Sei sulla pagina 1di 42

Model Subiecte pentru examenul oral de Biofarmacie, anul IV, semestru II

1. Structura membranelor biologice Membranele joaca un rol important in viata celulelor, ele determina absorbtia, distributia si eliminarea medicamentelor din organism si sunt tinta principala a actiunii multor preparate farmacologice. Membranele contin proteine, lipide, glucide, ioni si apa . Glucidele sunt atasate proteinelor si lipidelor, membranele fiind considerate structuri glicoproteice si glicolipidice In compozitia moleculelor lipidice membranare intra fosfolipide, sfingolipide si steroli. Conform modelului de membrana in mozaic fluid propus de Singer si ic!olson, suprafata membranelor este alcatuita din fosfolipide strans impachetate intr"o structura de cristal lic!id, orientate cu gruparile !idrofile spre suprafata e#terna si cu lanturile acizilor grasi, !idrofobe, spre interior, alcatuind o matrita lipidica in dublu strat, in care se gasesc dispersate proteine, extrinseci, care se pot deplasa pe ambele fete, precum si intrinseci, cu posibilitatea unei difuzii laterale lente. $nele proteine fac contactul cu mediul apos de pe ambele fete ale membranei si au rol in transportul specializat. %esi e#ista o organizare structurala, stratul dublu lipidic poseda si o anumita fluiditate care permite spre e#emplu, fenomenul de pinocitoza. In structura membranei e#ista si enzime, precum si receptori pentru diferiti stimuli. 2. Epiteliul &piteliul acopera suprafetele e#terne ale organismului si suprafetele interne ale organelor cavitare. Celulele epiteliale pot fi diferite si pot alcatui diverse tesuturi' tesut epitelial pavimentos, cubic, prismatic, cilindric etc care pot avea o asezare unistratificata sau pluristratificata a celulelor. Sub orice epiteliu se gaseste tesut conjunctiv bogat in vase de sange iar intre cele doua tesuturi se afla membrana bazala. &piteliul nu este un strat continuu ci poseda diferite tipuri de jonctiuni intercelulare' onctiuni stranse, onctiuni largi si desmozomi. (onctiunile stranse se formeaza intre proteine specifice ale doua membrane invecinate care fac un contact direct prin spatiul intercelular. )a nivelul acestora distranta dintre celule este de apro# * +ngstromi. &le actioneaza ca bariere pentru difuzie in stratul dublu lipidic si unesc celulele invecinate printr"un strat continuu de celulele prin care nu pot trece nici moleculele mici , au rol in mentinerea functiei de bariera selectiva. (onctiunile largi sunt mai raspandite in celule , la nivelul lor membranele celulare sunt separate prin spatii mai largi , *"- nm, in care e#ista filmente citoplasmatice care permit transferul intre celule. )a acest nivel pot trece moleleculele pana la .*// daltoni , micromolecule 0ioni anorganici, glucide, aa1 dar impiedica trecerea macromoleculelor. %esmozomii , asigura unor grupe de celule sa functioneze ca unitati structurale. +ceasta structura este formata dintr"o aglomerare de proteine care prezinta filamente ce realizeaza coeziunea dintre cele doua celule. 2rezenta lor este mai insemnata in tesuturi care sunt supuse unui stres mecanic 0cardiac, cutanat etc1 !. Mucusul +copera majoritatea epiteliilor prin care are loc absorbtia. +re rol protector si lubrifiant actionand ca o bariera mecanica datorita proprietatilor sale vascoelastice. 2oate retine particule cu dimensiuni mai mici decat grosimea sa 0pana la 3// micrometrii1 si le poate deplasa odata cu deplasarea acestuia. Moleculele mici difuzeaza usor prin mucus, in timp ce moleculele mari raman o perioada mai mare in contact cu mucoasa.4 +stfel unele particule5 sisteme microparticulate bioadezive pot sa adere de epiteliu perioade mai lungi pana cand are loc detasarea mucusului datorita turnoverului sau relativ rapid.

&ste alcatuit dintr"o poliza!arida cu molecula mare numita mucina si circa 678 apa. Mucina este alcatuita dintr"un lant proteic constituit din cca 9// aa bogati in serina, treonina, prolina: cu lanturi laterale de oligoza!aride 0.9 resturi intre care "acetilgalactozamina, galactoza, fucoza1. ". #ifuzia pasi$a %ifuzia pasiva este dependenta de gardientul de concentratie , de la compartimentul mai concentrat catre cel mai putin concentrat in substanta care difuzeaza. 2rin transport pasiv pot trece prin celulele epiteliale moleculele mici ca apa si unele substante nepolare cu molecule mici. ;iteza transportului pasiv depinde de solubilitatea moleculei in stratul dublu lipidic si este mai mare pentru moleculele care au un coeficient de repartitie lipide"apa mai mare Calea transcelulara de transfer a SM a fost tratata prin teoria p<"partitie. Moleculele SM acizi sau baze slabe sunt usor ionizabile. %ormele neionizate fiind mai putin polare, se absorb mai usor prin membranele care sunt preponderent lipofile. Gradul de ionizare al moleculelor ofera proportia formelor neionizate care difuzeaza pasiv. Gradul de ionizare depinde de doi factori care se regasesc in ecuatia <enderson , <asselbac!' constanta de ionizare a substantei 0p=a>p< pentru care formele ionizate si neionizate sunt la egalitate1 si p<ul mediului in care se gasesc moleculele, care poate fi diferit de o parte si de alta a membranei &. #ifuzia facilitata Ionii nu pot traversa membrana lipofila dar pot fi transportati prin canalele de transport !idrofil, facilitat de prezenta proteinelor in stratul dublu lipidic. ?ransferul se face conform gradientului de concentratie, dar prezenta unui transportor determina fenomenul de saturatie si competitie pentru acesta. u necesita consum de energie. 2roteinele transport@ moleculele prin membran@, f@r@ s@ interacioneze direct cu interiorul !idrofob. 2rin acest mecanism se transport@ molecule polare i cu sarcin' electric' cum sunt monozaharidele, aminoacizii, nucleotidele i ionii. %ifuziunea facilitat@ este mediat@ de dou@ clase de proteine distincte' 2roteine carrier 0proteine transmembranare care Ai modific@ conformaia An mod reversibil, sc!imbarea conformaiei fiind generat@ de legarea de molecula de transportat1. 2roteine canal ,formeaz@ porii membranari care permit trecerea oric@rei molecule de dimensiune i sarcin@ adecvat@. (. )ransportul acti$ Se realizeaza impotriva gradientului de concentratie. Spre deosebire de transportul pasiv in cazul transportului activ este nevoie de o pompa care necesita energie din partea organismului. &nergia poate fi furnizata prin !idroliza +?2 sub actiunea unei enzime, +?2"aza. ?ransportul activ este caracterizat de dependenta de energie, este saturabil, prezinta specificitate, este supus competitiei pentru transportor, viteza nu depinde de concentratie. Se regaseste in procese in care intervin enzime' metabolizare, absorbtie, e#cretie. %e e#emplu, aB este pompat activ din celule, pe cCnd DB este pompat activ An celule. %eoarece ionii sunt Anc@rcai electric, transportul lor prin membran@ conduce la stabilirea unui gradient electric transmembranar. Citoplasma are o concentraie mare de molecule osmotice cum ar fi glucoza, aminoacizii i nucleotidele. %in aceast@ cauz@ An lipsa unui ec!ilibru osmotic, apa tinde s@ intre An celul@ prin osmoz@ ceea ce ar provoca umflarea i c!iar spargerea celulei. *

