1.

1 Ttulo Evaluacin de la eficacia del tratamiento de carbamazepina y un antiepilptico de

tercera generacin empleado en pacientes del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen
1.2 Pregunta clnica

Qu esquema teraputico que incluye carbamazepina y un antiepilptico de tercera generacin presentara mayor eficacia?
II. Descripcin del Estudio A. Marco terico Carbamazepina La carbamazepina es un derivado del iminoestilbeno, parecido estructuralmente a los antidepresivos tricclicos, con un carbamilo en la posicin 5; este fragmento le da su actividad anticonvulsiva potente (1). Se le utiliza en el tratamiento de de las convulsiones tnico-clnicas y de las crisis complejas y simples. Tambin es efectiva en el tratamiento de la neuralgia del trigmino y en el tratamiento de de algunos desordenes psiquitricos como la mana depresiva (2). Mecanismo de accin Su principal mecanismo de accin es la prevencin de descargas repetitivas de potenciales de accin de dependientes de sodio en neuronas despolarizadas y el bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes (2). Farmacocintica El margen teraputico de la concentracin plasmtica en estado estacionario flucta entre 21 y 42 mol/l (equivalentes a 5-10 g/ml). En humanos, la farmacocintica de carbamazepina es diferente si el frmaco se administra en dosis nicas o dosis reiteradas, como consecuencia de la autoinduccin enzimtica que provoca. Como consecuencia de ello, la semivida de eliminacin es de 25-65 horas tras dosis nica y de 12-17 horas tras administracin continuada. Se estima que la absorcin vara entre el 72% y el 96%, siendo sta lenta e irregular, con una tmax que vara entre 4 y 24 horas. En nios, existe una relacin dosis/concentracin plasmtica ms baja que la de los adultos, probablemente por un aclaramiento ms rpido. Carbamazepina se fija entre un 70-80% a las protenas sricas y, debido a su lipofilicidad, penetra fcilmente a travs de las membranas celulares en los tejidos y lquidos del organismo. El volumen de distribucin vara entre 0,8 y 2 l/kg. Se metaboliza ampliamente en el hgado (96-97%), dando lugar entre otros, al metabolito activo carbamazepina 10,11-epxido. El CYP 3A4 del hgado es la subenzima encargada de manera predomnate da la biotransformacin de la carbamazepina.

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La principal va de excrecin es la renal, excretndose el 2-3% de la dosis administrada por orina sin metabolizar y el resto, como metabolitos. En las heces se encuentran cantidades no mensurables de carbamazepina (1,3). Interacciones La carbamazepina se trata de un frmaco con un margen teraputico estrecho (4) que, a su vez, es un potente inductor del metabolismo de numerosos frmacos, dado que incrementa la actividad de las isoenzimas CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. Produce una disminucin de los niveles plasmticos de antipsicticos, antidepresivos, otros anticonvulsivos, benzodiacepinas y anticonceptivos orales. Los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 aumentan los niveles plasmticos de carbamazepina, como los antibiticos (eritromicina, claritromicina, etc.), macrlidos y los inhibidores de la recapatacin de la serotonina. Los inductores de la isoenzima CYP3A4 producen un descenso en los niveles plasmticos (fenitona, fenobarbital, rifampicina, etc.) (4). Epilepsia La Epilepsia es un sndrome neurolgico, crnico, que cursa con crisis epilpticas recurrentes. Las crisis epilpticas, son la manifestacin clnica de una descarga anormal de una poblacin neuronal, generalmente pequea, localizadas ya sea en la corteza cerebral o bien en la profundidad del parnquima cerebral (5). En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia. Cerca del 80% de los pacientes proceden de regiones en desarrollo. La epilepsia responde al tratamiento en aproximadamente un 70% de los casos, pero alrededor de tres cuartas partes de los afectados residentes en pases en desarrollo no reciben el tratamiento que necesitan. [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/es/ ] La proporcin estimada de la poblacin general con epilepsia activa (es decir, ataques continuos o necesidad de tratamiento) en algn momento oscila entre 4 y 10 por 1000. Sin embargo, algunos estudios realizados en pases en desarrollo indican que esa proporcin es de 6 a 10 por 1000. En el mundo ha aproximadamente 50 millones de pacientes con epilepsia. En los pases desarrollados, los nuevos casos aparecidos en la poblacin general oscilan entre 40 y 70 por 100 000. En los pases en desarrollo, la cifra suele acercarse al doble debido al mayor riesgo de sufrir afecciones que pueden producir dao cerebral permanente. Cerca del 80% de los casos mundiales de epilepsia se registran en regiones en desarrollo. El riesgo de muerte prematura en personas con epilepsia es dos a tres veces mayor que en la poblacin general. Los sntomas y signos pueden ser variados e incluyen alteraciones de conciencia, fenmenos motores, sensitivos, visuales, auditivos, autonmicos, emocionales, etc. En n otras palabras, puede en realidad haber tantos sntomas y signos como funciones tiene la corteza cerebral. Esta disfunsin neurolgica es espontneamente recurrente, por lo que para el diagnstico se requiere la presentacin de ms de un evento ( recurrencia) y que dichos eventos no tengan un desencadenante inmediato recoconocible (espontaneos). Este punto sirve para distinguir la epilepsia de crisis nicas y crisis producidas por su uso o privacin de frmacos, priavacion de sueo, alteraciones metablicas, etc. [Nogales J., Donoso A., Verdugo R., Tratado de neurologa clnica. Santiago de Chile. Editorial universitaria, 2005]

