UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE POST GRADO

PROGRAMA DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN EN MEDICINA HUMANA ESPECIALIDAD (HEMATOLOGIA) TRABAJO DE INVESTIGACIN

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012

AUTOR: Dr. Jos Miguel Rubio Jurez

LIMA - PERU AO 2013

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551 FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO SECCIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACION EN MEDICINA FORMATO DE PROYECTO DE INVESTIGACIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN DE MEDICINA HUMANA I CAPITULO I:

DATOS GENERALES
1.1 Ttulo

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012
1.2 rea de Investigacin

Hospital Nacional PNP LNS periodo 2008-2012

1.3 Autor responsable del proyecto Dr. Jos Miguel Rubio Jurez 1.4 1.5 1.6 1.8 Asesor Institucin Duracin Clave del Proyecto

II

CAPITULO II PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO ANTECEDENTES DEL ESTUDIO

En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). La resistencia al tratamiento con Imatinib resulta de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL o de diferentes mecanismos independientes, como la evolucin clonal. El propsito de este estudio fue identificar las mutaciones del dominio kinasa del gen ABL y la amplificacin del reordenamiento genmico BCR/ ABL en pacientes con LMC con falta o prdida de respuesta hematolgica y/o citogentica al tratamiento con Imatinib. Se incluyeron 96 pacientes, de los cuales 79 fueron evaluables. En veintiseis pacientes (33%) se identific algn mecanismo de resistencia: 20 (25%) presentaron mutaciones de punto en el dominio kinasa, 5(6.3%) duplicacin del cromosoma Ph y solo 1 (1.2%) mostr amplificacin del BCR/ABL. La mutacin T315I se observ en 1 caso. La mediana de edad en los pacientes con mutaciones fue de 45 aos y la de los que no se presentaron mutaciones 49 aos (24-75) p= 0.099. Se detectaron mutaciones en 20 pacientes, 5 en fase crnica (25%), 12 en fase acelerada (60%) y 3 en crisis blstica (15%) (p=0.007). La mediana de aparicin de las mismas fue de 61 meses desde el diagnstico de LMC (1.4-158) y 40 meses (1-66.5) desde el inicio de la terapia con Imatinib (p= 0.08 y p= 0.224 respectivamente). Las mutaciones en la regin p-loop fueron las ms frecuentes. El anlisis univariado demostr que la fase avanzada de la enfermedad se asoci significativamente con presencia de mutaciones. Las mutaciones en el dominio kinasa se reconocen como el principal mecanismo de resistencia al tratamiento con Imatinib y su deteccin puede determinar un cambio en la estrategia teraputica (Argentina). Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda. Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser

transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) Dada la aparicin de nuevos esquemas de tratamiento con inhibidores de tirosina Kinasa el presente estudio trata de valora la temtica en el Hospital PNP LNS y establecer una data de pacientes y la respuesta hematolgica y molecular con pruebas ya descritas tras el uso de de imatinib como frmaco de primera lnea en nuestro hospital.

MARCO TEORICO

La leucemia mieloide crnica (LMC) fue la primera enfermedad maligna asociada con una lesin gentica y constituye la primera forma de leucemia definida como una entidad distintiva. Es un sndrome mieloproliferativo crnico (SMPC) de naturaleza clonal, con origen en una clula madre pluripotencial (CMP) comn a las 3 series hematopoyticas. Representa del 15 al 20 % del total de leucemias y su incidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos por 100 000 habitantes por ao. La edad mediana de su aparicin es de alrededor de 53 aos y la incidencia mxima es entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en varones, con una relacin de 1,3:1. Alrededor de la mitad de los pacientes son asintomticos al diagnstico. Su tarjeta de presentacin es la translocacin recproca t(9;22)(q34,q11). El cromosoma Filadelfia (Ph), resultado de esta translocacin, constituye un marcador citogentica de la enfermedad. En la dcada de los 80, se demostr que el cromosoma Ph tena un gen de fusin nica, denominada BCR-ABL, el cual se considera en la actualidad la principal causa de la fase crnica de la enfermedad. Leucemia mieloide crnica. Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposicin a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes qumicos, y la idea de que su origen pueda ser multifactorial, fue planteada hace ms de 20 aos. Se piensa que alguna anormalidad molecular adquirida pueda preceder a la translocacin t(9,22). Tambin tiene importancia la hiptesis de que la generacin del gen de fusin BCR-ABL en la clula pluripotencial bajo condiciones de supervivencia inmunolgica reducida, es suficiente para iniciar la expansin del clon que modula el comportamiento de la enfermedad. La enfermedad se caracteriza por un curso bifsico o trifsico y transita a travs de diferentes fases. Una fase crnica (FC), caracterizada por una expansin de clulas mieloides con una maduracin normal; el 90 % de los pacientes se diagnostican en esta etapa y de ellos, el 15 o 20 % son asintomticos al diagnstico. De la fase crnica evoluciona a una etapa ms agresiva que sigue 2 grandes patrones clnico-hematolgicos: la fase acelerada (FA) y la crisis blstica (CB). En las fases tardas, las clulas leucmicas pierden la capacidad para una diferenciacin terminal y el resultado es una leucemia aguda, la cual es muy resistente a la quimioterapia. La crisis blstica consiste en el paso, frecuentemente sin solucin de continuidad, de la fase crnica a un cuadro semejante al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se observa en el 60 % de los pacientes. Hasta la dcada de los 80, esta enfermedad era considerada incurable y fatal, existan dudas acerca de cmo un nmero sustancial de CMP normales estaban

an presentes en la mdula sea o en otro sitio en pacientes de reciente diagnstico. Sin embargo, varios hallazgos como la demostracin de la presencia de progenitores Ph negativos en los cultivos de mdula sea (MO), la posibilidad de que el progenitor Ph negativo sea identificado en la sangre despus de altas dosis de quimioterapia, y la habilidad del interfern alfa de inducir negatividad del Ph en la MO, constituyeron evidencias persuasivas de que el clon Ph positivo desplaza la hematopoyesis normal sin eliminar las CMP normales.

CITOGENTICA
Las anormalidades moleculares relacionadas con el cromosoma Ph han sido asociadas con la fisiopatologa y el desarrollo de la enfermedad. En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). Hasta hace poco se consideraba que la adquisicin del cromosoma Ph por las clulas progenitoras hematopoyticas les confera a estas una ventaja proliferativa del clon leucmico sobre la hematopoyesis residual normal, la cual era suprimida indefinidamente. Recientemente se han publicado evidencias clnicas y de laboratorio que han demostrado la persistencia de la hematopoyesis Ph negativa en numerosos pacientes. Varios marcadores de clonalidad han sido utilizados para mostrar que al menos algunas clulas no pertenecen al clon leucmico y son aparentemente normales. No se conoce exactamente cmo se forma el cromosoma Ph ni qu tiempo debe transcurrir para que ocurra progresin de la enfermedad. Se propone la influencia de las altas dosis de radioterapia y la proximidad de los genes BCR y ABL en las clulas hematopoyticas en interfase y se especula sobre la posible importancia de la duplicacin de 76kb identificada en el cromosoma 9 cerca del gen ABL y en el cromosoma 22 cerca del gen BCR. Tambin se seala que las deleciones del material cromosmico en el q+ derivado, que ocurre en el 20 % de los pacientes con LMC, estn relacionadas con una disminucin de la supervivencia. Se considera que el clon Ph positivo tiene una susceptibilidad aumentada a los cambios moleculares adicionales en relacin con la progresin de la enfermedad. (2) El cromosoma Ph est presente en el 95 % de los pacientes con LMC y cerca de un tercio de los pacientes que aparentan tener un cariotipo normal, lo tienen citogenticamante oculto, pues expresan el BCR-ABL que representa la expresin molecular del Ph. La translocacin t(9,22) existe como nica anormalidad cromosmica a travs de la fase crnica de la enfermedad y se mantiene tambin durante las fases avanzadas, pero entre el 50 y 80 % de los pacientes adquieren anormalidades cromosmicas adicionales con el avance de la

enfermedad.1,2,9,12,19 Mientras la translocacin es observada en el 100 % de las metafases al diagnstico, el porcentaje de las clulas Ph positivas disminuye con el tratamiento, por lo que la respuesta a un agente teraputico determinado puede ser evaluada mediante el seguimiento de las metafases Ph positivas. Se ha demostrado una estrecha relacin entre la evolucin citogentica y la progresin de la enfermedad. Este hecho est dado por la evidencia de que los cambios citogenticos adicionales al cromosoma Ph, acompaan, y en ocasiones preceden a la transformacin aguda. El trmino de evolucin clonal (EC) se acepta actualmente para definir la emergencia de anormalidades citogenticas diferentes a la del cromosoma Ph, en pacientes con LMC. Las anormalidades complejas del cromosoma Ph o del cromosoma Y no se consideran como signos de EC. La EC fue descrita originalmente en el 50 % de los pacientes en CB, posteriormente entre el 5 y 10 % de los pacientes en FC y en el 30 % de los pacientes en FA, y est asociada con peor pronstico. El desarrollo de cariotipos complejos incluye trisoma 8, trisoma 19, isocromosoma 17q con prdida o alteracin del antgeno p53 y copias adicionales del cromosoma Ph. 6,21 Se considera como uno de los factores que definen la FA. Su desarrollo indica la progresin inminente a fases avanzadas de la enfermedad, aunque entre el 50 y 70 % de los pacientes que evolucionan a estas, no tiene signos citogenticos de EC y en su patogenia desempea un papel importante la inestabilidad cromosmica del clon maligno. (8) Su significado pronstico est sujeto a controversia y est en dependencia de la anormalidad citogentica en particular, la frecuencia del anlisis de las metafases, la presencia de otras alteraciones que caracterizan a la FA, el momento de la enfermedad en que esta ocurre y los tratamientos empleados. En relacin con estos factores anteriormente descritos, se han identificado 3 grupos de riesgo: riesgo bueno cuando no hay anormalidades del cromosoma 17, menos del 16 % de metafases incluidas en la EC y cuando la EC ocurre en los primeros 24 meses de evolucin. En pacientes con ms del 36 % de metafases que afecten al cromosoma 17 y ms de 16 % de metafases que envuelvan cualquier otra anormalidad cromosmica, el pronstico es peor. El resto constituye un grupo intermedio. En un trabajo publicado por Corts y colaboradores se concluye que aunque hayan elementos de evolucin clonal, el pronstico puede ser bueno si no existe otro criterio de FA, no as si la misma aparece unida con otros factores que indiquen progresin de la enfermedad. (8) La utilizacin de nuevos agentes teraputicos han permitido profundizar en el conocimiento de la EC. Se ha observado el desarrollo de anormalidades cromosmicas adicionales en pacientes en tratamiento, independientemente de la respuesta citogentica. Se plantea que algunas de estas pueden ser transitorias y desaparecer con la terapia mantenida. En estos casos, la EC no es un factor importante que influya en la respuesta citogentica, pero s en la supervivencia en cualquier fase de la enfermedad. 8

La evolucin citogentica constituye en estos momentos uno de los parmetros ms importante para el correcto seguimiento de esta enfermedad, y la medicin de la respuesta citogentica traza las pautas de manejo en cada paciente. Esta respuesta se clasifica en dependencia de la disminucin que se logre de las metafases Ph positivas: se considera mayor cuando en el examen de cariotipo hay 35 % o menos de metafases Ph positivas, esta respuesta mayor puede ser parcial cuando se obtiene del 1 al 35 % de metafases Ph positivas, o completa cuando no se observan metafases Ph positivas; tambin la respuesta puede ser menor cuando se obtiene en el examen de cariotipo entre 35 y 65 % de metafases Ph positivas, y mnima cuando se obtiene entre 88 y 95 %. Se considera que no hay respuesta citogentica cuando hay 95 % o ms de metafases Ph positivas en el examen de cariotipo. Aunque la causa de la translocacin an no est identificada, el evento debe ocurrir en clulas hematopoyticas progenitoras tempranas, capaces de originar granulocitos, monocitos, clulas eritroides, megacariocitos y linfocitos. 2 Todas estas clulas han mostrado estar en la progenie clonal de una clula nica, ya que en caso de LMC en mujeres, la inactivacin del cromosoma X es la misma en todas las clulas con la translocacin.

MONITOREO MOLECULAR
La estimacin y supresin de la leucemia residual por debajo del nivel de la deteccin citogentica se ha convertido en un tema de inters en el tratamiento de la enfermedad. (3) Durante la remisin hematolgica hay una cantidad de clulas leucmicas que no son detectables por microscopia ptica. Su interpretacin define el trmino de enfermedad mnima residual. En el momento del diagnstico, los pacientes con LMC en fase crnica tienen un estimado mnimo de 1x1012 clulas leucmicas. En remisin citogentica completa este nmero desciende a 1x1010 clulas leucmicas o menos. Si una PCR extraordinariamente sensitiva puede detectar una simple clula leucmica en 20 mL de una muestra de sangre de un paciente con un conteo de leucocitos normal, el muestreo sera an el lmite de la deteccin de la carga residual aproximadamente de 1x104 a 1x105 clulas leucmicas. La transcripcin del BCR-ABL es la clave de la monitorizacin molecular, porque el crecimiento de las clulas leucmicas es usualmente dependiente de la expresin del BCR-ABL.(5) La sensibilidad de cualquier mtodo de PCR est limitado por el nmero de clulas analizadas. Normalmente solo es evaluada una porcin del DNA complementario, pero el anlisis de mltiples porciones de DNA en reacciones replicadas incrementan la sensibilidad. Actualmente el mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa con transcripcin inversa (RT-PCR) es el ms sensible para la deteccin de bajos nmeros de transcriptos del BCR ABL. En la prctica, estos resultados pueden ser difciles de interpretar porque an si la prueba es

negativa, puede haber todava un milln o ms de clulas residuales Ph positivas en el organismo. En otros casos, la prueba puede ser persistentemente positiva a un bajo nivel por muchos aos. 1,35 El mtodo cualitativo es til para determinar el punto de ruptura del BCR-ABL y para el monitoreo de la enfermedad mnima residual, sobre todo cuando los otros mtodos indican la ausencia del BCR-ABL. Este mtodo tiene el inconveniente de que aunque detecta niveles muy bajos de transcritos de BCR ABL, no detecta otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad y adems, no puede cuantificar los niveles de transcritos, lo que constituye una limitacin para la evaluacin de la respuesta una vez lograda la respuesta citogentica completa. Tiene una sensibilidad de 1:105 1: 106 y es muy til despus de lograda la remisin molecular. Es el mtodo ms sensible para detectar un pequeo nmero de transcriptos BCRABL en un paciente despus de un trasplante aparentemente exitoso. El mtodo cuantitativo en tiempo real tiene una sensibilidad de una clula BCRABL positiva en 104 - 105 clulas, y es muy importante para el seguimiento evolutivo, ya que permite trazar estrategias de tratamiento por la posibilidad de realizar un monitoreo cuantitativo. Este mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativo en tiempo real, se ha convertido en el mtodo estndar del monitoreo molecular de la enfermedad mnima residual en las hemopatas malignas, y especficamente en la LMC. Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda . Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) A pesar de la utilidad de las tcnicas citogenticas convencionales, estas tiene limitaciones, por lo que en la actualidad se utilizan mtodos ms complejos como el de hibridacin in situ por flourescencia (FISH), mtodo capaz de detectar las alteraciones cromosmicas al nivel del DNA, an cuando las clulas estn en interfase, y que es parte de lo que hoy se conoce como citogentica molecular. El mtodo del FISH ha adquirido gran importancia en el monitoreo molecular por las ventajas que ofrece. Tiene la ventaja de detectar el BCR-ABL en el 95 % de los casos de LMC y aproximadamente en la mitad de los casos que se concluyen como Ph negativos mediante la citogentica convencional. Puede detectar una clula leucmica entre 200 a 500 clulas normales, lo cual lo hace una herramienta ms sensible que los mtodos citogenticos convencionales para

evaluar la enfermedad mnima residual. Tiene la desventaja de no identificar otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad. Los avances en el campo de la biologa molecular y la citogentica de la LMC, as como el desarrollo de nuevos mtodos diagnsticos para su correcta evaluacin, permiten un conocimiento ms profundo de la enfermedad y la posibilidad de proporcionar un manejo ms adecuado al paciente en cualquier momento de su evolucin. Asimismo, constituyen un modelo para profundizar en el conocimiento de estas alteraciones y para el desarrollo de mtodos de diagnstico de estas en otros tipos de leucemia y enfermedades malignas no hematolgicas.

FACTORES PRONSTICO El establecimiento de factores pronostico dentro de las distintas patologas aporta una importante informacin en la medicina moderna ya que permite el intento de seleccin de un tratamiento optimo y la bsqueda de una terapia ajustada al riesgo, as como la de grupos homogneos de pacientes en los ensayos clnicos, imprescindibles para poder interpretar de forma adecuada los resultados obtenidos y para la comparacin con otros estudios. 1.- Factores pronostico clsicos en LMC A falta de factores pronsticos al diagnostico que pudiramos denominar intrnsecos o sea independientes de la terapia que despus reciben los pacientes, en la LMC se ha evidenciado que los ndices han ido variando con la aparicin de los distintos tratamientos. En la dcada de los ochenta, distintos autores realizaron estudios de supervivencia para los pacientes diagnosticados de LMC que reciban tratamiento con hidroxiurea, Sokal estableci en 1984 variables que incluan edad, porcentaje de blastos en sangre perifrica, esplenomegalia, numero de plaquetas, y discriminaba en alto, medio y bajo riesgo en cuanto a supervivencia. Tras estudiar mas de 26 variables, se encontraron con que las nicas que presentaban correlacin con la supervivencia eran la edad, esplenomegalia, numero de plaquetas, basofilos y blastos, con supervivencia de 98,65 y 42 meses.

FORMULACION DEL PROBLEMA Cules son los mecanismos genticos de resistencia al IMATINIB y el factor pronostico en leucemia mieloide crnica del hospital PNP LNS periodo 2008-2012? OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION Objetivo General Determinar los mecanismos genticos de resistencia al Imatinib en Leucemia Mieloide Crnica.

Objetivos especficos Determinar el factor pronstico de la Leucemia Mieloide Crnica Determinar el grupo etreo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el sexo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el tiempo de aparicin de la resistencia al Imatinib

III

CAPITULO III

METODOLOGA
3.1 Tipo y Diseo de Estudio Estudio Descriptivo Transversal Retrospectivo. 3.2 Universo de pacientes que acuden a la Institucin Pacientes con Leucemia mieloide crnica. 3.3 Poblacin a estudiar

Pacientes que acuden al consultorio de hematologa con el diagnostico de Leucemia Mieloide Crnica ph+; con tratamiento de Imatinib. 3.4 Muestra de Estudio o tamao muestral 35 pacientes 3.5 Tcnica y Mtodo del Trabajo Se realizara una ficha de recoleccin de datos, extrados de las historias clnicas del consultorio de Hematologa durante el periodo del 2008-2012. Se analizara la t(9,22) mediante tcnicas de FISH-PCR para valorar la respuesta completa. Se analizara la dosis administrada y con la cual se alcanzo respuesta completa. 3.6 Criterios de Inclusin y Exclusin 3.6.1 Criterios de inclusin Pacientes con diagnostico por AMO de Leucemia mieloide crnica. Estudio de PCR o FISH para gen BCR/abl o estudio de cariotipo para t(9,22). Con tratamiento de mas de tres meses con imatinib. 3.6.2 Criterios de Exclusin Pacientes con el diagnostico de LMC, sin remisin hematolgica, sin remisin molecular.

3.7

Variable de Estudio Leucemia Mieloide Crnica. Factores pronostico. Inhibidor de Tirosina Kinasa (Imatinib)

3.8
Variables Principales .

Operacionalizacin de Variables
Definicin conceptual Naturaleza de la variable Indicadores de Medicin

Definicin operacional

Tipo

Leucemia Mieloide Cronica.

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un desorden hematolgico clonal que representa el 15% de las leucemias del adulto.

Se clasificara como Independiente Cualitativa positiva si AMO con Nominal presencia de blastos mieloides maduros. Gen BCR/abl Se clasificara como negativo cuando AMO presenta blastos linfoides, aplasia medular o compatible con Sndrome mielodisplasico. Determinacin por Dependiente prueba de cariotipo, PCR/FISH. Remisin molecular, hematolgica. Cualitativa Nominal

Prueba (+) Prueba (-)

Factores Indice de Sokal Pronstico.

Prueba (+) Prueba(-)

Imatinib

Inhibidor de tirosina Kimasa 1ra generacion.

La resistencia al tratamiento8-10 puede Independiente resultar de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL

Nominal

Resistencia a los 12 de meses.

Variables Secundarias.

Definicin conceptual

Definicin operacional

Naturaleza de la variable

Tipo

Indicadores de Medicin

Edad

Tiempo que ha Expresado en Variable vivido una Aos. secundaria. persona. Clasificacin en macho o hembra basada en numerosos criterios, entre ellos las caractersticas anatmicas. Expresado Variable como secundaria. femenino o masculino.

Cuantitativa

0-14 aos

Sexo

Cualitativa Nominal.

Femenino Masculino

3.9 RECOLECCION DE INFORMACION Coordinacin para referencia de pacientes con LMC del servicio de Hematologia del Hospital Nacional PNP LNS. Fuente de informacin: Secundaria, se tomarn datos del Libro de Registros de Pacientes e historias clnicas del servicio de Hematologia transferidos a una ficha de recoleccin de datos.

3.10 PROCESAMIENTO DE DATOS: Los datos sern procesados manualmente y luego sern consolidados en una base de datos por computadora utilizando el programa ACCESS, luego se har el anlisis utilizando el programa estadstico SPSS versin 12.0.por medio de grficos y tablas.

IV

CAPTULO: ASPECTOS ADMINISTRATIVOS

RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo consta de: 01 Residente de Hematologa del Hospital de Polica El residente de Hospital Nacional de Polica se encargaran de consolidar la informacin extrada de las historias clnicas. La elaboracin del Informe Final estar a cargo del equipo de investigacin. PRESUPUESTO:

-COSTO DE RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo de investigacin participaran ad honorem en la ejecucin del trabajo de investigacin.

-RECURSOS MATERIALES:

MATERIALES

MATERIALES DE ESCRITORIO

TOTAL DE MATERIALES

COSTO UNIT.

