Equipo 6 DISTRIBUCIN La distribucin es el proceso farmacocintica mediante el cual el frmaco absorbido es transportado dentro del organismo, alcanza los

tejidos perifricos y llega a diferentes rganos, una fraccin se liga a las protenas plasmticas y la otra se distribuye a los diferentes lquidos o tejidos corporales. Las molculas de los medicamentos pueden unirse a las numerosas molculas proteicas all presentes. Se forman entonces complejos protena-medicamento. En estas uniones proteicas participan principalmente la albmina y tambin, en proporciones menores, la globulina y las glicoprotenas acidas La proporcin de la unin est determinada por las concentraciones de los dos miembros de la reaccin y por la afinidad de la sustancia activa hacia las protenas. La albmina se encuentra en el plasma en una concentracin de 4.6g/100mL o 0.6mM, y ofrece por esa razn una capacidad muy alta de unin. Cuando el medicamento est presente en la sangre; se encuentra diluido en el plasma en forma de droga libre o fraccin de drogas libres y fraccin ligada o unida a las protenas plasmticas. La fraccin que se encuentra unida a las protenas funciona como reservorio es farmacolgicamente inactiva y se diferencia, en este aspecto, de la fraccin libre que es activa para alcanzar el sitio de accin y ejercer los efectos farmacolgicos. La unin a protenas es reversible .En estas uniones proteicas participan principalmente la albmina y tambin, en proporciones menores, la globulina y las glicoprotenas acidas La proporcin de la unin est determinada por las concentraciones de los dos miembros de la reaccin y por la afinidad de la sustancia activa hacia las protenas. La albmina se encuentra en el plasma en una concentracin de 4.6g/100mL o 0.6mM, y ofrece por esa razn una capacidad muy alta de unin. QUE DETERMINA LA DISTRIBUCION DEL FARMACO? Caractersticas fsicas-qumicas: p H, grado de ionizacin Unin a protenas plasmticas Flujo sanguneo de los tejidos Existencias de barreras especiales DISTRIBUCIN EN TEJIDOS a) Distribucin Regional El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentracin. Este paso depende de las caractersticas del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo del rgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de las caractersticas del endotelio capilar. Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente a los rganos muy irrigados, como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms despacio al msculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las vlvulas cardacas. Dentro de un rgano, el frmaco puede estar disuelto en el lquido intersticial y en el agua intracelular (cuando accede al interior de la clula) o fijado a diversos componentes, como protenas o lpidos). b) Distribucin en reas Especiales El acceso a reas especiales, como el SNC y el ojo, el paso a la circulacin fetal y el acceso a secreciones exocrinas como lgrimas, saliva, leche o lquido prosttico, presentan caractersticas peculiares, ya que la filtracin a travs de hendiduras intercelulares en estas reas est muy limitada. Barrera hematoenceflica (BHE). Est formada por un conjunto de estructuras que dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrfilas desde los capilares hacia el SNC.

Equipo 6 Barrera placentaria. Separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla, los frmacos y sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de clulas trofoblsticas y mesenquimticas, y entrar en los capilares fetales. Los frmacos pasan principalmente por difusin pasiva y su velocidad de paso depende del gradiente de concentracin, de la liposolubilidad, del grado de ionizacin y del pH de la sangre materna y fetal. La fijacin a protenas limita el paso cuando el frmaco difunde con dificultad. VOLUMEN DE DISTRIBUCIN Si el organismo estuviera organizado como un compartimiento nico en cuya agua se distribuye el frmaco uniformemente, se podra calcular dicho volumen dividiendo la cantidad administrada entre la concentracin plasmtica alcanzada, que sera la misma que en el resto del organismo. Pero, en realidad, el frmaco que hay en el organismo no slo est disuelto en el agua corporal sino que puede estar unido a las protenas del plasma y a los tejidos. Por lo tanto, el volumen de distribucin (Vd) no es un volumen real sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del frmaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentracin plasmtica: Cantidad de frmaco Vd = Concentracin plasmtica Dicho de otra forma, el volumen aparente de distribucin de un frmaco es el volumen en que tendra que haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para alcanzar la concentracin plasmtica observada. El volumen de distribucin es uno de los dos principales parmetros farmacocinticos independientes. Qu es el volumen de distribucin (Vd)? Por ejemplo, si un frmaco tiene una concentracin plasmtica de 10 mg/L cuando hay 1000 mg del frmaco en el organismo, el volumen de distribucin ser de 100 L. Es decir, la disolucin de 1000 mg del frmaco en un volumen imaginario de 100 L dara una concentracin de 10 mg/L . V= Cantidad total del frmaco en el organismo (A) Concentracin de frmaco en el plasma (C)

Si el volumen de distribucin es un volumen aparente Qu es lo que determina? El principal determinante es la intensidad relativa de la unin del frmaco a los componentes tisulares respecto a la unin a las protenas plasmticas. Si un frmaco est unido con gran intensidad a los tejidos y no a la sangre, la mayor parte del frmaco del cuerpo estar fijo en los tejidos y muy poco estar en el plasma, de forma que el frmaco parecer estar disuelto en un gran volumen y Vd ser grande. Son ejemplos de este tipo de frmacos las bases solubles en lquidos, tales como la imipramina y la clorpromazina. A la inversa, si el frmaco est fuertemente unido a protenas del plasma y no a los tejidos, Vd puede ser muy prximo el volumen de sangre, como es el caso de la warfarina. Esto puede resumirse mediante la siguiente expresin, que demuestra que el principal determinante de Vd es el cociente entre la fraccin del frmaco libre en el plasma y la fraccin libre en los tejidos (fu/fut).

V= Volumen Plasmtico (V) + Fraccin libre en el plasma (fu) x Volumen tisular (VT) Fraccin Libre en los tejidos (fuT)

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Algunos ejemplos de volmenes de distribucin son: Warfarina, 8L Teofilina, 35L Quinidina, 150L Digoxina, 420L Imipraminaa, 2100L Cmo se mide Vd? El mtodo ms sencillo se ilustra en la figura 2 Vd= Cantidad de frmaco en el cuerpo Concentracin plasmtica del frmaco

A tiempo cero: V= Dosis = 200 Co 10 = 20L

En este caso, se administra una dosis de 200mg. a tiempo cero, se toman muestras de sangre y se determinan las concentraciones plasmticas del frmaco. Cuando el logaritmo de la concentracin del frmaco se representa en funcin dl tiempo, se genera una lnea recta. Si esta se extrapola a tiempo 0, se obtiene la concentracin plasmtica del frmaco antes de que se elimine el frmaco alguno, es decir cuando toda la dosis (200mg) sigue an en el organismo. En este caso la concentracin extrapolada a tiempo cero es 10mg/L y Vd es 20L.

Bibliografa: Flrez, J. (2003). Farmacologa humana. Barcelona: MASSON