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Las personas con convulsiones tienden a padecer ms problemas fsicos, tales como fracturas y hematomas, y mayores tasas de otras enfermedades o problemas psicosociales y de trastornos tales como la ansiedad o la depresin. B. Antecedentes y fundamentacin cientfica, tcnica o humanstica. Blix HS, Viktil KK, Moger TA, Reikvam A. Drugs with narrow therapeutic index as indicators in the risk management of hospitalised patients. Pharmacy Practice (Internet). Noruega 2010 Jan-Mar;8(1):50-55. En el presente estudio se da a conocer los problemas con los medicamentos y su relacin con los frmacos de estrecho margen teraputico, de entre los cuales se encuentra la carbamazepina. De acuerdo al estudio que se realizo en 827 pacientes hospitalizados, 292 (25%) usaban los frmacos de estrecho rango teraputico los cuales se relacionaban con problemas en los medicamentos un 40%. Esto demostr que existe una necesidad por vigilar el uso de estos frmacos y reducir sus riesgos adems de hacer listas de medicamentos de alerta e incluirlos en prescripcin electrnica sistemas de apoyo con lo que se buscara una mejora en la calidad de la prescripcin al reducir tanto los errores de prescripcin. Kyoung-Ah Kim Sae Ock Oh Pil-Whan Park Ji-Young Park Effect of probenecid on the pharmacokinetics of carbamazepine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol (2005) 61: 275280 En el presente estudio se da a conocer como se ve afectado el metabolismo de la carbamacepina por un inhibidor de la UDP- glucuronosiltransferasa, el probenecid, ya que esta enzima tambin se encarga de biotransformar la carbamazepina por conjugacin; por ende es importante tener en cuenta el potencial de los frmacos antiepilpticos de tercera generacin que podran inhibir la accin de esta enzima. Lucas, R. Gilfillan, D. Bergstrom, R. A pharmacokinetic interaction between carbamazepine and olanzapine: observations on possible mechanism. Este estudio se realizo para analizar el potencial de interaccin farmacocintica entre la carbamazepian y olanzapina para lo cual siguieron el siguiente diseo de estudio: La farmacocintica de dos individuales dosis teraputicas de olanzapina se determinaron en 11 voluntarios sanos. La primera dosis de olanzapina (10 mg) fue tomada sola y la segunda dosis (10 mg) despus de 2 semanas de tratamiento con carbamazepina (200 mg dos veces al da). La cuantificacin de 6b-hydroxycortisol/cortisol en excrecin urinaria se utiliz como un marcador endgeno para confirmar que la induccin de CYP3A4 por carbamazepina haba ocurrido. Se hallaron posteriormente los parmetros farmacocinticos de la olanzapina. Tomando en cuenta este estudio se podra seguir la misma metodologa para analizar el efecto de los frmacos de tercera generacin sobre la farmacocintica de la carbamazepina. C. Justificacin. Razones o motivos e importancia del tema a ser investigado en el contexto de la poltica de investigacin de la facultad. La epilepsia es una enfermedad con una alta tasa de prevalencia en el mundo en el que se encuentran afectados 5 de cada 1.000 habitantes. La incidencia de la epilepsia a nivel mundial se halla entre los 17 y 70 casos por cada 100.000 habitantes (6). Por lo tanto es relevante analizar los tratamientos que se siguen en esta enfermedad ms aun el

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seguimiento de la carbamazepina, ya que es uno de los frmacos ms usados para el tratamiento de esta enfermedad (7). El presente estudio nos permitir analizar el potencial de interaccin farmacocintica a nivel metablico en el hgado que se podra presentar entre los frmacos utilizados en el tratamiento de la epilepsia de tercera generacin y la carbamacepina. Al poder causar los primeros una induccin o inhibicin de la isoenzima CYP3A4, la cual se encarga en mayor porcentaje (40%) de la biotransformacin de carbamacepina a 10,11 epoxicarbamacepina (8). Una de las principales aplicaciones de los estudios de farmacocintica de poblaciones, es identificar factores intrnsecos y extrnsecos que puedan influir sobre los parmetros farmacocinticos de los frmacos analizados. El parmetro farmacocintico de mayor inters es el aclaramiento plasmtico (CL) sobre el cual suelen influir un importante nmero de variables y contribuye a determinar en gran medida las necesidades de dosificacin (9). Lo anterior es muy importante debido a que se debe tener sumo cuidado en la dosis de carbamacepina que se debe administrar, ya que esta presenta un estrecho margen teraputico con una concentracin plasmtica en estado de equilibrio teraputico de 510 g/ml. Por lo cual se podra generar en caso de interaccin un efecto toxico o en su defecto una respuesta subterapeutica. El presente estudio nos permitir establecer la eficacia de los esquemas teraputicos con relacin a la disminucin de crisis epilpticas del paciente donde se emplee carbamacepina y un antiepilptico de tercera generacin (10). Los resultados que se obtendrn sern muy importantes para los pacientes con epilepsia, ya que evitara que se empeore o agrave su condicin debido a las interacciones farmacocinticas que se puedan presentar.

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D. Objetivos. Indique los objetivos especficos que espera cumplir GENERAL Determinar la eficacia de los esquemas teraputicos utilizados con relacin a la disminucin de crisis epilpticas del paciente donde se emplee carbamazepina y un antiepilptico de tercera generacin. ESPECFICOS Determinar los frmacos antiepilpticos de tercera generacin que afectan la eficacia teraputica de la carbamazepina. Evidenciar la incidencia de efectos adversos en cada tratamiento seguido. Analizar la frecuencia, incidencia e intensidad de las crisis epilpticas presentadas en los pacientes bajo los esquemas teraputicos.

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