntenellecondizioniecircostanzeindicatedallalista,purchin
quantitemodalittalidaessererintracciabilinelleurineentrovalorilimiteriportatinellalista
medesima.
3. sostanzelacuipresenza,ancheintracce,neiliquidibiologici,siacomemolecoleinalteratechecome
metaboliti,considerataelementodipositivitaltestantidoping.

SOSTANZEVIETATEINCOMPETIZIONE

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429

Appunti di Xam3

1.
2.
3.
4.
5.

6.
7.
8.
9.

STIMOLANTI:amfetamina,cocaina,efenedrina,stricnina,metilxantineealtri
NARCOTICI:diacetilmorfina(eroina),metadone,morfina
CANNABINOIDI:hashish,marijuana
ANABOLIZZANTI:steroidiandrogeniesogeniedendogeni(eloroanaloghi)
ORMONIPEPTIDICI(inclusiloromimetici,analoghiefattoridirilascio):eritropoietina,ormonedella
crescitaGF,fattoredellacrescitainsulinosimileIGF1,gonadotropinecorionicheeipofisarie(solo
pergliuomini),insulina,corticotropine.
BETA2AGONISTI:tuttitranneformoterolo,salbutamolo,salmeteroloeterbutalinapervia
inalatoria.
ANTIESTROGENI:soloperuomini:inibitoridellaromatasi,clomifene,ciclofenil,tamoxifene
AGENTIMASCHERANTI:probenecid,plasmaexpander(destrano,amidoidrossietile),diuretici
GLUCOCORTICOSTEROIDI:proibitiperviaorale,rettale,endovenaointramuscolo.

METODIPROIBITIINCOMPETIZIONE
1. AUMENTODELTRASPORTODIOSSIGENO:dopingematico(sangueautologo,omologoo
eterologo,prodotticontenentiglobulirossi);prodotticheaumentanoassorbimento,trasportoo
rilasciodiossigeno(EPO,emoglobinesintetiche,perfluoroderivatiefaproxiral)
2. MANIPOLAZIONEFARMACOLOGICA,CHIMICAEFISICA:tuttelesostanzeemetodisuscettibilidi
alterareicampioniraccoltineicontrolliantidoping
3. DOPINGGENETICO:usononterapeuticodigeni,elementigeneticie/ocellule.

SOSTANZEPROIBITEINPARTICOLARIDISCIPLINE
1. ALCOOL:insportdovesonorichiestiparticolaririflessiecoordinazione(lalcoolabassedosiriducei
tremori)
2. BETABLOCCANTI
3. DIURETICI:comeagentimascherantiduranteofuoricompetizioneintuttiglisport.Insportcon
categoriedipesoodovelaperditadipesomigliorativa.

Larilevazioneanaliticadeifarmaciinseritinelleclassidisostanzeodeimetodiproibitivalidasolose
effettuatadalaboratoriantidopingaccreditatidalCIO

ESENZIONEPERUSOTERAPEUTICO
Perlutilizzodifarmacivietatisottostrettocontrollomedico.
Avanzatadallatletaevalutatadagliorganismiantidoping.
STIMOLANTI

Amfetaminosimili
Cocaina
Simpaticomimeticiadazionecentrale(efenedrinaesimilari)
Nonamfetaminosimili:modafinile,adrafinile

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430

Appunti di Xam3

Metilxantine:caffeina
Stimolantirespiratoricentrali:stricnina,amifenazolo,nichetamide

AMFETAMINOSIMILI,COCAINAESIMPATICOMIMETICIADAZIONECENTRALE
Aumentanolaquantitdelleaminebiogenenoradrenalina,dopaminaeserotoninanelvallosinaptico
(azionesimpaticomimeticaindiretta).
Lefenedrinahaancheattivitsimpaticomimeticadirettasurecettoribeta.

Ilpotenziamentodellattivitdiquestirecettorideterminanotevoleincrementodeilivelliintracellularedi
AMPc.Effetti:

Bloccodellaglicogenosintetasieattivodiglicogenolisiaumentadisponibilitdiglucosio
Stimolalalipasidiminuisceitrigliceridididepositoeaumentaquelliincircoloriduzionedella
massagrassacorporea
Attivasintesiproteicanellecellulemuscolarilimitalaperditadimassamagra

Utilizzatiprevalentementeilgiornodellagara.
Preferitiinsportconintensaattivitanaerobia.

Riduconolastanchezza
Aumentanofrequenzaeprofonditdelrespiro
aumentanolattenzione,lacompetitivitelaggressivit
miglioranoleprestazioninelleattivitdipotenzaeresistenza

EFFETTICOLLATERALI
Effettipotenziatidalleserciziofisicointensochegidiperseattivailsistemacatecolaminergico.

Dannialsist.cardiocircolatorioecerebrovascolare:aritmie,tachicardia,anginae
infarto,cardiomiopatie,ipertensione,stroke
EffettisuSNC:Insonnia,irrequietezza,stato,confusionale,delirio,convulsioni,coma
Effettipsichici:allucinazioni,deliriparanoici,compulsioneedipendenza
Sensazionidicaloreedeccessivasudorazione

TESTANTIDOPING
Amfetamina:presenzanelleurinechepuesseremascheratadaacetazolamideoprobenecid
Cocainaesuoimetaboliti:possibileriscontroneicapelli

NONAMFETAMINOSIMILI

Idrafinileemodafinile

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431

Appunti di Xam3

Stimolanoirecettorialfaadrenergici.
Prividieffettisimpaticomimeticiperiferici.
Reazioniavverse:evidentigiadositerapeuticheesimiliadamfetaminosimili.

METILXANTINE(Caffeina)
Rimossadallalistadisostanzevietateeinseritanelprogrammadimonitoraggio(laconcentrazioneurinaria
nondevesuperareladosecorrispondentea56tazzinedicaff)
AntagonistadeirecettoriperladenosinaebloccodellefosfodiesterasiaumentodellAMPceffetti
broncodilatatoriedergogeni
STIMOLANTIRESPIRATORICENTRALI
Amifenazolo,nichetamideestricnina
Antagonisticompetitividituttiirecettoripostsinapticiperlaglicina(nrtinibitorio)
Attivanodirettamenteilcentrodelrespirobulbare
Utilizzatiinassociazioneadalcooledoppioidiperlalorocapacitdiridurreladepressionerespiratoria
indottadaquestiultimi.