&c!ilibrul osmotic necesar este furnizat de gradiente de ioni, stabilite de c@tre pompa aB5DB. +stfel pompa stabilete o concentraie mare de aB An afara celulei. Iar pasajul DB prin canalele desc!ise stabile te un potenial electric transmembranar. *. +inocitoza. %agocitoza. 2rin mecanismele descrise are loc absorbtia unor molecule mici. Moleculele mari pot fi absorbite cu o eficienta redusa prin fenomenul de endocitoza. +cesta poate fi impartit in' 2inocitoza > procesul in care o picatura de lic!id este inconjurata printr"o invaginare a mb care in final se internalizeaza ca o vezicula intracelulara. Continutul acesteia poate fi evacuat in citosolE Fagocitoza > transferul transmembranar si eventual transcelular al unor macromolecule 0to#ina botulinica avand 6// ///%1 sau particule solide +bsorbtia orala a unor vaccinuri sau polipeptide implica endocitoza ,. )ranscitoza ?ranscitoza reprezinta un proces de interes major pentru transportul la anumite regiuni tinta. &ste important deoarece lumenul vaselor este inconjurat de celule endoteliale care fac o demarcare intre compartimentul vascular si e#travascular. In timp ce moleculele mici pot trece transmembranar la nivelul patului capilar sistemic 0cca 3/ m*1, moleculele mari sau particule pot trece din sistemul vascular doar prin endoteliul fenestrat 0ficat, maduva osoasa, placile 2eGer din intestin1 ?ransportul prin celulele endoteliale prin fenomenul transcitozei implica' endocitoza mediata de receptori ?ranscitoza transendoteliala care ar fi de interes pentru proteinele medicamentoase -. .alea intercelulara. 1/. 0natomia si fiziologia ca$itatii orale 11. 0bsorbtia substantelor medicamentoase prin mucoasa bucala 12. Medicamente administrate bucal 1!. +roduse medicamentoase utilizate in ca$itatea bucala 1". 0natomia stomacului 1&. %iziologia stomacului 1(. .omportamentul produselor medicamentoase in stomac. 1*. 0natomia intestinului subtire 1,. %iziologia intestinului subtire. 1-. 0bsorbtia substantelor medicamentoase in intestinul subtire. 2/. 0natomia intestinului gros. 21. %iziologia intestinului gros. 22. )ranzitul medicamentelor prin colon. 2!. .edarea si absorbtia substantelor medicamentoase in colon. 2". 0dministrarea rectala a medicamentelor 2&. Structura pielii. 2(. )ra$ersarea pielii de catre substantele medicamentoase. 2*. Sisteme terapeutice transdermice. Structura. Exemple. -

2,. Structura anatomica a ochiului. 2-. +ermeabilitatea si biodisponibilitatea oculara. !/. 0natomia si fiziologia ca$itatii nazale. !1. Medicamente aplicate pe mucoasa nazala. !2. Structura sistemului pulmonar !!. %unctiile sistemului pulmonar !". %actori care influenteaza depunerea particulelor medicamentoase in plamani. !&. 0bsorbtia substantelor medicamentoase administrate pe cale pulmonara. !(. .aile de administrare parenterala a medicamentelor. Enumerare. !*. .alea intra$enoasa..aracterizare. 0specte biofarmaceutice. !,. 0dministrarea intraarteriala. .aracterizare. 0specte biofarmaceutice. !-. .alea intramusculara. .aracterizare. 0specte biofarmaceutice. "/. .alea subcutanata. .aracterizare. 0specte biofarmaceutice. "1. 0lte cai parenterale. Enumerare. .aracterizare. "2. Vasele sanguine. .aracterizare. "!. %actori biofarmaceutici la administrarea parenterala a medicamentelor. +rezentare generala. "". Etapele absorbtiei substantei medicamentoase din forma farmaceutica administrata i.m. sau s.c. in sange "&. 0bsorbtia $aginala. 0specte biofarmaceutice. "(. 0specte anatomice si fiziologice ale $aginului. "*. 0bsorbtia si efectul medicamentos la ni$el $aginal. ",. 0specte anatomice si fiziologice ale uterului. "-. #ispoziti$e intrauterine. &/. Biofarmacia. #efinitie. E$olutie. Studiaza masura si cinetica eliberarii principiului acti$ din forma farmaceutica 01 precum si absorbtia acestuia in corelatie cu factorii de te!nica farmaceutica, fizico"c!imici si fiziologici la nivelul caii de administrare. 2rin e#tensie studiul in vitro privind eliberarea din forma farmaceutica avand in vedere corelarea acestuia cu fenomenele in vivo, apartine tot de domeniul biofarmaciei. &1. %armacocinetica1 definitie Se ocupa, dupa cum arata si numele 0farmacon" medicament si =inetos" miscare1 cu studiul fenomenelor de transfer al medicamentelor in organism si in principal cu studiul evolutiei concentratiei acestora in sange. Fazele principale ale evolutiei medicamentului in organism sunt' 0bsorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea. Se vorbeste despre lantul eliberare , absorbtie" metabolizare" eliminare. 020#ME , liberation, absorbtion, distribution, metabolism1. &2. %armacocinetica clinica 3definitie %omeniul este de importanta ma#ima pentru farmacist pentru aceea ca, in ultimele doua decenii a aparut o noua specialitate farmaceutica , farmacie clinica. Farmacistul clinician este acela care individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti parametri generali ai pacientului 0greutate, varsta,se#1, de unii parametri fiziologici sau fiziopatologici 0in general gradul de afectare al rinic!iului si al ficatului1 si, atunci cand se dispune si de concetratia medicamentului la unul sau mai multe momente date, de parametrii H