COSTO TOTAL

Papel Bond A4 Lapiceros CDs Anillado Impresin SUBTOTAL

50 unid 5 unid 5 unid 3 unid 50 unid 113

0.03 0.50 1.50 3.00 0.30 5.33

1.5 2.5 7.5 9.00 4.5 25.00

-CRONOGRAMA

10

11

12

Actividades / meses

Planeamiento Proyecto Recoleccin de Resultados Anlisis de datos y Analisis inferencial Conclusiones y recomendaciones Publicacion

CAPTULO:

REFERENCIA BIBLIOGRFICA

1. Melo J, Hughues TP, Apperly JF. Chronic myeloid leukemia. Am Soc Hematol 2004:132-52. 2. Goldman J, Melo J. Chronic myeloid leukemia. Advances in biology and new approchaes to treatment. N Engl J Med 2003;349:1451-64. 3. Hernndez P. Nueva opcin teraputica en la leucemia mieloide crnica. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2001;40:205-10. 4. Goldman J. Chronic myeloid leukemia. Past, present and future. Sem Hematol 2003;40:1-3. 5. Hudgues TP, Kaeda J, Brandford S, Rudzki P, Hochhaus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular responses to Imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;9:1423-32. 6.- Outocome of patients wih chronic leukemia with multiple ABL 1 kinasa domain mutations receiving tyrosine kinasa inhibitor therap. Haematologica 96(6):918-21, Jun 2011 7. Barnes DJ, Melo J. Management of chronic myeloid leukemia. Targest for molecular therapy. Sem Hematol 2003;40:34-49 8. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, La Rose P, Muller MC, Lahaye T, et al. Molecular and chromosomal resistance to Imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16:2190-6. 9.-Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. 10.-Multicolor monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. 11.-Treatment of Pediatric Chronic Myeloid Leukemia in the Year 2010: Use of Tyrosine Kinase Inhibitors and Stem-Cell Transplantation. 12.- Chronic Myeloid Leukemia 2010: Where Are We Now and Where Can We Go? ASH, 2010

VI

CAPTULO VI:

ANEXOS
ASPECTOS ETICOS

1.- El paciente no se perjudicara debido a que no dejara de recibir el tratamiento indicado por su mdico hematlogo.

ANEXOS

Ficha de recoleccin de datos.

FICHA DE RECOLECCION DE DATOS

Fecha de diagnostico: Nombre: AMO: Hemograma de ingreso: Edad: Sexo:

Examen clnico: Esplenomegalia cm:

Citometria de flujo: Cariotipo: BCR/abl:

BCR/abl control:

Monitoreo molecular:

Tiempo de tratamiento con Imatinib:

Efectos secundarios:

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS PARA LA PREVENCIN DE MIELOSUPRESORES INDUCIDA POR LA TERAPIA NEUTROPENIA FEBRIL EN NIOS CON LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas, Nmero 08, 2011 (Estado en este tema: NUEVA BSQUEDA DE ESTUDIOS y el contenido actualizado (NO CAMBIO A LAS CONCLUSIONES))

Copyright 2009 La Colaboracin Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3 Esta revisin debera citarse como: Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards. Factores estimulantes de colonias para la prevencin de mielosupresores inducida por la terapia neutropenia febril en nios con leucemia linfoblstica aguda. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas. En: La Cochrane Library, Nmero 08, art. N CD004139. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3

A B S T R A C T O
Fondo La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es el cncer ms comn en la infancia y la neutropenia febril es un efecto secundario potencialmente mortal de su tratamiento. El tratamiento actual consiste en la atencin de apoyo ms antibiticos. Los ensayos clnicos han intentado evaluar el uso de factores estimulantes de colonias (CSF) como tratamiento adicional para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Los ensayos individuales no han demostrado un beneficio significativo. Las revisiones sistemticas proporcionan la evaluacin ms fiable y las mejores recomendaciones para la prctica. Objetivo Para evaluar la seguridad y la eficacia de la adicin de granulocitos factores estimulantes de colonias (GCSF) o de granulocitos macrfagos factores estimulantes de colonias (GM-CSF) a la quimioterapia mielosupresora en nios con LLA, en un esfuerzo para prevenir el desarrollo de neutropenia febril. La evaluacin del nmero de episodios de neutropenia febril, el tiempo de recuperacin de los neutrfilos cuenta, la incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y duracin de los retrasos del tratamiento, efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica), las recadas y mortalidad global (muerte). Criterios para la consideracin de los estudios para esta revisin La bsqueda abarc el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILACS y SciELO. Se realizaron bsquedas manuales registros de actas de congresos de la ASCO y la ceniza de 1985 a 2003, utiliza las bases de datos electrnica de la ASCO y ASH sitios web de bsqueda de los resmenes de 2003 a septiembre de 2008, as como bases de datos de ensayos en curso. Se consult a expertos y se examinaron las referencias de los artculos pertinentes. Criterios de seleccin Buscamos ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban el CSF con placebo o ningn tratamiento, como profilaxis primaria o secundaria para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Recopilacin y anlisis de Dos autores seleccionaron y evaluaron crticamente los estudios y extrajeron los datos pertinentes. Los puntos de inters fueron: * Variables principales: nmero de episodios de neutropenia febril y mortalidad global (muerte) * puntos finales secundarios: la hora de la recuperacin del recuento de neutrfilos, incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y la duracin de retrasos en el tratamiento, los efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica) y la recada. Se realiz un meta-anlisis de estos puntos finales y los resultados se expresaron como odds ratio de Peto. Para los resultados continuos se calcul la diferencia de medias ponderada y la diferencia de medias estandarizada. Para datos de recuento, se realiz un meta-anlisis de los logaritmos de las razones de tasas mediante la varianza inversa genrica.

Principales resultados Se examinaron ms de 6.800 citas y se incluyeron seis estudios con un total de 333 participantes en el anlisis. No hubo datos suficientes para evaluar el efecto sobre la supervivencia. El uso del CSF redujo significativamente el nmero de episodios de neutropenia febril (Razn de tasas = 0,63, IC del 95% intervalo de confianza (IC) 0,46 a 0,85, p = 0,003, con una heterogeneidad significativa), la duracin de la hospitalizacin (diferencia de promedios ponderados (DPP ) = -1.58, IC 95% -3,00 a -0,15, p = 0,03), y el nmero de episodios de enfermedades infecciosas (Razn de las tasas = 0,56, IC 95% 0,39 a 0,80, p = 0,002). A pesar de estos resultados, el CSF no tuvo influencia sobre la duracin de los episodios de neutropenia (DMP = -1,11, IC 95% -3,55 a 1,32, p = 0,4) o retrasos en los ciclos de quimioterapia (Razn de las tasas = 0,75, IC 95%: 0,47 a 1,20; P = 0,23). Conclusiones de los autores Los nios con LLA tratados con CSF se beneficiaron con una hospitalizacin ms corta y menos infecciones. Sin embargo, no hay pruebas de corta duracin de la neutropenia ni de menos retrasos en el tratamiento. Tampoco hubo ninguna informacin til acerca de la supervivencia. El papel de la CSF en el contexto de los episodios de neutropenia febril es todava incierto. Aunque los datos actuales muestran un beneficio estadstico con el uso de CSF, una heterogeneidad apreciable entre los ensayos incluidos no permite esta conclusin.

NUTRITIONAL SUPPORT IN CHILDREN AND YOUNG PEOPLE WITH CANCER UNDERGOING CHEMOTHERAPY
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7 This review should be cited as: Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry. Nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003298. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7

A B S T R A C T
Background Malnutrition can often be a consequence of cancer itself or a result of chemotherapy. Nutritional support aims to reverse malnutrition seen at diagnosis, prevent malnutrition associated with treatment and promote weight gain and growth. The most effective and safe forms of nutritional support in children and young people with cancer are unclear. Objective To determine the effects of any form of parenteral (PN) or enteral (EN) nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Criteria for considering studies for this review We searched the following databases: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 2), MEDLINE (1950 to 2006), EMBASE (1974 to 2006), CINAHL (1982 to 2006), the National Research Register (2007) and Dissertations & Theses (2007). We scrutinised reference lists of articles to identify additional trials. We also contacted experts in the field for information on relevant trials. Selection criteria Randomised or quasi-randomised controlled trials comparing any form of nutritional support with another, or control, in children or young people with cancer undergoing chemotherapy.

Data collection and analysis Two authors independently selected trials. Three authors independently assessed quality and extracted data. We contacted trialists for missing information. Main results We included eight trials which randomised 159 participants (< 21 years) with leukaemias or solid tumours undergoing chemotherapy. The trials were all of low quality. One small trial found that compared to EN, PN significantly increased weight (mean difference (MD) 4.12; 95% CI 1.91 to 6.33), serum albumin levels (MD 0.70; 95% CI 0.14 to 1.26), calorie intake (MD 22.00; 95% CI 5.12 to 38.88) and protein intake (MD 0.80; 95% CI 0.45 to 1.15). One trial comparing peripheral PN and EN with central PN found that mean daily weight gain (MD -27.00; 95% CI -43.32 to -10.68) and energy intakes (MD -15.00; 95% CI -26.81 to -3.19) were significantly less for the peripheral PN and EN group, whereas mean change in serum albumin was significantly greater for that group(MD 0.47; 95% CI 0.13 to 0.81, P = 0.008). Authors' conclusions There is limited evidence from individual trials to suggest that parenteral nutrition is more effective than enteral nutrition in well-nourished children and young people with cancer undergoing chemotherapy. The evidence for other methods of nutritional support remains unclear. No studies were identified comparing the nutritional content in the PN or EN groups of studies. Further research, incorporating larger sample sizes and rigorous methodology utilising valid and reliable outcome measures, is essential.

TREATMENT INCLUDING ANTHRACYCLINES VERSUS TREATMENT NOT INCLUDING ANTHRACYCLINES FOR CHILDHOOD CANCER
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (CONCLUSIONS CHANGED))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1 This review should be cited as: van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM. Treatment including anthracyclines versus treatment not including anthracyclines for childhood cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD006647. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1

A B S T R A C T
Background One of the most important adverse effects of anthracyclines is cardiotoxicity. A well-informed decision on the use of anthracyclines in the treatment of childhood cancers should be based on evidence regarding both antitumour efficacy and cardiotoxicity. Objective To compare antitumour efficacy of treatment including or not including anthracyclines in children with childhood cancer. Criteria for considering studies for this review We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2010, Issue 2), MEDLINE (1966 to March 2010) and EMBASE (1980 to March 2010). In addition, we searched reference lists of relevant articles, conference proceedings and ongoing trials databases. Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing treatment of any type of childhood cancer with and without anthracyclines and reporting outcomes concerning antitumour efficacy. Data collection and analysis

Two reviewers independently performed the study selection, risk of bias assessment and data extraction. Main results We identified RCTs for six types of tumour: acute lymphoblastic leukaemia (ALL) (three trials; 912 children), Wilms' tumour (one trial; 316 children), rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma (one trial; 413 children), Ewing's sarcoma (one trial; 94 children), non-Hodgkin lymphoma (one trial; 284 children) and hepatoblastoma (one trial; 255 children). All studies had methodological limitations. For ALL no evidence of a significant difference in antitumour efficacy was identified in the meta-analyses, but in most individual studies there was a suggestion of better antitumour efficacy in patients treated with anthracyclines. For both Wilms' tumour and Ewing's sarcoma a significant difference in event-free and overall survival in favour of treatment with anthracyclines was identified, although for Wilms' tumour the significant difference in overall survival disappears with long-term follow-up. For rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, nonHodgkin lymphoma and hepatoblastoma no difference in antitumour efficacy between the treatment groups was identified. Clinical cardiotoxicity was evaluated in three RCTs: no significant difference between both treatment groups was identified, but in all individual studies there was a suggestion of a lower rate of clinical cardiotoxicity in patients who did not receive anthracyclines. None of the studies evaluated asymptomatic cardiac dysfunction. For other childhood cancers no RCTs were identified. Authors' conclusions At the moment no evidence from RCTs is available which underscores the use of anthracyclines in ALL. However, "no evidence of effect", as identified in this review, is not the same as "evidence of no effect". For Wilms' tumour, rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, Ewing's sarcoma, non-Hodgkin lymphoma and hepatoblastoma only one RCT was available and, therefore, no definitive conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours. For other childhood cancers no RCTs were identified and therefore, no conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours.

Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 This review should be cited as: Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB. Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003807. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 Abstract
Background Treatment of cancer is increasingly more effective but is associated with short and long term side effects. Oral side effects remain a major source of illness despite the use of a variety of agents to prevent and treat them. One of these side effects is oral candidiasis. Objective To assess the effectiveness of interventions (which may include placebo or no treatment) for the prevention of oral candidiasis for patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy or both. Criteria for considering studies for this review Computerised searches of Cochrane Oral Health Group and PaPaS Trials Registers, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, CANCERLIT, SIGLE and LILACS were undertaken. Reference lists from relevant articles were searched and the authors of eligible trials were contacted to identify trials and obtain additional information. Date of the most recent searches: 3 August 2009: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 3).

Selection criteria Trials were selected if they met the following criteria: design - random allocation of participants; participants - anyone receiving chemotherapy or radiotherapy treatment for cancer; interventions - agents prescribed to prevent oral candidiasis; primary outcome - prevention of oral candidiasis. Data collection and analysis Data were recorded on the following secondary outcomes if present: relief of pain, amount of analgesia, relief of dysphagia, incidence of systemic infection, duration of stay in hospital (days), cost of oral care, patient quality of life, death, use of empirical antifungal treatment, toxicity and compliance. Information regarding methods, participants, interventions, outcome measures and results were independently extracted, in duplicate, by two review authors. The Cochrane Collaboration statistical guidelines were followed and risk ratios (RR) calculated using random-effects models. Potential sources of heterogeneity were examined in random-effects metaregression analyses. Main results Twenty-eight trials involving 4226 patients satisfied the inclusion criteria. Drugs absorbed and partially absorbed from the gastrointestinal (GI) tract were found to prevent oral candidiasis when compared to a placebo, or a no treatment control group, with RR for absorbed drugs = 0.47 (95% confidence interval (CI) 0.29 to 0.78). For absorbed drugs in populations with an incidence of 20% (mid range of results in control groups), this implies a number needed to treat (NNT) of 9 (95% CI 7 to 13) patients need to be treated to avoid one patient getting oral candidiasis. There was no significant benefit shown for drugs not absorbed from the GI tract. Authors' conclusions There is strong evidence, from randomised controlled trials, that drugs absorbed or partially absorbed from the GI tract prevent oral candidiasis in patients receiving treatment for cancer. There is also evidence that these drugs are significantly better at preventing oral candidiasis than drugs not absorbed from the GI tract.

Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients

Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard
Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 This review should be cited as: Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard. Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003914. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 Abstract
Background The pattern of infections among neutropenic cancer patients has shifted in the last decades to a predominance of Gram-positive infections. Some of these Gram-positive bacteria are increasingly resistant to beta-lactams and necessitate specific antibiotic treatment. Objective To assess the effectiveness of empirical anti-Gram-positive (antiGP) antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients in terms of mortality and treatment failure. To assess the rate of resistance development, further infections and adverse events associated with additional antiGP treatment. Criteria for considering studies for this review We searched The Cochrane Central Register of Controlled Tirals (CENTRAL), (The Cochrane Library Issue 3, 2007), PUBMED (1966 to 2007), LILACS (1982 to 2007), conference proceedings, and all references of included studies. First authors of all included and potentially relevant trials were contacted.

Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing one antibiotic regimen to the same regimen with the addition of an antiGP antibiotic for the treatment of febrile neutropenic cancer patients. Data collection and analysis Two review authors independently assessed trial eligibility, methodological quality and extracted all data. Relative risks (RR) with 95% confidence intervals (CI) were calculated. A random effects model was used for all comparisons showing substantial heterogeneity (I2 >50%). Outcomes were extracted by intention-totreat and the analysis was patient-based whenever possible. Main results Thirteen trials and 2392 patients or episodes were included. Empirical antiGP antibiotics were tested at the onset of treatment in eleven studies and for persistent fever in two studies. The antiGP treatment was a glycopeptide in nine trials. Seven studies were assessed in the overall mortality comparison and no significant difference between the comparator arms was seen, RR 0.82 (95% CI 0.56 to 1.20, 852 patients). Ten trials assessed failure including modifications as failures, while six assessed overall failure, disregarding treatment modifications. Failure with modifications was significantly reduced, RR 0.76 (95% CI 0.68 to 0.85, 1779 patients) while overall failure was equal, RR 1.00, 95% CI (0.79 to 1.27, 943 patients). Both mortality and failure did not differ significantly among patients with Gram-positive infections, but comparisons were small. Data regarding other patient subgroups likely to benefit from antiGP treatment were not available. Glycopeptides did not increase fungal superinfection rates, and were associated with a reduction in documented Gram-positive superinfections. Resistant colonisation was not documented in the studies. Authors' conclusions Current evidence shows that the addition of antiGP treatment, namely glycopeptides, prior to documentation of a Gram-positive infection does not improve outcomes.

LILACS ABSTRACTOS DE TRABAJO

of patients with chronic myeloid leukemia with multiple ABL1 kinase domain mutations receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. [So] Fuente: Haematologica;96(6):918-21, 2011 Jun. [Is] ISSN: 1592-8721
[Cp] Pas de publicacin: Italy [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: We

[Ti] Ttulo: Outcome

investigated the impact of carrying more than one BCR-ABL1 mutation in 207 patients with chronic myeloid leukemia (102 chronic, 61 accelerated, and 44 blast phase) post-imatinib failure. Seven (8%) of 92 patients carrying mutations had more than one mutation: 4 (4%) in chronic phase, 2 (2%) in accelerated phase, and one (1 %) in blast phase. The cytogenetic response rate to second generation TKIs for patients with no, one, or more than one mutation was 88%, 69%, 50% (P=0.03) in chronic phase, 54%, 42%, 50% in accelerated phase (P=0.67), and 35%, 25%, 0% (P=0.63) in blast phase, respectively. No differences were observed in event free survival or overall survival in accelerated or blast phase according to their mutational status. However, the 4-year event free survival rates among patients in chronic phase with no, one, or more than one BCR-ABL1 mutation were 56%, 49%, and 0%, respectively (P=0.02), with overall survival rates of 91%, 69%, and 75%, respectively (P=0.13). In conclusion, patients with more than one BCR-ABL1 mutation fare worse than those with no or one mutation

pigmentation in the hard palate associated with imatinib mesylate therapy: a report of three cases. [So] Fuente: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod;111(5):e12-6, 2011 May. [Is] ISSN: 1528-395X [Cp] Pas de United States

[Ti] Ttulo: Oral

publicacin: [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: Imatinib

mesylate is a tyrosine kinase inhibitor which targets Bcr-Abl-protein, c-Kit, and platelet-derived growth factor receptor. The drug was originally developed for treatment of chronic myeloid leukemia but is also regarded as first-line treatment of patients with metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST). Dermatologic side effects are common, with superficial edema and rash as the most frequent. In addition, imatinib mesylate treatment is often associated with hypopigmentation. Intraoral side effects are very rare. The present paper demonstrates 1 patient with GIST and 2 patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate for 5-6 years. All 3 patients presented with diffuse solitary bluish-brown pigmentations in the hard palate. The lesions persisted at follow-ups. There were no other pigmentations in the oral mucosa. The histopathologic examination showed depositions of melanin pigment in the lamina propria. The possible relationship between the observed melanotic maculae and imatinib mesylate treatment is discussed.

monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. [So] Fuente: ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. [Is] ISSN: 1554-8937
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: The

[Ti] Ttulo: Multicolor

States

Bcr-Abl and Lyn protein tyrosine kinases have been separately linked to the emergence of imatinib resistance in patients with chronic myelogenous leukemia. We have developed fluorescent sensors for these kinases that are enzymatically and photophysically distinct, allowing us to simultaneously, yet separately, visualize the tyrosine kinase activities of both Abl and Lyn. Multicolor monitoring revealed that an imatinib-resistant cell line (MYL-R) displays a remarkable 13-fold enhancement in Lyn kinase activity relative to its imatinib-sensitive counterpart (MYL). By contrast, both cell lines display nearly identical Abl activities. The upregulation of Lyn kinase phosphotransferase activity in MYL-R cells is linked to an overexpression of the Lyn B isoform. Furthermore, MYL-R cells possess a 4fold higher level of activated Lyn and 5-fold lower level of autoinhibited Lyn than MYL cells. Finally, studies with an activating SH2 ligand revealed that Lyn from imatinib-resistant MYL-R cells is primed and active, whereas Lyn from imatinibsensitive cells is dependent upon phosphorylated SH2 ligands for activity.

imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients--systematic review and meta-analysis. [So] Fuente: Am J Hematol;86(8):657-62, 2011 Aug. [Is] ISSN: 1096-8652
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

Ti] Ttulo: High-dose

States

[Ab] Resumen: Imatinib

at a dose of 400 mg daily is considered frontline treatment in chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML). We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing frontline treatment with imatinib 400 mg daily versus higher doses (loal ation of 600 mg daily) in patients with CP-CML. The search yielded four trials, randomizing 1,673 patients. At 12 months, high dose compared with standard dose imatinib improved complete cytogenetic response (CCyR) (RR 1.17, 95% CI 1.08-1.26, four trials, I(2) = 33%) as well as major molecular response (MMolR) (RR 1.26, 95% CI 1.121.42, four trials, I(2) = 0%). There was no difference in all-cause mortality or disease progression at the end of follow up. Adverse events requiring discontinuation were more common in the high-dose arm (RR 1.98, 95% CI 1.203.26, three trials, I(2) = 0%), as were Grade III/IV neutropenia and thrombocytopenia: RR 1.56, 95% CI 1.15-2.12 and RR 1.86, 95% CI 1.28-2.70, respectively. There is currently insufficient evidence to support the routine use of higher doses of imatinib as frontline treatment for CP-CML. Extended follow up is needed to evaluate if the superior CCyR and MMolR with higher doses of imatinib will translate to long-term clinical benefit.

is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. [So] Fuente: J Clin Oncol;29(20):2827-32, 2011 Jul 10. [Is] ISSN: 1527-7755
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

[Ti] Ttulo: Imatinib

States

[Ab] Resumen: Imatinib

is the standard of care in adults with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase (CP). Only a few studies to assess efficacy in children have been performed. We report on the results of the French prospective trial (ClinicalTrials.gov identifier NCT00845221) conducted in children and adolescents with newly diagnosed CML in CP.A total of 44 patients from age 10 months to 17 years with newly diagnosed CML in CP received daily imatinib 260 mg/m(2). Progression-free survival, responses, and tolerance were evaluated.With a median follow-up times of 31 months (range, 11 to 64 months), the estimated progression-free survival rate at 36 months was 98% (95% CI, 85% to 100%). A complete hematologic response was achieved in 98% of the patients. The rates of complete cytogenetic response (CCyR) and major molecular response (MMR) were 61% and 31% at 12 months, respectively. During follow-up, CCyR and MMR were achieved in 36 children (77%) and 25 children (57%), respectively. Overall, 30% of the patients discontinued imatinib, mainly because of unsatisfactory response. The most common adverse events were neutropenia and musculoskeletal events.Imatinib is effective in children with CML in CP with response rates similar to rates reported in adults. The adverse effects are acceptable, but longer follow-up studies are required to fully assess the long-term impact

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE POST GRADO

PROGRAMA DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN EN MEDICINA HUMANA ESPECIALIDAD (HEMATOLOGIA) TRABAJO DE INVESTIGACIN

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012

AUTOR: Dr. Jos Miguel Rubio Jurez

LIMA - PERU AO 2013

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551 FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO SECCIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACION EN MEDICINA FORMATO DE PROYECTO DE INVESTIGACIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN DE MEDICINA HUMANA I CAPITULO I:

DATOS GENERALES
1.7 Ttulo

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012
1.8 rea de Investigacin

Hospital Nacional PNP LNS periodo 2008-2012

1.9 Autor responsable del proyecto Dr. Jos Miguel Rubio Jurez 1.10 1.11 1.12 1.8 Asesor Institucin Duracin Clave del Proyecto

II

CAPITULO II

PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO ANTECEDENTES DEL ESTUDIO

En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). La resistencia al tratamiento con Imatinib resulta de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL o de diferentes mecanismos independientes, como la evolucin clonal. El propsito de este estudio fue identificar las mutaciones del dominio kinasa del gen ABL y la amplificacin del reordenamiento genmico BCR/ ABL en pacientes con LMC con falta o prdida de respuesta hematolgica y/o citogentica al tratamiento con Imatinib. Se incluyeron 96 pacientes, de los cuales 79 fueron evaluables. En veintiseis pacientes (33%) se identific algn mecanismo de resistencia: 20 (25%) presentaron mutaciones de punto en el dominio kinasa, 5(6.3%) duplicacin del cromosoma Ph y solo 1 (1.2%) mostr amplificacin del BCR/ABL. La mutacin T315I se observ en 1 caso. La mediana de edad en los pacientes con mutaciones fue de 45 aos y la de los que no se presentaron mutaciones 49 aos (24-75) p= 0.099. Se detectaron mutaciones en 20 pacientes, 5 en fase crnica (25%), 12 en fase acelerada (60%) y 3 en crisis blstica (15%) (p=0.007). La mediana de aparicin de las mismas fue de 61 meses desde el diagnstico de LMC (1.4-158) y 40 meses (1-66.5) desde el inicio de la terapia con Imatinib (p= 0.08 y p= 0.224 respectivamente). Las mutaciones en la regin p-loop fueron las ms frecuentes. El anlisis univariado demostr que la fase avanzada de la enfermedad se asoci significativamente con presencia de mutaciones. Las mutaciones en el dominio kinasa se reconocen como el principal mecanismo de resistencia al tratamiento con Imatinib y su deteccin puede determinar un cambio en la estrategia teraputica (Argentina). Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda. Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser

transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) Dada la aparicin de nuevos esquemas de tratamiento con inhibidores de tirosina Kinasa el presente estudio trata de valora la temtica en el Hospital PNP LNS y establecer una data de pacientes y la respuesta hematolgica y molecular con pruebas ya descritas tras el uso de de imatinib como frmaco de primera lnea en nuestro hospital.