Reazioniavverse:similiadamfetaminosimili
Inpidannodiarrea,nausea,vomito,laringospasmo,broncospasmoetosse

ANALGESICIOPPIOIDI
Morfina,codeinaederivati
Agonisti,agonistiparzialioagonisti/antagonistideirecettoriMOPeKOPoppioidinelSNCemidollospinale.

Riduconodoloredafaticaodalesionimuscolotendinee(usatiinpugilatoelottalibera)
Sedazioneeriduzionetremore(persportdiprecisione)
Euforiaeautostima

CANNABINOIDI
Hashishemarijuana

Effettoansioliticosedativocontrostresseansiaprecompetizione
Proprietanalgesichecontrodoloretraumaticoodaesercizioestremo
Effettoeuforizzantedisinibente:Distorconolapercezioneenonconsentonolacorrettavalutazione
delrischiolatletasiesponearischichenonaffronterebbeincondizioninormali.

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432

Appunti di Xam3

STEROIDIANDROGENIANABOLIZZANTI

Testosterone
androstenedione
Deidroepiandrosterone(DHEA)
Esterideltestosterone:testosteroneenantatoepropionato(formulazioniiniettabilialento
rilascio)
Derivatialchilatideltestosterone:nandroloneestanozololo

Effettisimiliaquelliindottidaltestosteroneendogeno
Iltestosteronedipersehaemivitabreve(1012min)quindisipreferisceusareprecursoricomelaDHEAo
esteriinformulazionialentorilascio.

Somministrazionicontemporaneamenteperos.eparenterale(stacking)ciclidi418settimanecon
aumentoprogressivodellaposologia,alternatidaperiodidisospensione.
Somministratoinsoluzioneoleosadirettamentenelmuscolodicuisidesiderafavorirelaccrescimento.

ANTIDOPING:vienevalutatoilrapportotestosterone/epitestosteronenelleurine
EFFETTI
Abrevetermine:
Aumentodellaggressivitfinoadepisodiviolenti
Alungotermine:

Incrementodellamassaedellaforzamuscolare(insoggetticondietaiperproteicaein
allenamento)

Reazioniavverse:

Aumentodelpesocorporeo(daispessimentoossaedaumentomassamuscolare)
Effettidannosisullamaturazionecerebraleesessualedeigiovanissimi
Disturbiendocriniesessualiinuomo:ginecomastia,atrofiatesticolare,oligospermia,impotenza
Disturbiendocriniesessualinelladonna:virilizzazione,voceprofonda,amenorrea
Precocesaldaturadellecartilaginidiaccrescimentoinadolescenti(bloccostaturale)
Effettimetabolici:aumentoLDLeriduzioneHDL
Effetticardiovascolarinegativi:ipertensione,infarto
Danniepaticiecancro
Alterazionidellastrutturadeltessutoconnettivoaumentorischiodirotturatendini,legamentie
muscoli

DIPENDENZA(pichealtropsichica)

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433

Appunti di Xam3

Tolleranzaallusocontinuativo,conaumentodelledosi
Sindromedastinenzaallasospensione
Cravingperglisteroidi

SINDROMEDASTINENZA
Astenia
Depressionefinoaideadisuicidio
Irrequietezza
Anoressia
Insonnia
Emicrania
ORMONIPEPTIDICI

Gonadotropina(HCG)
Corticotropina(ACTH)
Ormonedellacrescita(GH)
Fattoridellacrescitainsulinosimili(IGF)
Eritropoietina(EPO)

CORTICOTROPINA(ACTH),ORMONEDELLACRESCITA(GH)EFATTORIDICRESCITAINSULINOSIMILI(IGF1)
GHeACTHdaipofisi
GHstimolaproduzionediIGF1chemediamoltideisuoieffetti
SostanzecheaumentanolasecrezionediGHendogeno:

Vasopressina
Clonidina
Propranololo
Aminoacidi
GHB(gammaidrossibutirrato)

EFFETTI

Incrementanolasintesiproteicaintuttelecellule(incrementomassamagra)utiliinsportdi
potenza
Diminuisconolutilizzodeicarboidratidapartedellecelluleiperglicemia
Aumentanomobilizzazionediacgrassiliberielutilizzodegliac.grassiperprodurreenergia(effetto
lipolitico)utiliinsportpercategoriesensibilialpeso(sollevamentopeso,lotta,pugilato)
Promuovonolacrescitalineareutiliinsportaltezzaspecifici(pallacanestro,pallavolo)

Moltoutilizzatiinnuotatori,ciclistiebodybuilders

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434

Appunti di Xam3

REAZIONIAVVERSE

Gigantismoeacromegalia
Cardiomiopatia
Diabetemellito
Osteoporosi
Artralgie,mialgieemiopatie(frequentesindromedeltunnelcarpale)
Polipialcolon
Edemi

ERITROPOIETINA(EPO)
Ormonesecretodalreneinrispostaadipossia,chepromuovelaproduzionedieritrocitiequindiiltrasporto
disangueutileinsportdiresistenza(ciclismoescidifondo)
Eritropoietinaumanaricombinanteperevointramuscoloassociataapreparatidiferro.
DifficileindividuazioneaicontrolliantidopinginquantomoltosimileallEPOfisiologicaesomministratain
dosebassedurantelafasedimantenimento.

Darbepoietina:PistabiledellEPOedemivitamaggiore(25ore),maggioreefficacia

Nelciclismovaloridellematocritosuperiorial50%portanoasospensione.

