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TERAPEUTICA
del Sistema Nacional de Salud
■ Informaciones de interés:
Indicaciones autorizadas
en 2003.
RESUMEN ABSTRACT
■ En el área terapéutica farmacológica, las interacciones ■ Drug-drug interactions are frequent phenomenons
entre fármacos es un fenómeno frecuente al que debemos which must be taken into account when the clinical outcome is
prestar atención sólo cuando el resultado de este fenómeno either positive or negative for the patient. The clinical relevance
sea una consecuencia clínica beneficiosa o perjudicial para el of a particular interaction is determined by the frequency with
paciente. which it occurs and the importance of the interaction. Because
La frecuencia con la que se producen interacciones junto con of the potential problems which may arise from interactions, it
la gravedad de las mismas son los aspectos que determinan is important to keep up to date with the most common drug-
su relevancia clínica. Por ello es preciso conocer algunas drug interactions, the consequences of these interactions and
características de los fármacos que con más frecuencia inte- the mechanisms involved in order to try to avoid them.
raccionan entre sí, las consecuencias de sus interacciones y
los mecanismos de producción para así evitar en lo posible las KEY WORDS: Drug interactions. Adverse reactions.
consecuencias adversas derivadas de dichas interacciones.
bien porque el paciente padezca mas de una patología, terapéutico como por ejemplo, con corticosteroides,
bien por la existencia de una sola enfermedad pero con quinidina y rifampicina.
diversos síntomas que requieran varios tratamientos.
Por lo tanto la probabilidad de un paciente sufra inte-
2. Factores relacionados con los pacientes
racciones o reacciones adversas aumenta exponencial-
mente con el número de fármacos que recibe, de mane-
Existen poblaciones específicas de pacientes que
ra que los pacientes que toman entre 2 y 5 fármacos tie-
presentan un riesgo mayor de padecer interacciones
nen un 20% de posibilidades de presentar interacciones
entre fármacos y de sufrir repercusiones clínicas impor-
y aquellos que reciben mas de 6, un 80%.
tantes como resultado de la interacción. La mayoría de
Por ello y si tenemos en cuenta que el consumo los pacientes con enfermedades graves que precisan
medio de medicamentos en pacientes hospitalizados se muchos fármacos y aquellos con alteraciones de la fun-
sitúa entre los 9-14 fármacos, nos haremos una idea de ción renal y hepática, tienen una mayor probabilidad de
la importancia que tiene que el médico tenga unas míni- interacción.
mas nociones sobre este tema.
También hay ciertas enfermedades como el hipoti-
Sin duda podemos asimismo establecer la impor- riodismo, la fibrosis quística o los síndromes de malab-
tancia de su alcance sobre la práctica clínica diaria dis- sorción que pueden tanto predisponer como proteger al
tinta a la del medio hospitalario como es la atención paciente del riesgo de toxicidad. Además hay que tener
primaria. Como guía orientativa mostramos al final de en cuenta las modificaciones del metabolismo de los
este tema una tabla resumen de las interacciones mas fármacos condicionados genéticamente, el consumo de
frecuentes y relevantes en clínica. No podemos olvidar cigarrillos, los hábitos dietéticos y la exposición a pro-
que la mayoría de los datos de interacciones proceden ductos químicos y otros agentes ambientales que pue-
de estudios in vitro, en animales de experimentación o den modificar el metabolismo de fármacos.
incluso realizados en individuos sanos, sin embargo
Respecto a la edad, el grupo de pacientes con mas
estos son orientativos y nos obligan a tomar una actitud
alto riesgo son los ancianos, quienes a menudo, reciben
expectante y vigilante cuando un paciente recibe fár-
un gran número de medicamentos, presentan una dis-
macos potencialmente interactivos.
minución de los sistemas de eliminación y presentan
múltiples patologías concomitantes, con frecuencia se
confunden en la toma de la medicación y son muy sus-
FACTORES QUE AUMENTAN
ceptibles de padecer interacciones especialmente con
LA PROBABILIDAD DE INTERACCIONES
fármacos cardiovasculares y psicotrópicos.