MARCO TEORICO

La leucemia mieloide crnica (LMC) fue la primera enfermedad maligna asociada con una lesin gentica y constituye la primera forma de leucemia definida como una entidad distintiva. Es un sndrome mieloproliferativo crnico (SMPC) de naturaleza clonal, con origen en una clula madre pluripotencial (CMP) comn a las 3 series hematopoyticas. Representa del 15 al 20 % del total de leucemias y su incidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos por 100 000 habitantes por ao. La edad mediana de su aparicin es de alrededor de 53 aos y la incidencia mxima es entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en varones, con una relacin de 1,3:1. Alrededor de la mitad de los pacientes son asintomticos al diagnstico. Su tarjeta de presentacin es la translocacin recproca t(9;22)(q34,q11). El cromosoma Filadelfia (Ph), resultado de esta translocacin, constituye un marcador citogentica de la enfermedad. En la dcada de los 80, se demostr que el cromosoma Ph tena un gen de fusin nica, denominada BCR-ABL, el cual se considera en la actualidad la principal causa de la fase crnica de la enfermedad. Leucemia mieloide crnica. Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposicin a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes qumicos, y la idea de que su origen pueda ser multifactorial, fue planteada hace ms de 20 aos. Se piensa que alguna anormalidad molecular adquirida pueda preceder a la translocacin t(9,22). Tambin tiene importancia la hiptesis de que la generacin del gen de fusin BCR-ABL en la clula pluripotencial bajo condiciones de supervivencia inmunolgica reducida, es suficiente para iniciar la expansin del clon que modula el comportamiento de la enfermedad. La enfermedad se caracteriza por un curso bifsico o trifsico y transita a travs de diferentes fases. Una fase crnica (FC), caracterizada por una expansin de clulas mieloides con una maduracin normal; el 90 % de los pacientes se diagnostican en esta etapa y de ellos, el 15 o 20 % son asintomticos al diagnstico. De la fase crnica evoluciona a una etapa ms agresiva que sigue 2 grandes patrones clnico-hematolgicos: la fase acelerada (FA) y la crisis blstica (CB). En las fases tardas, las clulas leucmicas pierden la capacidad para una diferenciacin terminal y el resultado es una leucemia aguda, la cual es muy resistente a la quimioterapia. La crisis blstica consiste en el paso, frecuentemente sin solucin de continuidad, de la fase crnica a un cuadro semejante al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se observa en el 60 % de los pacientes. Hasta la dcada de los 80, esta enfermedad era considerada incurable y fatal, existan dudas acerca de cmo un nmero sustancial de CMP normales estaban

an presentes en la mdula sea o en otro sitio en pacientes de reciente diagnstico. Sin embargo, varios hallazgos como la demostracin de la presencia de progenitores Ph negativos en los cultivos de mdula sea (MO), la posibilidad de que el progenitor Ph negativo sea identificado en la sangre despus de altas dosis de quimioterapia, y la habilidad del interfern alfa de inducir negatividad del Ph en la MO, constituyeron evidencias persuasivas de que el clon Ph positivo desplaza la hematopoyesis normal sin eliminar las CMP normales.

CITOGENTICA
Las anormalidades moleculares relacionadas con el cromosoma Ph han sido asociadas con la fisiopatologa y el desarrollo de la enfermedad. En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). Hasta hace poco se consideraba que la adquisicin del cromosoma Ph por las clulas progenitoras hematopoyticas les confera a estas una ventaja proliferativa del clon leucmico sobre la hematopoyesis residual normal, la cual era suprimida indefinidamente. Recientemente se han publicado evidencias clnicas y de laboratorio que han demostrado la persistencia de la hematopoyesis Ph negativa en numerosos pacientes. Varios marcadores de clonalidad han sido utilizados para mostrar que al menos algunas clulas no pertenecen al clon leucmico y son aparentemente normales. No se conoce exactamente cmo se forma el cromosoma Ph ni qu tiempo debe transcurrir para que ocurra progresin de la enfermedad. Se propone la influencia de las altas dosis de radioterapia y la proximidad de los genes BCR y ABL en las clulas hematopoyticas en interfase y se especula sobre la posible importancia de la duplicacin de 76kb identificada en el cromosoma 9 cerca del gen ABL y en el cromosoma 22 cerca del gen BCR. Tambin se seala que las deleciones del material cromosmico en el q+ derivado, que ocurre en el 20 % de los pacientes con LMC, estn relacionadas con una disminucin de la supervivencia. Se considera que el clon Ph positivo tiene una susceptibilidad aumentada a los cambios moleculares adicionales en relacin con la progresin de la enfermedad. (2) El cromosoma Ph est presente en el 95 % de los pacientes con LMC y cerca de un tercio de los pacientes que aparentan tener un cariotipo normal, lo tienen citogenticamante oculto, pues expresan el BCR-ABL que representa la expresin molecular del Ph. La translocacin t(9,22) existe como nica anormalidad cromosmica a travs de la fase crnica de la enfermedad y se mantiene tambin durante las fases avanzadas, pero entre el 50 y 80 % de los pacientes adquieren anormalidades cromosmicas adicionales con el avance de la

enfermedad.1,2,9,12,19 Mientras la translocacin es observada en el 100 % de las metafases al diagnstico, el porcentaje de las clulas Ph positivas disminuye con el tratamiento, por lo que la respuesta a un agente teraputico determinado puede ser evaluada mediante el seguimiento de las metafases Ph positivas. Se ha demostrado una estrecha relacin entre la evolucin citogentica y la progresin de la enfermedad. Este hecho est dado por la evidencia de que los cambios citogenticos adicionales al cromosoma Ph, acompaan, y en ocasiones preceden a la transformacin aguda. El trmino de evolucin clonal (EC) se acepta actualmente para definir la emergencia de anormalidades citogenticas diferentes a la del cromosoma Ph, en pacientes con LMC. Las anormalidades complejas del cromosoma Ph o del cromosoma Y no se consideran como signos de EC. La EC fue descrita originalmente en el 50 % de los pacientes en CB, posteriormente entre el 5 y 10 % de los pacientes en FC y en el 30 % de los pacientes en FA, y est asociada con peor pronstico. El desarrollo de cariotipos complejos incluye trisoma 8, trisoma 19, isocromosoma 17q con prdida o alteracin del antgeno p53 y copias adicionales del cromosoma Ph. 6,21 Se considera como uno de los factores que definen la FA. Su desarrollo indica la progresin inminente a fases avanzadas de la enfermedad, aunque entre el 50 y 70 % de los pacientes que evolucionan a estas, no tiene signos citogenticos de EC y en su patogenia desempea un papel importante la inestabilidad cromosmica del clon maligno. (8) Su significado pronstico est sujeto a controversia y est en dependencia de la anormalidad citogentica en particular, la frecuencia del anlisis de las metafases, la presencia de otras alteraciones que caracterizan a la FA, el momento de la enfermedad en que esta ocurre y los tratamientos empleados. En relacin con estos factores anteriormente descritos, se han identificado 3 grupos de riesgo: riesgo bueno cuando no hay anormalidades del cromosoma 17, menos del 16 % de metafases incluidas en la EC y cuando la EC ocurre en los primeros 24 meses de evolucin. En pacientes con ms del 36 % de metafases que afecten al cromosoma 17 y ms de 16 % de metafases que envuelvan cualquier otra anormalidad cromosmica, el pronstico es peor. El resto constituye un grupo intermedio. En un trabajo publicado por Corts y colaboradores se concluye que aunque hayan elementos de evolucin clonal, el pronstico puede ser bueno si no existe otro criterio de FA, no as si la misma aparece unida con otros factores que indiquen progresin de la enfermedad. (8) La utilizacin de nuevos agentes teraputicos han permitido profundizar en el conocimiento de la EC. Se ha observado el desarrollo de anormalidades cromosmicas adicionales en pacientes en tratamiento, independientemente de la respuesta citogentica. Se plantea que algunas de estas pueden ser transitorias y desaparecer con la terapia mantenida. En estos casos, la EC no es un factor importante que influya en la respuesta citogentica, pero s en la supervivencia en cualquier fase de la enfermedad. 8

La evolucin citogentica constituye en estos momentos uno de los parmetros ms importante para el correcto seguimiento de esta enfermedad, y la medicin de la respuesta citogentica traza las pautas de manejo en cada paciente. Esta respuesta se clasifica en dependencia de la disminucin que se logre de las metafases Ph positivas: se considera mayor cuando en el examen de cariotipo hay 35 % o menos de metafases Ph positivas, esta respuesta mayor puede ser parcial cuando se obtiene del 1 al 35 % de metafases Ph positivas, o completa cuando no se observan metafases Ph positivas; tambin la respuesta puede ser menor cuando se obtiene en el examen de cariotipo entre 35 y 65 % de metafases Ph positivas, y mnima cuando se obtiene entre 88 y 95 %. Se considera que no hay respuesta citogentica cuando hay 95 % o ms de metafases Ph positivas en el examen de cariotipo. Aunque la causa de la translocacin an no est identificada, el evento debe ocurrir en clulas hematopoyticas progenitoras tempranas, capaces de originar granulocitos, monocitos, clulas eritroides, megacariocitos y linfocitos. 2 Todas estas clulas han mostrado estar en la progenie clonal de una clula nica, ya que en caso de LMC en mujeres, la inactivacin del cromosoma X es la misma en todas las clulas con la translocacin.

MONITOREO MOLECULAR
La estimacin y supresin de la leucemia residual por debajo del nivel de la deteccin citogentica se ha convertido en un tema de inters en el tratamiento de la enfermedad. (3) Durante la remisin hematolgica hay una cantidad de clulas leucmicas que no son detectables por microscopia ptica. Su interpretacin define el trmino de enfermedad mnima residual. En el momento del diagnstico, los pacientes con LMC en fase crnica tienen un estimado mnimo de 1x1012 clulas leucmicas. En remisin citogentica completa este nmero desciende a 1x1010 clulas leucmicas o menos. Si una PCR extraordinariamente sensitiva puede detectar una simple clula leucmica en 20 mL de una muestra de sangre de un paciente con un conteo de leucocitos normal, el muestreo sera an el lmite de la deteccin de la carga residual aproximadamente de 1x104 a 1x105 clulas leucmicas. La transcripcin del BCR-ABL es la clave de la monitorizacin molecular, porque el crecimiento de las clulas leucmicas es usualmente dependiente de la expresin del BCR-ABL.(5) La sensibilidad de cualquier mtodo de PCR est limitado por el nmero de clulas analizadas. Normalmente solo es evaluada una porcin del DNA complementario, pero el anlisis de mltiples porciones de DNA en reacciones replicadas incrementan la sensibilidad. Actualmente el mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa con transcripcin inversa (RT-PCR) es el ms sensible para la deteccin de bajos nmeros de transcriptos del BCR ABL. En la prctica, estos resultados pueden ser difciles de interpretar porque an si la prueba es

negativa, puede haber todava un milln o ms de clulas residuales Ph positivas en el organismo. En otros casos, la prueba puede ser persistentemente positiva a un bajo nivel por muchos aos. 1,35 El mtodo cualitativo es til para determinar el punto de ruptura del BCR-ABL y para el monitoreo de la enfermedad mnima residual, sobre todo cuando los otros mtodos indican la ausencia del BCR-ABL. Este mtodo tiene el inconveniente de que aunque detecta niveles muy bajos de transcritos de BCR ABL, no detecta otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad y adems, no puede cuantificar los niveles de transcritos, lo que constituye una limitacin para la evaluacin de la respuesta una vez lograda la respuesta citogentica completa. Tiene una sensibilidad de 1:105 1: 106 y es muy til despus de lograda la remisin molecular. Es el mtodo ms sensible para detectar un pequeo nmero de transcriptos BCRABL en un paciente despus de un trasplante aparentemente exitoso. El mtodo cuantitativo en tiempo real tiene una sensibilidad de una clula BCRABL positiva en 104 - 105 clulas, y es muy importante para el seguimiento evolutivo, ya que permite trazar estrategias de tratamiento por la posibilidad de realizar un monitoreo cuantitativo. Este mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativo en tiempo real, se ha convertido en el mtodo estndar del monitoreo molecular de la enfermedad mnima residual en las hemopatas malignas, y especficamente en la LMC. Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda . Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) A pesar de la utilidad de las tcnicas citogenticas convencionales, estas tiene limitaciones, por lo que en la actualidad se utilizan mtodos ms complejos como el de hibridacin in situ por flourescencia (FISH), mtodo capaz de detectar las alteraciones cromosmicas al nivel del DNA, an cuando las clulas estn en interfase, y que es parte de lo que hoy se conoce como citogentica molecular. El mtodo del FISH ha adquirido gran importancia en el monitoreo molecular por las ventajas que ofrece. Tiene la ventaja de detectar el BCR-ABL en el 95 % de los casos de LMC y aproximadamente en la mitad de los casos que se concluyen como Ph negativos mediante la citogentica convencional. Puede detectar una clula leucmica entre 200 a 500 clulas normales, lo cual lo hace una herramienta ms sensible que los mtodos citogenticos convencionales para

evaluar la enfermedad mnima residual. Tiene la desventaja de no identificar otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad. Los avances en el campo de la biologa molecular y la citogentica de la LMC, as como el desarrollo de nuevos mtodos diagnsticos para su correcta evaluacin, permiten un conocimiento ms profundo de la enfermedad y la posibilidad de proporcionar un manejo ms adecuado al paciente en cualquier momento de su evolucin. Asimismo, constituyen un modelo para profundizar en el conocimiento de estas alteraciones y para el desarrollo de mtodos de diagnstico de estas en otros tipos de leucemia y enfermedades malignas no hematolgicas.

FACTORES PRONSTICO El establecimiento de factores pronostico dentro de las distintas patologas aporta una importante informacin en la medicina moderna ya que permite el intento de seleccin de un tratamiento optimo y la bsqueda de una terapia ajustada al riesgo, as como la de grupos homogneos de pacientes en los ensayos clnicos, imprescindibles para poder interpretar de forma adecuada los resultados obtenidos y para la comparacin con otros estudios. 1.- Factores pronostico clsicos en LMC A falta de factores pronsticos al diagnostico que pudiramos denominar intrnsecos o sea independientes de la terapia que despus reciben los pacientes, en la LMC se ha evidenciado que los ndices han ido variando con la aparicin de los distintos tratamientos. En la dcada de los ochenta, distintos autores realizaron estudios de supervivencia para los pacientes diagnosticados de LMC que reciban tratamiento con hidroxiurea, Sokal estableci en 1984 variables que incluan edad, porcentaje de blastos en sangre perifrica, esplenomegalia, numero de plaquetas, y discriminaba en alto, medio y bajo riesgo en cuanto a supervivencia. Tras estudiar mas de 26 variables, se encontraron con que las nicas que presentaban correlacin con la supervivencia eran la edad, esplenomegalia, numero de plaquetas, basofilos y blastos, con supervivencia de 98,65 y 42 meses.

FORMULACION DEL PROBLEMA Cules son los mecanismos genticos de resistencia al IMATINIB y el factor pronostico en leucemia mieloide crnica del hospital PNP LNS periodo 2008-2012? OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION Objetivo General Determinar los mecanismos genticos de resistencia al Imatinib en Leucemia Mieloide Crnica.

Objetivos especficos Determinar el factor pronstico de la Leucemia Mieloide Crnica Determinar el grupo etreo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el sexo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el tiempo de aparicin de la resistencia al Imatinib

III

CAPITULO III

METODOLOGA
3.9 Tipo y Diseo de Estudio Estudio Descriptivo Transversal Retrospectivo. 3.10 Universo de pacientes que acuden a la Institucin Pacientes con Leucemia mieloide crnica. 3.11 Poblacin a estudiar Pacientes que acuden al consultorio de hematologa con el diagnostico de Leucemia Mieloide Crnica ph+; con tratamiento de Imatinib. 3.12 Muestra de Estudio o tamao muestral 35 pacientes 3.13 Tcnica y Mtodo del Trabajo Se realizara una ficha de recoleccin de datos, extrados de las historias clnicas del consultorio de Hematologa durante el periodo del 2008-2012. Se analizara la t(9,22) mediante tcnicas de FISH-PCR para valorar la respuesta completa. Se analizara la dosis administrada y con la cual se alcanzo respuesta completa. 3.14 Criterios de Inclusin y Exclusin 3.6.1 Criterios de inclusin Pacientes con diagnostico por AMO de Leucemia mieloide crnica. Estudio de PCR o FISH para gen BCR/abl o estudio de cariotipo para t(9,22). Con tratamiento de mas de tres meses con imatinib. 3.6.2 Criterios de Exclusin Pacientes con el diagnostico de LMC, sin remisin hematolgica, sin remisin molecular.

3.15 Variable de Estudio Leucemia Mieloide Crnica. Factores pronostico. Inhibidor de Tirosina Kinasa (Imatinib) 3.16 Operacionalizacin de Variables
Variables Principales . Definicin conceptual Naturaleza de la variable Indicadores de Medicin

Definicin operacional

Tipo

Leucemia Mieloide Cronica.

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un desorden hematolgico clonal que representa el 15% de las leucemias del adulto.

Se clasificara como Independiente Cualitativa positiva si AMO con Nominal presencia de blastos mieloides maduros. Gen BCR/abl Se clasificara como negativo cuando AMO presenta blastos linfoides, aplasia medular o compatible con Sndrome mielodisplasico. Determinacin por Dependiente prueba de cariotipo, PCR/FISH. Remisin molecular, hematolgica. Cualitativa Nominal

Prueba (+) Prueba (-)

Factores Indice de Sokal Pronstico.

Prueba (+) Prueba(-)

Imatinib

Inhibidor de tirosina Kimasa 1ra generacion.

La resistencia al tratamiento8-10 puede Independiente resultar de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL

Nominal

Resistencia a los 12 de meses.

Variables Secundarias.

Definicin conceptual

Definicin operacional

Naturaleza de la variable

Tipo

Indicadores de Medicin

Edad

Tiempo que ha Expresado en Variable vivido una Aos. secundaria. persona. Clasificacin en macho o hembra basada en numerosos criterios, entre ellos las caractersticas anatmicas. Expresado Variable como secundaria. femenino o masculino.

Cuantitativa

0-14 aos

Sexo

Cualitativa Nominal.

Femenino Masculino

3.9 RECOLECCION DE INFORMACION Coordinacin para referencia de pacientes con LMC del servicio de Hematologia del Hospital Nacional PNP LNS. Fuente de informacin: Secundaria, se tomarn datos del Libro de Registros de Pacientes e historias clnicas del servicio de Hematologia transferidos a una ficha de recoleccin de datos.

3.10 PROCESAMIENTO DE DATOS: Los datos sern procesados manualmente y luego sern consolidados en una base de datos por computadora utilizando el programa ACCESS, luego se har el anlisis utilizando el programa estadstico SPSS versin 12.0.por medio de grficos y tablas.

IV

CAPTULO: ASPECTOS ADMINISTRATIVOS

RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo consta de: 01 Residente de Hematologa del Hospital de Polica El residente de Hospital Nacional de Polica se encargaran de consolidar la informacin extrada de las historias clnicas. La elaboracin del Informe Final estar a cargo del equipo de investigacin. PRESUPUESTO:

-COSTO DE RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo de investigacin participaran ad honorem en la ejecucin del trabajo de investigacin.

-RECURSOS MATERIALES:

MATERIALES

MATERIALES DE ESCRITORIO

TOTAL DE MATERIALES

COSTO UNIT.

COSTO TOTAL

Papel Bond A4 Lapiceros CDs Anillado Impresin SUBTOTAL

50 unid 5 unid 5 unid 3 unid 50 unid 113

0.03 0.50 1.50 3.00 0.30 5.33

1.5 2.5 7.5 9.00 4.5 25.00

-CRONOGRAMA

10

11

12

Actividades / meses

Planeamiento Proyecto Recoleccin de Resultados Anlisis de datos y Analisis inferencial Conclusiones y recomendaciones Publicacion

CAPTULO:

REFERENCIA BIBLIOGRFICA

1. Melo J, Hughues TP, Apperly JF. Chronic myeloid leukemia. Am Soc Hematol 2004:132-52. 2. Goldman J, Melo J. Chronic myeloid leukemia. Advances in biology and new approchaes to treatment. N Engl J Med 2003;349:1451-64. 3. Hernndez P. Nueva opcin teraputica en la leucemia mieloide crnica. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2001;40:205-10. 4. Goldman J. Chronic myeloid leukemia. Past, present and future. Sem Hematol 2003;40:1-3. 5. Hudgues TP, Kaeda J, Brandford S, Rudzki P, Hochhaus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular responses to Imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;9:1423-32. 6.- Outocome of patients wih chronic leukemia with multiple ABL 1 kinasa domain mutations receiving tyrosine kinasa inhibitor therap. Haematologica 96(6):918-21, Jun 2011 7. Barnes DJ, Melo J. Management of chronic myeloid leukemia. Targest for molecular therapy. Sem Hematol 2003;40:34-49 8. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, La Rose P, Muller MC, Lahaye T, et al. Molecular and chromosomal resistance to Imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16:2190-6. 9.-Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. 10.-Multicolor monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. 11.-Treatment of Pediatric Chronic Myeloid Leukemia in the Year 2010: Use of Tyrosine Kinase Inhibitors and Stem-Cell Transplantation. 12.- Chronic Myeloid Leukemia 2010: Where Are We Now and Where Can We Go? ASH, 2010

VI

CAPTULO VI:

ANEXOS
ASPECTOS ETICOS

1.- El paciente no se perjudicara debido a que no dejara de recibir el tratamiento indicado por su mdico hematlogo.