REAZIONIAVVERSE

Ipertensionearteriosa
Aumentodelrischioinfartomiocardico
Fenomenitromboembolici(lEPOricombinanteinibisceifattoridellacoagulazione)
Malattieproliferativedeltessutoemopoietico(lEPOricombinante,adifferenzadellEPOendogena,
nondiscriminatracelluledelleritroneimperfetteosanenonviapoptosidellecellule
imperfetteetuttesonosviluppateaderitrociti)

INSULINA
Promuoveiprocessianabolici:

Stimolasintesiglicogenoelutilizzodelglucosiomaggioreconsumodicarboidrati
Riducelalipolisieaumentalaccumuloditrigliceridiintessutoadiposo
Stimolasintesiproteica

Utilizzatasoprattuttoinatleticaleggeraeinatletichepartecipanoagarediresistenzanellefasiprecedenti
esuccessiveallaprestazionesportivaripristinalastrutturadellefibreusuratedurantelosforzofisico.
Inibisceilcatabolismomuscolare,epaticoeadiposo.

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435

Appunti di Xam3

REAZIONIAVVERSE

Crisiipoglicemiche(finoacomaemorte)
Allergia:reazionilocalicutaneeosistemiche
Lipodistrofianelsitodiiniezione
Aritmie,ipertensioneeritenzioneidrica

ANTIESTROGENI
1. inibitoridellearomatasi(bloccanolaconversionedegliandrogeniinestrogeni):
anastrozolo
2. antagonistideirecettoripergliestrogeni(clomifeneetamoxifene)
Agisconoalivelloipotalamoipofisariobloccandoleazioniinibitoriedegliestrogenisulrilasciodi
gonadotropineaumentatorilasciodigonadotropinechestimolanolaspermatogenesielovulazione.

Utilizzatidabodybuilderchefannousoditestosteroneperridurreirischidiginecomastiaesostenereuna
produzioneadeguataditestosteroneendogenosoprattuttodopolasospensionedellaterapiacon
androgenianabolizzanti.
Reazioniavverse:rischioditromboemboliavenosaprofondaepolmonare

BETA2AGONISTI
Tuttivietatiescluso:formoterolo,salbutamolo,salmeteroloeterbutalinaperviainalatoriautilizzatiper
ridurrebroncocostrizionesiainatletiasmaticichenonasmatici,maconfortereattivitbronchialeastimoli
flogistici.

Clenbuterolo:agonistabeta2piusatoneldoping.Lungaduratadazione.Usatoadosimoltopielevate
diquelleterapeutiche.Utilizzatospecieinbodybulding(ritardaperditadimassamuscolare)
Aumentamassamuscolare,contrattilit,forzamassimaeipertrofiadellefibremuscolari
Aumentasecrezionediinsulina
Aumentalipolisi
Difficiledadeterminareaicontrolliantidoping
CLASSIDISOSTANZEVIETATEINPARTICOLARIDISCIPLINESPORTIVE
ALCOOL
Usodietanolovietatosolodurantelecompetizioni,
LalcoolpotenzialanrtinibitoriGABAmediata

Effettoansioliticoesedativo
Riduzionedellatensione
Riduzionetremoremuscolare

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436

Appunti di Xam3

Riduzionedeldolore
Aumentodellautostima

Effettiindesideratiaifinidelmiglioramentodelleperformance(giabassedosi):

depressionedellattivitdelSNC
alterazionedellacoordinazione(atassia)
riduzionedeiriflessi(aumentodeitempidireazione)

effettinegativisulmetabolismo:

produceunaquantitdoppiadicalorierispettoacarboidratieproteine,maallostessotempo
interferisceconassorbimentoeimmagazzinamentodialtrinutrienti.
InterferisceconlassorbimentodivitamineA,BeDipocalcemiaeosteoporosi
Alteralaglicolisimuscolare,aumentandoilmetabolismoanaerobicoequindilaccumulodi
ac.latticoriduzionedellaforza,crampi,dolorieaffaticamentoprecoce.
Riducelaproduzionediglucosiodalfegatoipoglicemiaefaticaprecoce
Aumentailcatabolismodelleproteineatrofiadellefibremuscolare
Riducelasecrezionepancreaticagliamminoacidiineccessononvengonodegradatidaglienzimi
pancreatici,maconvertitialipidieimmagazzinatiindepositidigrasso.
Inibisceilrilasciodivasopressina(ormoneantidiuretico)azionediureticamarcata

BETABLOCCANTI
Utilizzatiperiltrattamentodipzcardiopatici.
Acebutololo,atenololo,labetalolo,propranololo,sotalolo,alprenololo,oxprenololo,metoprololo
Utilineglisportdiprecisioneeconcentrazione.Proibitisolodurantelacompetizione.

Effettobradicardizzanteeinotroponegativo
Riduzionedellansiaedellipertonosimpaticoconseguente
Riduzionedeltremoredibase(gareditiro)

Sonodannosinellesercizioaerobicodeisoggettisaniinquantodiminuiscono:

ilconsumodiossigeno
lagittatacardiaca
lirrorazionesanguignadelmuscoloscheletrico
lamobilizzazionediacgrassiliberiedelglicerolomaggiorusodelleriservedicarboidratichesi
esaurisconopirapidamenteilsogg.avverteprimalafatica
lamobilizzazionedelglicogenodaimuscoliriduzioneglicemiaplasmatica
lacaptazionediglucosiodellacellulemuscolarieadipose(perridottasecrezioneinsulina)

antagonistibeta1selettivioconISAdannomenoeffettinegativisceltipertrattareatletaconpatologia
cardiovascolare.