farmacocinetici individuali. $n caz special il prezinta medicamentele care sunt metabolizate diferit in functie de particularitati genetice in tipul si cantitatea de enzime ale pacientului In acelasi conte#t, medicul poate individualiza tratamentul in functie de stadiul bolii, stabilind limitele inferioara si superioara optime pentru concentratiile plasmatice ale medicamentului in functie de balanta intre eficienta si siguranta asociate medicamentului, bolnavului si bolii. &!. 4olul farmacistului clinician in sistemul de sanatate. Farmacistul clinician este acela care individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti parametri generali ai pacientului 0greutate, varsta,se#1, de unii parametri fiziologici sau fiziopatologici 0in general gradul de afectare al rinic!iului si al ficatului1 si, atunci cand se dispune si de concetratia medicamentului la unul sau mai multe momente date, de parametrii farmacocinetici individuali.

&". .aile de administrare ale medicamentelor1 prezentare generala. In functie de proprietatile si scopul administrarii substantele medicamentoase pot fi introduse in organism pe diferite cai.%e caile de administrare depinde 'viteza evolutiei efectului ,e#presia si durata lui in cazuri particulare calea de administrare determina caracteristicele actiunii medicamentelor. Caile e#istente de administrare deobicei se subdivid in'enterale0prin tubul digestive 1 si parenterale 0ocolind tubul digestiv1. "enterale'"perorala,bucala,sublinguala,rectala "parenterale" caile injectabile 0cu ingestia tegumentelor 1'subcutanata, intramusculara, iv, intraarteriala, intrasternala, intraperitoneala,subara!noidiana, intraosoasa,samd. "+lte cai 'in!alatorie,cutanata,nazala,conjunctivala,vaginala,uretrala,colonica. Fiecare din caile mentionate are avantajele si dezavantajele sale . )ransportul substantelor medicamentoase prin membrane biologice. ;iteza si plenitudinea absorbtiei medicamentelor,traversarea barierelor biologice depind atit de medicament cat si de organism. medicament Irganism "structura c!imica "p<"ul mediului "masa0greutatea 1 moleculara "presiunea !idrostatica "solubilitatea in apa si grasimi "gradul de vascularizare a tesutului "constanta de ionizare 0pDa1 "tipul membrane sau barierei biologice "afinitatea pentru tesut "starea si permeabilitatea capilarelor "concentratia plasmatica si interstitiala "masa tesutului ?ransportul prin memebrana se efectueaza' ..foarte usor trec moleculele cu coeficient de repartitie lipide5apa mare *.usor trec substantele cu' masa moleculara mica ,lipofilie mare,nedisociate. -.greu trec substante cu masa moleculara mare, cuplate cu proteinele, ionizate 0disociate1. Membranele joaca un rol important in viata celulelor, ele determinand absorbtia,distributia si eliminarea medicamentului in organism si sunt tinta principal actiuniii multor preparate farmacologice.%e aici reiese marele interes pe care il manifesta farmacologia fata de interactiunea medicamentelor cu structurile membranare. &&.

&(. )ipurile de transport prin membrane. ?ipurile de transport prin membrane' pasiv specializat "filtrare "transport active "difuziune simpla "difuziune de sc!imb "difuziune facilitate "pinocitoza 2articularitatile tipurilor de transport prin membrane Filtrarea' "prin pori sau disconuitati ale membranei lipidice, umplute cu apa: " presupune un flu# al apei determinat de diferentele de presiune !idrostatica si osmotica: "are loc dupa gradientul de concentratie sau electroc!imic : "penetreaza medicamentele !idrosolubile cu masa moleculara mica0 sub .7/ daltoni1 prin epiteliu mucoasei gastrointestinale,epidermis, dar mai mare 0-/ ///1 prin endoteliu capilarelor. %ifuziunea simpla' "la nivelul comple#ului lipoproteic membranar : "trec usor medicametele liposolubile si neionizate: "are loc dupa gradientul de concentratie fara consum de energie: " este in functie de gradul de ionizare si deci de relatia dintre pD si p< precum si de constanta de permiabilitate: ?ransportul activ' "necesita sisteme transport : "are loc cu consum de energie: "este limitat in unitate de timp: "functioneaza de regula contra gradientului de concentratie sau potentialului electric: "trec substantele ionizate si cu masa moleculara mare : "se caracterizeaza printr"o specificitate sterica. %ifuziunea facilitata' "se efectueaza cu sisteme de transport: "dupa gradientul de concentratie sau electric : "nu se consuma energie . %ifuziunea de sc!imb ' "transportul in celula a unei substante,iar din celula a alteia,folosind acelasi sistem transportor . 2inocitoza ' "inglobarea de catre celula a picaturii ce contine substanta dizolvata cu formarea veziculei ce se detaseaza de membrana si se deplaseza in citoplasma "are loc cu consum de energie.

&*. %actorii ce influenteaza transportul s.m. prin membrane si bariere biologice %ependenti de substanta medicamentoasa' "structura c!imica "masa moleculara "constanta0 pDa1 si gradul de ionizare "liposolubilitatea "doza si concentratie %ependenti de membrana' "tipul membrane "lipidele "porii "sistemele active de transport "polarizarea "starea fiziologica si patologica. %ependenti de mediul de pe cele doua suprafete ale membranei ' "p<"ul mediului "proteine "vascularizarea si debitul sanguin "alte substante. &,. Exemple de bariere biologice. 2eretele capilarului , este o membrana tipica lipoido" poroasa prin care se efectueaza sc!imbul de substante dintre tesuturi 0mediul interstitial1 si sange. 2eretele capilarului este cea mai usor permeabila bariera pentru substantele medic. In cazurile de patologie 0boala actinica, inflamatie1, factorii umorali 0!istamina1 Mucoasa gastro"intestinala , absorbtia se face predominant la niv intestinului subtire Jariera !emato"encefalica" cea mai comple#a bariera din punct de vedere anatomic si fiziologic. 2ermeabilitatea acestei bariere determina gradul de actiune centrala a medicamentelor: Jariera placentara, epiteliul glandelor mamare. &-. (/. (1. Bariera hemato1encefalica1 caracterizare Bariera placentara.1 caracterizare. Epiteliul glandelor mamare1 caracterizare.

