ACTUALIZACIONES Antibioticoterapia neonatal*

INTRODUCCION Una de las decisiones ms frecuentes e importantes que tiene que tomar el neonatlogo durante su trabajo profesional, es la indicacin y aplicacin de antibiticos ante procesos infecciosos severos del neonato en circunstancias en las que el agente causal no ha sido identificado ni aislado. Por tanto, la decisin que debe ser temprana y oportuna, deber realizarse sobre la base del conocimiento preciso de la farmacodinamia y farmacocintica de un n mero cada vez mayor y ms complicado de antibiticos disponibles, siempre atendiendo las peculiaridades propias del grupo etreo que estamos considerando y la e!periencia adquirida en la prctica clinica. "ebe tenerse en cuenta por lo tanto, los factores que inciden en la absorcin, distribucin, capacidad de unin a las prote#nas sricas, acceso a diversos tejidos y mecanismos de deto!ificacin y e!crecin de los frmacos a utilizarse. $a prescripcin e!ige conocer el mecanismo de accin de cada antimicrobiano, su espectro, posologia, vias y modalidades de aplicacin e incluso presentaciones comerciales de cada producto. %l propsito de la presente revisin es poner a disposicin del profesional un esquema bsico pero completo y organizado de los antibiticos habitualmente utilizados en neonatologia, asumiendo que cada servicio de recin nacidos debe necesariamente tener una norma hospitalaria que regule y actualice permanentemente su listado de antibiticos, tomando en cuenta la e!periencia de los profesionales del servicio, realizando cultivos peridicamente para conocer el espectro bacteriano predominante y estableciendo limitantes institucionales al uso de los antibiticos, que de ninguna manera puede realizarse a libre albedr#o del mdico tratante. Antibiticos betalactmicos $a penicilina G sdica es el representante central de los antibiticos betalactmicos que constituyen un amplio grupo de antibiticos bactericidas cuya base bioqu#mica es el n cleo del cido &'amino'penicilnico (&')P)* funcionalmente conocido como anillo +eta'lactmico y que tiene incuestionable utilidad en neonatologia. ,iene accin bactericida y es antibitico de primera eleccin contra Estreptococo B hemolitico grupo A, Estreptococo pneumoniae, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Clostridium tetani y Corynebacterium diphteriae. -arece de to!icidad porque act a sobre una estructura que no e!iste en la clula humana 'pared celular' y a partir de diversas modificaciones en su radical, ha dado lugar a una gran variedad de antibiticos conocidos como penicilinas semisintticas. .u utilizacin en recin nacidos est resumida en el cuadro / 0 que subdivide a los neonatos en grupos de menos y de ms de 1 2g, asi como de menos de una semana y entre 3 y 13 dias de edad e!trauterina. %n este mismo cuadro se reconoce la utilidad de la penicilina procanica a razn de una dosis cada 14 horas independientemente de la edad e!trauterina y del peso al nacer, situacin que cambia una vez concluida la edad neonatal, requirindose aplicaciones cada 01 horas en pacientes mayores de un mes de vida. )lgunos inconvenientes informados con relacin a la penicilina proca#nica 'abscesos estriles, fenmenos de choque y vasodilatacin por inestabilidad cardiovascular' son infrecuentes y atribuibles a los 015 mg de procaina contenidos en cada 655,555 U.7. de sta penicilina. 7gualmente queda sancionado el uso de la penicilina benzatnica como frmaco de primera opcin en la sifilis congnita asintomtica, en dosis nica de 85,555 U.7.92g.