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437

Appunti di Xam3

DIURETICI
AumentanoilvolumeurinarioelescrezionediNa
Vietatiintutteglisportincuisonoprevistecategorieagonisticheinbasealpesocorporeoodovelaperdita
dipesopufavorirelaprestazioneintalidisciplinenonpuessereconcessanemmenolesenzioneper
usoterapeuticodeidiuretici
Tuttiidiuretici,esclusigliosmotici,sonoconsideratiagentimascherantiaumentandolivolume
urinario,riduconoleconcentrazionidialtriagentidopantielorometabolitiescreti,aldisottodeilimitidi
sensibilitdeimetodididosaggioantidoping.
Gliinibitoridellanidrasicarbonicaalcalinizzanoleurinefavorendoilriassorbimentotubularedifarmaci
basicicomeamfetamineecocainariducendonequindilaloroconcentrazioneurinaria.
Vietatiintuttiglisportduranteefuoricompetizione.
Reazioniavverse:

graveipotensionefinoacollassocardiocircolatorio
disidratazioneduranteeserciziointenso
rischiotromboembolie(aumentataviscositdelsangue)
alterazionidelbilancioelettroliticoipokaliemiaaritmieedisfunzionimuscolari(crampie
astenia)
sonnolenza,confusione,nausea,vomito

SOSTANZENONSOGGETTEARESTRIZIONI

INTEGRATORIALIMENTARI

MINERALI:ripristinanolescorteidricosalineecolmanoeventualicarenze
Calcio,potassio,magnesio,ferro,rame,zinco,selenio,boro

VITAMINE:attivitantiossidante(specieA,C,E)controradicaliliberi,lacuiproduzioneaumentata
duranteeserciziofisicoriduzionemalattiecardiovascolari
LCARNITINA:trasportatorediacidigrassiallinternodeimitocondri,dovevengonoossidatie
convertitiinenergia.Sintetizzatafisiologicamenteapartiredalisina,metionina,vitC,ferroe
niacina(chepotrebberoessereindeficitdopoattivitfisica)propagandataperutilizzo
ergogenico,mainrealtnonmoltoutile
CREATINA:usataperintegrarelafosfocreatinamuscolarecherifosforilalADPadATPdopo
contrazionemuscolareutilesoloperscattiosforzibrevidiesercizianaerobiripetitivi.
AMINOACIDIACATENARAMIFICATA(BCAA):leucina,isoleucinaevalina:aminoacidiessenzialiche
organismononingradodisintetizzare.Favorisconolasintesiproteicaeriduconoitempidi
recuperodoposforzomuscolareintensocheabbiautilizzatoilcatabolismoproteicoutiliinsport
diresistenza.

Spessogliintegratoricontengonosostanzenondichiaratecomesteroidianabolizzanti.
Nonnevienecontrollatalacomposizioneenemmenoipotenzialidanniallorganismo.

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438

Appunti di Xam3

ASSOCIAZIONIFARMACOLOGICHENELDOPING
Perpotenziareeffettiesfuggireacontrolliantidoping

Diuretici+steroidianabolizzanti:mascheramentoperdiluizione
Inibitoridellanidrasicarbonica(acetazolamide,diclofenamide)+amfetamineecocaina:
mascheramentoperriassorbimentodisostanzebasiche
Efenedrina,caffeina,aspirina(ECA):effettosinergicosullaperditadigrassi(bodybuilding)
Creatina+BCAA+glutammina+proteine:stimolanoanabolismomuscolare
Steroidianabolizzantieclenbuterolo(beta2agonista):riduzionedelcatabolismoproteico,riduzione
dellamassagrassaperaumentodellalipolisi
Steroidiana+probenecid:mascheramentoepotenziamentoeffettianabolizzantiperminore
escrezionesteroidiana
Testosterone+epitestosterone:mascheramento,mantenimentodelrapporto
Espansoridelplasma+EPO:riduconolematocritoeirischitromboembolici
Oppioidi+stimolantipsicomotori:contrastanolariduzionedellattenzione

16. SVILUPPOEUSODEIFARMACI
16.1ATCEFARMACIASSOCIATIVI
CLASSIFICAZIONIATC
3criteri:AnatomicoTerapeuticoChimico
LimpostazioneelaggiornamentodellaclassificazioneATCsonosottocontrollodiunufficiodellOMSche
hasedeadOslo.

PRIMOLIVELLO
Criterioanatomico
Letteradellalfabetochecorrispondeallinizialedellaparolainglesecheindicalorganooapparatosucuiil
farmacoagisce.

SECONDOLIVELLO
Criterioterapeutico
Numerodi2cifre
Ampiefamigliedifarmacichemanifestanouneffettoclinicosimile

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439

Appunti di Xam3

TERZOLIVELLO
Criterioterapeutico
Unalettera
Comprendetuttiigruppidifarmaciconunadataazioneindipendentementedalloromeccanismodazione.

QUARTOLIVELLO
Criterioterapeuticoochimico
Unalettera
Categorieomogeneedalpuntodivistaterapeuticotuttiifarmacichenefannopartesonoequipollenti
LetteraX(Altri):farmacichimicamentediversinonaltrimenticlassificabili

QUINTOLIVELLO
Criteriochimico
Numerodi2cifre
Singoliprincipiattivi

FARMACIINNOVATIVI

PrototipodiunanuovafamigliadifarmacinonclassificabileinnessunaATCdeifarmacigi
disponibiliinterapia.Capofiladiunanuovacategoriadi4livello
Farmacocheaparitdiefficacineiconfrontidialtriprodottigiintrodottiinterapia,sidimostra
sostanzialmentepitollerabileoefficace.

FARMACIMETOO(ancheio)
FarmacisviluppatisullasciadelprototipodiunanuovacategoriaATCdi4livello.
Nonrispondonoallecaratteristichediinnovazionerelativeadefficaciaetollerabilitdialtrifarmacidella
stessacategoriaATCdi4livellogidisponibili.
Possonoessereconsideratiequipollentiaiprototipi.