ANEXOS

Ficha de recoleccin de datos.

FICHA DE RECOLECCION DE DATOS

Fecha de diagnostico: Nombre: AMO: Hemograma de ingreso: Edad: Sexo:

Examen clnico: Esplenomegalia cm:

Citometria de flujo: Cariotipo: BCR/abl:

BCR/abl control:

Monitoreo molecular:

Tiempo de tratamiento con Imatinib:

Efectos secundarios:

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS PARA LA PREVENCIN DE MIELOSUPRESORES INDUCIDA POR LA TERAPIA NEUTROPENIA FEBRIL EN NIOS CON LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas, Nmero 08, 2011 (Estado en este tema: NUEVA BSQUEDA DE ESTUDIOS y el contenido actualizado (NO CAMBIO A LAS CONCLUSIONES))

Copyright 2009 La Colaboracin Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3 Esta revisin debera citarse como: Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards. Factores estimulantes de colonias para la prevencin de mielosupresores inducida por la terapia neutropenia febril en nios con leucemia linfoblstica aguda. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas. En: La Cochrane Library, Nmero 08, art. N CD004139. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3

A B S T R A C T O
Fondo La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es el cncer ms comn en la infancia y la neutropenia febril es un efecto secundario potencialmente mortal de su tratamiento. El tratamiento actual consiste en la atencin de apoyo ms antibiticos. Los ensayos clnicos han intentado evaluar el uso de factores estimulantes de colonias (CSF) como tratamiento adicional para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Los ensayos individuales no han demostrado un beneficio significativo. Las revisiones sistemticas proporcionan la evaluacin ms fiable y las mejores recomendaciones para la prctica. Objetivo Para evaluar la seguridad y la eficacia de la adicin de granulocitos factores estimulantes de colonias (GCSF) o de granulocitos macrfagos factores estimulantes de colonias (GM-CSF) a la quimioterapia mielosupresora en nios con LLA, en un esfuerzo para prevenir el desarrollo de neutropenia febril. La evaluacin del nmero de episodios de neutropenia febril, el tiempo de recuperacin de los neutrfilos cuenta, la incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y duracin de los retrasos del tratamiento, efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica), las recadas y mortalidad global (muerte). Criterios para la consideracin de los estudios para esta revisin La bsqueda abarc el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILACS y SciELO. Se realizaron bsquedas manuales registros de actas de congresos de la ASCO y la ceniza de 1985 a 2003, utiliza las bases de datos electrnica de la ASCO y ASH sitios web de bsqueda de los resmenes de 2003 a septiembre de 2008, as como bases de datos de ensayos en curso. Se consult a expertos y se examinaron las referencias de los artculos pertinentes. Criterios de seleccin Buscamos ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban el CSF con placebo o ningn tratamiento, como profilaxis primaria o secundaria para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Recopilacin y anlisis de Dos autores seleccionaron y evaluaron crticamente los estudios y extrajeron los datos pertinentes. Los puntos de inters fueron: * Variables principales: nmero de episodios de neutropenia febril y mortalidad global (muerte) * puntos finales secundarios: la hora de la recuperacin del recuento de neutrfilos, incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y la duracin de retrasos en el tratamiento, los efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica) y la recada. Se realiz un meta-anlisis de estos puntos finales y los resultados se expresaron como odds ratio de Peto. Para los resultados continuos se calcul la diferencia de medias ponderada y la diferencia de medias estandarizada. Para datos de recuento, se realiz un meta-anlisis de los logaritmos de las razones de tasas mediante la varianza inversa genrica.

Principales resultados Se examinaron ms de 6.800 citas y se incluyeron seis estudios con un total de 333 participantes en el anlisis. No hubo datos suficientes para evaluar el efecto sobre la supervivencia. El uso del CSF redujo significativamente el nmero de episodios de neutropenia febril (Razn de tasas = 0,63, IC del 95% intervalo de confianza (IC) 0,46 a 0,85, p = 0,003, con una heterogeneidad significativa), la duracin de la hospitalizacin (diferencia de promedios ponderados (DPP ) = -1.58, IC 95% -3,00 a -0,15, p = 0,03), y el nmero de episodios de enfermedades infecciosas (Razn de las tasas = 0,56, IC 95% 0,39 a 0,80, p = 0,002). A pesar de estos resultados, el CSF no tuvo influencia sobre la duracin de los episodios de neutropenia (DMP = -1,11, IC 95% -3,55 a 1,32, p = 0,4) o retrasos en los ciclos de quimioterapia (Razn de las tasas = 0,75, IC 95%: 0,47 a 1,20; P = 0,23). Conclusiones de los autores Los nios con LLA tratados con CSF se beneficiaron con una hospitalizacin ms corta y menos infecciones. Sin embargo, no hay pruebas de corta duracin de la neutropenia ni de menos retrasos en el tratamiento. Tampoco hubo ninguna informacin til acerca de la supervivencia. El papel de la CSF en el contexto de los episodios de neutropenia febril es todava incierto. Aunque los datos actuales muestran un beneficio estadstico con el uso de CSF, una heterogeneidad apreciable entre los ensayos incluidos no permite esta conclusin.

NUTRITIONAL SUPPORT IN CHILDREN AND YOUNG PEOPLE WITH CANCER UNDERGOING CHEMOTHERAPY
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7 This review should be cited as: Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry. Nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003298. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7

A B S T R A C T
Background Malnutrition can often be a consequence of cancer itself or a result of chemotherapy. Nutritional support aims to reverse malnutrition seen at diagnosis, prevent malnutrition associated with treatment and promote weight gain and growth. The most effective and safe forms of nutritional support in children and young people with cancer are unclear. Objective To determine the effects of any form of parenteral (PN) or enteral (EN) nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Criteria for considering studies for this review We searched the following databases: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 2), MEDLINE (1950 to 2006), EMBASE (1974 to 2006), CINAHL (1982 to 2006), the National Research Register (2007) and Dissertations & Theses (2007). We scrutinised reference lists of articles to identify additional trials. We also contacted experts in the field for information on relevant trials. Selection criteria Randomised or quasi-randomised controlled trials comparing any form of nutritional support with another, or control, in children or young people with cancer undergoing chemotherapy.

Data collection and analysis Two authors independently selected trials. Three authors independently assessed quality and extracted data. We contacted trialists for missing information. Main results We included eight trials which randomised 159 participants (< 21 years) with leukaemias or solid tumours undergoing chemotherapy. The trials were all of low quality. One small trial found that compared to EN, PN significantly increased weight (mean difference (MD) 4.12; 95% CI 1.91 to 6.33), serum albumin levels (MD 0.70; 95% CI 0.14 to 1.26), calorie intake (MD 22.00; 95% CI 5.12 to 38.88) and protein intake (MD 0.80; 95% CI 0.45 to 1.15). One trial comparing peripheral PN and EN with central PN found that mean daily weight gain (MD -27.00; 95% CI -43.32 to -10.68) and energy intakes (MD -15.00; 95% CI -26.81 to -3.19) were significantly less for the peripheral PN and EN group, whereas mean change in serum albumin was significantly greater for that group(MD 0.47; 95% CI 0.13 to 0.81, P = 0.008). Authors' conclusions There is limited evidence from individual trials to suggest that parenteral nutrition is more effective than enteral nutrition in well-nourished children and young people with cancer undergoing chemotherapy. The evidence for other methods of nutritional support remains unclear. No studies were identified comparing the nutritional content in the PN or EN groups of studies. Further research, incorporating larger sample sizes and rigorous methodology utilising valid and reliable outcome measures, is essential.

TREATMENT INCLUDING ANTHRACYCLINES VERSUS TREATMENT NOT INCLUDING ANTHRACYCLINES FOR CHILDHOOD CANCER
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (CONCLUSIONS CHANGED))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1 This review should be cited as: van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM. Treatment including anthracyclines versus treatment not including anthracyclines for childhood cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD006647. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1

A B S T R A C T
Background One of the most important adverse effects of anthracyclines is cardiotoxicity. A well-informed decision on the use of anthracyclines in the treatment of childhood cancers should be based on evidence regarding both antitumour efficacy and cardiotoxicity. Objective To compare antitumour efficacy of treatment including or not including anthracyclines in children with childhood cancer. Criteria for considering studies for this review We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2010, Issue 2), MEDLINE (1966 to March 2010) and EMBASE (1980 to March 2010). In addition, we searched reference lists of relevant articles, conference proceedings and ongoing trials databases. Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing treatment of any type of childhood cancer with and without anthracyclines and reporting outcomes concerning antitumour efficacy. Data collection and analysis

Two reviewers independently performed the study selection, risk of bias assessment and data extraction. Main results We identified RCTs for six types of tumour: acute lymphoblastic leukaemia (ALL) (three trials; 912 children), Wilms' tumour (one trial; 316 children), rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma (one trial; 413 children), Ewing's sarcoma (one trial; 94 children), non-Hodgkin lymphoma (one trial; 284 children) and hepatoblastoma (one trial; 255 children). All studies had methodological limitations. For ALL no evidence of a significant difference in antitumour efficacy was identified in the meta-analyses, but in most individual studies there was a suggestion of better antitumour efficacy in patients treated with anthracyclines. For both Wilms' tumour and Ewing's sarcoma a significant difference in event-free and overall survival in favour of treatment with anthracyclines was identified, although for Wilms' tumour the significant difference in overall survival disappears with long-term follow-up. For rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, nonHodgkin lymphoma and hepatoblastoma no difference in antitumour efficacy between the treatment groups was identified. Clinical cardiotoxicity was evaluated in three RCTs: no significant difference between both treatment groups was identified, but in all individual studies there was a suggestion of a lower rate of clinical cardiotoxicity in patients who did not receive anthracyclines. None of the studies evaluated asymptomatic cardiac dysfunction. For other childhood cancers no RCTs were identified. Authors' conclusions At the moment no evidence from RCTs is available which underscores the use of anthracyclines in ALL. However, "no evidence of effect", as identified in this review, is not the same as "evidence of no effect". For Wilms' tumour, rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, Ewing's sarcoma, non-Hodgkin lymphoma and hepatoblastoma only one RCT was available and, therefore, no definitive conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours. For other childhood cancers no RCTs were identified and therefore, no conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours.

Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 This review should be cited as: Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB. Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003807. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 Abstract
Background Treatment of cancer is increasingly more effective but is associated with short and long term side effects. Oral side effects remain a major source of illness despite the use of a variety of agents to prevent and treat them. One of these side effects is oral candidiasis. Objective To assess the effectiveness of interventions (which may include placebo or no treatment) for the prevention of oral candidiasis for patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy or both. Criteria for considering studies for this review Computerised searches of Cochrane Oral Health Group and PaPaS Trials Registers, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, CANCERLIT, SIGLE and LILACS were undertaken. Reference lists from relevant articles were searched and the authors of eligible trials were contacted to identify trials and obtain additional information. Date of the most recent searches: 3 August 2009: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 3).

Selection criteria Trials were selected if they met the following criteria: design - random allocation of participants; participants - anyone receiving chemotherapy or radiotherapy treatment for cancer; interventions - agents prescribed to prevent oral candidiasis; primary outcome - prevention of oral candidiasis. Data collection and analysis Data were recorded on the following secondary outcomes if present: relief of pain, amount of analgesia, relief of dysphagia, incidence of systemic infection, duration of stay in hospital (days), cost of oral care, patient quality of life, death, use of empirical antifungal treatment, toxicity and compliance. Information regarding methods, participants, interventions, outcome measures and results were independently extracted, in duplicate, by two review authors. The Cochrane Collaboration statistical guidelines were followed and risk ratios (RR) calculated using random-effects models. Potential sources of heterogeneity were examined in random-effects metaregression analyses. Main results Twenty-eight trials involving 4226 patients satisfied the inclusion criteria. Drugs absorbed and partially absorbed from the gastrointestinal (GI) tract were found to prevent oral candidiasis when compared to a placebo, or a no treatment control group, with RR for absorbed drugs = 0.47 (95% confidence interval (CI) 0.29 to 0.78). For absorbed drugs in populations with an incidence of 20% (mid range of results in control groups), this implies a number needed to treat (NNT) of 9 (95% CI 7 to 13) patients need to be treated to avoid one patient getting oral candidiasis. There was no significant benefit shown for drugs not absorbed from the GI tract. Authors' conclusions There is strong evidence, from randomised controlled trials, that drugs absorbed or partially absorbed from the GI tract prevent oral candidiasis in patients receiving treatment for cancer. There is also evidence that these drugs are significantly better at preventing oral candidiasis than drugs not absorbed from the GI tract.

Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients

Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard
Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 This review should be cited as: Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard. Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003914. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 Abstract
Background The pattern of infections among neutropenic cancer patients has shifted in the last decades to a predominance of Gram-positive infections. Some of these Gram-positive bacteria are increasingly resistant to beta-lactams and necessitate specific antibiotic treatment. Objective To assess the effectiveness of empirical anti-Gram-positive (antiGP) antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients in terms of mortality and treatment failure. To assess the rate of resistance development, further infections and adverse events associated with additional antiGP treatment. Criteria for considering studies for this review We searched The Cochrane Central Register of Controlled Tirals (CENTRAL), (The Cochrane Library Issue 3, 2007), PUBMED (1966 to 2007), LILACS (1982 to 2007), conference proceedings, and all references of included studies. First authors of all included and potentially relevant trials were contacted.

Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing one antibiotic regimen to the same regimen with the addition of an antiGP antibiotic for the treatment of febrile neutropenic cancer patients. Data collection and analysis Two review authors independently assessed trial eligibility, methodological quality and extracted all data. Relative risks (RR) with 95% confidence intervals (CI) were calculated. A random effects model was used for all comparisons showing substantial heterogeneity (I2 >50%). Outcomes were extracted by intention-totreat and the analysis was patient-based whenever possible. Main results Thirteen trials and 2392 patients or episodes were included. Empirical antiGP antibiotics were tested at the onset of treatment in eleven studies and for persistent fever in two studies. The antiGP treatment was a glycopeptide in nine trials. Seven studies were assessed in the overall mortality comparison and no significant difference between the comparator arms was seen, RR 0.82 (95% CI 0.56 to 1.20, 852 patients). Ten trials assessed failure including modifications as failures, while six assessed overall failure, disregarding treatment modifications. Failure with modifications was significantly reduced, RR 0.76 (95% CI 0.68 to 0.85, 1779 patients) while overall failure was equal, RR 1.00, 95% CI (0.79 to 1.27, 943 patients). Both mortality and failure did not differ significantly among patients with Gram-positive infections, but comparisons were small. Data regarding other patient subgroups likely to benefit from antiGP treatment were not available. Glycopeptides did not increase fungal superinfection rates, and were associated with a reduction in documented Gram-positive superinfections. Resistant colonisation was not documented in the studies. Authors' conclusions Current evidence shows that the addition of antiGP treatment, namely glycopeptides, prior to documentation of a Gram-positive infection does not improve outcomes.

LILACS ABSTRACTOS DE TRABAJO

of patients with chronic myeloid leukemia with multiple ABL1 kinase domain mutations receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. [So] Fuente: Haematologica;96(6):918-21, 2011 Jun. [Is] ISSN: 1592-8721
[Cp] Pas de publicacin: Italy [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: We

[Ti] Ttulo: Outcome

investigated the impact of carrying more than one BCR-ABL1 mutation in 207 patients with chronic myeloid leukemia (102 chronic, 61 accelerated, and 44 blast phase) post-imatinib failure. Seven (8%) of 92 patients carrying mutations had more than one mutation: 4 (4%) in chronic phase, 2 (2%) in accelerated phase, and one (1 %) in blast phase. The cytogenetic response rate to second generation TKIs for patients with no, one, or more than one mutation was 88%, 69%, 50% (P=0.03) in chronic phase, 54%, 42%, 50% in accelerated phase (P=0.67), and 35%, 25%, 0% (P=0.63) in blast phase, respectively. No differences were observed in event free survival or overall survival in accelerated or blast phase according to their mutational status. However, the 4-year event free survival rates among patients in chronic phase with no, one, or more than one BCR-ABL1 mutation were 56%, 49%, and 0%, respectively (P=0.02), with overall survival rates of 91%, 69%, and 75%, respectively (P=0.13). In conclusion, patients with more than one BCR-ABL1 mutation fare worse than those with no or one mutation

pigmentation in the hard palate associated with imatinib mesylate therapy: a report of three cases. [So] Fuente: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod;111(5):e12-6, 2011 May. [Is] ISSN: 1528-395X [Cp] Pas de United States

[Ti] Ttulo: Oral

publicacin: [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: Imatinib

mesylate is a tyrosine kinase inhibitor which targets Bcr-Abl-protein, c-Kit, and platelet-derived growth factor receptor. The drug was originally developed for treatment of chronic myeloid leukemia but is also regarded as first-line treatment of patients with metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST). Dermatologic side effects are common, with superficial edema and rash as the most frequent. In addition, imatinib mesylate treatment is often associated with hypopigmentation. Intraoral side effects are very rare. The present paper demonstrates 1 patient with GIST and 2 patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate for 5-6 years. All 3 patients presented with diffuse solitary bluish-brown pigmentations in the hard palate. The lesions persisted at follow-ups. There were no other pigmentations in the oral mucosa. The histopathologic examination showed depositions of melanin pigment in the lamina propria. The possible relationship between the observed melanotic maculae and imatinib mesylate treatment is discussed.

monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. [So] Fuente: ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. [Is] ISSN: 1554-8937
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: The

[Ti] Ttulo: Multicolor

States

Bcr-Abl and Lyn protein tyrosine kinases have been separately linked to the emergence of imatinib resistance in patients with chronic myelogenous leukemia. We have developed fluorescent sensors for these kinases that are enzymatically and photophysically distinct, allowing us to simultaneously, yet separately, visualize the tyrosine kinase activities of both Abl and Lyn. Multicolor monitoring revealed that an imatinib-resistant cell line (MYL-R) displays a remarkable 13-fold enhancement in Lyn kinase activity relative to its imatinib-sensitive counterpart (MYL). By contrast, both cell lines display nearly identical Abl activities. The upregulation of Lyn kinase phosphotransferase activity in MYL-R cells is linked to an overexpression of the Lyn B isoform. Furthermore, MYL-R cells possess a 4fold higher level of activated Lyn and 5-fold lower level of autoinhibited Lyn than MYL cells. Finally, studies with an activating SH2 ligand revealed that Lyn from imatinib-resistant MYL-R cells is primed and active, whereas Lyn from imatinibsensitive cells is dependent upon phosphorylated SH2 ligands for activity.

imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients--systematic review and meta-analysis. [So] Fuente: Am J Hematol;86(8):657-62, 2011 Aug. [Is] ISSN: 1096-8652
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

Ti] Ttulo: High-dose

States

[Ab] Resumen: Imatinib

at a dose of 400 mg daily is considered frontline treatment in chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML). We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing frontline treatment with imatinib 400 mg daily versus higher doses (loal ation of 600 mg daily) in patients with CP-CML. The search yielded four trials, randomizing 1,673 patients. At 12 months, high dose compared with standard dose imatinib improved complete cytogenetic response (CCyR) (RR 1.17, 95% CI 1.08-1.26, four trials, I(2) = 33%) as well as major molecular response (MMolR) (RR 1.26, 95% CI 1.121.42, four trials, I(2) = 0%). There was no difference in all-cause mortality or disease progression at the end of follow up. Adverse events requiring discontinuation were more common in the high-dose arm (RR 1.98, 95% CI 1.203.26, three trials, I(2) = 0%), as were Grade III/IV neutropenia and thrombocytopenia: RR 1.56, 95% CI 1.15-2.12 and RR 1.86, 95% CI 1.28-2.70, respectively. There is currently insufficient evidence to support the routine use of higher doses of imatinib as frontline treatment for CP-CML. Extended follow up is needed to evaluate if the superior CCyR and MMolR with higher doses of imatinib will translate to long-term clinical benefit.

is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. [So] Fuente: J Clin Oncol;29(20):2827-32, 2011 Jul 10. [Is] ISSN: 1527-7755
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

[Ti] Ttulo: Imatinib

States

[Ab] Resumen: Imatinib

is the standard of care in adults with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase (CP). Only a few studies to assess efficacy in children have been performed. We report on the results of the French prospective trial (ClinicalTrials.gov identifier NCT00845221) conducted in children and adolescents with newly diagnosed CML in CP.A total of 44 patients from age 10 months to 17 years with newly diagnosed CML in CP received daily imatinib 260 mg/m(2). Progression-free survival, responses, and tolerance were evaluated.With a median follow-up times of 31 months (range, 11 to 64 months), the estimated progression-free survival rate at 36 months was 98% (95% CI, 85% to 100%). A complete hematologic response was achieved in 98% of the patients. The rates of complete cytogenetic response (CCyR) and major molecular response (MMR) were 61% and 31% at 12 months, respectively. During follow-up, CCyR and MMR were achieved in 36 children (77%) and 25 children (57%), respectively. Overall, 30% of the patients discontinued imatinib, mainly because of unsatisfactory response. The most common adverse events were neutropenia and musculoskeletal events.Imatinib is effective in children with CML in CP with response rates similar to rates reported in adults. The adverse effects are acceptable, but longer follow-up studies are required to fully assess the long-term impact

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE POST GRADO

PROGRAMA DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN EN MEDICINA HUMANA ESPECIALIDAD (HEMATOLOGIA) TRABAJO DE INVESTIGACIN

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012

AUTOR: Dr. Jos Miguel Rubio Jurez

LIMA - PERU AO 2013

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551 FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO SECCIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACION EN MEDICINA FORMATO DE PROYECTO DE INVESTIGACIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN DE MEDICINA HUMANA I CAPITULO I:

DATOS GENERALES
1.13 Ttulo

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012
1.14 rea de Investigacin

Hospital Nacional PNP LNS periodo 2008-2012

1.15 Autor responsable del proyecto Dr. Jos Miguel Rubio Jurez 1.16 1.17 1.18 1.8 Asesor Institucin Duracin Clave del Proyecto

II

CAPITULO II

PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO ANTECEDENTES DEL ESTUDIO

En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). La resistencia al tratamiento con Imatinib resulta de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL o de diferentes mecanismos independientes, como la evolucin clonal. El propsito de este estudio fue identificar las mutaciones del dominio kinasa del gen ABL y la amplificacin del reordenamiento genmico BCR/ ABL en pacientes con LMC con falta o prdida de respuesta hematolgica y/o citogentica al tratamiento con Imatinib. Se incluyeron 96 pacientes, de los cuales 79 fueron evaluables. En veintiseis pacientes (33%) se identific algn mecanismo de resistencia: 20 (25%) presentaron mutaciones de punto en el dominio kinasa, 5(6.3%) duplicacin del cromosoma Ph y solo 1 (1.2%) mostr amplificacin del BCR/ABL. La mutacin T315I se observ en 1 caso. La mediana de edad en los pacientes con mutaciones fue de 45 aos y la de los que no se presentaron mutaciones 49 aos (24-75) p= 0.099. Se detectaron mutaciones en 20 pacientes, 5 en fase crnica (25%), 12 en fase acelerada (60%) y 3 en crisis blstica (15%) (p=0.007). La mediana de aparicin de las mismas fue de 61 meses desde el diagnstico de LMC (1.4-158) y 40 meses (1-66.5) desde el inicio de la terapia con Imatinib (p= 0.08 y p= 0.224 respectivamente). Las mutaciones en la regin p-loop fueron las ms frecuentes. El anlisis univariado demostr que la fase avanzada de la enfermedad se asoci significativamente con presencia de mutaciones. Las mutaciones en el dominio kinasa se reconocen como el principal mecanismo de resistencia al tratamiento con Imatinib y su deteccin puede determinar un cambio en la estrategia teraputica (Argentina). Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda. Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser

transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) Dada la aparicin de nuevos esquemas de tratamiento con inhibidores de tirosina Kinasa el presente estudio trata de valora la temtica en el Hospital PNP LNS y establecer una data de pacientes y la respuesta hematolgica y molecular con pruebas ya descritas tras el uso de de imatinib como frmaco de primera lnea en nuestro hospital.

