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As molculas que marcam o tempo

[ A+ ] /[ A- ] Os ritmos circadianos so ritmos biolgicos que variam em torno de 24h e podem ser eventos bioqumicos, f isiolgicos ou comportamentais importantes para sobrevivncia. Esses ritmos so controlados por sincronizadores externos como a luz, a alimentao, entre outros, mas tambm persistem sem essas pistas ambientais, o que os caracteriza como ritmos gerados endogenamente. O ritmo dirio de atividade uma caracterstica de todos os organismos vivos, que tem a capacidade de se orientar no tempo e no espao, e distinguir entre tempo linear e tempo cclico. O ciclo claro/escuro um importante indicador circadiano para todos os organismos. Atualmente, sabe-se que os relgios biolgicos so marca-passos que esto presentes em reas do crebro e em muitos tecidos perif ricos. Em Drosophila e Danio rerio, os osciladores perif ricos podem ser sincronizados diretamente por luz, enquanto em mamf eros o reincio de f ase dos mesmos parece ser controlado por sinais regulados pelo hipotlamo. Em mamf eros, a integrao entre a temporalidade externa ou doadores de tempo e a ordem temporal interna dada pelos ncleos supraquiasmticos do hipotlamo (Figura 1). Estes ncleos, localizados bilateralmente na base do hipotlamo, recebem inf ormao da luminosidade diretamente do ambiente por meio do f eixe nervoso retino-hipotalmico. A partir destas inf ormaes, os ncleos supraquiasmticos trabalham como um relgio-mestre que f ornece o sinal para a sincronizao da ordem temporal interna com o ciclo claro/escuro dado pelo movimento de rotao da terra.

Figura 1. Representao esquemtica da localizao do ncleo supraquiasmtico no hipotlamo.

O f uncionamento adequado deste sistema de temporizao e sincronizao permite uma harmonizao com os ciclos ambientais e proporciona uma capacidade antecipatria, a que possibilita ao organismo organizar recursos para se preparar para eventos e atividades que sejam necessrios manuteno da vida (Figura 2).

Figura 2. Representao esquemtica do f uncionamento do sistema de temporizao e sincronizao humano. A organizao social do homem impe uma temporalidade na qual a maioria das atividades trabalhistas e educacionais ocorre em sua grande maioria entre 8h e 18h; portanto, os indivduos que esto sincronizados a este horrio tm tendncia a um melhor desempenho. Entretanto, parte da populao est biologicamente sincronizada em horrios incomuns e vive num estado dessincronizado aos horrios sociais o qual poderamos chamar de Jet lag social, em aluso ao desarranjo temporal sof rido por viajantes areos que passam por vrios f usos horrios. Alm do problema da adaptao ou sincronizao aos horrios sociais mais habituais, a modernizao da sociedade urbana traz alguns desaf ios temporais ao sistema de temporizao biolgico. Por exemplo, viagens transcontinentais nas quais vrios f usos horrios so ultrapassados em pouco tempo, trabalho noturno e horrios escolares nas primeiras horas da manh para as crianas e adolescentes que naturalmente apresentam um atraso na f ase de sono. A sincronizao aos horrios sociais dependente de uma tendncia individual pela escolha do momento para realizar atividades, num contnuo que vai da pref erncia pela manh at a pref erncia pela tarde e noite. Essa pref erncia individual, que inclui os horrios de dormir e acordar, denominada, pela Biologia, de cronotipo. Se um indivduo que tem uma tendncia natural a ser vespertino, ou seja, dorme e acorda tarde, necessita acordar muito cedo para obrigaes sociais como trabalho ou escola, seu desempenho ser prejudicado e sua adaptao a este evento temporal no ser totalmente ef iciente. Com isso, pesquisas recentes mostram que a matutinidade ou a vespertinidade, ou os cronotipos, so caractersticas resultantes do f uncionamento do sistema de temporizao circadiano, que so herdadas geneticamente, sof rem adaptaes ambientais. A primeira evidncia gentica da regulao dos ritmos circadianos f oi publicada na dcada de 70 por Konopka e Benzer. Estes pesquisadores analisaram drosf ilas (mosca da f ruta) mutantes e observaram que alguns animais apresentavam ritmicidade circadiana anormal da atividade locomotora. Em moscas colocadas em livre-curso, ou seja, sem a presena de pistas temporais ambientais, se podiam-se observar trs linhagens mutantes distintas para o f entipo do ritmo circadiano de locomoo motora: um mutante arrtmico, um mutante com perodo circadiano endgeno curto (19h) e um mutante com perodo longo (28h). Tais achados indicavam que mutaes no DNA podiam causar anormalidades na marcao do tempo biolgico.