FARMACIORFANI

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440

Appunti di Xam3

Farmacipermalattierare.(prevalenza5/10.000
Leindustrienonlisviluppanoeproduconodalmomentochenonrecupererebberoicostidisviluppoe
commercializzazioneattraversoiricavidellevendite.
LUnioneEuropeadisponeincentiviperlalororicerca

16.2 LARICETTAMEDICA
Laricettamedicaundocumento,sottoscrittoedatatodalMedicoChirurgo,Odontoiatra,Veterinario,alla
cui presentazione subordinata, nei casi previsti dalla legge, la vendita di medicinali. Gli stampati delle
confezioni dei medicinali indicano se il relativo decreto di Autorizzazione allImmissione in Commercio
imponechelavenditasieffettuiliberamente(senzaobbligodiprescrizione)osolodietropresentazionedi
ricetta medica specificandone il tipo: ripetibile, non ripetibile, non ripetibile in triplice copia, limitativa,
speciale su modello ministeriale. La prescrizione medica o veterinaria protetta contro la falsit, quale
scrittura privata; in regime di Servizio Sanitario Nazionale la ricetta sempre obbligatoria ed assume
rilevanza di atto pubblico quale certificazione del diritto dellAssistito ad usufruire della prestazione
farmaceuticaedocumentocontabileconefficaciaprobatoriaaifinidelrimborsoallaFarmacia.
Deveessereredattasuappositomodellodiricettariolaprescrizionedi:
stupefacentidicuialletabelleI,IIeIII(DPR309/90)
analgesicioppiaceiimpiegatinellaterapiadeldolore(Legge12/2001)
medicinaliconcessiinregimediServizioSanitarioNazionale
medicinali uso veterinario di cui allart. 32 c.3 e c.6 D.Lvo 119/92 e medicinali di uso improprio in
veterinaria.
Laricettasucartaintestatadistrutturasanitaria(ambulatorio,clinica,ospedaleecc.)deveindicarenomee
cognomedelPrescrittore.
LaricettaredattaacuradelmedicoinregimediS.S.N.spedibiledallafarmacia,quandorisultinoinessai
seguentielementi:
a)cognomeenomedell'assistito(oinizialineicasiprevisti
dallalegge)
b)numerodellatesserasanitariaocodicefiscale
c)prescrizione
d)datadiprescrizione
e)firmaetimbrodelmedico
f)sigladellaprovinciadell'aziendadiiscrizione
dell'assistitoperprescrizionedifarmaci,odiresidenzaper

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441

Appunti di Xam3

prescrizionedialtriprodotti

Lericettechepervengonoconritardosuperioreaunannodalladatadispedizionenonsonoammesseal
pagamento.Aifinidellaspedizione,inregimeconvenzionale,lavaliditdellaricettadi30giorni,escluso
quellodiemissione.Laricettacherisultimancantedelnumerodellatesserasanitariaodelcodicefiscale
nonchdelladatadispedizioneedeltimbrodellafarmacia,deltimbroe/ofirmadelmedico,verr
riconsegnataallafarmaciaperchpossaessereregolarizzataerestituitaentroilterminedi30giornidalla
datadiricezione.Laricettaincompletadeglielementidicuiallaletteraa)ed)verrsottopostaalla
Commissionepergliaccertamentieledecisionidelcaso.Lericettecontenentiunadiversaspecialit
medicinaleodiversaperdosaggiooformafarmaceuticadaquellaprescrittasenzaannotazione(solonei
casid'irreperibilit,farmaciasprovvista,urgenza,art.6Conv.)delfarmacista,verrannosottopostealla
Commissioneperledecisionidelcaso.Laricettaincompletadeglielementiprevistiallaletterac)verr
addebitataallafarmacia.Vannoaltresaddebitatedirettamenteconcontestualecomunicazionealla
farmacia,lericettemancanticontemporaneamentedeglielementidicuialleletterea)eb),contenenti
medicinalinonacaricodelS.S.N.salvoneicasiprevisti(invalididiguerra),contenentiunnumerodipezzi
superiorealconsentitooalprescritto.

RICETTARIPETIBILE
Art.4D.Lvo539/92;Tabella4FU.
IlMinisterodellaSalutehafacoltdisottoporreallobbligodiricettamedicaanchemedicinalinoncompresi
nellaTabella4FU.
La ricetta regolare se completa di: data, firma, nome e cognome, domicilio del Medico. La ricetta su
cartaintestatadistrutturasanitaria(ambulatorio,clinica,ospedaleecc.)deveindicarenomeecognomedel
Prescrittore.
Lavaliditdellaricettalimitataatremesidalladatadellaredazione,salvodiversaindicazionedelMedico,
epernonpidicinquevolte.
Lindicazione di un numero di confezioni superiore allunit esclude la ripetibilit della ricetta: la
dispensazionepuesserefrazionatasenzasuperarelaquantitprescrittaeitremesidivalidit.
AdognispedizioneilFarmacistaappone,sullaricetta,iltimbrodellaFarmacia,ladataeilprezzopraticatoe
larestituiscealCliente.
PerimedicinalidicuialleTabelleVeVI,ancheseprescrittisuricettaripetibile,vigeildivietodiconsegnaa
personaminoredetomanifestamenteinfermadimente.
Dal1gennaio2001cessatolobbligodiconservazionedicopiadellaricettaripetibile

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442

Appunti di Xam3

RICETTANONRIPETIBILE
Art.5D.Lvo539/92;Tabella5FU.
IlMinisterodellaSalutehafacoltdisottoporreallobbligodiricettamedicanonripetibileanchemedicinali
non compresi nella Tabella 5 FU. E' resa obbligatoria per tutti quei medicamenti con rischi potenziali di
tossicitacutaocronica,odiassuefazioneetolleranza,conconseguentepossibilitdiabusodapartedel
paziente,ochecomunquepossonocomportarerischiparticolarmenteelevatiperlasalute.Inoltreinalcuni
casiparticolari(barbituricialungaduratad'azione,analgesicinonoppiacei,anoressizzanticentrali,ecc.),la
prescrizione assolve anche la funzione di documentare il movimento in uscita dalle farmacie di questi
medicinali.
Laricettanonripetibileregolaresecompletadi:
nomeecognomedelPazienteolesoleinizialineicasiprevistidallalegge(trattamentoantiHIV),
datadiprescrizione,
firma,nomeecognome,domiciliodelMedico
soloperpreparatiabasediflunitrazepam:doseetempodisomministrazione.
Laricettasucartaintestatadistrutturasanitaria(ambulatorio,clinica,ospedaleecc.)deveindicarenomee
cognomedelprescrittore.
La validit della ricetta non ripetibile di trenta giorni escluso quello della sua redazione. Allatto della
spedizione il Farmacista appone, sulla ricetta, il timbro della Farmacia, la data e il prezzo praticato e la
trattiene.Eventualiannotazionidiripetibilitdelladispensazioneodimodificadivaliditdellaricettanel
tempo,appostedalMedico,sonoprivediefficacia.
La dispensazione pu essere frazionata, senza superare la quantit prescritta e i trenta giorni di validit,
pressolafarmaciachehaspeditolaprimavolta.
Per i medicinali di cui alle Tabelle IV, V e VI vige il divieto di consegna a persona minore det o
manifestamenteinfermadimente.
Apartiredal1ottobre1999,laricettanonripetibile,senontrasmessaalServizioSanitarionazionaleperil
rimborso,deveessereconservatainfarmaciaseparatamenteeinarmadiochiusoachiaveper6mesi
dalla data di spedizione e poi distrutta con modalit atte ad escludere a terzi laccesso ai dati in essa
contenuti.
LaricettarecanteprescrizionedimedicinaleappartenenteallaTabellaIVdeveessereallegataalregistro
entrata e uscita stupefacenti come giustificativo del corrispondente movimento di uscita registrato. Se il
medicinale stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la ricetta originale conservata
pressolAziendaSanitariaLocalecompetente.