MARCO TEORICO

La leucemia mieloide crnica (LMC) fue la primera enfermedad maligna asociada con una lesin gentica y constituye la primera forma de leucemia definida como una entidad distintiva. Es un sndrome mieloproliferativo crnico (SMPC) de naturaleza clonal, con origen en una clula madre pluripotencial (CMP) comn a las 3 series hematopoyticas. Representa del 15 al 20 % del total de leucemias y su incidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos por 100 000 habitantes por ao. La edad mediana de su aparicin es de alrededor de 53 aos y la incidencia mxima es entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en varones, con una relacin de 1,3:1. Alrededor de la mitad de los pacientes son asintomticos al diagnstico. Su tarjeta de presentacin es la translocacin recproca t(9;22)(q34,q11). El cromosoma Filadelfia (Ph), resultado de esta translocacin, constituye un marcador citogentica de la enfermedad. En la dcada de los 80, se demostr que el cromosoma Ph tena un gen de fusin nica, denominada BCR-ABL, el cual se considera en la actualidad la principal causa de la fase crnica de la enfermedad. Leucemia mieloide crnica. Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposicin a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes qumicos, y la idea de que su origen pueda ser multifactorial, fue planteada hace ms de 20 aos. Se piensa que alguna anormalidad molecular adquirida pueda preceder a la translocacin t(9,22). Tambin tiene importancia la hiptesis de que la generacin del gen de fusin BCR-ABL en la clula pluripotencial bajo condiciones de supervivencia inmunolgica reducida, es suficiente para iniciar la expansin del clon que modula el comportamiento de la enfermedad. La enfermedad se caracteriza por un curso bifsico o trifsico y transita a travs de diferentes fases. Una fase crnica (FC), caracterizada por una expansin de clulas mieloides con una maduracin normal; el 90 % de los pacientes se diagnostican en esta etapa y de ellos, el 15 o 20 % son asintomticos al diagnstico. De la fase crnica evoluciona a una etapa ms agresiva que sigue 2 grandes patrones clnico-hematolgicos: la fase acelerada (FA) y la crisis blstica (CB). En las fases tardas, las clulas leucmicas pierden la capacidad para una diferenciacin terminal y el resultado es una leucemia aguda, la cual es muy resistente a la quimioterapia. La crisis blstica consiste en el paso, frecuentemente sin solucin de continuidad, de la fase crnica a un cuadro semejante al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se observa en el 60 % de los pacientes. Hasta la dcada de los 80, esta enfermedad era considerada incurable y fatal, existan dudas acerca de cmo un nmero sustancial de CMP normales estaban

an presentes en la mdula sea o en otro sitio en pacientes de reciente diagnstico. Sin embargo, varios hallazgos como la demostracin de la presencia de progenitores Ph negativos en los cultivos de mdula sea (MO), la posibilidad de que el progenitor Ph negativo sea identificado en la sangre despus de altas dosis de quimioterapia, y la habilidad del interfern alfa de inducir negatividad del Ph en la MO, constituyeron evidencias persuasivas de que el clon Ph positivo desplaza la hematopoyesis normal sin eliminar las CMP normales.

CITOGENTICA
Las anormalidades moleculares relacionadas con el cromosoma Ph han sido asociadas con la fisiopatologa y el desarrollo de la enfermedad. En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). Hasta hace poco se consideraba que la adquisicin del cromosoma Ph por las clulas progenitoras hematopoyticas les confera a estas una ventaja proliferativa del clon leucmico sobre la hematopoyesis residual normal, la cual era suprimida indefinidamente. Recientemente se han publicado evidencias clnicas y de laboratorio que han demostrado la persistencia de la hematopoyesis Ph negativa en numerosos pacientes. Varios marcadores de clonalidad han sido utilizados para mostrar que al menos algunas clulas no pertenecen al clon leucmico y son aparentemente normales. No se conoce exactamente cmo se forma el cromosoma Ph ni qu tiempo debe transcurrir para que ocurra progresin de la enfermedad. Se propone la influencia de las altas dosis de radioterapia y la proximidad de los genes BCR y ABL en las clulas hematopoyticas en interfase y se especula sobre la posible importancia de la duplicacin de 76kb identificada en el cromosoma 9 cerca del gen ABL y en el cromosoma 22 cerca del gen BCR. Tambin se seala que las deleciones del material cromosmico en el q+ derivado, que ocurre en el 20 % de los pacientes con LMC, estn relacionadas con una disminucin de la supervivencia. Se considera que el clon Ph positivo tiene una susceptibilidad aumentada a los cambios moleculares adicionales en relacin con la progresin de la enfermedad. (2) El cromosoma Ph est presente en el 95 % de los pacientes con LMC y cerca de un tercio de los pacientes que aparentan tener un cariotipo normal, lo tienen citogenticamante oculto, pues expresan el BCR-ABL que representa la expresin molecular del Ph. La translocacin t(9,22) existe como nica anormalidad cromosmica a travs de la fase crnica de la enfermedad y se mantiene tambin durante las fases avanzadas, pero entre el 50 y 80 % de los pacientes adquieren anormalidades cromosmicas adicionales con el avance de la

enfermedad.1,2,9,12,19 Mientras la translocacin es observada en el 100 % de las metafases al diagnstico, el porcentaje de las clulas Ph positivas disminuye con el tratamiento, por lo que la respuesta a un agente teraputico determinado puede ser evaluada mediante el seguimiento de las metafases Ph positivas. Se ha demostrado una estrecha relacin entre la evolucin citogentica y la progresin de la enfermedad. Este hecho est dado por la evidencia de que los cambios citogenticos adicionales al cromosoma Ph, acompaan, y en ocasiones preceden a la transformacin aguda. El trmino de evolucin clonal (EC) se acepta actualmente para definir la emergencia de anormalidades citogenticas diferentes a la del cromosoma Ph, en pacientes con LMC. Las anormalidades complejas del cromosoma Ph o del cromosoma Y no se consideran como signos de EC. La EC fue descrita originalmente en el 50 % de los pacientes en CB, posteriormente entre el 5 y 10 % de los pacientes en FC y en el 30 % de los pacientes en FA, y est asociada con peor pronstico. El desarrollo de cariotipos complejos incluye trisoma 8, trisoma 19, isocromosoma 17q con prdida o alteracin del antgeno p53 y copias adicionales del cromosoma Ph. 6,21 Se considera como uno de los factores que definen la FA. Su desarrollo indica la progresin inminente a fases avanzadas de la enfermedad, aunque entre el 50 y 70 % de los pacientes que evolucionan a estas, no tiene signos citogenticos de EC y en su patogenia desempea un papel importante la inestabilidad cromosmica del clon maligno. (8) Su significado pronstico est sujeto a controversia y est en dependencia de la anormalidad citogentica en particular, la frecuencia del anlisis de las metafases, la presencia de otras alteraciones que caracterizan a la FA, el momento de la enfermedad en que esta ocurre y los tratamientos empleados. En relacin con estos factores anteriormente descritos, se han identificado 3 grupos de riesgo: riesgo bueno cuando no hay anormalidades del cromosoma 17, menos del 16 % de metafases incluidas en la EC y cuando la EC ocurre en los primeros 24 meses de evolucin. En pacientes con ms del 36 % de metafases que afecten al cromosoma 17 y ms de 16 % de metafases que envuelvan cualquier otra anormalidad cromosmica, el pronstico es peor. El resto constituye un grupo intermedio. En un trabajo publicado por Corts y colaboradores se concluye que aunque hayan elementos de evolucin clonal, el pronstico puede ser bueno si no existe otro criterio de FA, no as si la misma aparece unida con otros factores que indiquen progresin de la enfermedad. (8) La utilizacin de nuevos agentes teraputicos han permitido profundizar en el conocimiento de la EC. Se ha observado el desarrollo de anormalidades cromosmicas adicionales en pacientes en tratamiento, independientemente de la respuesta citogentica. Se plantea que algunas de estas pueden ser transitorias y desaparecer con la terapia mantenida. En estos casos, la EC no es un factor importante que influya en la respuesta citogentica, pero s en la supervivencia en cualquier fase de la enfermedad. 8

La evolucin citogentica constituye en estos momentos uno de los parmetros ms importante para el correcto seguimiento de esta enfermedad, y la medicin de la respuesta citogentica traza las pautas de manejo en cada paciente. Esta respuesta se clasifica en dependencia de la disminucin que se logre de las metafases Ph positivas: se considera mayor cuando en el examen de cariotipo hay 35 % o menos de metafases Ph positivas, esta respuesta mayor puede ser parcial cuando se obtiene del 1 al 35 % de metafases Ph positivas, o completa cuando no se observan metafases Ph positivas; tambin la respuesta puede ser menor cuando se obtiene en el examen de cariotipo entre 35 y 65 % de metafases Ph positivas, y mnima cuando se obtiene entre 88 y 95 %. Se considera que no hay respuesta citogentica cuando hay 95 % o ms de metafases Ph positivas en el examen de cariotipo. Aunque la causa de la translocacin an no est identificada, el evento debe ocurrir en clulas hematopoyticas progenitoras tempranas, capaces de originar granulocitos, monocitos, clulas eritroides, megacariocitos y linfocitos. 2 Todas estas clulas han mostrado estar en la progenie clonal de una clula nica, ya que en caso de LMC en mujeres, la inactivacin del cromosoma X es la misma en todas las clulas con la translocacin.

MONITOREO MOLECULAR
La estimacin y supresin de la leucemia residual por debajo del nivel de la deteccin citogentica se ha convertido en un tema de inters en el tratamiento de la enfermedad. (3) Durante la remisin hematolgica hay una cantidad de clulas leucmicas que no son detectables por microscopia ptica. Su interpretacin define el trmino de enfermedad mnima residual. En el momento del diagnstico, los pacientes con LMC en fase crnica tienen un estimado mnimo de 1x1012 clulas leucmicas. En remisin citogentica completa este nmero desciende a 1x1010 clulas leucmicas o menos. Si una PCR extraordinariamente sensitiva puede detectar una simple clula leucmica en 20 mL de una muestra de sangre de un paciente con un conteo de leucocitos normal, el muestreo sera an el lmite de la deteccin de la carga residual aproximadamente de 1x104 a 1x105 clulas leucmicas. La transcripcin del BCR-ABL es la clave de la monitorizacin molecular, porque el crecimiento de las clulas leucmicas es usualmente dependiente de la expresin del BCR-ABL.(5) La sensibilidad de cualquier mtodo de PCR est limitado por el nmero de clulas analizadas. Normalmente solo es evaluada una porcin del DNA complementario, pero el anlisis de mltiples porciones de DNA en reacciones replicadas incrementan la sensibilidad. Actualmente el mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa con transcripcin inversa (RT-PCR) es el ms sensible para la deteccin de bajos nmeros de transcriptos del BCR ABL. En la prctica, estos resultados pueden ser difciles de interpretar porque an si la prueba es

negativa, puede haber todava un milln o ms de clulas residuales Ph positivas en el organismo. En otros casos, la prueba puede ser persistentemente positiva a un bajo nivel por muchos aos. 1,35 El mtodo cualitativo es til para determinar el punto de ruptura del BCR-ABL y para el monitoreo de la enfermedad mnima residual, sobre todo cuando los otros mtodos indican la ausencia del BCR-ABL. Este mtodo tiene el inconveniente de que aunque detecta niveles muy bajos de transcritos de BCR ABL, no detecta otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad y adems, no puede cuantificar los niveles de transcritos, lo que constituye una limitacin para la evaluacin de la respuesta una vez lograda la respuesta citogentica completa. Tiene una sensibilidad de 1:105 1: 106 y es muy til despus de lograda la remisin molecular. Es el mtodo ms sensible para detectar un pequeo nmero de transcriptos BCRABL en un paciente despus de un trasplante aparentemente exitoso. El mtodo cuantitativo en tiempo real tiene una sensibilidad de una clula BCRABL positiva en 104 - 105 clulas, y es muy importante para el seguimiento evolutivo, ya que permite trazar estrategias de tratamiento por la posibilidad de realizar un monitoreo cuantitativo. Este mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativo en tiempo real, se ha convertido en el mtodo estndar del monitoreo molecular de la enfermedad mnima residual en las hemopatas malignas, y especficamente en la LMC. Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda . Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) A pesar de la utilidad de las tcnicas citogenticas convencionales, estas tiene limitaciones, por lo que en la actualidad se utilizan mtodos ms complejos como el de hibridacin in situ por flourescencia (FISH), mtodo capaz de detectar las alteraciones cromosmicas al nivel del DNA, an cuando las clulas estn en interfase, y que es parte de lo que hoy se conoce como citogentica molecular. El mtodo del FISH ha adquirido gran importancia en el monitoreo molecular por las ventajas que ofrece. Tiene la ventaja de detectar el BCR-ABL en el 95 % de los casos de LMC y aproximadamente en la mitad de los casos que se concluyen como Ph negativos mediante la citogentica convencional. Puede detectar una clula leucmica entre 200 a 500 clulas normales, lo cual lo hace una herramienta ms sensible que los mtodos citogenticos convencionales para

evaluar la enfermedad mnima residual. Tiene la desventaja de no identificar otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad. Los avances en el campo de la biologa molecular y la citogentica de la LMC, as como el desarrollo de nuevos mtodos diagnsticos para su correcta evaluacin, permiten un conocimiento ms profundo de la enfermedad y la posibilidad de proporcionar un manejo ms adecuado al paciente en cualquier momento de su evolucin. Asimismo, constituyen un modelo para profundizar en el conocimiento de estas alteraciones y para el desarrollo de mtodos de diagnstico de estas en otros tipos de leucemia y enfermedades malignas no hematolgicas.

FACTORES PRONSTICO El establecimiento de factores pronostico dentro de las distintas patologas aporta una importante informacin en la medicina moderna ya que permite el intento de seleccin de un tratamiento optimo y la bsqueda de una terapia ajustada al riesgo, as como la de grupos homogneos de pacientes en los ensayos clnicos, imprescindibles para poder interpretar de forma adecuada los resultados obtenidos y para la comparacin con otros estudios. 1.- Factores pronostico clsicos en LMC A falta de factores pronsticos al diagnostico que pudiramos denominar intrnsecos o sea independientes de la terapia que despus reciben los pacientes, en la LMC se ha evidenciado que los ndices han ido variando con la aparicin de los distintos tratamientos. En la dcada de los ochenta, distintos autores realizaron estudios de supervivencia para los pacientes diagnosticados de LMC que reciban tratamiento con hidroxiurea, Sokal estableci en 1984 variables que incluan edad, porcentaje de blastos en sangre perifrica, esplenomegalia, numero de plaquetas, y discriminaba en alto, medio y bajo riesgo en cuanto a supervivencia. Tras estudiar mas de 26 variables, se encontraron con que las nicas que presentaban correlacin con la supervivencia eran la edad, esplenomegalia, numero de plaquetas, basofilos y blastos, con supervivencia de 98,65 y 42 meses.

FORMULACION DEL PROBLEMA Cules son los mecanismos genticos de resistencia al IMATINIB y el factor pronostico en leucemia mieloide crnica del hospital PNP LNS periodo 2008-2012? OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION Objetivo General Determinar los mecanismos genticos de resistencia al Imatinib en Leucemia Mieloide Crnica.

Objetivos especficos Determinar el factor pronstico de la Leucemia Mieloide Crnica Determinar el grupo etreo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el sexo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el tiempo de aparicin de la resistencia al Imatinib

III

CAPITULO III

METODOLOGA
3.17 Tipo y Diseo de Estudio Estudio Descriptivo Transversal Retrospectivo. 3.18 Universo de pacientes que acuden a la Institucin Pacientes con Leucemia mieloide crnica. 3.19 Poblacin a estudiar Pacientes que acuden al consultorio de hematologa con el diagnostico de Leucemia Mieloide Crnica ph+; con tratamiento de Imatinib. 3.20 Muestra de Estudio o tamao muestral 35 pacientes 3.21 Tcnica y Mtodo del Trabajo Se realizara una ficha de recoleccin de datos, extrados de las historias clnicas del consultorio de Hematologa durante el periodo del 2008-2012. Se analizara la t(9,22) mediante tcnicas de FISH-PCR para valorar la respuesta completa. Se analizara la dosis administrada y con la cual se alcanzo respuesta completa. 3.22 Criterios de Inclusin y Exclusin 3.6.1 Criterios de inclusin Pacientes con diagnostico por AMO de Leucemia mieloide crnica. Estudio de PCR o FISH para gen BCR/abl o estudio de cariotipo para t(9,22). Con tratamiento de mas de tres meses con imatinib. 3.6.2 Criterios de Exclusin Pacientes con el diagnostico de LMC, sin remisin hematolgica, sin remisin molecular.

3.23 Variable de Estudio Leucemia Mieloide Crnica. Factores pronostico. Inhibidor de Tirosina Kinasa (Imatinib) 3.24 Operacionalizacin de Variables
Variables Principales . Definicin conceptual Naturaleza de la variable Indicadores de Medicin

Definicin operacional

Tipo

Leucemia Mieloide Cronica.

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un desorden hematolgico clonal que representa el 15% de las leucemias del adulto.

Se clasificara como Independiente Cualitativa positiva si AMO con Nominal presencia de blastos mieloides maduros. Gen BCR/abl Se clasificara como negativo cuando AMO presenta blastos linfoides, aplasia medular o compatible con Sndrome mielodisplasico. Determinacin por Dependiente prueba de cariotipo, PCR/FISH. Remisin molecular, hematolgica. Cualitativa Nominal

Prueba (+) Prueba (-)

Factores Indice de Sokal Pronstico.

Prueba (+) Prueba(-)

Imatinib

Inhibidor de tirosina Kimasa 1ra generacion.

La resistencia al tratamiento8-10 puede Independiente resultar de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL

Nominal

Resistencia a los 12 de meses.

Variables Secundarias.

Definicin conceptual

Definicin operacional

Naturaleza de la variable

Tipo

Indicadores de Medicin

Edad

Tiempo que ha Expresado en Variable vivido una Aos. secundaria. persona. Clasificacin en macho o hembra basada en numerosos criterios, entre ellos las caractersticas anatmicas. Expresado Variable como secundaria. femenino o masculino.

Cuantitativa

0-14 aos

Sexo

Cualitativa Nominal.

Femenino Masculino

3.9 RECOLECCION DE INFORMACION Coordinacin para referencia de pacientes con LMC del servicio de Hematologia del Hospital Nacional PNP LNS. Fuente de informacin: Secundaria, se tomarn datos del Libro de Registros de Pacientes e historias clnicas del servicio de Hematologia transferidos a una ficha de recoleccin de datos.

3.10 PROCESAMIENTO DE DATOS: Los datos sern procesados manualmente y luego sern consolidados en una base de datos por computadora utilizando el programa ACCESS, luego se har el anlisis utilizando el programa estadstico SPSS versin 12.0.por medio de grficos y tablas.

IV

CAPTULO: ASPECTOS ADMINISTRATIVOS

RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo consta de: 01 Residente de Hematologa del Hospital de Polica El residente de Hospital Nacional de Polica se encargaran de consolidar la informacin extrada de las historias clnicas. La elaboracin del Informe Final estar a cargo del equipo de investigacin. PRESUPUESTO:

-COSTO DE RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo de investigacin participaran ad honorem en la ejecucin del trabajo de investigacin.

-RECURSOS MATERIALES:

MATERIALES

MATERIALES DE ESCRITORIO

TOTAL DE MATERIALES

COSTO UNIT.

COSTO TOTAL

Papel Bond A4 Lapiceros CDs Anillado Impresin SUBTOTAL

50 unid 5 unid 5 unid 3 unid 50 unid 113

0.03 0.50 1.50 3.00 0.30 5.33

1.5 2.5 7.5 9.00 4.5 25.00

-CRONOGRAMA

10

11

12

Actividades / meses

Planeamiento Proyecto Recoleccin de Resultados Anlisis de datos y Analisis inferencial Conclusiones y recomendaciones Publicacion

CAPTULO:

REFERENCIA BIBLIOGRFICA

1. Melo J, Hughues TP, Apperly JF. Chronic myeloid leukemia. Am Soc Hematol 2004:132-52. 2. Goldman J, Melo J. Chronic myeloid leukemia. Advances in biology and new approchaes to treatment. N Engl J Med 2003;349:1451-64. 3. Hernndez P. Nueva opcin teraputica en la leucemia mieloide crnica. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2001;40:205-10. 4. Goldman J. Chronic myeloid leukemia. Past, present and future. Sem Hematol 2003;40:1-3. 5. Hudgues TP, Kaeda J, Brandford S, Rudzki P, Hochhaus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular responses to Imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;9:1423-32. 6.- Outocome of patients wih chronic leukemia with multiple ABL 1 kinasa domain mutations receiving tyrosine kinasa inhibitor therap. Haematologica 96(6):918-21, Jun 2011 7. Barnes DJ, Melo J. Management of chronic myeloid leukemia. Targest for molecular therapy. Sem Hematol 2003;40:34-49 8. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, La Rose P, Muller MC, Lahaye T, et al. Molecular and chromosomal resistance to Imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16:2190-6. 9.-Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. 10.-Multicolor monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. 11.-Treatment of Pediatric Chronic Myeloid Leukemia in the Year 2010: Use of Tyrosine Kinase Inhibitors and Stem-Cell Transplantation. 12.- Chronic Myeloid Leukemia 2010: Where Are We Now and Where Can We Go? ASH, 2010

VI

CAPTULO VI:

ANEXOS
ASPECTOS ETICOS

1.- El paciente no se perjudicara debido a que no dejara de recibir el tratamiento indicado por su mdico hematlogo.

ANEXOS

Ficha de recoleccin de datos.