%n casos de infecciones severas del neonato como sepsis y meningitis, las dosis de penicilina se incrementan en 055 y hasta en 155: aprovechando la ato!icidad del frmaco y procurando mejores niveles de concentracin inhibitoria m#nima y de penetracin a tejidos como el sistema nervioso central. )si como la to!icidad atribuible a la penicilina es m#nima 'se menciona la posibilidad de utilizar dosis teraputicas topes de hasta 055,555.555 u.i. sin efectos nocivos significativos' se reconoce la posibilidad de que con su uso se desarrolle cierta reaccin de sensibilidad debida a la transformacin orgnica de la penicilina en cido penicilnico, el que se une a proteinas circulantes y se comporta como hapteno o antigeno sensibilizante. $a penicilina es el antibitico de eleccin en el tratamiento de las infecciones causadas por cualquiera de los grmenes que le son susceptibles, pero no podemos dejar de mencionar la proliferacin cada vez ms significativa de cepas de %streptococo pneumoniae resistentes a la penicilina 'e incluso a la ceftriazona' detectadas sobre todo en infecciones del sistema nervioso central como es el caso de los tipos capsulares & y 16;, en particular porque sta bacteria tiene un preponderante papel etiolgico en la otitis media aguda, la neumon#a y la meningitis. .in embargo, los serotipos <; y 3 identificados con la mayor virulencia y mortalidad, no son precisamente los que han desarrollado resistencia antimicrobiana, por lo menos hasta ahora. Ampicilina =racias a la modificacin del grupo radical de la molcula de penicilina, se consigue la penetracin de la ampicilina a travs de la capa de lipopolisacridos que rodea y protege a los grmenes gramnegativos, ampliando el espectro de accin de aquellas bacterias mencionadas como susceptibles a la penicilina, a otras que contemplan Escherichia coli, Shigella, Listeria monocytgenes, Salmonella, Haemophilus influen ae y Bacilo pertussis . %l cuadro / 1 resume la informacin sobre la utilizacin de la ampicilina en neonatos. >tros antibiticos con espectro e indicaciones semejantes a la ampicilina son las llamadas aminopenicilinas como la amoxicilina, bacampicilina, ciclacilina, epicilina, hetacilina, metampicilina, pivampicilina, talampicilina el am!inocillin (cido &'beta, acylaminopenicilnico* que son activos contra grmenes gramnegativos pero que no tienen todavia utilizacin preferente en neonatologia.

Penicilinas antiestafilocccicas $as penicilinas semisintticas anti'estafiloccicas se obtienen tambin mediante modificaciones realizadas al grupo radical de la molcula de penicilina y son la oxacilina, cloxacilina, !icloxacilina, "l#cloxacilina, na"cilina meticilina . "e hecho, la clo!acilina es la ms utilizada en nuestro medio, pero la primera eleccin contra el %stafilococo dorado recae en la nafcilina o en la meticilina, si estuvieran disponibles. $a dosificacin e intervalos de las principales penicilinas antiestafiloccicas se presentan en el cuadro / 6.

Penicilinas anti-pseudomonas ,enemos los grupos de carbo!ipenicilinas y ureidopenicilinas. %l primer grupo lo integran la carbenicilina, la ticarcilina la temocilina , cada una con dos carbones en su estructura y con espectro semejante al de la ampicilina pero adems con accin bactericida sobre Pseudomonas aeruginosa y Proteus mirabilis. $a temocilina no est disponible en nuestro medio. $a ticarcilina es de preferencia por tener una accin anti'pseudomonas de dos a cuatro veces superior a la carbenicilina, adems de tener menor contenido de sodio por gramo '8.3 m%q9g frente a &.1 m%q9g' y por tanto menor riesgo de hipernatremia e hipo2alemia con su utilizacin. $as carbo!ipenicilinas pueden usarse via intramuscular o intravenosa, pero en la aplicacin 7? debe evitarse la simultaneidad con otras drogas y tomarse en cuenta que concentraciones elevadas de la carbo!ipenicilina, pueden disminuir la actividad de los aminoglucsidos. %n este mismo grupo se encuentran en fase a n e!perimental el temocillin el "orami!ocillin . %ntre las ureidopenicilinas tienen accin anti'pseudomona la me$locilina, a$locilina piperacilina, en orden creciente. -on circulacin a n muy restringida, tambin e!isten la apalcilina, la "#ra$locilina la %#lbenicilina. $as ureidopenicilinas no se absorven significativamente, tienen menor vida media que las carbo!ipenicilinas y se e!cretan casi sin metabolizarse por filtracin y secrecin tubular. .on monosdicas pero igual que las carbo!ipenicilinas, pueden inactivar a los aminoglucsidos con niveles sanguineos altos, cuando se utiliza la misma via venosa. %l cuadro / 4 establece las dosis, vias e intervalos en la utilizacin de las penicilinas anti'pseudomonas.