(2. #istribuirea medicamentelor in organism1 prezentare generala. 2e masura resorbtiei in sange,substantele medicamentoase se supun unei distributii neuniforme in organe si tesuturi,deseori comple#e,ce influenteaza semnificativ intensitatea si durata actiunii curative si to#ice. %istribuirea include' ?ransportul in sange ,transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor caii de absorbtie la nivelul capilarelor tesutului de actiune. %ifuziunea in tesuturi "trecerea medicamentelor din compartimentul intravascular in' Interstitial prin membrana capilara

Intracelular prin membrana celulara %istribuirea propriu"zisa ,distribuirea in compartimente !idrice 0intravascular, intercelular, intracelular1 si tesuturi0uniforma,selectiva, bifazica1. Fi#area in tesuturi ,stocare,legarea cu proteinele 0plasmatice si tisulare 1 si cu substraturi receptoare.

(!.

)ransportul s.m. in sange.

(". 4olul fractiilor libera si cuplata din sange. Lolul fractiilor libera si cuplata Fractia libera' "responsabila de efectul farmacologic "capabila sa penetreze prin membranele si barierele fiziologice "se supune biotransformarii "se poate elimina mai rapid "determina o latenta mai mica, o potenta mai mare si o durata mai scurta de actiune Fractia cuplata' "esteinactiva farmacologic "reprezinta un depozit sanguin 0ec!ilibru dinamic cu fractia libera 1 "latenta si durata de actiune mare "intensitatea efectului redusa "se metabolizeaza si se elimina mai greu "limiteaza procesele de difuziune prin membranele si barierele fiziologice si distributia "creste !idrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecinte positive. "poate capata proprietati antigenice "la proportia de cuplare cu proteinele peste 6/8 se pot constata interactiuni medicamentoase. 9

"capacitatea sangelui de a lega medicamente semnificativ scade in patologia ficatului,combustiii mari, diferite !ipoproteinemii s.a. Fractia libera difuzeaza in faza apoasa a organismului. %istribuirea sa mai departe a preparatului depinde de liposolubiliatea si afinitatea lui tisulara. Substantele cu liposolubilitate majora treptat se redistribuie in grasimile depozitelor adipoase cu circulatie sanguine lenta,formand rezerva adipoasa.$nele preparate poseda o afinitate c!imica selectiva fata de anumite organe,tesuturi si sunt capabile sa formeze in ele rezerva tisulara 0de e#. Concentratia unor glicozide cardiace in miocard e de H"./ ori mai mare decat cea plasmatica1.In intregime distribuirea medicamentelor se supune acelorasi legi care au fost mentionate mai sus.

(&. )ransformarile chimice ale substantelor medicamentoase in organism. 2roblemei biotransformarii medicamentelor,substantelor to#ice si in general a #enobioticelor actualmente acorda o atentie deosebita nu numai farmacologii,dar si to#icologii,oncologii,ingienistii,etc.+ceasta se e#plica prin aceea ca in ultimii ani drastic sa inrautatit starea ecologica.)egile biotransformarii medicamentului sunt universal si au aplicabilitate de aseamenea si pentru substante to#ice. Scopul strategic al biotransformarii este transformarea substantelor !eterogene si potential periculoase pentru organism in substante destul de !idrosolubile ca aceastea cat mai repede sa se elimine cu urina 0calea principala1 bila,transpiratie,s.a.

;iteza individuala de biotransformare a unui si acelasi medicament poate sa difere de 3 si mai multe ori la persoanele cu ficatul sanatos.2rocesele de deto#ifiere sunt afectate foarte mult la bolnavii cu patologia acestui organ 0!epatitele acute si cronice,ciroza1.In tratamentul obisnuit 0dozele,ritmul administrarii1al acestor bolnavi preparatele se retin usor in organism si are loc cu evolutia e#cesiva a reactiilor farmacologice si to#ice. ((. (*. Epurarea medicamentelor1 prezentare generala. .aile si mecanismele de eliminare ale s.m. din organism.

./

Substanta medicamentoasa,metabolitii lor, conjugatii se elimina pe diferite cai insa rolul !otarator in asigurarea procesului de eliminare il au rinic!ii.Circa 6/8 din substanta medicamentoasa se elimina prepoderent prin rinic!i . Caile de eliminare' .. 2rin urina' "filtrare glomerulara "secretie tubulara "resorbtie tubulara *. 2rin cale digestiva' "secretia salivara "mucoasa gastrica "bila "rectal -. 2rin calea respiratorie' "secretie nazala "secretie bronsica "epiteliu alveolar H. 2rin lapte' "secretia laptelui 7. Cutanata "secretie sudoripara "descuamarea celulelor epidermisului0cornoase etc.1 "glandele sebacee (,. Eliminarea renala a s.m. Mecanismele de eliminare si resorbtie Caracterizarea' ..filtrare glomerulara ,substantele !idrosolubile *.secretie tubulara ' "pasiva"substantele liposolubile "activa"substante cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare active, nespecifice, specializate pentru acizi si baze -.reabsorbtia tubulara '"pasiva "substantele nedisociate la p<"ul urinei 0H,7"K,71 "activa"cu ajutorul sistemelor membranare active"substantele ionizate sau macromoleculare

Factorii ce influenteaza "diureza ,volumul de urina eliminat ce variaza in dependenta de flu#ul renal, starea de !idratare a organismului si cea functionala a rinic!ilor,varsta. "p<"ul urinei influentiaza gradul de ionizare si respectiv procesul de reabsorbtie tubulara.Substantele bazice se elimina la un p< acid iar cele acide la un p< bazic "mecanismul de eliminare , eliminarea cea mai intensa se constata prin secretia tubulara iar reabsorbtia tubulara dimpotriva se opune proceselor de e#cretie.

..