FICHA DE RECOLECCION DE DATOS

Fecha de diagnostico: Nombre: AMO: Hemograma de ingreso: Edad: Sexo:

Examen clnico: Esplenomegalia cm:

Citometria de flujo: Cariotipo: BCR/abl:

BCR/abl control:

Monitoreo molecular:

Tiempo de tratamiento con Imatinib:

Efectos secundarios:

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS PARA LA PREVENCIN DE MIELOSUPRESORES INDUCIDA POR LA TERAPIA NEUTROPENIA FEBRIL EN NIOS CON LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas, Nmero 08, 2011 (Estado en este tema: NUEVA BSQUEDA DE ESTUDIOS y el contenido actualizado (NO CAMBIO A LAS CONCLUSIONES))

Copyright 2009 La Colaboracin Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3 Esta revisin debera citarse como: Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards. Factores estimulantes de colonias para la prevencin de mielosupresores inducida por la terapia neutropenia febril en nios con leucemia linfoblstica aguda. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas. En: La Cochrane Library, Nmero 08, art. N CD004139. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3

A B S T R A C T O
Fondo La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es el cncer ms comn en la infancia y la neutropenia febril es un efecto secundario potencialmente mortal de su tratamiento. El tratamiento actual consiste en la atencin de apoyo ms antibiticos. Los ensayos clnicos han intentado evaluar el uso de factores estimulantes de colonias (CSF) como tratamiento adicional para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Los ensayos individuales no han demostrado un beneficio significativo. Las revisiones sistemticas proporcionan la evaluacin ms fiable y las mejores recomendaciones para la prctica. Objetivo Para evaluar la seguridad y la eficacia de la adicin de granulocitos factores estimulantes de colonias (GCSF) o de granulocitos macrfagos factores estimulantes de colonias (GM-CSF) a la quimioterapia mielosupresora en nios con LLA, en un esfuerzo para prevenir el desarrollo de neutropenia febril. La evaluacin del nmero de episodios de neutropenia febril, el tiempo de recuperacin de los neutrfilos cuenta, la incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y duracin de los retrasos del tratamiento, efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica), las recadas y mortalidad global (muerte). Criterios para la consideracin de los estudios para esta revisin La bsqueda abarc el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILACS y SciELO. Se realizaron bsquedas manuales registros de actas de congresos de la ASCO y la ceniza de 1985 a 2003, utiliza las bases de datos electrnica de la ASCO y ASH sitios web de bsqueda de los resmenes de 2003 a septiembre de 2008, as como bases de datos de ensayos en curso. Se consult a expertos y se examinaron las referencias de los artculos pertinentes. Criterios de seleccin Buscamos ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban el CSF con placebo o ningn tratamiento, como profilaxis primaria o secundaria para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Recopilacin y anlisis de Dos autores seleccionaron y evaluaron crticamente los estudios y extrajeron los datos pertinentes. Los puntos de inters fueron: * Variables principales: nmero de episodios de neutropenia febril y mortalidad global (muerte) * puntos finales secundarios: la hora de la recuperacin del recuento de neutrfilos, incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y la duracin de retrasos en el tratamiento, los efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica) y la recada. Se realiz un meta-anlisis de estos puntos finales y los resultados se expresaron como odds ratio de Peto. Para los resultados continuos se calcul la diferencia de medias ponderada y la diferencia de medias estandarizada. Para datos de recuento, se realiz un meta-anlisis de los logaritmos de las razones de tasas mediante la varianza inversa genrica.

Principales resultados Se examinaron ms de 6.800 citas y se incluyeron seis estudios con un total de 333 participantes en el anlisis. No hubo datos suficientes para evaluar el efecto sobre la supervivencia. El uso del CSF redujo significativamente el nmero de episodios de neutropenia febril (Razn de tasas = 0,63, IC del 95% intervalo de confianza (IC) 0,46 a 0,85, p = 0,003, con una heterogeneidad significativa), la duracin de la hospitalizacin (diferencia de promedios ponderados (DPP ) = -1.58, IC 95% -3,00 a -0,15, p = 0,03), y el nmero de episodios de enfermedades infecciosas (Razn de las tasas = 0,56, IC 95% 0,39 a 0,80, p = 0,002). A pesar de estos resultados, el CSF no tuvo influencia sobre la duracin de los episodios de neutropenia (DMP = -1,11, IC 95% -3,55 a 1,32, p = 0,4) o retrasos en los ciclos de quimioterapia (Razn de las tasas = 0,75, IC 95%: 0,47 a 1,20; P = 0,23). Conclusiones de los autores Los nios con LLA tratados con CSF se beneficiaron con una hospitalizacin ms corta y menos infecciones. Sin embargo, no hay pruebas de corta duracin de la neutropenia ni de menos retrasos en el tratamiento. Tampoco hubo ninguna informacin til acerca de la supervivencia. El papel de la CSF en el contexto de los episodios de neutropenia febril es todava incierto. Aunque los datos actuales muestran un beneficio estadstico con el uso de CSF, una heterogeneidad apreciable entre los ensayos incluidos no permite esta conclusin.

NUTRITIONAL SUPPORT IN CHILDREN AND YOUNG PEOPLE WITH CANCER UNDERGOING CHEMOTHERAPY
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7 This review should be cited as: Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry. Nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003298. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7

A B S T R A C T
Background Malnutrition can often be a consequence of cancer itself or a result of chemotherapy. Nutritional support aims to reverse malnutrition seen at diagnosis, prevent malnutrition associated with treatment and promote weight gain and growth. The most effective and safe forms of nutritional support in children and young people with cancer are unclear. Objective To determine the effects of any form of parenteral (PN) or enteral (EN) nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Criteria for considering studies for this review We searched the following databases: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 2), MEDLINE (1950 to 2006), EMBASE (1974 to 2006), CINAHL (1982 to 2006), the National Research Register (2007) and Dissertations & Theses (2007). We scrutinised reference lists of articles to identify additional trials. We also contacted experts in the field for information on relevant trials. Selection criteria Randomised or quasi-randomised controlled trials comparing any form of nutritional support with another, or control, in children or young people with cancer undergoing chemotherapy.

Data collection and analysis Two authors independently selected trials. Three authors independently assessed quality and extracted data. We contacted trialists for missing information. Main results We included eight trials which randomised 159 participants (< 21 years) with leukaemias or solid tumours undergoing chemotherapy. The trials were all of low quality. One small trial found that compared to EN, PN significantly increased weight (mean difference (MD) 4.12; 95% CI 1.91 to 6.33), serum albumin levels (MD 0.70; 95% CI 0.14 to 1.26), calorie intake (MD 22.00; 95% CI 5.12 to 38.88) and protein intake (MD 0.80; 95% CI 0.45 to 1.15). One trial comparing peripheral PN and EN with central PN found that mean daily weight gain (MD -27.00; 95% CI -43.32 to -10.68) and energy intakes (MD -15.00; 95% CI -26.81 to -3.19) were significantly less for the peripheral PN and EN group, whereas mean change in serum albumin was significantly greater for that group(MD 0.47; 95% CI 0.13 to 0.81, P = 0.008). Authors' conclusions There is limited evidence from individual trials to suggest that parenteral nutrition is more effective than enteral nutrition in well-nourished children and young people with cancer undergoing chemotherapy. The evidence for other methods of nutritional support remains unclear. No studies were identified comparing the nutritional content in the PN or EN groups of studies. Further research, incorporating larger sample sizes and rigorous methodology utilising valid and reliable outcome measures, is essential.

TREATMENT INCLUDING ANTHRACYCLINES VERSUS TREATMENT NOT INCLUDING ANTHRACYCLINES FOR CHILDHOOD CANCER
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (CONCLUSIONS CHANGED))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1 This review should be cited as: van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM. Treatment including anthracyclines versus treatment not including anthracyclines for childhood cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD006647. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1

A B S T R A C T
Background One of the most important adverse effects of anthracyclines is cardiotoxicity. A well-informed decision on the use of anthracyclines in the treatment of childhood cancers should be based on evidence regarding both antitumour efficacy and cardiotoxicity. Objective To compare antitumour efficacy of treatment including or not including anthracyclines in children with childhood cancer. Criteria for considering studies for this review We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2010, Issue 2), MEDLINE (1966 to March 2010) and EMBASE (1980 to March 2010). In addition, we searched reference lists of relevant articles, conference proceedings and ongoing trials databases. Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing treatment of any type of childhood cancer with and without anthracyclines and reporting outcomes concerning antitumour efficacy. Data collection and analysis

Two reviewers independently performed the study selection, risk of bias assessment and data extraction. Main results We identified RCTs for six types of tumour: acute lymphoblastic leukaemia (ALL) (three trials; 912 children), Wilms' tumour (one trial; 316 children), rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma (one trial; 413 children), Ewing's sarcoma (one trial; 94 children), non-Hodgkin lymphoma (one trial; 284 children) and hepatoblastoma (one trial; 255 children). All studies had methodological limitations. For ALL no evidence of a significant difference in antitumour efficacy was identified in the meta-analyses, but in most individual studies there was a suggestion of better antitumour efficacy in patients treated with anthracyclines. For both Wilms' tumour and Ewing's sarcoma a significant difference in event-free and overall survival in favour of treatment with anthracyclines was identified, although for Wilms' tumour the significant difference in overall survival disappears with long-term follow-up. For rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, nonHodgkin lymphoma and hepatoblastoma no difference in antitumour efficacy between the treatment groups was identified. Clinical cardiotoxicity was evaluated in three RCTs: no significant difference between both treatment groups was identified, but in all individual studies there was a suggestion of a lower rate of clinical cardiotoxicity in patients who did not receive anthracyclines. None of the studies evaluated asymptomatic cardiac dysfunction. For other childhood cancers no RCTs were identified. Authors' conclusions At the moment no evidence from RCTs is available which underscores the use of anthracyclines in ALL. However, "no evidence of effect", as identified in this review, is not the same as "evidence of no effect". For Wilms' tumour, rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, Ewing's sarcoma, non-Hodgkin lymphoma and hepatoblastoma only one RCT was available and, therefore, no definitive conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours. For other childhood cancers no RCTs were identified and therefore, no conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours.

Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 This review should be cited as: Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB. Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003807. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 Abstract
Background Treatment of cancer is increasingly more effective but is associated with short and long term side effects. Oral side effects remain a major source of illness despite the use of a variety of agents to prevent and treat them. One of these side effects is oral candidiasis. Objective To assess the effectiveness of interventions (which may include placebo or no treatment) for the prevention of oral candidiasis for patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy or both. Criteria for considering studies for this review Computerised searches of Cochrane Oral Health Group and PaPaS Trials Registers, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, CANCERLIT, SIGLE and LILACS were undertaken. Reference lists from relevant articles were searched and the authors of eligible trials were contacted to identify trials and obtain additional information. Date of the most recent searches: 3 August 2009: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 3).

Selection criteria Trials were selected if they met the following criteria: design - random allocation of participants; participants - anyone receiving chemotherapy or radiotherapy treatment for cancer; interventions - agents prescribed to prevent oral candidiasis; primary outcome - prevention of oral candidiasis. Data collection and analysis Data were recorded on the following secondary outcomes if present: relief of pain, amount of analgesia, relief of dysphagia, incidence of systemic infection, duration of stay in hospital (days), cost of oral care, patient quality of life, death, use of empirical antifungal treatment, toxicity and compliance. Information regarding methods, participants, interventions, outcome measures and results were independently extracted, in duplicate, by two review authors. The Cochrane Collaboration statistical guidelines were followed and risk ratios (RR) calculated using random-effects models. Potential sources of heterogeneity were examined in random-effects metaregression analyses. Main results Twenty-eight trials involving 4226 patients satisfied the inclusion criteria. Drugs absorbed and partially absorbed from the gastrointestinal (GI) tract were found to prevent oral candidiasis when compared to a placebo, or a no treatment control group, with RR for absorbed drugs = 0.47 (95% confidence interval (CI) 0.29 to 0.78). For absorbed drugs in populations with an incidence of 20% (mid range of results in control groups), this implies a number needed to treat (NNT) of 9 (95% CI 7 to 13) patients need to be treated to avoid one patient getting oral candidiasis. There was no significant benefit shown for drugs not absorbed from the GI tract. Authors' conclusions There is strong evidence, from randomised controlled trials, that drugs absorbed or partially absorbed from the GI tract prevent oral candidiasis in patients receiving treatment for cancer. There is also evidence that these drugs are significantly better at preventing oral candidiasis than drugs not absorbed from the GI tract.

Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients

Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard
Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 This review should be cited as: Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard. Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003914. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 Abstract
Background The pattern of infections among neutropenic cancer patients has shifted in the last decades to a predominance of Gram-positive infections. Some of these Gram-positive bacteria are increasingly resistant to beta-lactams and necessitate specific antibiotic treatment. Objective To assess the effectiveness of empirical anti-Gram-positive (antiGP) antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients in terms of mortality and treatment failure. To assess the rate of resistance development, further infections and adverse events associated with additional antiGP treatment. Criteria for considering studies for this review We searched The Cochrane Central Register of Controlled Tirals (CENTRAL), (The Cochrane Library Issue 3, 2007), PUBMED (1966 to 2007), LILACS (1982 to 2007), conference proceedings, and all references of included studies. First authors of all included and potentially relevant trials were contacted.

Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing one antibiotic regimen to the same regimen with the addition of an antiGP antibiotic for the treatment of febrile neutropenic cancer patients. Data collection and analysis Two review authors independently assessed trial eligibility, methodological quality and extracted all data. Relative risks (RR) with 95% confidence intervals (CI) were calculated. A random effects model was used for all comparisons showing substantial heterogeneity (I2 >50%). Outcomes were extracted by intention-totreat and the analysis was patient-based whenever possible. Main results Thirteen trials and 2392 patients or episodes were included. Empirical antiGP antibiotics were tested at the onset of treatment in eleven studies and for persistent fever in two studies. The antiGP treatment was a glycopeptide in nine trials. Seven studies were assessed in the overall mortality comparison and no significant difference between the comparator arms was seen, RR 0.82 (95% CI 0.56 to 1.20, 852 patients). Ten trials assessed failure including modifications as failures, while six assessed overall failure, disregarding treatment modifications. Failure with modifications was significantly reduced, RR 0.76 (95% CI 0.68 to 0.85, 1779 patients) while overall failure was equal, RR 1.00, 95% CI (0.79 to 1.27, 943 patients). Both mortality and failure did not differ significantly among patients with Gram-positive infections, but comparisons were small. Data regarding other patient subgroups likely to benefit from antiGP treatment were not available. Glycopeptides did not increase fungal superinfection rates, and were associated with a reduction in documented Gram-positive superinfections. Resistant colonisation was not documented in the studies. Authors' conclusions Current evidence shows that the addition of antiGP treatment, namely glycopeptides, prior to documentation of a Gram-positive infection does not improve outcomes.

LILACS ABSTRACTOS DE TRABAJO

of patients with chronic myeloid leukemia with multiple ABL1 kinase domain mutations receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. [So] Fuente: Haematologica;96(6):918-21, 2011 Jun. [Is] ISSN: 1592-8721
[Cp] Pas de publicacin: Italy [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: We

[Ti] Ttulo: Outcome

investigated the impact of carrying more than one BCR-ABL1 mutation in 207 patients with chronic myeloid leukemia (102 chronic, 61 accelerated, and 44 blast phase) post-imatinib failure. Seven (8%) of 92 patients carrying mutations had more than one mutation: 4 (4%) in chronic phase, 2 (2%) in accelerated phase, and one (1 %) in blast phase. The cytogenetic response rate to second generation TKIs for patients with no, one, or more than one mutation was 88%, 69%, 50% (P=0.03) in chronic phase, 54%, 42%, 50% in accelerated phase (P=0.67), and 35%, 25%, 0% (P=0.63) in blast phase, respectively. No differences were observed in event free survival or overall survival in accelerated or blast phase according to their mutational status. However, the 4-year event free survival rates among patients in chronic phase with no, one, or more than one BCR-ABL1 mutation were 56%, 49%, and 0%, respectively (P=0.02), with overall survival rates of 91%, 69%, and 75%, respectively (P=0.13). In conclusion, patients with more than one BCR-ABL1 mutation fare worse than those with no or one mutation

pigmentation in the hard palate associated with imatinib mesylate therapy: a report of three cases. [So] Fuente: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod;111(5):e12-6, 2011 May. [Is] ISSN: 1528-395X [Cp] Pas de United States

[Ti] Ttulo: Oral

publicacin: [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: Imatinib

mesylate is a tyrosine kinase inhibitor which targets Bcr-Abl-protein, c-Kit, and platelet-derived growth factor receptor. The drug was originally developed for treatment of chronic myeloid leukemia but is also regarded as first-line treatment of patients with metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST). Dermatologic side effects are common, with superficial edema and rash as the most frequent. In addition, imatinib mesylate treatment is often associated with hypopigmentation. Intraoral side effects are very rare. The present paper demonstrates 1 patient with GIST and 2 patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate for 5-6 years. All 3 patients presented with diffuse solitary bluish-brown pigmentations in the hard palate. The lesions persisted at follow-ups. There were no other pigmentations in the oral mucosa. The histopathologic examination showed depositions of melanin pigment in the lamina propria. The possible relationship between the observed melanotic maculae and imatinib mesylate treatment is discussed.

monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. [So] Fuente: ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. [Is] ISSN: 1554-8937
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: The

[Ti] Ttulo: Multicolor

States

Bcr-Abl and Lyn protein tyrosine kinases have been separately linked to the emergence of imatinib resistance in patients with chronic myelogenous leukemia. We have developed fluorescent sensors for these kinases that are enzymatically and photophysically distinct, allowing us to simultaneously, yet separately, visualize the tyrosine kinase activities of both Abl and Lyn. Multicolor monitoring revealed that an imatinib-resistant cell line (MYL-R) displays a remarkable 13-fold enhancement in Lyn kinase activity relative to its imatinib-sensitive counterpart (MYL). By contrast, both cell lines display nearly identical Abl activities. The upregulation of Lyn kinase phosphotransferase activity in MYL-R cells is linked to an overexpression of the Lyn B isoform. Furthermore, MYL-R cells possess a 4fold higher level of activated Lyn and 5-fold lower level of autoinhibited Lyn than MYL cells. Finally, studies with an activating SH2 ligand revealed that Lyn from imatinib-resistant MYL-R cells is primed and active, whereas Lyn from imatinibsensitive cells is dependent upon phosphorylated SH2 ligands for activity.

imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients--systematic review and meta-analysis. [So] Fuente: Am J Hematol;86(8):657-62, 2011 Aug. [Is] ISSN: 1096-8652
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

Ti] Ttulo: High-dose

States

[Ab] Resumen: Imatinib

at a dose of 400 mg daily is considered frontline treatment in chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML). We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing frontline treatment with imatinib 400 mg daily versus higher doses (loal ation of 600 mg daily) in patients with CP-CML. The search yielded four trials, randomizing 1,673 patients. At 12 months, high dose compared with standard dose imatinib improved complete cytogenetic response (CCyR) (RR 1.17, 95% CI 1.08-1.26, four trials, I(2) = 33%) as well as major molecular response (MMolR) (RR 1.26, 95% CI 1.121.42, four trials, I(2) = 0%). There was no difference in all-cause mortality or disease progression at the end of follow up. Adverse events requiring discontinuation were more common in the high-dose arm (RR 1.98, 95% CI 1.203.26, three trials, I(2) = 0%), as were Grade III/IV neutropenia and thrombocytopenia: RR 1.56, 95% CI 1.15-2.12 and RR 1.86, 95% CI 1.28-2.70, respectively. There is currently insufficient evidence to support the routine use of higher doses of imatinib as frontline treatment for CP-CML. Extended follow up is needed to evaluate if the superior CCyR and MMolR with higher doses of imatinib will translate to long-term clinical benefit.

is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. [So] Fuente: J Clin Oncol;29(20):2827-32, 2011 Jul 10. [Is] ISSN: 1527-7755
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

[Ti] Ttulo: Imatinib

States

[Ab] Resumen: Imatinib

is the standard of care in adults with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase (CP). Only a few studies to assess efficacy in children have been performed. We report on the results of the French prospective trial (ClinicalTrials.gov identifier NCT00845221) conducted in children and adolescents with newly diagnosed CML in CP.A total of 44 patients from age 10 months to 17 years with newly diagnosed CML in CP received daily imatinib 260 mg/m(2). Progression-free survival, responses, and tolerance were evaluated.With a median follow-up times of 31 months (range, 11 to 64 months), the estimated progression-free survival rate at 36 months was 98% (95% CI, 85% to 100%). A complete hematologic response was achieved in 98% of the patients. The rates of complete cytogenetic response (CCyR) and major molecular response (MMR) were 61% and 31% at 12 months, respectively. During follow-up, CCyR and MMR were achieved in 36 children (77%) and 25 children (57%), respectively. Overall, 30% of the patients discontinued imatinib, mainly because of unsatisfactory response. The most common adverse events were neutropenia and musculoskeletal events.Imatinib is effective in children with CML in CP with response rates similar to rates reported in adults. The adverse effects are acceptable, but longer follow-up studies are required to fully assess the long-term impact

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE POST GRADO

PROGRAMA DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN EN MEDICINA HUMANA ESPECIALIDAD (HEMATOLOGIA) TRABAJO DE INVESTIGACIN

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012

AUTOR: Dr. Jos Miguel Rubio Jurez

LIMA - PERU AO 2013

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551 FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO SECCIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACION EN MEDICINA FORMATO DE PROYECTO DE INVESTIGACIN DE SEGUNDA ESPECIALIZACIN DE MEDICINA HUMANA I CAPITULO I:

DATOS GENERALES
1.19 Ttulo

FACTOR PRONOSTICO Y RESISTENCIA A IMATINIB EN LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EN EL HOSPITAL PNP LNS PERIODO 2008-2012
1.20 rea de Investigacin

Hospital Nacional PNP LNS periodo 2008-2012

1.21 Autor responsable del proyecto Dr. Jos Miguel Rubio Jurez 1.22 1.23 1.24 1.8 Asesor Institucin Duracin Clave del Proyecto

II

CAPITULO II

PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO ANTECEDENTES DEL ESTUDIO

En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). La resistencia al tratamiento con Imatinib resulta de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL o de diferentes mecanismos independientes, como la evolucin clonal. El propsito de este estudio fue identificar las mutaciones del dominio kinasa del gen ABL y la amplificacin del reordenamiento genmico BCR/ ABL en pacientes con LMC con falta o prdida de respuesta hematolgica y/o citogentica al tratamiento con Imatinib. Se incluyeron 96 pacientes, de los cuales 79 fueron evaluables. En veintiseis pacientes (33%) se identific algn mecanismo de resistencia: 20 (25%) presentaron mutaciones de punto en el dominio kinasa, 5(6.3%) duplicacin del cromosoma Ph y solo 1 (1.2%) mostr amplificacin del BCR/ABL. La mutacin T315I se observ en 1 caso. La mediana de edad en los pacientes con mutaciones fue de 45 aos y la de los que no se presentaron mutaciones 49 aos (24-75) p= 0.099. Se detectaron mutaciones en 20 pacientes, 5 en fase crnica (25%), 12 en fase acelerada (60%) y 3 en crisis blstica (15%) (p=0.007). La mediana de aparicin de las mismas fue de 61 meses desde el diagnstico de LMC (1.4-158) y 40 meses (1-66.5) desde el inicio de la terapia con Imatinib (p= 0.08 y p= 0.224 respectivamente). Las mutaciones en la regin p-loop fueron las ms frecuentes. El anlisis univariado demostr que la fase avanzada de la enfermedad se asoci significativamente con presencia de mutaciones. Las mutaciones en el dominio kinasa se reconocen como el principal mecanismo de resistencia al tratamiento con Imatinib y su deteccin puede determinar un cambio en la estrategia teraputica (Argentina). Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda. Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser

transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) Dada la aparicin de nuevos esquemas de tratamiento con inhibidores de tirosina Kinasa el presente estudio trata de valora la temtica en el Hospital PNP LNS y establecer una data de pacientes y la respuesta hematolgica y molecular con pruebas ya descritas tras el uso de de imatinib como frmaco de primera lnea en nuestro hospital.