>tros frmacos anti'pseudomonas que sin embargo no pueden ser clasificados en los grupos anteriores, son el imipenem el a$treonam, cuyo espectro involucra prcticamente a todos los grmenes de significacin clinica pero con los cuales la e!periencia es m#nima en neonatologia. %l monobactmico aztreonam combinado con ampicilina, ha tenido e!periencias favorables en comparacin a combinaciones clsicas como ampicilina9ami2acina en casos de sepsis neonatal. "e hecho, al aztreonam se lo considera uno de los mejores frmacos anti' pseudomonas junto al ceftazidime. %l imipenem es un betalactmico de la clase de los carbapenem u o!acefem, de gran potencial hacia el futuro, sobre todo frente a %. coli, @. influenzae, .. aureus, %. aerogenes. $a dosificacin del imipenem es de 15 mg92g9dosis, aplicando dos dosis en todos los recin nacidos, e!cepto en el de ms de 1 2g y ms de una semana de edad, en el que se indica tres dosis diarias, via 7? 7A indistintamente. %l a$treonam se utiliza por via 7? 7A a razn de 65 mg92g9dosis en dos dosis, cuando se trata de neonatos menores de una semana y con peso inferior a 1 2g, aumentando a 6 dosis en mayores de una semana pero con menos de 1 2g de peso, asi como en niBos con ms de 1 2g pero con edad neonatal menor a una semana y finalmente, con cuatro dosis cuando el paciente tiene ms de una semana y pesa ms de 1 2g. Cefalosporinas %n lo que se refiere a las de primera generacin &ce"alotina, ce"a$olina, ce"ra!ina, ce"acetril, ce"alo'licina, ce"alori!ina, ce"apirina ce"atri$ina ' su utilidad en el neonato es restringida y debe concepturselas como medicamentos de espectro semejante al de la ampicilina pero con accin sobre el estafilococo dorado. $a ce"alotina se utiliza por via intravenosa a 15 mg92g9dosis, aplicando dos dosis en los menores de 1 2g y menores de una semana, tres dosis en mayores de una semana con menos de 1 2g de peso asi como en menores de una semana de edad con ms de 1 2g, quedando cuatro dosis para neonatos mayores de una semana con ms de 1 2g de peso. $a ce"a$olina,se utiliza 7? 7A a 15 mg92g9dosis, prescribiendo dos dosis en los menores de 1 2g asi como en el mayor de 1 2g pero menor a una semana de edad y tres dosis en los mayores de una semana con ms de 1 2g de peso. %l mismo criterio en cuanto a espectro, es vlido para sus formas oralesC ce"alexina, ce"a!roxilo, ce"ixima acetilce"#roxima . $as cefalosporinas de segunda generacin, en cambio, tienen menor accin sobre el %stafilococo

dorado, pero ampl#an su espectro al @aemopilus influenzae, aspecto muy importante si recordamos el papel etiolgico trascendente de ste grmen en las meningoencefalitis y las neumopatias agudas del lactante. %l ce"aman!ol el ce"#roxime son los ms tiles contra @. influenzae y ste ltimo est reconocido como la cefalosporina de mejor ingreso al sistema nervioso central. %n este mismo grupo, estn asimismo la ce"amicina, ce"otet(n, ce"aclor, ce"onici!, ce"orani!e, ce"pro$il, loracarbe" ce"oxitina , sta ltima muy activa contra +acillus fragilis. $as cefalosporinas de tercera generacin ampl#an su espectro contra grmenes gramnegativos sin perder su capacidad bactericida contra grampositivos y se constituyen en un grupo de gran utilidad. .i e!clu#mos la ce"opera$ona con la cual la e!periencia peditrica a n es escasa y el moxalactam que suele ser estudiado en ste grupo por razones de espectro 'ya que tcnicamente es un o!acefem y no una cefalosporina' tendriamos que los tres frmacos ms tiles son los que se anotan en el cuadro / 8. "e ellos, el ce"ta$i!ime es el nico con accin anti'pseudomona, mientras que la ce"triaxona tiene un futuro prometedor en neonatologia por su prolongada vida media que permite administrarlo cada 14 horas. %l ce"otaxime es el frmaco ms utilizado de ste grupo y su nica restriccin ser#a el aislamiento de Pseudomona aeruginosa ante el cual es ineficaz, situacin que obliga al uso de ceftazidime. .in embargo, tambin forman parte de ste grupo los siguientes frmacosC ce"ixime, ce"meta$ol, ce"o!i$ima, ce"otiam, ce"pirami!e, ce"po!oxime, ce"%#lo!in, ce"tib#ten ce"ti$oxime . %stn en investigacin ce"pima$ole, ce"b#pera$ona ce"a$a"l#r.