"distributia in sectoarele !idrice , viteza de eliminare este invers proportionala cu numarul de sectoare !idrice in care se distribuie preparatul si cu ;d al acestuia. "cuplarea cu proteinele , cu cat mai intens se cupleaza cu proteinele tisulare si plasmatice, cu atat mai lent se elimina. "varsta , se constanta diminuarea fuctiei renale la varstnici "starile patologice , in insuficienta renala,cardiaca, !iper5!ipotensiune arteriala, starea de des!idratare si utilizarea concomitenta a altor medicamente. (-. Eliminarea s.m. pe cale digesti$a. Mecanismele eliminarii ' ..Secretia salivara 2articularitati '"studiul profilului farmacocinetic "monitorizarea farmacoterapiei cu determinarea concentratiei medicamentului 0la copii 1 sau formei libere necuplate cu proteinele plasmatice " test de diagnostic a starii circulatiei sanguine Substante' 2b, <g, metale grele, alcool etilic, uree 0metabolizare defectuoasa a substantelor proteice1 *.2rin mucoasa gastrica ' 2articularitati' " prin difuziune simpla "posibilitatea participariii in ciclul enterogastric cu prelungirea duratei de actiune "posibilitatea diminuarii simptomelor into#icatiei prin spalaturi gastrice . Substante' "substante bazice nedisociate la p< K,H al plasmei -.2rin bila "eliminarea la nivelul !epatocitului prin mecanisme fiziologice active " posibilitatea participarii la ciclul entero"!epatic "tratamentul afectiunilor biliare 0infectiilor 1 "pentru efectuarea unor metode de diagnostic 0colecistografia 1 "acumularea medicamentului in perioada de concentrare a bilei in vezica biliara, in perioada dintre mese "posibilitatea unor efecte to#ice in obstructia biliara "realizarea de concentratii mari si prelungirea ?.5* Se elimina' acizi, baze, glucuronoconjugati, !idrati de carbon. Lectala ' "eliminarea substantelor reabsorbite la administrare orala 5cele eliminate prin bila "insolubile 0carbune,ulei de parafina, 1 antiacide 0saruri de bismut,caolin1sulfamide intestinale "solubile dar ce nu se absorb 0aminoglicozidele , MgSIH1

*/. Eliminarea s.m. prin calea respiratorie. Mecanisme' "prin secretie nazala "prin secretia glandelor bronsice "prin epiteliul alveolar Substantele eliminate ' "ioduri .*

"volatile si sublimabile 0e#pectorante1 "anestezice gazoase si volatile 2articularitati' "efect pozitiv in cazul e#pectorantelor "efect nedorit de congestive pulmonara sau iritatia mucoaselor *1. Eliminarea s.m. pe cale cutanata. Mecanisme' "2rin secretia glandelor sudoripare si sebacee " prin descuamarea tesuturilor pielii0celule cornoase1 Substante eliminate' "substante volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele si griseofulvina. 2articularitati' "efect pozitiv in tratamentul dermatomicozelor "depistarea unor compusi in piele,par indeosebi in into#icatii *2. Eliminarea s.m. prin lactatie. Mecanisme' ")a nivelul epiteliului glandelor mamare0laptele are un p< mai acid ca plasma 3,*"3,31 2articularitati' "cale nedorita "efecte farmacodinamince si to#ice la sugar Substante eliminate' Substante bazice' "alcool "alcaloizi0cafeina, nicotina,codeina, morfina, atropina1 "bromuri, sedative: "2urgative0fenoftaleina1 "antiepileptica0fenitoina,fenobarbital1 *!. 0$anta ele aerosolilor. +sigura o administrare comoda la nivelul arborelui respirator, acceptata de pacienti: Substantele active evita bariera !epatica si actiunea sucurilor digestive: +bsorbtia medicamentelor pe cale transpulmonara este comparabila cu cea obtinuta pe cale parenterala. Substantele medicamentoase ca aerosoli administrate la acest nivel vor fi utilizate in foze reduse fata de alte cai de administrare. %ispozitivele corespunzatoare pot asigura si o dozare e#acta a medicamentului: In functie de marimea particulelor substantei active, se poate dirija nivelul de penetratie in arborele respirator 0fose nazale, faringe, laringe, tra!ee, bron!ii, bron!iole, canale alveole si alveole pulmonare1: Constituie o forma de administrare directa a substantelor medicamentoase pe piele si mucoase: Medicamentul nu se poate contamina in sistemul de dispozitive in care este conditionat. *". #eza$anta ele aerosolilor.

.-

%ezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele in care se face conditionarea primara, ce cuprind si sistemul de pulverizare a medicamentului. +cest dispozitiv va ridica pretul medicamentului: +numite tipuri de aparate necesita personal calificat pentru functionarea si intretinerea acestor dispozitive. *&. .lasificarea aerosolilor. - Se poate face in functie de diverse criterii' marimea particulelor, numarul fazelor in sistemul eterogen, modul de administrare, metoda de preparare. +. In functie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt' .. +erosoli adevarati, cu diametrul particulelor de /,/7"7 microni: sunt destinati administrarii transpulmonara: *. 2seudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 7 microni, destinati pielii si mucoaselor: acest tip de aerosoli va utiliza ca medii de dispersie nu numai aer ci si !idrocarburi fluorurate, azot etc. J. In functie de numarul fazelor componente, aerosolii sunt' .. +erosoli bifazici, in care o faza interna este dispersata in cea e#terna 0solid5gaz sau lic!id5gaz1: +erosolii bifazici sunt constituiti dintr"o solutie a componentelor active in propulsorul lic!id sau vaporii acestuia. Solventul este alcatuit din gazul propulsor sau dintr"un amestec format din gazul propulsor si unii cosolventi' alcool, propilenglicol, 2&G: *. +erosoli trifazici la care se adauga o faza nemiscibila cu cele doua componente, avand un continut cu cele - stari de agregare 0gaz5lic!id5solid sau * lic!ide nemiscibile si gaz1: Sistemele trifazice sunt alcatuite dintr"o suspensie sau emulsie a componentelor active asociata cu gazul propulsor, realizandu"se in primul caz cele trei faze din solid, lic!id, faz, iar in cazul emulsiilor, cele trei faze sunt formate din lic!idele nemiscibile si gaz. C. %upa modul de aplicare, aerosolii pot fi considerati' .. +erosoli de uz intern , cei in!alati si care isi e#ercita actiunea la nivelul cailor respiratorii: *. +erosoli de uz e#tern , sunt cei aplicati pe piele si mucoase 0nazala, bucala, vaginala, auriculara1. %. +erosoli naturali si artificiali' - +erosoli naturali care sunt mai frecvent intalniti la mare sau la munte: - +erosoli artificiali care sunt produsi de aparate, care se bazeaza pe folosirea aerului comprimat, la o presiune mai mare de *"- atmosfere, care disperseaza fin, in microparticule, mediul lic!id, respectiv substanta c!imica, pe care am introdus"o in aparat si pe care dorim sa o in!alam. %in punct de vedere al accesibilitatii, obtinerea si folosirea aerosolilor artificiali este mult mai facila, singurul impediment ar fi ac!izionarea unui aparat de aerosolizare.