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443

Appunti di Xam3

Mediante autoricettazione il Medico pu acquistare in farmacia i medicinali di cui alle Tabelle IV e V


soggettiaprescrizionedarinnovarevoltapervoltainquantitnecessariaperusoprofessionaleurgente:in
tal caso, in luogo del nome del Paziente figura la dicitura autoprescrizione. I medicinali oggetto di
autoprescrizionenonsonodispensabiliinregimediSSN.
Il Medico deve conservare copia dellautoricettazione per due anni e tenere un registro (non soggetto a
vidimazionepreventivanannuale)delleprestazionieffettuate.IlMedicodeveregistrareinentratatuttii
farmacidiTabellaIVautoprescrittieinuscitaquellisomministratialPaziente.Ilregistrononsoggettoad
operazionidichiusuraal31dicembreedconservatoperdueannidalladatadellultimaregistrazione.Il
Farmacista trattiene lautoprescrizione del Medico, ai fini dello scarico, e non tenuto ad inviarne copia
allAziendaSanitariaLocale.

RICETTALIMITATIVA
Artt.7,8,9,10D.Lvo539/92
LaricettalimitativaconcernemedicinalidicuilaprescrizioneolutilizzosonoriservatiadalcuneStruttureo
Specialistisanitari,comprende:
i medicinali vendibili al pubblico, utilizzati nel trattamento, anche domiciliare, di malattie che devono
esserediagnosticateinambienteospedalierooinparticolaristrutturechedispongonodimezzididiagnosi
adeguati, o la cui diagnosi, ed eventualmente il controllo in corso di trattamento, siano riservati allo
specialista;
i medicinali, non vendibili al pubblico, il cui impiego consentito solo in ambiente ospedaliero per le
caratteristichefarmacologiche,operinnovativit,opermodalitdisomministrazioneopermotividitutela
dellasalutepubblica;
imedicinali,nonvendibilialpubblico,cheperlelorocaratteristichefarmacologicheemodalitdiimpiego
sono destinati a essere utilizzati direttamente dallo specialista durante la visita ambulatoriale. Solo se la
somministrazionenonnecessitadiparticolariattrezzatureambulatoriali,ilmedicinalepuessereutilizzato
pressoildomiciliodelpaziente(art.7,8,9e10,DLVO539/92)
Il farmacista non pu vendere al pubblico, ma pu detenere, i medicinali di cui agli ultimi due punti
precedentiLaricettalimitativa,prescrivibilesolodaunCentroOspedalieroodaunooalcuniSpecialistipu
essereripetibileononripetibileedregolareserecalafirmadelMedicooperantenelcentroospedaliero
oSpecialistaprevistierispettaiformalismiprevistipertuttelericetteripetibiliononripetibili.
In regime di Servizio Sanitario Nazionale, i medicinali vendibili su prescrizione Centri ospedalieri o di
SpecialistipossonoessereprescrittianchedalMedicodimedicinageneralesupianoterapeuticodelCentro
ospedalieroodelloSpecialista.
Idecretidiautorizzazioneallimmissioneincommerciodeimedicinalisoggettiaricettalimitativaindicano
latipologiadeiCentriospedalieri,cliniche,casedicuraeSpecialistiabilitatiallaloroprescrizioneoalloro
utilizzo.

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444

Appunti di Xam3

RICETTASPECIALE
MINISTERIALE
Artt.13,14,43,44,45DPR309/90Tabella7FU.
Sono vendibili solo su presentazione di ricetta medica speciale su modello ministeriale giallo i medicinali
inclusi nelle Tabelle I,II, III del DPR 309/90. Le ricette speciali modello ministeriale sono costituite da tre
parti, che devono essere tutte compilate dal medico: la prima viene da questi trattenuta e assolve ai
compiti di documentazione da conservarsi per due anni; la seconda e la terza vengono consegnate al
pazienteperlaspedizioneinfarmacia.Diquestedue,ilfarmacistanetrattieneunaaifinidelloscaricoela
conservapercinqueanni,einvial'altraall'ASL,alfinediottenereilrimborsodellaprestazione,sequesta
stataeffettuatainregimediSSN.
Laricettaspecialesumodelloministerialegialloregolarese:
redattaconmezzoindelebile(nonesclusalastampacomputerizzata)
completadi:
nome,cognomeeresidenzadelPaziente,
dosemodoetempidisomministrazioneintuttelettere(escluseleabbreviazionicomuni
qualimgcpri.m.),
datadiprescrizione,
due firme del Medico (una apposta allatto del ritiro del ricettario presso lOrdine dei
Mediciripetutaalamomentodellaconsegnaalrichiedente)
domicilioprofessionale,recapitotelefonicoprofessionaleetimbrodelMedico.
limitata ad una sola preparazione o ad un dosaggio e a un quantitativo necessario per una terapia di
duratanonsuperiorea8giorni,tenutocontodellanonsconfezionabilitdellespecialitmedicinali.
IlricettariospecialepersonaledelMedicoedeveessereritiratopressolOrdinedeiMedici.
Mediante autoricettazione il Medico pu acquistare in farmacia i medicinali di cui alle Tabelle I, II, III in
quantit necessaria per uso professionale urgente: in tal caso, nello spazio destinato alla trascrizione del
nomedelPazientefiguraladicituraautoprescrizioneelaposologiaviene,perragionidilogica,omessa.I
medicinalioggettodiautoprescrizionenonsonodispensabiliinregimediSSN.
Il Medico deve conservare copia dellautoricettazione per due anni e tenere un registro (non soggetto a
vidimazionepreventivanannuale)delleprestazionieffettuate.IlMedicodeveregistrareinentratatuttii
farmaciautoprescrittieinuscitaquellisomministratialPaziente.Ilregistrononsoggettoadoperazionidi
chiusuraal31dicembreedconservatoperdueannidalladatadellultimaregistrazione.