Antibiticos aminoglucsidos %!ceptuando la e%treptomicina, !ibe)acina, i%epamicina, paromomicina, %i%omicina, amino%i!ina neomicina cuya utilizacin en neonatologia es muy restringida, contamos con frmacos de gran utilidad y uso generalizado que se muestran sintticamente en el cuadro / & y que son )anamicina, 'entamicina ami)acina. >tros aminoglucsidos como netilmicina tobramicina tienen gran similitud con la gentamicina en cuanto a espectro, dosificacin, intervalos de aplicacin y otras caracteristicas farmacolgicas, distinguindose de ella nicamente por ser menos t!icas y porque la tobramicina tiene mejor accin anti'pseudomona que la gentamicina. "e los frmacos mencionados en el cuadro / &, la ami2acina tiene to!icidad sobre la rama coclear del nervio auditivo con niveles DpicoD de 45 ug9m$ mientras que los niveles DpromedioD de 05 ug9m$ estn relacionados a nefroto!icidad que sin embargo, tiene caracteres de reversibilidad. $a 2anamicina y la gentamicina tienen accin t!ica sobre la rama vestibular del nervio auditivo. $a utilizacin de los aminoglucsidos en general, e!ige precisin en las dosis e intervalos de aplicacin a fin de minimizar sus posibles efectos t!icos derivados del modo de accin de stos frmacos que consisten en promover la s#ntesis defectuosa de prote#nas al interior de las clulas, razn por la que tiene efecto bactericida, pero tambin pueden tener accin t!ica sobre las clulas humanas.

En los casos de la !anamicina y la ami!acina, se prefiere utili ar el rango menor "#$% mg&!g&dosis" cuando se trata de neonatos de menos de ',((( g . $a tobramicina se utiliza tambin 7? 7A a razn de 1.8 mg92g9dosis, aplicando dos dosis en menores de una semana y tres dosis en mayores de esa edad. $a netilmicina se utiliza en menores de una semana a 1 mg92g9dosis en dos dosis, mientras que en mayores de una semana se usa a razn de 6 mg92g9dosis, tambin dos dosis al dia. Otros antibiticos %n el cuadro / < presentamos algunos antibiticos pertenecientes a diversos grupos farmacolgicos, que tienen en com n el hecho de ser frmacos plenamente aceptados en neonatologia y que ampl#an favorablemente el arsenal teraputico disponible para ste grupo etreo. %l metroni!a$ol ha empezado a ser utilizado no slo por su reconocida accin contra protozoarios sino tambin por su actividad contra bacterias anaerobias. %l cloran"enicol vuelve a ser empleado en neonatolog#a con dosis reformuladas que determinan niveles sangu#neos entre 05 y 15 ug9m$ que minimizan las probabilidades de desarrollo del sindrome del Dbeb grisD, estado t!ico vinculado a niveles superiores a 85 ug9m$. Eo es posible predecir la to!icidad en el mbito de mdula sea, ya que ella responde a otro tipo de susceptibilidad, aunque es poco frecuente ya que se estima que se presenta un caso de aplasia medular por cada 155,555 a 655,555 personas. %!isten otros cuadros de depresin medular transitoria de presentacin ms frecuente pero con pronstico mucho ms favorable. $a clin!amicina es una lincosamina del grupo de az cares complejos emparentada farmacolgicamente con la lincomicina y que tiene accin sobre grmenes grampositivos 'e!cepto Eeisserias' adems de -orynebacterium diphteriae, )ctinomyces sp, +acillus fragilis y grmenes anaerbicos. $a vancomicina la teicoplanina son los nicos antibiticos glucopptidos caracterizados por su espectro reducido, con una estructura quimica compleja, sin similitud con ning n otro grupo teraputico pero con un mecanismo de accin similar al grupo de betalactmicos ya que inhiben la sintesis de la pared celular bacteriana al anular la accin de las transpeptidasas, enzimas encargadas de unir entre si o entrecruzar las diferentes cadenas de polisacridos para formar la pared celular. $a vancomicina tiene actividad bactericida contra %stafilococo dorado y epidermidis, incluso los resistentes a penicilina y meticilina, contra %streptococo + hemolitico grupos ) y +, asi como contra %streptococo no hemol#tico, otros estreptococos patgenos como ..viridans, .. pneumoniae, .. agalactiae, .. faecalis y contra %nterococos. ,ambin act a contra bacilos grampositivos como -orynebacterium spp, +acillus anthracis y $isteria monocytgenes, asi como contra los anaerobios Peptococcus spp, Peptoestreptococcus spp, Propionibacterium spp, -lostridium spp, incluido el -lostridium difficile y algunas cepas de )ctinomyces.