este tipo de interacciones. Por ejemplo la ampicilina y semivida de eliminación prolongada y en tratamientos
la amikacina, la gentamicina y la eritromicina, la hepa- de larga duración (como ocurre con los anticoagulantes
rina y la penicilina G, se inactivan mutuamente mez- o los antihipertensivos) el acortamiento o alargamiento
cladas en la misma solución de perfusión. Por su carác- de la velocidad de absorción no plantea problemas, por-
ter, se producen principalmente en el ámbito hospitala- que la velocidad de absorción no suele ser importante;
rio y los servicios de Farmacia son fundamentales en pero en cambio, las modificaciones en la cantidad total
su prevención. Algunas normas generales pueden ser del fármaco absorbido sí ocasionarán alteraciones de
útiles en la práctica clínica habitual como: evitar las trascendencia clínica.
asociaciones múltiples, mezclar completamente, vigi-
Por el contrario para fármacos de semivida corta
lar la posible aparición de interacción (precipitación,
como la procainamida, y para los que se pretende con-
neblina o cambio de color) y minimizar el tiempo entre
seguir una alta concentración plasmática durante un
la asociación y la administración, porque hay muchas
corto período de tiempo (como ocurre con los hipnóti-
sustancias que son compatibles durante un número de
cos, analgésicos y antibióticos) en estos casos es la
horas determinado. Si existen dudas sobre si puede
velocidad de absorción el factor de mayor importancia,
existir incompatibilidad lo mejor es evitar la asocia-
porque lo principal con estos fármacos es conseguir
ción.
altas concentraciones plasmáticas en el menor tiempo
posible.
2. Interacciones de carácter farmacocinético
Las interacciones a nivel de la absorción gastroin-
testinal pueden producirse por diversos mecanismos:
Son las que se producen cuando el fármaco desen-
formación de productos insolubles o quelación, modifi-
cadenante de la interacción altera la absorción, distri-
cación de la velocidad de tránsito gastrointestinal,
bución, metabolismo o eliminación del fármaco afecta-
modificación del pH gastrointestinal, destrucción de la
do, de modo que la consecuencia de dicha interacción
flora bacteriana y cambios en el metabolismo intestinal
será bien un aumento bien una disminución del número
del fármaco (por ejemplo por inducción o inhibición de
de moléculas disponibles para actuar a nivel del órgano
la actividad del citocromo P450 y/o la glicoproteína P de
efector. Las interacciones a este nivel pueden ser espe-
la pared intestinal).
radas pero sus repercusiones clínicas son difíciles de
predecir, solo algunos pacientes tendrán consecuencias
a) Cambios del pH de los líquidos gastrointestinales
clínicas importantes.
Pueden alterar la capacidad de difusión de los fár-
macos a través del epitelio gastrointestinal. El pH de
3. Interacciones de carácter farmacodinámico
una solución controla dos de los principales paráme-
tros que determinan la absorción de una sustancia: la
Se producen a nivel del mecanismo de acción del
solubilidad y el grado de ionización. Pero desafortu-
fármaco bien por una modificación en la respuesta del
nadamente, su actuación sobre estos parámetros es
órgano efector, a nivel del receptor farmacológico de
inversa (una sustancia básica es más soluble en medio
los procesos moleculares subsiguientes, o de sistemas
ácido, por lo que se absorbería más rápidamente, pero
fisiológicos diferentes. Como consecuencia aparecen
también está mas ionizada por lo que se absorbería
fenómenos de sinergia, antagonismo o potenciación del
peor) por lo que no se pueden realizar generalizacio-
fármaco afectado por la interacción.
nes. Pero sí debe tenerse en cuenta que como las alte-
En general los fármacos del mismo grupo suelen raciones de la solubilidad dependen de la presencia
ocasionar el mismo tipo de interacciones farmacodiná- simultánea de ambos medicamentos en el estomago,
micas, este tipo de interacciones son mas predecibles y estas alteraciones se pueden evitar en la mayoría de
podrían evitarse si se conocieran las acciones farmaco- los casos, simplemente administrando los fármacos
lógicas de las sustancias que se prescriben. con un intervalo de dos o tres horas. Un ejemplo de
este proceso es la inhibición de la absorción de las
tetraciclinas por la administración de bicarbonato
INTERACCIONES DE CARÁCTER sódico.