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445

Appunti di Xam3

Il Farmacista tenuto ad accertarsi dellidentit dellacquirente annotando gli estremi del documento di
riconoscimento.
IlFarmacistatrattienelautoprescrizionedelMedico,aifinidelloscarico,enontenutoadinviarnecopia
allaAziendaSanitariaLocalesedispensatanoninregimeS.S.N.
Lavaliditdellaricettaspecialesumodelloministerialegialloditrentagiorniesclusoquellodirilascio.
IlFarmacistanonhalobbligodicontrollarelaquantitdimedicinaleprescrittosenoninriferimentoalla
singolaricetta,madevesegnalareallAutoritcompetenteicasidisospettoabuso.
AllattodellaspedizioneilFarmacista:
annota, sulla ricetta, nome, cognome ed estremi del documento di identit dellacquirente che
deveesseremaggiorenneenonmanifestamenteinfermodimente,
apponesullaricettailtimbrodellaFarmacia,ladatadispedizioneeilprezzopraticato
trattienelaricettaelaconserva,allegataalregistrodientrataeuscita.
La dispensazione pu essere frazionata, senza superare la quantit prescritta e i trenta giorni di validit,
pressolafarmaciachehaspeditolaprimavolta.
La ricetta speciale deve essere conservata in farmacia come documento giustificativo del corrispondente
movimento di uscita da registrare nel registro di entrata e uscita. Il registro di entrata e uscita va
conservatoper5annidalladatadellultimaregistrazionee,conessotuttaladocumentazioneallegata.Se
il medicinale stato dispensato in regime di Servizio Sanitario Nazionale la sola copia per il SSN va
trasmessa, per il rimborso, alla Azienda Sanitaria Locale competente. Nel caso di preparati magistrali il
limite del fabbisogno i otto giorni di terapia tassativo e deve essere rispettato. Se la quantit totale
indicata superiore a detto fabbisogno, il farmacista non pu procedere alla riduzione della quantit
dispensata,ancheapponendolerelativeannotazioniincalceallaprescrizione,poichlaleggeprescriveche
egliconsegniilmedicamentonella"quantiteformaprescritta"(art.45,c.2,DPR309/90).

LARICETTAINTRIPLICECOPIA
AUTOCOPIANTE
ilnuovodecretoMinisterialesullaprescrizionedioppiacei(DM4aprile2003)
Artt.13,14,43,44,45DPR309/90;Tabella7FU;Art.1Legge12/2001;Art.1DM24.5.01;dECRETO4APRILE
2003
Laricettain triplicecopiaautocopiantedeveessereutilizzataperprescrivere,asoggettiaffettidadolore
severo,soloiseguentiprincipiattivi:

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446

Appunti di Xam3

Buprenorfina

Codeina

Diidrocodeina Fentanyl

Idrocodone

Metadone

Morfina

Ossimorfone

Idromorfone

Ossicodone

Per i restanti medicinali contenenti le sostanze comprese nelle sottotabelle I, II, III della Tabella 7 della
FarmacopeaUfficialeilmedicodeveutilizzareancoralaricettaministerialespeciale,vecchiomodello.Tale
ricetta continua a rimanere in vigore anche nel caso di prescrizioni di medicinali contenenti sostanze
compresenell'AllegatoIIIbissedestinateapazientiaffettidapatologiediversedaquelleindividuatenella
norma. E' il caso, ad esempio, della buprenorfina e del metadone destinati alla terapia sostitutiva nella
dipendenzadaoppiacei,coscomedellamorfinaneldoloreacuto,
Laricettaintriplicecopiaregolarese:
redattaconmezzoindelebile(nonesclusalastampacomputerizzata)soloperlaprimapagina,incopia
sullealtre.
completadi:
nome,cognomeeresidenzadelPaziente,
dosemodoetempidisomministrazione,(Cancellatol'obbligoditrascrivereintuttelettere
DM4/4/2003)
datadiprescrizione,
firma,sufficientechesiainoriginalesullaprimacopiadiogniricetta
domicilioprofessionale,recapitotelefonicoprofessionaleetimbrodelMedico.
limitataaduemedicinalidiversioduedosaggidiversidellostessomedicinaleinunquantitativonecessario
per una terapia di durata non superiore a trenta giorni. Il medico non pu, salvo nei casi in cui risulta
necessarioadeguarelaterapia,ripeterelaprescrizioneprimadell'esaurimentodelmedicinaleprescrittoin
precedenza
PerleprescrizioniacaricodelServizioSanitarioNazionale,ilMedicorilasciaallAssistitolaricettaoriginale
elacopiaperilSSN;perleprescrizioninonacaricodelServizioSanitarioNazionaleilMedicorilasciasolola
ricettaoriginale.
IlricettariospecialepersonaledelMedicoedeveessereritiratopressolacompetenteAziendaSanitaria
Locale.
Mediante autoricettazione il Medico pu acquistare in farmacia i medicinali di cui allAllegato IIIbis in
quantit necessaria per uso professionale urgente: in tal caso, nello spazio destinato alla trascrizione del