) n cuando todavia no e!iste suficiente e!periencia en neonatologia, es conveniente mencionar que se han publicado algunos estudios referidos a la utilizacin de quinolonas 'espec#ficamente cipro"loxacina' en algunos casos de sepsis neonatal por %nterobacter cloacae y otros casos de meningitis por bacilos gramnegativos multiresistentes, con buenos resultados clinicos y sin efectos adversos detectables. %ste grupo farmacolgico derivado del cido nalid#!ico, tiene promisorio futuro en la antibiticoterapia neonatal ya que su caracteristica es la de enfrentar infecciones causadas por grmenes resistentes a los antimicrobianos convencionales y stas son situaciones que se presentan con relativa frecuencia en neonatologia. Por el momento sin embargo, no est sancionado su uso en neonatos en tanto se tenga mayor informacin en la literatura internacional. Recin nacidos con peso al nacer menor a 1 !"" gramos %n la medida en que la tecnolog#a diagnstico'teraputica que ha tenido un acelerado desarrollo en los ltimos 18 aBos, ha favorecido la sobrevivencia de neonatos clasificados como Dde muy bajo pesoD e incluso como DpreviablesD, se ha ido imponiendo la necesidad de contar con un arsenal antimicrobiano para neonatos con peso inferior a 0,155 g cuya aplicacin sea producto del conocimiento de sus particulares caracter#sticas orgnicas y por tanto de la especial farmacocintica que en ellos se presenta con diferentes mecanismos de transporte activo, unin a las proteinas, grado de ionizacin, liposolubilidad, e!crecin renal, etc. %n general, se ha establecido que en stos niBos es recomendable la utilizacin de una sla dosis cada 14 horas 'independientemente de su edad e!trauterina' aunque ste aserto deber ser confirmado para cada antimicrobiano en particular. .e utiliza la via endovenosa por la inestabilidad cardiovascular y el escaso tejido muscular que hace no recomendable el uso de la via intramuscular. Eo estn suficientemente claros los mecanismos de absorcin como para pensar en la via oral, por lo menos hasta ahora. %l factor de distribucin es fundamental y debe tenerse presente que en neonatos con menos de 65 semanas de gestacin 'grupo que estamos analizando' el liquido e!tracelular corresponde al &8: del peso corporal, mientras que en los neonatos a trmino ste espacio corresponde slo al 45:, circunstancia que afecta tambin los mecanismos de biotransformacin. $a e!crecin y la secrecin tubular son lentas y la depuracin farmacolgica parece depender e!clusivamente de la filtracin glomerular que es apro!imadamene de 05 m$ por minuto en neonatos de menos de 0,155 g, de 15 m$ por minuto en neonatos de trmino y de 35 m$ por minuto en lactantes. )simismo, la velocidad de filtracin glomerular se duplica a las dos semanas de vida e!trauterina. $os antibiticos disponibles para ste grupo especial de neonatos, se esquematizan en el cuadro / 3 y es aplicable a

todo el periodo neonatal.