*(. Vascularizatia plamanilor. 2lamanul are o dubla vascularizatie' functionala si nutritiva: ;ascularizatia functionala realizeaza sc!imburile gazoase si este reprezentata de trunc!iul pulmonar si venele pulmonare care alcatuiesc mica circulatie. ;ascularizatia nutritiva face parte din marea circulatie si este reprezentata de arterele si venele bronsice. .H

**. Ventilatia pulmonara. &ste procesul prin care se realizeaza circulatia alternativa a aerului intre mediul ambiant si alveolele pulmonar, antrenand astfel patrunderea aerului bogat in o#igen catre alveole si eliminarea dio#idului de carbon catre e#terior. *,. Miscarile $entilatorii. Circulatia alternativa a aerului se realizeaza ca urmare a variatiilor ciclice ale volumului cutiei toracice urmate difel de miscarea in acelasi sens a plamanului care este solidarizat de aceasta prin intermediul foitelor pleurale. ;ariatiile ciclice ale volumului aparatului toraco"pulmonar se realizeaza in cursul a doua miscari de sens opus, definite ca miscarea insiratorie si miscarea e#piratorie. *-. Volumele si capacitatile pulmonare. In cursul miscarilor ventilatorii, patrund si ies din plamani cantitati de aer a caror marime este in functie de talia persoanei, de varsta, de se#, de postura etc si a caror cuantificare poate aduce informatii asupra integritatii aparatului toraco"pulmonar. &valuarea volumelor se face prin spirometrie si mai ales prin spirografie: spirometria se efectueaza cu ajutorul spirometrelor. ,/. Sterilitatea. #efinitie. %orme farmaceutice sterile. &ste o e#igenta fundamentala pentru a evita infectarea la administrarea medicamentului prin injectare: Starea sterila este definita prin absenta de microorganisme vii si nu este posibila decat in cazul unor masuri de protectie: Formele farmaceutice parenterale sunt preparate printr"o metoda care asigura sterilitatea si evita prezenta de contaminanti, pirogene cat si dezvoltarea de mici organisme numita metoda aseptica. &#emple' picaturi oftalmice, unguente oftalmice, injectii i.v., perfuzii etc. ,1. .e este metoda aseptica5 +sepsia > ansamblu de masuri utilizate pentru a impiedica aportul e#ogen de microorganisme sau virisuri intr"un organism viu, mediu inert, preparat medicamentos. &ste realizata printr"o serie de metode fizice si c!imice cat si printr"o serie de precautii din care se evita patrunderea microorganismelor. Formele farmaceutice parenterale sunt preparate printr"o metoda care asigura sterilitatea si evita prezenta de contaminanti, pirogene cat si dezvoltarea de mici organisme numita metoda aseptica.

,2. %ormularea medicamentelor in ectabile. In formularea preparatelor injectabile se va tine seama de calea de administrare: In functie de calea de administrare se alege si forma farmaceutica a medicamentului ce urmeaza a fi injectat' solutii, suspensii, emulsii, pulberi, natura ve!icolului si p<. - 2entru perfuzii trebuie respectate aceleasi e#igente privind componentele 0S+ si au#iliare1 ca si la solutiile injectabile. 2repararea perfuziilor - )a preparare se iau precautiile necesare pentru asigurarea stabilitatii fizico"c!imice, microbiologice si biologice. S+ se dizolva sau se emulsioneaza in apa pentru preparate injectabile si solutia, respectiv emulsia se completeaza la volumul specificat 0m5v1. .7

- %pdv te!nologic, prepararea este asemanatoare solutiilor injectabile: - Solutiile perfuzabile !ipotonice se izotonizeaza. - )a prepararea perfuziilor nu se admite adaos de solutii tampon pentru ajustarea p<"ului sau conservanti antimicrobieni: - p<"ul solutiilor perfuzabile trebuie sa fie aproape de neutralitate daca nu se prevede altfel: - continutul in S+ se e#prima in unitati de masa pentru ./// m) solutie, in milimoli pe ./// m) solutie sau miliec!ivalenti 0m&M5)1 pe ./// m) solutie. Continutul in substante energetice se e#prima uneori in calorii 0cal1.

,!. +reparate perfuzabile1 a$anta e. - +dministrarea perfuziilor prezinta urmatoarele avantaje' - +u multiple utilizari 0tratament medicamentos, alimentatie parenterala etc1: - 2roduc efect sistemic direct: - Leprezinta un mijloc eficace de tratament pentru volnavii in stari de inconstienta: - &fect rapid. ,". +reparate perfuzabile1 deza$anta e. - +dministrarea presupune personal calificat: - +dministrarea se poate face sub stricta supraveg!ere medicala: - %atorita volumului mare administrat pot produce tulburari cardiovasculare sau alte complicatii: - 2ret de cost ridicat: - Lisc de septicemie, !epatita etc in cazul administrarii incorecte. ,&. Emulsii parenterale1 caracterizare generala. &mulsii parenterale , sunt forme eterogene 0$5+1 care contin o faza interna lipofila 0ulei de soia, bumbac, susan in procent de ./"*/81, emulgatori 0lecitina, polisorbati1 si o faza e#terna !idrofila 0apa1. In modul acesta sunt prelucrate lipidele care au valoare energetica mai mare decat glucidele si proteinele. )a preparare se impun e#igente si anume' particuelel faei interne sa nu depaseasca 7 microni. In cazul nerespectarii acestor prevederi, pot aparea complicatii grave 0c!iar embolii grasoase. In afara de importanta lipidelor ca aport ridicat de calorii, emulsiile parenterale $5+ prezinta avantajul ca sunt lipsite de efecte osmotice si nu irita endoteliul venos. +dministrarea emulsiilor parenterale trebuie sa se faca incet si nu trebuie facuta timp indelungat. Industria produce emulsii parenterale tipizate sub diferite denumiri comerciale. ,(. Echi$alenta farmacologica. &ste cand e#ista doua forme farmaceutice care contin substante diferite, dar care sunt capabile sa produca acelasi efect farmacodinamic. ,*. Echi$alenta chimica. &ste prezenta la doua forme farmaceutice diferite, dar care contin aceleasi doze din aceleasi substante medicamentoase. ,,. Echi$alenta farmaceutica.