MARCO TEORICO

La leucemia mieloide crnica (LMC) fue la primera enfermedad maligna asociada con una lesin gentica y constituye la primera forma de leucemia definida como una entidad distintiva. Es un sndrome mieloproliferativo crnico (SMPC) de naturaleza clonal, con origen en una clula madre pluripotencial (CMP) comn a las 3 series hematopoyticas. Representa del 15 al 20 % del total de leucemias y su incidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos por 100 000 habitantes por ao. La edad mediana de su aparicin es de alrededor de 53 aos y la incidencia mxima es entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en varones, con una relacin de 1,3:1. Alrededor de la mitad de los pacientes son asintomticos al diagnstico. Su tarjeta de presentacin es la translocacin recproca t(9;22)(q34,q11). El cromosoma Filadelfia (Ph), resultado de esta translocacin, constituye un marcador citogentica de la enfermedad. En la dcada de los 80, se demostr que el cromosoma Ph tena un gen de fusin nica, denominada BCR-ABL, el cual se considera en la actualidad la principal causa de la fase crnica de la enfermedad. Leucemia mieloide crnica. Su causa es desconocida. Puede aparecer tras la exposicin a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes qumicos, y la idea de que su origen pueda ser multifactorial, fue planteada hace ms de 20 aos. Se piensa que alguna anormalidad molecular adquirida pueda preceder a la translocacin t(9,22). Tambin tiene importancia la hiptesis de que la generacin del gen de fusin BCR-ABL en la clula pluripotencial bajo condiciones de supervivencia inmunolgica reducida, es suficiente para iniciar la expansin del clon que modula el comportamiento de la enfermedad. La enfermedad se caracteriza por un curso bifsico o trifsico y transita a travs de diferentes fases. Una fase crnica (FC), caracterizada por una expansin de clulas mieloides con una maduracin normal; el 90 % de los pacientes se diagnostican en esta etapa y de ellos, el 15 o 20 % son asintomticos al diagnstico. De la fase crnica evoluciona a una etapa ms agresiva que sigue 2 grandes patrones clnico-hematolgicos: la fase acelerada (FA) y la crisis blstica (CB). En las fases tardas, las clulas leucmicas pierden la capacidad para una diferenciacin terminal y el resultado es una leucemia aguda, la cual es muy resistente a la quimioterapia. La crisis blstica consiste en el paso, frecuentemente sin solucin de continuidad, de la fase crnica a un cuadro semejante al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se observa en el 60 % de los pacientes. Hasta la dcada de los 80, esta enfermedad era considerada incurable y fatal, existan dudas acerca de cmo un nmero sustancial de CMP normales estaban

an presentes en la mdula sea o en otro sitio en pacientes de reciente diagnstico. Sin embargo, varios hallazgos como la demostracin de la presencia de progenitores Ph negativos en los cultivos de mdula sea (MO), la posibilidad de que el progenitor Ph negativo sea identificado en la sangre despus de altas dosis de quimioterapia, y la habilidad del interfern alfa de inducir negatividad del Ph en la MO, constituyeron evidencias persuasivas de que el clon Ph positivo desplaza la hematopoyesis normal sin eliminar las CMP normales.

CITOGENTICA
Las anormalidades moleculares relacionadas con el cromosoma Ph han sido asociadas con la fisiopatologa y el desarrollo de la enfermedad. En 1960, Nowell y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). Hasta hace poco se consideraba que la adquisicin del cromosoma Ph por las clulas progenitoras hematopoyticas les confera a estas una ventaja proliferativa del clon leucmico sobre la hematopoyesis residual normal, la cual era suprimida indefinidamente. Recientemente se han publicado evidencias clnicas y de laboratorio que han demostrado la persistencia de la hematopoyesis Ph negativa en numerosos pacientes. Varios marcadores de clonalidad han sido utilizados para mostrar que al menos algunas clulas no pertenecen al clon leucmico y son aparentemente normales. No se conoce exactamente cmo se forma el cromosoma Ph ni qu tiempo debe transcurrir para que ocurra progresin de la enfermedad. Se propone la influencia de las altas dosis de radioterapia y la proximidad de los genes BCR y ABL en las clulas hematopoyticas en interfase y se especula sobre la posible importancia de la duplicacin de 76kb identificada en el cromosoma 9 cerca del gen ABL y en el cromosoma 22 cerca del gen BCR. Tambin se seala que las deleciones del material cromosmico en el q+ derivado, que ocurre en el 20 % de los pacientes con LMC, estn relacionadas con una disminucin de la supervivencia. Se considera que el clon Ph positivo tiene una susceptibilidad aumentada a los cambios moleculares adicionales en relacin con la progresin de la enfermedad. (2) El cromosoma Ph est presente en el 95 % de los pacientes con LMC y cerca de un tercio de los pacientes que aparentan tener un cariotipo normal, lo tienen citogenticamante oculto, pues expresan el BCR-ABL que representa la expresin molecular del Ph. La translocacin t(9,22) existe como nica anormalidad cromosmica a travs de la fase crnica de la enfermedad y se mantiene tambin durante las fases avanzadas, pero entre el 50 y 80 % de los pacientes adquieren anormalidades cromosmicas adicionales con el avance de la

enfermedad.1,2,9,12,19 Mientras la translocacin es observada en el 100 % de las metafases al diagnstico, el porcentaje de las clulas Ph positivas disminuye con el tratamiento, por lo que la respuesta a un agente teraputico determinado puede ser evaluada mediante el seguimiento de las metafases Ph positivas. Se ha demostrado una estrecha relacin entre la evolucin citogentica y la progresin de la enfermedad. Este hecho est dado por la evidencia de que los cambios citogenticos adicionales al cromosoma Ph, acompaan, y en ocasiones preceden a la transformacin aguda. El trmino de evolucin clonal (EC) se acepta actualmente para definir la emergencia de anormalidades citogenticas diferentes a la del cromosoma Ph, en pacientes con LMC. Las anormalidades complejas del cromosoma Ph o del cromosoma Y no se consideran como signos de EC. La EC fue descrita originalmente en el 50 % de los pacientes en CB, posteriormente entre el 5 y 10 % de los pacientes en FC y en el 30 % de los pacientes en FA, y est asociada con peor pronstico. El desarrollo de cariotipos complejos incluye trisoma 8, trisoma 19, isocromosoma 17q con prdida o alteracin del antgeno p53 y copias adicionales del cromosoma Ph. 6,21 Se considera como uno de los factores que definen la FA. Su desarrollo indica la progresin inminente a fases avanzadas de la enfermedad, aunque entre el 50 y 70 % de los pacientes que evolucionan a estas, no tiene signos citogenticos de EC y en su patogenia desempea un papel importante la inestabilidad cromosmica del clon maligno. (8) Su significado pronstico est sujeto a controversia y est en dependencia de la anormalidad citogentica en particular, la frecuencia del anlisis de las metafases, la presencia de otras alteraciones que caracterizan a la FA, el momento de la enfermedad en que esta ocurre y los tratamientos empleados. En relacin con estos factores anteriormente descritos, se han identificado 3 grupos de riesgo: riesgo bueno cuando no hay anormalidades del cromosoma 17, menos del 16 % de metafases incluidas en la EC y cuando la EC ocurre en los primeros 24 meses de evolucin. En pacientes con ms del 36 % de metafases que afecten al cromosoma 17 y ms de 16 % de metafases que envuelvan cualquier otra anormalidad cromosmica, el pronstico es peor. El resto constituye un grupo intermedio. En un trabajo publicado por Corts y colaboradores se concluye que aunque hayan elementos de evolucin clonal, el pronstico puede ser bueno si no existe otro criterio de FA, no as si la misma aparece unida con otros factores que indiquen progresin de la enfermedad. (8) La utilizacin de nuevos agentes teraputicos han permitido profundizar en el conocimiento de la EC. Se ha observado el desarrollo de anormalidades cromosmicas adicionales en pacientes en tratamiento, independientemente de la respuesta citogentica. Se plantea que algunas de estas pueden ser transitorias y desaparecer con la terapia mantenida. En estos casos, la EC no es un factor importante que influya en la respuesta citogentica, pero s en la supervivencia en cualquier fase de la enfermedad. 8

La evolucin citogentica constituye en estos momentos uno de los parmetros ms importante para el correcto seguimiento de esta enfermedad, y la medicin de la respuesta citogentica traza las pautas de manejo en cada paciente. Esta respuesta se clasifica en dependencia de la disminucin que se logre de las metafases Ph positivas: se considera mayor cuando en el examen de cariotipo hay 35 % o menos de metafases Ph positivas, esta respuesta mayor puede ser parcial cuando se obtiene del 1 al 35 % de metafases Ph positivas, o completa cuando no se observan metafases Ph positivas; tambin la respuesta puede ser menor cuando se obtiene en el examen de cariotipo entre 35 y 65 % de metafases Ph positivas, y mnima cuando se obtiene entre 88 y 95 %. Se considera que no hay respuesta citogentica cuando hay 95 % o ms de metafases Ph positivas en el examen de cariotipo. Aunque la causa de la translocacin an no est identificada, el evento debe ocurrir en clulas hematopoyticas progenitoras tempranas, capaces de originar granulocitos, monocitos, clulas eritroides, megacariocitos y linfocitos. 2 Todas estas clulas han mostrado estar en la progenie clonal de una clula nica, ya que en caso de LMC en mujeres, la inactivacin del cromosoma X es la misma en todas las clulas con la translocacin.

MONITOREO MOLECULAR
La estimacin y supresin de la leucemia residual por debajo del nivel de la deteccin citogentica se ha convertido en un tema de inters en el tratamiento de la enfermedad. (3) Durante la remisin hematolgica hay una cantidad de clulas leucmicas que no son detectables por microscopia ptica. Su interpretacin define el trmino de enfermedad mnima residual. En el momento del diagnstico, los pacientes con LMC en fase crnica tienen un estimado mnimo de 1x1012 clulas leucmicas. En remisin citogentica completa este nmero desciende a 1x1010 clulas leucmicas o menos. Si una PCR extraordinariamente sensitiva puede detectar una simple clula leucmica en 20 mL de una muestra de sangre de un paciente con un conteo de leucocitos normal, el muestreo sera an el lmite de la deteccin de la carga residual aproximadamente de 1x104 a 1x105 clulas leucmicas. La transcripcin del BCR-ABL es la clave de la monitorizacin molecular, porque el crecimiento de las clulas leucmicas es usualmente dependiente de la expresin del BCR-ABL.(5) La sensibilidad de cualquier mtodo de PCR est limitado por el nmero de clulas analizadas. Normalmente solo es evaluada una porcin del DNA complementario, pero el anlisis de mltiples porciones de DNA en reacciones replicadas incrementan la sensibilidad. Actualmente el mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa con transcripcin inversa (RT-PCR) es el ms sensible para la deteccin de bajos nmeros de transcriptos del BCR ABL. En la prctica, estos resultados pueden ser difciles de interpretar porque an si la prueba es

negativa, puede haber todava un milln o ms de clulas residuales Ph positivas en el organismo. En otros casos, la prueba puede ser persistentemente positiva a un bajo nivel por muchos aos. 1,35 El mtodo cualitativo es til para determinar el punto de ruptura del BCR-ABL y para el monitoreo de la enfermedad mnima residual, sobre todo cuando los otros mtodos indican la ausencia del BCR-ABL. Este mtodo tiene el inconveniente de que aunque detecta niveles muy bajos de transcritos de BCR ABL, no detecta otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad y adems, no puede cuantificar los niveles de transcritos, lo que constituye una limitacin para la evaluacin de la respuesta una vez lograda la respuesta citogentica completa. Tiene una sensibilidad de 1:105 1: 106 y es muy til despus de lograda la remisin molecular. Es el mtodo ms sensible para detectar un pequeo nmero de transcriptos BCRABL en un paciente despus de un trasplante aparentemente exitoso. El mtodo cuantitativo en tiempo real tiene una sensibilidad de una clula BCRABL positiva en 104 - 105 clulas, y es muy importante para el seguimiento evolutivo, ya que permite trazar estrategias de tratamiento por la posibilidad de realizar un monitoreo cuantitativo. Este mtodo de reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativo en tiempo real, se ha convertido en el mtodo estndar del monitoreo molecular de la enfermedad mnima residual en las hemopatas malignas, y especficamente en la LMC. Los estudios recientes realizados despus de la introduccin del imatinib han demostrado que es necesaria la monitorizacin molecular por estudios cuantitativos una vez alcanzada la remisin citogentica completa, para poder estratificar la respuesta al tratamiento y detectar una prdida temprana de la respuesta lograda . Los mtodos cuantitativos han trado discusiones sobre cmo establecer la relacin entre la clnica y el monitoreo molecular. Para muchos autores, la definicin de remisin molecular completa es imprecisa y generalmente utilizada con precaucin y sustituida por el trmino de niveles de transcriptos de BCR-ABL no detectables. Este planteamiento est fundamentado por el hecho de que algunas clulas residuales Ph positivas pueden ser transcripcionalmente silentes, y de esa manera, no detectables por tcnicas RTPCR convencionales.(3) A pesar de la utilidad de las tcnicas citogenticas convencionales, estas tiene limitaciones, por lo que en la actualidad se utilizan mtodos ms complejos como el de hibridacin in situ por flourescencia (FISH), mtodo capaz de detectar las alteraciones cromosmicas al nivel del DNA, an cuando las clulas estn en interfase, y que es parte de lo que hoy se conoce como citogentica molecular. El mtodo del FISH ha adquirido gran importancia en el monitoreo molecular por las ventajas que ofrece. Tiene la ventaja de detectar el BCR-ABL en el 95 % de los casos de LMC y aproximadamente en la mitad de los casos que se concluyen como Ph negativos mediante la citogentica convencional. Puede detectar una clula leucmica entre 200 a 500 clulas normales, lo cual lo hace una herramienta ms sensible que los mtodos citogenticos convencionales para

evaluar la enfermedad mnima residual. Tiene la desventaja de no identificar otras translocaciones que pueden aparecer en fases avanzadas de la enfermedad. Los avances en el campo de la biologa molecular y la citogentica de la LMC, as como el desarrollo de nuevos mtodos diagnsticos para su correcta evaluacin, permiten un conocimiento ms profundo de la enfermedad y la posibilidad de proporcionar un manejo ms adecuado al paciente en cualquier momento de su evolucin. Asimismo, constituyen un modelo para profundizar en el conocimiento de estas alteraciones y para el desarrollo de mtodos de diagnstico de estas en otros tipos de leucemia y enfermedades malignas no hematolgicas.

FACTORES PRONSTICO El establecimiento de factores pronostico dentro de las distintas patologas aporta una importante informacin en la medicina moderna ya que permite el intento de seleccin de un tratamiento optimo y la bsqueda de una terapia ajustada al riesgo, as como la de grupos homogneos de pacientes en los ensayos clnicos, imprescindibles para poder interpretar de forma adecuada los resultados obtenidos y para la comparacin con otros estudios. 1.- Factores pronostico clsicos en LMC A falta de factores pronsticos al diagnostico que pudiramos denominar intrnsecos o sea independientes de la terapia que despus reciben los pacientes, en la LMC se ha evidenciado que los ndices han ido variando con la aparicin de los distintos tratamientos. En la dcada de los ochenta, distintos autores realizaron estudios de supervivencia para los pacientes diagnosticados de LMC que reciban tratamiento con hidroxiurea, Sokal estableci en 1984 variables que incluan edad, porcentaje de blastos en sangre perifrica, esplenomegalia, numero de plaquetas, y discriminaba en alto, medio y bajo riesgo en cuanto a supervivencia. Tras estudiar mas de 26 variables, se encontraron con que las nicas que presentaban correlacin con la supervivencia eran la edad, esplenomegalia, numero de plaquetas, basofilos y blastos, con supervivencia de 98,65 y 42 meses.

FORMULACION DEL PROBLEMA Cules son los mecanismos genticos de resistencia al IMATINIB y el factor pronostico en leucemia mieloide crnica del hospital PNP LNS periodo 2008-2012? OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION Objetivo General Determinar los mecanismos genticos de resistencia al Imatinib en Leucemia Mieloide Crnica.

Objetivos especficos Determinar el factor pronstico de la Leucemia Mieloide Crnica Determinar el grupo etreo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el sexo ms afectado por Leucemia Mieloide Crnica Determinar el tiempo de aparicin de la resistencia al Imatinib

III

CAPITULO III

METODOLOGA
3.25 Tipo y Diseo de Estudio Estudio Descriptivo Transversal Retrospectivo. 3.26 Universo de pacientes que acuden a la Institucin Pacientes con Leucemia mieloide crnica. 3.27 Poblacin a estudiar Pacientes que acuden al consultorio de hematologa con el diagnostico de Leucemia Mieloide Crnica ph+; con tratamiento de Imatinib. 3.28 Muestra de Estudio o tamao muestral 35 pacientes 3.29 Tcnica y Mtodo del Trabajo Se realizara una ficha de recoleccin de datos, extrados de las historias clnicas del consultorio de Hematologa durante el periodo del 2008-2012. Se analizara la t(9,22) mediante tcnicas de FISH-PCR para valorar la respuesta completa. Se analizara la dosis administrada y con la cual se alcanzo respuesta completa. 3.30 Criterios de Inclusin y Exclusin 3.6.1 Criterios de inclusin Pacientes con diagnostico por AMO de Leucemia mieloide crnica. Estudio de PCR o FISH para gen BCR/abl o estudio de cariotipo para t(9,22). Con tratamiento de mas de tres meses con imatinib. 3.6.2 Criterios de Exclusin Pacientes con el diagnostico de LMC, sin remisin hematolgica, sin remisin molecular.

3.31 Variable de Estudio Leucemia Mieloide Crnica. Factores pronostico. Inhibidor de Tirosina Kinasa (Imatinib) 3.32 Operacionalizacin de Variables
Variables Principales . Definicin conceptual Naturaleza de la variable Indicadores de Medicin

Definicin operacional

Tipo

Leucemia Mieloide Cronica.

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un desorden hematolgico clonal que representa el 15% de las leucemias del adulto.

Se clasificara como Independiente Cualitativa positiva si AMO con Nominal presencia de blastos mieloides maduros. Gen BCR/abl Se clasificara como negativo cuando AMO presenta blastos linfoides, aplasia medular o compatible con Sndrome mielodisplasico. Determinacin por Dependiente prueba de cariotipo, PCR/FISH. Remisin molecular, hematolgica. Cualitativa Nominal

Prueba (+) Prueba (-)

Factores Indice de Sokal Pronstico.

Prueba (+) Prueba(-)

Imatinib

Inhibidor de tirosina Kimasa 1ra generacion.

La resistencia al tratamiento8-10 puede Independiente resultar de mecanismos dependientes del BCR/ABL tales como la sobre-expresin y la adquisicin de mutaciones de punto en sitios crticos del dominio kinasa de ABL

Nominal

Resistencia a los 12 de meses.

Variables Secundarias.

Definicin conceptual

Definicin operacional

Naturaleza de la variable

Tipo

Indicadores de Medicin

Edad

Tiempo que ha Expresado en Variable vivido una Aos. secundaria. persona. Clasificacin en macho o hembra basada en numerosos criterios, entre ellos las caractersticas anatmicas. Expresado Variable como secundaria. femenino o masculino.

Cuantitativa

0-14 aos

Sexo

Cualitativa Nominal.

Femenino Masculino

3.9 RECOLECCION DE INFORMACION Coordinacin para referencia de pacientes con LMC del servicio de Hematologia del Hospital Nacional PNP LNS. Fuente de informacin: Secundaria, se tomarn datos del Libro de Registros de Pacientes e historias clnicas del servicio de Hematologia transferidos a una ficha de recoleccin de datos.

3.10 PROCESAMIENTO DE DATOS: Los datos sern procesados manualmente y luego sern consolidados en una base de datos por computadora utilizando el programa ACCESS, luego se har el anlisis utilizando el programa estadstico SPSS versin 12.0.por medio de grficos y tablas.

IV

CAPTULO: ASPECTOS ADMINISTRATIVOS

RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo consta de: 01 Residente de Hematologa del Hospital de Polica El residente de Hospital Nacional de Polica se encargaran de consolidar la informacin extrada de las historias clnicas. La elaboracin del Informe Final estar a cargo del equipo de investigacin. PRESUPUESTO:

-COSTO DE RECURSOS HUMANOS: Los integrantes del equipo de investigacin participaran ad honorem en la ejecucin del trabajo de investigacin.

-RECURSOS MATERIALES:

MATERIALES

MATERIALES DE ESCRITORIO

TOTAL DE MATERIALES

COSTO UNIT.

COSTO TOTAL

Papel Bond A4 Lapiceros CDs Anillado Impresin SUBTOTAL

50 unid 5 unid 5 unid 3 unid 50 unid 113

0.03 0.50 1.50 3.00 0.30 5.33

1.5 2.5 7.5 9.00 4.5 25.00

-CRONOGRAMA

10

11

12

Actividades / meses

Planeamiento Proyecto Recoleccin de Resultados Anlisis de datos y Analisis inferencial Conclusiones y recomendaciones Publicacion

CAPTULO:

REFERENCIA BIBLIOGRFICA

1. Melo J, Hughues TP, Apperly JF. Chronic myeloid leukemia. Am Soc Hematol 2004:132-52. 2. Goldman J, Melo J. Chronic myeloid leukemia. Advances in biology and new approchaes to treatment. N Engl J Med 2003;349:1451-64. 3. Hernndez P. Nueva opcin teraputica en la leucemia mieloide crnica. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2001;40:205-10. 4. Goldman J. Chronic myeloid leukemia. Past, present and future. Sem Hematol 2003;40:1-3. 5. Hudgues TP, Kaeda J, Brandford S, Rudzki P, Hochhaus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular responses to Imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;9:1423-32. 6.- Outocome of patients wih chronic leukemia with multiple ABL 1 kinasa domain mutations receiving tyrosine kinasa inhibitor therap. Haematologica 96(6):918-21, Jun 2011 7. Barnes DJ, Melo J. Management of chronic myeloid leukemia. Targest for molecular therapy. Sem Hematol 2003;40:34-49 8. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, La Rose P, Muller MC, Lahaye T, et al. Molecular and chromosomal resistance to Imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16:2190-6. 9.-Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. 10.-Multicolor monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. 11.-Treatment of Pediatric Chronic Myeloid Leukemia in the Year 2010: Use of Tyrosine Kinase Inhibitors and Stem-Cell Transplantation. 12.- Chronic Myeloid Leukemia 2010: Where Are We Now and Where Can We Go? ASH, 2010

VI

CAPTULO VI:

ANEXOS
ASPECTOS ETICOS

1.- El paciente no se perjudicara debido a que no dejara de recibir el tratamiento indicado por su mdico hematlogo.