Vitaterna e colaboradores, em 1994, identif icaram especif icamente o primeiro gene do sistema de temporizao em mamf eros. Nesse estudo, os pesquisadores, por meio de agentes mutagnicos, induziram mutaes em camundongos, que resultaram em alteraes no comprimento do perodo endgeno e perda da ritmicidade circadiana dos animais. O cruzamento entre animais heterozigotos (animais com 1 alelo mutante e 1 alelo selvagem) mutantes produziu trs f entipos dif erentes para a gerao subsequente (F2), indicando que a mutao estava localizada em um nico gene que poderia ser o responsvel por regular o comportamento circadiano de atividade/repouso em mamf eros. Anlises posteriores demonstraram que este gene denominado gene Clock (do ingls, Circadian Locomotor Output Cycle Kaput) estava localizado no cromossomo 5 em camundongos (regio equivalente ao cromossomo 4 humano). Aps a caracterizao do primeiro gene envolvido com o sistema de temporizao em mamf eros, outros genes f oram descobertos, mostrando a complexidade desse sistema na regulao dos ritmos circadianos, como o ciclo sono-viglia, a regulao da temperatura corporal e a regulao da secreo hormonal. O gene Bmal1 (brain and muscle Arnt-like protein 1, tambm conhecido como Mop3) f az parte do sistema de temporizao em mamf eros. O trabalho do relgio circadiano envolve mecanismos de retroalimentao positiva e negativa dos genes CLOCK e BMAL1 que f ormam um heterodmero, f uncionando como f ator de transcrio para a expresso dos genes importantes para a manuteno do ciclo circadiano (Figura 3). Os trabalhos demonstraram que animais com o gene BMAL1 no f uncional (animais knock-out Bmal1), tornam-se totalmente arrtmicos em escuro constante e com a atividade locomotora prejudicada em condies normais de luminosidade.

Figura 3. Representao esquemtica da ao das protenas produzidas pelos genes CLOCK e BMAL1. Essas protenas atuam no DNA promovendo a transcrio de outros genes. Uma consequncia direta da regulao dif erencial da ritmicidade circadiana em humanos so os j descritos cronotipos (pref erncia em realizar as atividades pela manh ou pela tarde), os transtornos do ritmo circadiano (f ases do sono atrasada e adiantada), transtornos do humor, principalmente os ligados sazonalidade e o transtorno bipolar. Existem trs tipos de transtornos do sono caracterizados por anormalidades no sistema circadiano j bem descritos. A Sndrome da Fase Atrasada do Sono (SFAS) um transtorno no qual o principal episdio de sono atrasado, resultando em sintomas semelhantes insnia e dif iculdade de levantar no horrio desejado pela manh. A Sndrome de Fase Avanada do Sono (SFAVS) caracterizada por um episdio de sono adiantado, prximo ao comeo da f ase noturna e despertar espontneo nas primeiras horas da manh. Na Sndrome do Ciclo Sono-viglia Dif erente de 24h (N-24), os pacientes apresentam um padro constante crnico de atrasos dirios em uma ou duas horas no comeo e f inal do sono, resultando em um horrio no constante de incio do sono e despertar. Katzenberg e colaboradores em 1985 f oram responsveis pela primeira publicao cientf ica que demonstrou o ef eito de um gene relgio na pref erncia diurna em humanos. Os autores demonstraram que um polimorf ismo localizado na regio 3 do gene Clock (C3111T ) est associado ao cronotipo. Eles verif icaram que o alelo C na posio 3111 est associado com a vespertinidade. A partir da, outros estudos f oram realizados para melhor caracterizar a ao dos genes relgios, mas os resultados so controversos em dif erentes populaes de estudo.

O gene Clock tem sido bastante investigado em pacientes com transtornos do humor. Benedetti e colaboradores, em 2003, investigaram o papel do polimorf ismo T 3111C do gene Clock em pacientes com transtorno bipolar e verif icaram um aumento da f requncia do homozigoto C em pacientes que tm esse transtorno por mais de cinco anos. Outro estudo, publicado em 2007 pelo mesmo grupo, analisou a atividade diurna e noturna de pacientes com transtorno bipolar por meio de actimetria e verif icou que os indivduos homozigotos T eram mais ativos durante tarde, iniciavam o sono com certo atraso (em mdia 79 minutos) e dormiam menos durante a noite (em mdia 75 minutos). J f oi comprovado que existe uma relao entre ritmos circadianos e o controle das homeostasias glicmica e lipdica e, recentemente, levantou-se a hiptese de que, provavelmente, os genes clock participam ativamente do estabelecimento da resistncia insulina e da obesidade. A descoberta de variaes genticas regulando os f entipos circadianos, incluindo alguns transtornos metablicos e do humor, pode levar a um importante impacto teraputico na medicina preventiva. Esses estudos podem ajudar no entendimento e tratamento desses distrbios, alm de servir para preveno de riscos sade.

Profa. Dra. Paula Lima