.3

&ste cand e#ista doua forme identice cu aceleasi doze de substanta activa, dar care pot diferi din punct de vedere al au#iliarilor utilizati. ,-. Echi$alenta biologica 6bioechi$alenta7. &ste cand e#ista doua forme identice sau diferite care contin aceeasi substanta in cantitati identice si care administrate pe aceeasi cale realizeaza aceleasi concentratii sangvine in acelasi timp. -/. 8tilitatea cunoasterii biodisponibilitatii din punct de $edere farmacoterapic. ;ariaNii ale biodisponibilit@Nii medicamentelor pot fi rezultatul modific@rii unor parametri farmacocinetici, ca de e#emplu' latenNa, durata Oi intensitatea efectului terapeutic, cleareance"ul etc., cu consecinNe asupra efectului terapeutic al substanNelor medicamentoase. Pn funcNie de modul An care sunt afectaNi parametrii farmacocinetici, pot rezulta urm@toarele situaNii, Oi anume' a. AntCrzierea efectului terapeutic prin sc@derea vitezei de absorbNie, evident mai ales la substanNe medicamentoase cu debut rapid, ca de e#emplu' analgezice, !ipnotice etc. b. diminuarea efectului terapeutic prin sc@derea cantit@Nii de substanN@ absorbit@ Oi diminuarea concentraNiei sanguine la ec!ilibru 0Css1, cCnd administrarea se face An doze repetate la substanNe administrate An boli cronice, ca de e#emplu' anti!ipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. c. apariNia unor efecte adverse locale datorit@ sc@derii vitezei de absorbNie prin creOterea timpului de stagnare la locul administr@rii 0tetraciclina, do#iciclina etc.1 d. apariNia unor efecte adverse sistemice prin supradozare 0creOterea vitezei de absorbNie1, mai ales la medicamente cu indice terapeutic sc@zut, ca de e#emplu' digo#ina, fenitoina etc. &#ist@ substanNe medicamentoase la care diferenNa de biodisponibilitate Antre diferitele forme este mare, ca de e#emplu' digo#ina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc. %atorit@ problemelor legate de fluctuaNii ale biodisponibilit@Nii diferitelor forme farmaceutice, conNinCnd aceeaOi substanN@ activ@, se recomand@ urm@toarele' " Anlocuirea de c@tre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai An cazul An care medicamentele respective sunt bioec!ivalente: " nu este recomandat@ substituirea diferitelor medicamente, c!iar dac@ conNin aceeaOi substanN@ medicamentoas@ An cazul An care' substanNa medicamentoas@ conNinut@ are indice terapeutic mic, medicamentul este o form@ retard, substanNa medicamentoas@ are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic Oi An cazul An care medicamentele respective sunt utilizate An tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de e#emplu' cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc. -1. Biodisponibilitatea absoluta. &ste reprezentat@ de cantitatea de substanN@ medicamentoas@ care este absorbit@ Oi distribuit@ de la locul administr@rii An teritoriul afectat. %eterminarea concentraNiei substanNei medicamentoase An biofaz@ este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau c!iar imposibil. +vem Ans@ la AndemCn@ determinarea concentraNiei substanNei medicamentoase An plasm@ 0circulaNia arterial@, venoas@1, Otiind c@ aceast@ concentraNie este An ec!ilibru cu concentraNia substanNei medicamentoase la locul de acNiune. 2entru determinarea biodisponibilit@Nii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt@ administrare decCt intravascular@, se ia ca Oi cale de referinN@ calea intravascular@. Calea de referinN@ absolut@ este calea intraarterial@, cale An care este eliminat atCt primul pasaj intestinal, !epatic Oi pulmonar. +ceast@ cale este dificil de abordat datorit@ unor neajunsuri. %e aceea, An mod frecvent se utilizeaz@, ca Oi cale de referinN@ absolut@, calea intravenoas@. .K

Jiodisponibilitatea se determin@ pe un anumit num@r de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea test@ri Oi care se angajeaz@ s@ respecte condiNiile impuse de studiu, An urma semn@rii unui consimN@mCnt informat. 2entru determinarea biodisponibilit@Nii absolute se utilizeaz@ urm@toarele relaNii' " J% abs. >Qcantitatea absorbit@ din preparatul testat 5 cantitatea absorbit@ din preparatul administrat intravenosE # .//: " F > +SC p.o. 5 +SC i.v. Q6E: " F > +SC p.o. 5 +SC i.a. Q6E: " F > fracNie de substanN@ absorbit@ peroral: " +SC > aria de sub curb@: " p.o. > peroral: " i.v. > intravenos: " i.a. > intraarterial. Pn situaNia An care nu se pot utiliza aceleaOi doze pentru ambele c@i Oi pentru substanNe medicamentoase cu farmacocinetic@ liniar@, formulele anterioare se pot corecta An urm@torul mod'
F = ASC p.o. ASC i .v. Di.v. : Q6E D p .o .

An care % > doza ;aloarea lui F trebuie s@ fie cCt mai aproape de .. ;ariaNii acceptabile ale lui F sunt Antre /,K7". &#ist@ medicamente cu biodisponibilitate absolut@ per os foarte mare 0FR/,61. Pn continuare sunt prezentate substanNe medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare Oi FR/,6 ca de e#emplu' amo#icilina, cefale#ina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar" bital, sulfameto#azol, trimetoprim, teofilin@, acid valproic etc. CCnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut@ este mai mic@ decCt K78 0FS /,K71, datorit@ unei absorbNii incomplete sau datorit@ unor biotransform@ri, An cazul primului pasaj se impune s@ fie luate urm@toarele m@suri de ordin terapeutic' " alegerea altei c@i de administrare, ca de e#emplu An cazul' nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz@ sublingual: " administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraNiei sanguine a medicamentelor An domeniul terapeutic, ca de e#emplu' o#acilina, neostigmina, nifedipina etc. 2entru substanNe medicamentoase cu FS/.K7 se impune determinarea detaliat@ a biodisponibilit@Nii absolute. &#ist@ substanNe medicamentoase care sufer@ un prim pasaj puternic la administrarea peroral@, ca de e#emplu' !ormoni polipeptidici 0insulin@, +C?<1, !ormoni steroizi se#uali 0testosteroniE etc.