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447

Appunti di Xam3

nomedelPazientefiguraladicituraautoprescrizioneelaposologiaviene,perragionidilogica,omessa.I
medicinalioggettodiautoprescrizionenonsonodispensabiliinregimediSSN.
Il Medico deve conservare copia dellautoricettazione per due anni e tenere un registro (non soggetto a
vidimazionepreventivanannuale)delleprestazionieffettuate.IlMedicodeveregistrareinentratatuttii
farmaciautoprescrittieinuscitaquellisomministratialPaziente.Ilregistrononsoggettoadoperazionidi
chiusuraal31dicembreedconservatoperdueannidalladatadellultimaregistrazione.
Il Farmacista tenuto ad accertarsi dellidentit dellacquirente annotando gli estremi del documento di
riconoscimento.
IlFarmacistatrattienelautoprescrizionedelMedico,aifinidelloscarico,enontenutoadinviarnecopia
allaAziendaSanitariaLocale,seprescrittaaldifuoridelregimeSSN.
Lavaliditdellaricettaspecialesumodelloministerialegialloditrentagiorniesclusoquellodirilascio.Il
Farmacista non ha lobbligo di controllare la quantit di medicinale prescritto se non in riferimento alla
singolaricetta,madevesegnalareallAutoritcompetenteicasidisospettoabuso.
AllattodellaspedizioneilFarmacista
annota,sullaricetta,nome,cognomeedestremideldocumentodiidentitdellacquirentechedeve
esseremaggiorenneenonmanifestamenteinfermodimente,
verificarechenoncisiaevidenzacheimedicinalinonsianodestinatiallaterapiadeldolore
apponesullaricettailtimbrodellaFarmacia,ladatadispedizione,ibolliniautoadesiviseinS.S.N.o
ilprezzopraticatoincasodipreparazionemagistrale
trattienelaricettaelaconserva,allegataalregistrodientrataeuscita.
La dispensazione pu essere frazionata, senza superare la quantit prescritta e i trenta giorni di validit,
pressolafarmaciachehaspeditolaprimavolta.
La ricetta speciale deve essere conservata in farmacia come documento giustificativo del corrispondente
movimento di uscita da registrare nel registro di entrata e uscita. Il registro di entrata e uscita va
conservatoper5annidalladatadellultimaregistrazionee,conessotuttaladocumentazioneallegata.Seil
medicinalestatodispensatoinregimediServizioSanitarioNazionalelasolacopiaperilSSNvatrasmessa,
perilrimborso,allaAziendaSanitariaLocalecompetente.
La prescrizione nelle terapie del dolore neoplastico o degenerativo della buprenorfina in tutte le forme
farmaceutiche,equindinonsolonellaformainiettabile,deveesserefattaconilmodellodiricettadicuial
DM24maggio2001esuccessivemodificazioni(DM4aprile2003)
Eobbligatorialaprescrizione,nelleterapiedeldoloreneoplasticoodegenerativo,sullaricettadicuialDM
24maggio2001esuccessivemodificazionideifarmacistupefacentianalgesicidicuiall'allegatoIIIbisanche
seinassociazioneconaltrifarmacie,perquesto,rientrantinellatabellaVstupefacenti.(DM4aprile2003)

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Appunti di Xam3

STUPEFACENTINUOVANORMATIVA
Tuttiglistupefacentielesostanzepsicotropesonoiscrittiinduetabellechevengonoaggiornateogni
qualvoltasipresentilanecessitdiinserireunanuovasostanzaodivariarnelacollocazioneodiprovvedere
adunaeventualecancellazione.

InTABELLAIsonocompreselesostanze,indipendentementedalladistinzionetrastupefacentiesostanze
psicotrope,conpoteretossicomanigenoedoggettodiabuso.

InTABELLAIIsonoinseritelesostanzechehannoattivitfarmacologicaepertantosonousateinterapia
(farmaci).LatabellaIIsuddivisaincinquesezioniindicateconlelettereA,B,C,DedEdovesono
distribuitiifarmaciinrelazionealdecresceredelloropotenzialediabuso.

InoltreesisteunappositoelencodifarmaciconforteattivitanalgesicachecostituiscelallegatoIIIbis:
questifarmacigodonodiparticolarifacilitazioniprescrittive.
Unastessasostanza,adesempiolamorfina,putrovarsisianellatabellaI,sianellatabellaIIperchpur
essendounfarmacofondamentaleperiltrattamentodeldoloredigradoelevatomoltospessooggettodi
attenzionedapartedeitossicodipendenti.

Inmodosinteticoletabellecomprendono:

TabellaI

oppiacei(morfina,eroina,metadone,ecc.)
cocaina
amfetaminaederivatiamfetaminici(ecstasyedesignerdrugs)
allucinogeni(dietilammidedellacidolisergicoLSD,mescalina,psilocibina,fenciclidina,ketamina,
ecc.)
tetraidrocannabinoliTHC
cannabisindica

TabellaII

morfinaedoppiacei
barbiturici
benzodiazepine(diazepam,flunitrazepam,lorazepam,ecc.)
amfetamineanoressizzanti(amfepramone,benzamfetamina)

LetabellesonoaggiornategeneralmenteconDecretoministeriale(pubblicatosullaGazzettaUfficialedella
Repubblicaitaliana)ogniqualvoltasenepresentalanecessitcioquandounanuovasostanzadiventa
oggettodiabusooqualchenuovadrogavieneimmessanelmercatoclandestinooquandovienescoperto
unnuovofarmacoadazionestupefacenteopsicotropa.Laggiornamento,quindinonperiodico.L'ultimo
aggiornamentostatoeffettuatodallaLegge49del21febbraio2006.

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Appunti di Xam3

Ildecreto,afirmadelMinistrodellasalute,emanatodopoaveracquisitoipareridelConsigliosuperiore
disanitedelDipartimentoNazionaleperlePoliticheAntidroga.

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