FAMACOCINÉTICO
b) Variaciones en la motilidad gastrointestinal
1. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA AB- Los medicamentos suelen absorberse mejor en el
SORCIÓN intestino delgado que en el estómago, de forma que la
mayoría de los fármacos administrados por via oral se
Un medicamento puede modificar tanto la cantidad realiza en la parte proximal del intestino delgado. Por lo
como la velocidad de absorción de otro que se admi- tanto, en general, los fármacos que aceleren el vacia-
nistre simultáneamente. Para medicamentos con una miento gástrico aumentarán la velocidad de absorción
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de otras sustancias; y al revés, los medicamentos que 2. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA DIS-
disminuyan el vaciamiento gástrico como los anticoli- TRIBUCIÓN
nérgicos, antidepresivos y opiáceos, disminuirán la
absorción de otros fármacos que se administren simul- La distribución de un fármaco en el organismo va a
táneamente. depender de su liposolubilidad, del flujo sanguíneo
regional y del grado de fijación a las proteínas. Este
El aumento de la velocidad de tránsito intestinal, tipo de interacciones farmacocinéticas se producen fun-
puede disminuir la biodisponibilidad de los fármacos damentalmente sobre la unión a las proteínas, plasmá-
que se absorben lentamente o que se presentan en for- ticas o tisulares.
mas farmacéuticas de “liberación sostenida” pues al
pasar el fármaco mas deprisa por el intestino puede que El desplazamiento de la unión a proteínas plasmáti-
no dé tiempo a absorberse. cas de un fármaco por parte de otro, aumenta la concen-
tración libre del primero de modo que cabe esperar un
Por el contrario, la disminución de la motilidad aumento de su efecto, sin embargo, dado que al aumen-
intestinal puede incrementar la absorción (cantidad) de tar la fracción libre se produce también un aumento de
los fármacos que se absorben lentamente, pero puede la eliminación ( ya sea hepática o renal ) suele producir-
disminuirla en aquellos que sufren metabolismo intesti- se un nuevo equilibrio por lo que este incremento en sus
nal, como por ejemplo la clorpromazina. Además la efectos no suele observarse. Este hecho puede dar lugar
deficiencia de la motilidad puede disminuir la veloci- a confusiones en la interpretación de las concentracio-
dad de absorción de fármacos poco solubles como el nes de algunos fármacos si determinamos niveles plas-
paracetamol. máticos. Por ejemplo cuando el ácido valproico se
administra a un paciente en tratamiento con fenitoina, el
c) Quelación valproico desplaza a la fenitoina de su unión a las pro-
Es otro factor que puede condicionar los mecanis- teínas plasmáticas, con lo que aumenta su fracción libre
mos de absorción de fármacos, mediante la formación o activa y además, como la fracción libre es la que se eli-
de complejos no absorbibles en la luz gastrointestinal. mina, la concentración total de fenitoina será más baja.
Ejemplos de fármacos que pueden reaccionar unos con En general, solo tendrán relevancia clínica aquellas
otros formando compuestos que no se absorben son: interacciones que impliquen a fármacos cuya fracción
digoxina, tetraciclinas o prednisona si se administran de unión a proteínas plasmáticas supere el 90% y que,
junto con antiácidos. La colestiramina, una resina de además, tengan un volumen de distribución pequeño,
intercambio aniónico, actúa fijando el fármaco (como por ejemplo: warfarina, fenitoína.
digoxina o warfarina) impidiendo su absorción. Un
ejemplo claro de este fenómeno ampliamente utilizado Otro tipo de interacción relacionado con la distribu-
como antídoto universal en intoxicaciones agudas por ción se produce a nivel de los tejidos o células y está rela-
sobredosificacion de fármacos es el carbón activado, el cionado con la dificultad en la penetración o salida del
cual reduce la absorción de muchos fármacos como el fármaco de su sitio específico de acción, por ejemplo el
ácido acetil salicílico (AAS), paracetamol, fenobarbital verapamilo inhibe la glicoproteína P impidiendo la sali-
y carbamazepina. da de la célula de algunos citostáticos y aumentando por
tanto el efecto de estos a ese nivel. Otro ejemplo sería la
interacción que se produce entre la digoxina y la quini-
d) Otros mecanismos dina: la quinidina dá lugar a un aumento de las concen-
• Algunos fármacos actúan con otros mecanismos, por traciones séricas de digoxina por desplazamiento de esta
ejemplo mediante un efecto toxico directo sobre el de sus puntos de fijación en los tejidos extracardíacos.
tubo digestivo. La colchicina o la neomicina, pueden
producir un síndrome de malabsorción que, entre 3. INTERACCIONES RELACIONADAS CON EL ME-
otras consecuencias, da lugar a interacciones en la TABOLISMO
absorción de otros medicamentos administrados.