ANEXOS

Ficha de recoleccin de datos.

FICHA DE RECOLECCION DE DATOS

Fecha de diagnostico: Nombre: AMO: Hemograma de ingreso: Edad: Sexo:

Examen clnico: Esplenomegalia cm:

Citometria de flujo: Cariotipo: BCR/abl:

BCR/abl control:

Monitoreo molecular:

Tiempo de tratamiento con Imatinib:

Efectos secundarios:

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS PARA LA PREVENCIN DE MIELOSUPRESORES INDUCIDA POR LA TERAPIA NEUTROPENIA FEBRIL EN NIOS CON LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards
Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas, Nmero 08, 2011 (Estado en este tema: NUEVA BSQUEDA DE ESTUDIOS y el contenido actualizado (NO CAMBIO A LAS CONCLUSIONES))

Copyright 2009 La Colaboracin Cochrane. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3 Esta revisin debera citarse como: Sasse Emma C, D Sasse Andr, Brandalise Slvia R, Otavio Augusto Camara Clark, Sue Richards. Factores estimulantes de colonias para la prevencin de mielosupresores inducida por la terapia neutropenia febril en nios con leucemia linfoblstica aguda. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemticas. En: La Cochrane Library, Nmero 08, art. N CD004139. DOI: 10.1002/14651858.CD004139.pub3

A B S T R A C T O
Fondo La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es el cncer ms comn en la infancia y la neutropenia febril es un efecto secundario potencialmente mortal de su tratamiento. El tratamiento actual consiste en la atencin de apoyo ms antibiticos. Los ensayos clnicos han intentado evaluar el uso de factores estimulantes de colonias (CSF) como tratamiento adicional para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Los ensayos individuales no han demostrado un beneficio significativo. Las revisiones sistemticas proporcionan la evaluacin ms fiable y las mejores recomendaciones para la prctica. Objetivo Para evaluar la seguridad y la eficacia de la adicin de granulocitos factores estimulantes de colonias (GCSF) o de granulocitos macrfagos factores estimulantes de colonias (GM-CSF) a la quimioterapia mielosupresora en nios con LLA, en un esfuerzo para prevenir el desarrollo de neutropenia febril. La evaluacin del nmero de episodios de neutropenia febril, el tiempo de recuperacin de los neutrfilos cuenta, la incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y duracin de los retrasos del tratamiento, efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica), las recadas y mortalidad global (muerte). Criterios para la consideracin de los estudios para esta revisin La bsqueda abarc el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILACS y SciELO. Se realizaron bsquedas manuales registros de actas de congresos de la ASCO y la ceniza de 1985 a 2003, utiliza las bases de datos electrnica de la ASCO y ASH sitios web de bsqueda de los resmenes de 2003 a septiembre de 2008, as como bases de datos de ensayos en curso. Se consult a expertos y se examinaron las referencias de los artculos pertinentes. Criterios de seleccin Buscamos ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban el CSF con placebo o ningn tratamiento, como profilaxis primaria o secundaria para prevenir la neutropenia febril en nios con LLA. Recopilacin y anlisis de Dos autores seleccionaron y evaluaron crticamente los estudios y extrajeron los datos pertinentes. Los puntos de inters fueron: * Variables principales: nmero de episodios de neutropenia febril y mortalidad global (muerte) * puntos finales secundarios: la hora de la recuperacin del recuento de neutrfilos, incidencia y duracin de la hospitalizacin, el nmero de episodios de enfermedades infecciosas, la incidencia y la duracin de retrasos en el tratamiento, los efectos secundarios (sndrome gripal, dolor seo y reaccin alrgica) y la recada. Se realiz un meta-anlisis de estos puntos finales y los resultados se expresaron como odds ratio de Peto. Para los resultados continuos se calcul la diferencia de medias ponderada y la diferencia de medias estandarizada. Para datos de recuento, se realiz un meta-anlisis de los logaritmos de las razones de tasas mediante la varianza inversa genrica.

Principales resultados Se examinaron ms de 6.800 citas y se incluyeron seis estudios con un total de 333 participantes en el anlisis. No hubo datos suficientes para evaluar el efecto sobre la supervivencia. El uso del CSF redujo significativamente el nmero de episodios de neutropenia febril (Razn de tasas = 0,63, IC del 95% intervalo de confianza (IC) 0,46 a 0,85, p = 0,003, con una heterogeneidad significativa), la duracin de la hospitalizacin (diferencia de promedios ponderados (DPP ) = -1.58, IC 95% -3,00 a -0,15, p = 0,03), y el nmero de episodios de enfermedades infecciosas (Razn de las tasas = 0,56, IC 95% 0,39 a 0,80, p = 0,002). A pesar de estos resultados, el CSF no tuvo influencia sobre la duracin de los episodios de neutropenia (DMP = -1,11, IC 95% -3,55 a 1,32, p = 0,4) o retrasos en los ciclos de quimioterapia (Razn de las tasas = 0,75, IC 95%: 0,47 a 1,20; P = 0,23). Conclusiones de los autores Los nios con LLA tratados con CSF se beneficiaron con una hospitalizacin ms corta y menos infecciones. Sin embargo, no hay pruebas de corta duracin de la neutropenia ni de menos retrasos en el tratamiento. Tampoco hubo ninguna informacin til acerca de la supervivencia. El papel de la CSF en el contexto de los episodios de neutropenia febril es todava incierto. Aunque los datos actuales muestran un beneficio estadstico con el uso de CSF, una heterogeneidad apreciable entre los ensayos incluidos no permite esta conclusin.

NUTRITIONAL SUPPORT IN CHILDREN AND YOUNG PEOPLE WITH CANCER UNDERGOING CHEMOTHERAPY
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry
Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7 This review should be cited as: Jones Leanne, Watling Ruth M, Wilkins Simone, Pizer Barry. Nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003298. DOI: 10.1002/14651858.CD003298.pub7

A B S T R A C T
Background Malnutrition can often be a consequence of cancer itself or a result of chemotherapy. Nutritional support aims to reverse malnutrition seen at diagnosis, prevent malnutrition associated with treatment and promote weight gain and growth. The most effective and safe forms of nutritional support in children and young people with cancer are unclear. Objective To determine the effects of any form of parenteral (PN) or enteral (EN) nutritional support in children and young people with cancer undergoing chemotherapy. Criteria for considering studies for this review We searched the following databases: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 2), MEDLINE (1950 to 2006), EMBASE (1974 to 2006), CINAHL (1982 to 2006), the National Research Register (2007) and Dissertations & Theses (2007). We scrutinised reference lists of articles to identify additional trials. We also contacted experts in the field for information on relevant trials. Selection criteria Randomised or quasi-randomised controlled trials comparing any form of nutritional support with another, or control, in children or young people with cancer undergoing chemotherapy.

Data collection and analysis Two authors independently selected trials. Three authors independently assessed quality and extracted data. We contacted trialists for missing information. Main results We included eight trials which randomised 159 participants (< 21 years) with leukaemias or solid tumours undergoing chemotherapy. The trials were all of low quality. One small trial found that compared to EN, PN significantly increased weight (mean difference (MD) 4.12; 95% CI 1.91 to 6.33), serum albumin levels (MD 0.70; 95% CI 0.14 to 1.26), calorie intake (MD 22.00; 95% CI 5.12 to 38.88) and protein intake (MD 0.80; 95% CI 0.45 to 1.15). One trial comparing peripheral PN and EN with central PN found that mean daily weight gain (MD -27.00; 95% CI -43.32 to -10.68) and energy intakes (MD -15.00; 95% CI -26.81 to -3.19) were significantly less for the peripheral PN and EN group, whereas mean change in serum albumin was significantly greater for that group(MD 0.47; 95% CI 0.13 to 0.81, P = 0.008). Authors' conclusions There is limited evidence from individual trials to suggest that parenteral nutrition is more effective than enteral nutrition in well-nourished children and young people with cancer undergoing chemotherapy. The evidence for other methods of nutritional support remains unclear. No studies were identified comparing the nutritional content in the PN or EN groups of studies. Further research, incorporating larger sample sizes and rigorous methodology utilising valid and reliable outcome measures, is essential.

TREATMENT INCLUDING ANTHRACYCLINES VERSUS TREATMENT NOT INCLUDING ANTHRACYCLINES FOR CHILDHOOD CANCER
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM
van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (CONCLUSIONS CHANGED))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1 This review should be cited as: van Dalen Elvira C, Raphal Martine F, Caron Huib N, Kremer Leontien CM. Treatment including anthracyclines versus treatment not including anthracyclines for childhood cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD006647. DOI: 10.1002/14651858.CD006647.pub1

A B S T R A C T
Background One of the most important adverse effects of anthracyclines is cardiotoxicity. A well-informed decision on the use of anthracyclines in the treatment of childhood cancers should be based on evidence regarding both antitumour efficacy and cardiotoxicity. Objective To compare antitumour efficacy of treatment including or not including anthracyclines in children with childhood cancer. Criteria for considering studies for this review We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2010, Issue 2), MEDLINE (1966 to March 2010) and EMBASE (1980 to March 2010). In addition, we searched reference lists of relevant articles, conference proceedings and ongoing trials databases. Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing treatment of any type of childhood cancer with and without anthracyclines and reporting outcomes concerning antitumour efficacy. Data collection and analysis

Two reviewers independently performed the study selection, risk of bias assessment and data extraction. Main results We identified RCTs for six types of tumour: acute lymphoblastic leukaemia (ALL) (three trials; 912 children), Wilms' tumour (one trial; 316 children), rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma (one trial; 413 children), Ewing's sarcoma (one trial; 94 children), non-Hodgkin lymphoma (one trial; 284 children) and hepatoblastoma (one trial; 255 children). All studies had methodological limitations. For ALL no evidence of a significant difference in antitumour efficacy was identified in the meta-analyses, but in most individual studies there was a suggestion of better antitumour efficacy in patients treated with anthracyclines. For both Wilms' tumour and Ewing's sarcoma a significant difference in event-free and overall survival in favour of treatment with anthracyclines was identified, although for Wilms' tumour the significant difference in overall survival disappears with long-term follow-up. For rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, nonHodgkin lymphoma and hepatoblastoma no difference in antitumour efficacy between the treatment groups was identified. Clinical cardiotoxicity was evaluated in three RCTs: no significant difference between both treatment groups was identified, but in all individual studies there was a suggestion of a lower rate of clinical cardiotoxicity in patients who did not receive anthracyclines. None of the studies evaluated asymptomatic cardiac dysfunction. For other childhood cancers no RCTs were identified. Authors' conclusions At the moment no evidence from RCTs is available which underscores the use of anthracyclines in ALL. However, "no evidence of effect", as identified in this review, is not the same as "evidence of no effect". For Wilms' tumour, rhabdomyosarcoma/undifferentiated sarcoma, Ewing's sarcoma, non-Hodgkin lymphoma and hepatoblastoma only one RCT was available and, therefore, no definitive conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours. For other childhood cancers no RCTs were identified and therefore, no conclusions can be made about the antitumour efficacy of treatment with or without anthracyclines in these tumours.

Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB
Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: NEW SEARCH FOR STUDIES AND CONTENT UPDATED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 This review should be cited as: Clarkson Jan E, Worthington Helen V, Eden Tim OB. Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003807. DOI: 10.1002/14651858.CD003807.pub1 Abstract
Background Treatment of cancer is increasingly more effective but is associated with short and long term side effects. Oral side effects remain a major source of illness despite the use of a variety of agents to prevent and treat them. One of these side effects is oral candidiasis. Objective To assess the effectiveness of interventions (which may include placebo or no treatment) for the prevention of oral candidiasis for patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy or both. Criteria for considering studies for this review Computerised searches of Cochrane Oral Health Group and PaPaS Trials Registers, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, CANCERLIT, SIGLE and LILACS were undertaken. Reference lists from relevant articles were searched and the authors of eligible trials were contacted to identify trials and obtain additional information. Date of the most recent searches: 3 August 2009: CENTRAL (The Cochrane Library 2009, Issue 3).

Selection criteria Trials were selected if they met the following criteria: design - random allocation of participants; participants - anyone receiving chemotherapy or radiotherapy treatment for cancer; interventions - agents prescribed to prevent oral candidiasis; primary outcome - prevention of oral candidiasis. Data collection and analysis Data were recorded on the following secondary outcomes if present: relief of pain, amount of analgesia, relief of dysphagia, incidence of systemic infection, duration of stay in hospital (days), cost of oral care, patient quality of life, death, use of empirical antifungal treatment, toxicity and compliance. Information regarding methods, participants, interventions, outcome measures and results were independently extracted, in duplicate, by two review authors. The Cochrane Collaboration statistical guidelines were followed and risk ratios (RR) calculated using random-effects models. Potential sources of heterogeneity were examined in random-effects metaregression analyses. Main results Twenty-eight trials involving 4226 patients satisfied the inclusion criteria. Drugs absorbed and partially absorbed from the gastrointestinal (GI) tract were found to prevent oral candidiasis when compared to a placebo, or a no treatment control group, with RR for absorbed drugs = 0.47 (95% confidence interval (CI) 0.29 to 0.78). For absorbed drugs in populations with an incidence of 20% (mid range of results in control groups), this implies a number needed to treat (NNT) of 9 (95% CI 7 to 13) patients need to be treated to avoid one patient getting oral candidiasis. There was no significant benefit shown for drugs not absorbed from the GI tract. Authors' conclusions There is strong evidence, from randomised controlled trials, that drugs absorbed or partially absorbed from the GI tract prevent oral candidiasis in patients receiving treatment for cancer. There is also evidence that these drugs are significantly better at preventing oral candidiasis than drugs not absorbed from the GI tract.

Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients

Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard
Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 08, 2011 (Status in this issue: EDITED (NO CHANGE TO CONCLUSIONS))

Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 This review should be cited as: Paul Mical, Borok Sara, Fraser Abigail, Vidal Liat, Cohen Michal, Leibovici Leonard. Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 08, Art. No. CD003914. DOI: 10.1002/14651858.CD003914.pub3 Abstract
Background The pattern of infections among neutropenic cancer patients has shifted in the last decades to a predominance of Gram-positive infections. Some of these Gram-positive bacteria are increasingly resistant to beta-lactams and necessitate specific antibiotic treatment. Objective To assess the effectiveness of empirical anti-Gram-positive (antiGP) antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients in terms of mortality and treatment failure. To assess the rate of resistance development, further infections and adverse events associated with additional antiGP treatment. Criteria for considering studies for this review We searched The Cochrane Central Register of Controlled Tirals (CENTRAL), (The Cochrane Library Issue 3, 2007), PUBMED (1966 to 2007), LILACS (1982 to 2007), conference proceedings, and all references of included studies. First authors of all included and potentially relevant trials were contacted.

Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) comparing one antibiotic regimen to the same regimen with the addition of an antiGP antibiotic for the treatment of febrile neutropenic cancer patients. Data collection and analysis Two review authors independently assessed trial eligibility, methodological quality and extracted all data. Relative risks (RR) with 95% confidence intervals (CI) were calculated. A random effects model was used for all comparisons showing substantial heterogeneity (I2 >50%). Outcomes were extracted by intention-totreat and the analysis was patient-based whenever possible. Main results Thirteen trials and 2392 patients or episodes were included. Empirical antiGP antibiotics were tested at the onset of treatment in eleven studies and for persistent fever in two studies. The antiGP treatment was a glycopeptide in nine trials. Seven studies were assessed in the overall mortality comparison and no significant difference between the comparator arms was seen, RR 0.82 (95% CI 0.56 to 1.20, 852 patients). Ten trials assessed failure including modifications as failures, while six assessed overall failure, disregarding treatment modifications. Failure with modifications was significantly reduced, RR 0.76 (95% CI 0.68 to 0.85, 1779 patients) while overall failure was equal, RR 1.00, 95% CI (0.79 to 1.27, 943 patients). Both mortality and failure did not differ significantly among patients with Gram-positive infections, but comparisons were small. Data regarding other patient subgroups likely to benefit from antiGP treatment were not available. Glycopeptides did not increase fungal superinfection rates, and were associated with a reduction in documented Gram-positive superinfections. Resistant colonisation was not documented in the studies. Authors' conclusions Current evidence shows that the addition of antiGP treatment, namely glycopeptides, prior to documentation of a Gram-positive infection does not improve outcomes.

LILACS ABSTRACTOS DE TRABAJO

of patients with chronic myeloid leukemia with multiple ABL1 kinase domain mutations receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. [So] Fuente: Haematologica;96(6):918-21, 2011 Jun. [Is] ISSN: 1592-8721
[Cp] Pas de publicacin: Italy [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: We

[Ti] Ttulo: Outcome

investigated the impact of carrying more than one BCR-ABL1 mutation in 207 patients with chronic myeloid leukemia (102 chronic, 61 accelerated, and 44 blast phase) post-imatinib failure. Seven (8%) of 92 patients carrying mutations had more than one mutation: 4 (4%) in chronic phase, 2 (2%) in accelerated phase, and one (1 %) in blast phase. The cytogenetic response rate to second generation TKIs for patients with no, one, or more than one mutation was 88%, 69%, 50% (P=0.03) in chronic phase, 54%, 42%, 50% in accelerated phase (P=0.67), and 35%, 25%, 0% (P=0.63) in blast phase, respectively. No differences were observed in event free survival or overall survival in accelerated or blast phase according to their mutational status. However, the 4-year event free survival rates among patients in chronic phase with no, one, or more than one BCR-ABL1 mutation were 56%, 49%, and 0%, respectively (P=0.02), with overall survival rates of 91%, 69%, and 75%, respectively (P=0.13). In conclusion, patients with more than one BCR-ABL1 mutation fare worse than those with no or one mutation

pigmentation in the hard palate associated with imatinib mesylate therapy: a report of three cases. [So] Fuente: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod;111(5):e12-6, 2011 May. [Is] ISSN: 1528-395X [Cp] Pas de United States

[Ti] Ttulo: Oral

publicacin: [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: Imatinib

mesylate is a tyrosine kinase inhibitor which targets Bcr-Abl-protein, c-Kit, and platelet-derived growth factor receptor. The drug was originally developed for treatment of chronic myeloid leukemia but is also regarded as first-line treatment of patients with metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST). Dermatologic side effects are common, with superficial edema and rash as the most frequent. In addition, imatinib mesylate treatment is often associated with hypopigmentation. Intraoral side effects are very rare. The present paper demonstrates 1 patient with GIST and 2 patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate for 5-6 years. All 3 patients presented with diffuse solitary bluish-brown pigmentations in the hard palate. The lesions persisted at follow-ups. There were no other pigmentations in the oral mucosa. The histopathologic examination showed depositions of melanin pigment in the lamina propria. The possible relationship between the observed melanotic maculae and imatinib mesylate treatment is discussed.

monitoring of dysregulated protein kinases in chronic myelogenous leukemia. [So] Fuente: ACS Chem Biol;5(9):887-95, 2010 Sep 17. [Is] ISSN: 1554-8937
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng [Ab] Resumen: The

[Ti] Ttulo: Multicolor

States

Bcr-Abl and Lyn protein tyrosine kinases have been separately linked to the emergence of imatinib resistance in patients with chronic myelogenous leukemia. We have developed fluorescent sensors for these kinases that are enzymatically and photophysically distinct, allowing us to simultaneously, yet separately, visualize the tyrosine kinase activities of both Abl and Lyn. Multicolor monitoring revealed that an imatinib-resistant cell line (MYL-R) displays a remarkable 13-fold enhancement in Lyn kinase activity relative to its imatinib-sensitive counterpart (MYL). By contrast, both cell lines display nearly identical Abl activities. The upregulation of Lyn kinase phosphotransferase activity in MYL-R cells is linked to an overexpression of the Lyn B isoform. Furthermore, MYL-R cells possess a 4fold higher level of activated Lyn and 5-fold lower level of autoinhibited Lyn than MYL cells. Finally, studies with an activating SH2 ligand revealed that Lyn from imatinib-resistant MYL-R cells is primed and active, whereas Lyn from imatinibsensitive cells is dependent upon phosphorylated SH2 ligands for activity.

imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients--systematic review and meta-analysis. [So] Fuente: Am J Hematol;86(8):657-62, 2011 Aug. [Is] ISSN: 1096-8652
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

Ti] Ttulo: High-dose

States

[Ab] Resumen: Imatinib

at a dose of 400 mg daily is considered frontline treatment in chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML). We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing frontline treatment with imatinib 400 mg daily versus higher doses (loal ation of 600 mg daily) in patients with CP-CML. The search yielded four trials, randomizing 1,673 patients. At 12 months, high dose compared with standard dose imatinib improved complete cytogenetic response (CCyR) (RR 1.17, 95% CI 1.08-1.26, four trials, I(2) = 33%) as well as major molecular response (MMolR) (RR 1.26, 95% CI 1.121.42, four trials, I(2) = 0%). There was no difference in all-cause mortality or disease progression at the end of follow up. Adverse events requiring discontinuation were more common in the high-dose arm (RR 1.98, 95% CI 1.203.26, three trials, I(2) = 0%), as were Grade III/IV neutropenia and thrombocytopenia: RR 1.56, 95% CI 1.15-2.12 and RR 1.86, 95% CI 1.28-2.70, respectively. There is currently insufficient evidence to support the routine use of higher doses of imatinib as frontline treatment for CP-CML. Extended follow up is needed to evaluate if the superior CCyR and MMolR with higher doses of imatinib will translate to long-term clinical benefit.

is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. [So] Fuente: J Clin Oncol;29(20):2827-32, 2011 Jul 10. [Is] ISSN: 1527-7755
[Cp] Pas de publicacin: United [La] Idioma: Eng

[Ti] Ttulo: Imatinib

States

[Ab] Resumen: Imatinib

is the standard of care in adults with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase (CP). Only a few studies to assess efficacy in children have been performed. We report on the results of the French prospective trial (ClinicalTrials.gov identifier NCT00845221) conducted in children and adolescents with newly diagnosed CML in CP.A total of 44 patients from age 10 months to 17 years with newly diagnosed CML in CP received daily imatinib 260 mg/m(2). Progression-free survival, responses, and tolerance were evaluated.With a median follow-up times of 31 months (range, 11 to 64 months), the estimated progression-free survival rate at 36 months was 98% (95% CI, 85% to 100%). A complete hematologic response was achieved in 98% of the patients. The rates of complete cytogenetic response (CCyR) and major molecular response (MMR) were 61% and 31% at 12 months, respectively. During follow-up, CCyR and MMR were achieved in 36 children (77%) and 25 children (57%), respectively. Overall, 30% of the patients discontinued imatinib, mainly because of unsatisfactory response. The most common adverse events were neutropenia and musculoskeletal events.Imatinib is effective in children with CML in CP with response rates similar to rates reported in adults. The adverse effects are acceptable, but longer follow-up studies are required to fully assess the long-term impact