#i$ersos aspectos a considerar en relacin a antibioticoterapia neonatal %s importante considerar algunos aspectos prcticos vinculados a la administracin de antibiticos en neonatos, que permitan una mejor seleccin antimicrobiana en determinadas circunstancias, asi como una racional utilizacin tcnica de los mismos.. %ntre estos factores, es conveniente considerar que los mecanismos #ntimos de la ab%orci*n por v+a oral no se conoce con precisin en ste grupo etreo, por lo que no se recomienda la utilizacin de la via oral, aunque se acepta que e!iste buena absorcin de la ampicilina, amo!icilina y clo!acilina. ,ambin debe tenerse en cuenta la o%molari!a! de los preparados comerciales que en el caso de la amo!icilina y el cotrimo!azol por ejemplo, es alrededor de diez veces superior a la del tubo digestivo, por lo que con su uso, podr#an producirse alteraciones intestinales propias del empleo de soluciones hiperosmolares. %s importante conocer la relaci*n !e nivele% en la concentraci*n !e antimicrobiano% entre el pla%ma el li,#i!o c-"alora,#i!eo por la estrecha relacin e!istente entre sepsis y meningitis y porque el tratamiento de toda infeccin en el sistema nervioso central, requiere el conocimiento minucioso de la capacidad del antibitico para acceder a ste tejido desde la circulacin general. %n el cuadro / F podremos ver comparativamente la capacidad de los antibiticos para pasar la barrera hematoenceflica tanto en situaciones de normalidad, como en presencia de inflamacin men#ngea, teniendo en cuenta que ste fenmeno depende de varios factores como la liposolubilidad, el grado de ionizacin, el peso molecular, la unin a las prote#nas del plasma y los mecanismos activos de transporte. Podemos colegir por ejemplo, que el cloranfenicol, el metronidazol y el cotrimo!azol 'trimetoprim9sulfameto!azol' son los antibiticos con mejor penetracin al sistema nervioso central, mientras que la ampicilina slo pasa en presencia de proceso inflamatorio y la gentamicina lo hace en m#nima proporcin incluso ante meninges inflamadas, lo que sugiere su escasa aplicacin en infecciones meningoenceflicas del neonato. $a polimi!ina + es un ejemplo de antibitico que no penetra al sistema nervioso central por su elevado peso molecular. -onsiderando los conceptos mencionados, se ha ido abandonando paulatinamente la combinacin ampicilina9gentamicina como tratamiento inicial de sepsis y9o meningitis en el neonato ante grmen no identificado, siendo substituida paulatinamente por combinaciones como ampicilina9cefota!ime o cefota!ime9aminoglucsido. %stos esquemas son vlidos hasta los tres meses de

edad, recomendndose para niBos mayores la ceftria!ona o el cefota!ime solos, aunque en nuestro medio se contin a utilizando como primera opcin el uso de penicilina9cloranfenicol, particularmente en meningitis y en atencin al marco etiolgico predominante en nuestro medio. >tro aspecto prctico a tenerse en cuenta es el referido a la transferencia placentaria de los frmacos indicados y aplicados a la madre y que potencialmente podr#an causar efectos t!icos en el feto, incluso de tipo teratognico, dependiendo del per#odo gestacional en que se aplique.

"ebe resaltarse que la transferencia en el caso del cloranfenicol es del 055 :, de la tetraciclina entre el 85 y 055:, de las sulfas y la tobramicina cercana al F5:, mientras que e!iste una transferencia del 45: de la gentamicina, la nitrofuranto#na y la estreptomicina y menor al 65: en anfotericina + y ami2acina. $a misma situacin de alerta corresponde en el caso de madres que estn dando el seno materno a sus niBos y que tienen que recibir alg n tratamiento farmacolgico simultneamente, ya que la tran%"erencia !e antibi*tico% por la leche materna puede ser superior al 85: cuando la madre utiliza ampicilina, ami2acina, carbenicilina, cloranfenicol, eritromicina, meticilina, gentamicina, 2anamicina, estreptomicina, tobramicina, tetraciclina o clindamicina. ) diferencia de ste grupo, la transferencia es inferior al 18: con azlocilina, aztreonam, cefota!ime, ceftriazona, mezlocilina, o!acilina y penicilina =. ;inalmente, es recomendable tomar en cuenta la informacin del cuadro / 05, referido a la duracin de la infusin y concentracin de la misma, para una adecuada a!mini%traci*n intraveno%a de antibiticos. %sto permite lograr ptimos niveles teraputicos y minimos efectos secundarios en la utilizacin de la via venosa, que es preferente en el manejo de los procesos infecciosos severos del recin nacido.

) Articulo preparado para la segunda edicin del libro *E+,NAT-L-.,A '(((, con el correspondiente permiso de sus editores, los /rs$ Eduardo 0a i .on 1les de *rada y -scar Sand2al 0orn$ )) *rofesor de la Catedra de *ediatr3a$ 40SA$ 05dico de planta$ Sala de Neumolog3a$ Hospital del Ni6o 7/r$ -2idio Aliaga 4r3a8 RE.ERENCIAS

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