• Existen otros posibles mecanismos por los que los Se producen por la capacidad que tienen algunos
fármacos pueden interferirse en su proceso absorti- fármacos para inducir o inhibir las enzimas responsa-
vo, pero generalmente no son muy importantes, tan bles del metabolismo de otros. La inducción de una
solo merece la pena destacar el uso indiscriminado enzima aumenta la degradación del fármaco implicado
de antibióticos de amplio espectro como la eritromi- de modo que disminuye su concentración pudiendo
cina o las tetraciclinas. Este uso puede llegar a des- perderse eficacia terapéutica. Por el contrario, la inhibi-
truir la flora intestinal e incrementar la biodisponi- ción enzimática da lugar a una disminución del aclara-
bilidad de aquellos fármacos como la L-Dopa que miento y por lo tanto a un aumento de la concentración
precisan ser metabolizados por las bacterias intesti- plasmática con el correspondiente riesgo de aparición
nales. de fenómenos de toxicidad. En ambos casos la interac-
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ción depende de distintos factores como pueden ser la Todas estas interacciones serán mas importantes si
semivida de eliminación de los fármacos implicados y la eliminación se realiza por un único proceso, y ten-
las concentraciones de los fármacos responsables de la drán menos importancia si existen dos o mas vías de
inducción o inhibición. eliminación, a menos que la vía alternativa sea satura-
ble o dé lugar a metabolitos tóxicos. Esta es una razón
– La inducción enzimática es un proceso depen- importante por la cual las interacciones debidas a
diente de la dosis y después de la supresión del agente inducción o inhibición tienen menor importancia clíni-
inductor el efecto puede persistir varias semanas. Los ca de lo que cabría esperar.
inductores mas potentes de interés clínico son: fenobar-
bital, rifampicina, difenilhidantoina, carbamazepina,
griseofulvina y glutetimida. No hay que olvidar que si 4. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA EX-
los metabolitos del fármaco que se induce son mas acti- CRECIÓN
vos terapéuticamente que su precursor, los efectos far-
macológicos pueden incrementarse. En algunos ocasio- La excreción de fármacos tiene lugar fundamental-
nes la inducción enzimática se utiliza terapéuticamente; mente a dos niveles, biliar y renal.
es el caso de la administración de fenobarbital en cier- – En cuanto a la eliminación biliar, los medicamentos
tos casos de hiperbilirrubinemia neonatal y de la icteri- pueden interferir en la excrección biliar misma o alterar
cia familiar no conjugada –en estos casos se administra la circulación enterohepática que sufren numerosos fár-
el fenobarbital como inductor enzimático para que la macos. Así el probenecid reduce la excreción biliar de
bilirrubina se metabolice más deprisa. la rifampicina.
Algunos ejemplos de interacciones por inducción – En relación a la eliminación renal, existen tres posibles
enzimática clínicamente significativa, son la reducción fuentes productoras de interacciones farmacocinéticas:
del efecto anticoagulante, el fracaso de una contracep-
ción hormonal, la reducción de la eficacia de los corti- a) Competición por la secreción tubular activa.-
costeroides utilizados en el tratamiento del asma y la
disminución también de la eficacia de un tratamiento El sistema tubular puede secretar activamente y reab-
inmunosupresor que puede llevar al rechazo de injertos. sober pasivamente un número de sustancias. En el túbulo
Además es importante señalar por su frecuencia las renal hay dos sistemas de transporte activo, uno de fár-
complejas interacciones recíprocas que pueden darse macos ácidos y otro de fármacos básicos; el uso conjunto
entre los antiepilépticos. de medicamentos del mismo grupo dá lugar a enlenteci-
miento de su eliminación . Por ejemplo los fármacos áci-
– Las interacciones por inhibición enzimática con dos como el aciclovir, fenilbutazona, fenobarbital, furose-
aparición de fenómenos de toxicidad son las que con mida, indometacina, metotrexato, penicilinas, probene-
mayor frecuencia presentan relevancia clínica. La cid, salicilatos o tiazidas, compiten por el sistema de
mayor parte de este tipo de interacciones afecta el sis- secreción activo. Y esta es la base de la utilización del
tema de oxidasas del citocromo P450 (isoenzimas probenecid para prolongar la acción terapéutica de las
CYP). Otras enzimas cuya inhibición es con frecuencia penicilinas. Pero también pueden originarse efectos
responsable de interacciones son la xantino-oxidasa, la adversos como es el caso del incremento de la toxicidad
alcohol-deshidrogenasa y la monoamino-oxidasa. del metotrexato tras la administración de salicilatos. La
quinidina, el verapamilo y la amiodarona inhiben la
Los agentes inhibidores mas importantes son: eri- secreción tubular de digoxina, con el riesgo de toxicidad
tromicina, cimetidina, omeprazol, valproato sodico, que ello comporta. A nivel del sistema de transporte acti-
dextropropoxifeno, anticonceptivos orales, proprano- vo para bases, ocurre algo similar y, por ejemplo la cime-
lol, cloranfenicol, metronidazol, fenilbutazona y disul- tidina inhibe el aclaramiento renal de la procainamida.
firam. La inhibición del metabolismo va a ser particu-
larmente más relevante en aquellos fármacos que po- b) Otras interacciones pueden deberse a cambios en el
seen cinética de eliminación de orden cero (dependien- pH urinario.-
te de la dosis) como la fenitoina.
Al igual que ocurría en el tubo digestivo los cambios
Los fármacos pueden también inhibir enzimas espe- del pH urinario alteran el grado de ionización de fárma-
cíficas no microsomales, lo que se aprovecha con fines cos ácidos o bases débiles y por tanto la posibilidad de
terapéuticos: inhibidores de la acetil colinesterasa en el reabsorción tubular. De esta forma los fármacos que
tratamiento de la miastenia gravis, de la dopa-decarbo- alcalinizan la orina como el bicarbonato sódico, produ-
xilasa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson cen un aumento de la eliminación de fármacos ácidos ya
y de la xantin-oxidasa en el tratamiento de la gota. Esta que están más ionizados y se reabsorben con mayor difi-
vía metabólica es responsable de la oxidación de la 6- cultad. Igualmente los fármacos que acidifican la orina,
mercaptopurina y la azatriopina. El alopurinol incre- como el cloruro amónico, incrementan la eliminación de
menta por lo tanto sus concentraciones y su toxicidad. las sustancias básicas. De hecho este principio se ha uti-
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lizado en el tratamiento de algunas intoxicaciones agu- ticos pueden potenciar el efecto de los antihipertensi-
das, como puede ser la intoxicación por fenobarbital, vos.
que se trata muchas veces alcalinizando la orina.
En el sistema nervioso central se conoce muy bien
c) También los cambios de volumen de la diuresis la potenciación de los efectos depresores de los hipnó-
podrían producir interacciones.- ticos mediante la administración simultánea de alco-
hol, opiáceos, antihistamínicos, antidepresivos y ansio-
Por ejemplo, el incremento de la diuresis produce
líticos.
un aumento de la eliminación de fármacos que se reab-
sorben pasivamente en tramos distales del la nefrona. En el área cardiovascular, fármacos como los diuré-
ticos o los betabloqueantes potencian los efectos hipo-
tensores de otros antihipertensivos por contrarrestar
INTERACCIONES DE CARÁCTER mecanismos compensadores, lo que constituye la base
FARMACODINÁMICO de su utilización en clínica.
• ANALGÉSICOS
• ANALGÉSICOS (cont.)
• ANTIMICROBIANOS
• ANTIHIPERTENSIVOS
AV: auriculo-ventricular
• ANTIARRÍTMICOS
• HIPOCOLESTEROLEMIANTES
• ANTICONCEPTIVOS
• ANTICOAGULANTES
• ANTIDEPRESIVOS
• ANTIEPILÉPTICOS
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• ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
• HIPOGLUCEMIANTES
EXTRACTO DE PLANTA
INTERACCIÓN CON RESULTADO
O HIERBA
Ginkgo biloba AAS, rofecoxib, warfarina Se han descrito casos de sangrado.
Tiazidas Hipertensión.
Espino (crataegus) Digoxina Aumento del efecto inotrópico positivo de la digoxina.
Amitriptilina, digoxina, Disminución del área bajo la curva con la correspondiente
midazolam, simvastatina disminución de los efectos farmacológicos.
Anticonceptivos orales Sangrado intermenstrual y alteraciones del sangrado men-
trual.
Hierba de San Juan
(Hypericum perforatum) Warfarina Disminución de los efectos.
Paroxetina Letargia y somnolencia
Sertralina Síndrome serotoninérgico
Raíz de Ginseng asiático Warfarina Disminución del INR
Ajo Warfarina Aumento del tiempo de sangrado
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