-2. Biodisponibilitatea relati$a. 2entru determinarea biodisponibilit@Nii relative, se utilizeaz@ urm@toarele relaNii'
BDrel = cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat .// canttatea absorbita din preparatul standard

.9

BDrel =

ASCT .// , An care' ASC R

+SC? > aria de sub curb@ a preparatului testat, +SCL > aria de sub curb@ a preparatului de referinN@. Jiodisponibilitatea relativ@ se determin@ An urm@toarele situaNii' " cCnd substanNa medicamentoas@ nu poate fi administrat@ intravascular: " cCnd se evalueaz@ biodisponibilitatea unei substanNei medicamentoase administrate pe dou@ c@i diferite: " cCnd se studiaz@ biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator 0leader " primul produs introdus An terapie1. 2entru determinarea biodisponibilit@Nii relative este nevoie, An afar@ de determinarea +SC 0care e#prim@ cantitatea de substanN@ medicamentoas@ absorbit@1, Oi de viteza cu care substanNa medicamentoas@ este transferat@ An circulaNia sistemic@. C!iar dac@ dou@ suprafeNe +SC sunt egale, ele pot diferi ca poziNie An grafic, datorit@ modului de realizare a +SC An raport cu timpul. -!. Biodisponibilitatea optima. 2rin determinarea biodisponibilit@Nii optime se evalueaz@ dou@ forme farmaceutice, dintre care una este forma de referinN@ cu biodisponibilitate ma#im@. Scopul determin@rii este g@sirea formei cu biodisponibilitate optim@ pentru o anumit@ cale de administrare. Pn continuare se va prezenta An ordine descresc@toare biodisponibilitatea relativ@ optimal@ a diferitelor forme farmaceutice administrate per os' " soluNie apoas@: " emulsie $5+: " soluNie uleioas@: " emulsie +5$: " suspensie apoas@: " suspensie uleioas@: " pudr@: " granule: " comprimate, capsule: " forme cu eliberare prelungit@: " forme cu eliberare controlat@. C!iar dac@, An general, este valabil@ ordinea prezentat@ anterior, totuOi ea prezint@ relativitate, deoarece este dependent@ atCt de substanNa medicamentoas@ respectiv@, cCt Oi de substanNele au#iliare utilizate.

-".

%actorii care influenteaza biodisponibilitatea. Jiodisponibilitatea substanNelor medicamentoase este dependent@ de diferiNi factori, Oi anume' " factori dependenNi de medicament' factori dependenNi de substanNa medicamentoas@' a. gradul de dispersie al SM: .6

b. c. d. " a. b. c. d. e. f. g. !. i. j. =.

solubilitatea substantelor: 0starea fizica a SM, structura c!imica, gradul de disociere1: marimea moleculei: doza. factori dependenNi de forma farmaceutic@. factori dependenNi de organism tipul de membrana biologica: p<"ul lic!idelor apoase aflate An contact cu membranele absorbante: ;ariaNii ale p<"ului gastric cu implicaNii asupra biodisponibilit@Nii: um@rul de membrane traversate: SuprafaNa membrane: &#istenNa membranelor biologice subNiri ?impul de contact: ;ascularizaNia Oi debitul circulator local: &fectul primului pasaj 0intestinal, !epatic, pulmonar1: Modul de administrare. Factori fiziologici si patologici:

" factori dependenNi de alte condiNii' a. Factori dependenNi de asocierea medicament , medicament: b. Factori dependenNi de interacNiuni medicament"alimente:

-&. Modelul monocompartimental. Pn mod convenNional, pentru acest tip de model se consider@ organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la substanNe medicamentoase care se distribuie uniform An toate compartimentele !idrice. +cest compartiment este caracterizat prin doi parametri' volumul compartimentului 0volumul de distribuNie.1: Oi concentraNia substanNei medicamentoase An interiorul comparti" mentului. %ac@ organismul este format dintr"un singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care scade concentraNia medicamen" tului. +ceast@ afirmaNie este prezentat@ An figura nr. -..7.

+bsorbNie Ka

*/

Compartiment central Ke

&liminare -(. Modelul bicompartimental Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai comple# decCt cel monocompartimental. %istribuNia An sCnge Oi Nesuturi nu este instantanee. Modelul bicompartimental are un compartiment central 0spaNiul i.v.1 B unele Nesuturi An care substanNa medicamentoas@ difuzeaz@ rapid Oi un compartiment periferic format din restul Nesuturilor, cu care compartimentul central este An ec!ilibru. +bsorbNie Da Compartiment Central De

D.:* t

Compartimen 2eriferic

D*:.

&liminare Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic icompartimental Pntre compartimentul central Oi cel periferic pot e#ista, din punct de vedere al instal@rii ec!ilibrului, dou@ situaNii, Oi anume' ec!ilibrare rapid@ 0An acest caz fiind vorba de un compartiment periferic superficial1, ec!ilibrare lent@ 0An acest caz fiind vorba de un compartiment periferic profund1. -*. Modelul multicompartimental. 2entru substanNele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru evidenNierea elimin@rii substanNei medicamentoase An secreNia lactat@ se utilizeaz@ modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora An diferite Nesuturi.

-,. %ormulari masticabile1 aspecte biofarmaceutice. Se pot utiliza comprimate de mestecat, destinate administrarii unor medicamente in cazul in care pacientii nu pot ing!iti comprimatele. In aceste cazuri se formuleaza comprimate cu rezistenta mecanica mai mica, avand e#cipienti cu gust placut, edulcoranti necariogeni 0manitol1, edulcoranti sintetici si aromatizanti. Ca *.

substante medicamentoase se pot asocia unele care nu au indice terapeutic mic 0vitamina C, acid acetilsalicilic etc.1. aceste medicamente sunt de fapt medicamente perorale cu actiune generala. --. .omprimate pentru supt1 aspecte biofarmaceutice. Sunt comprimate cu actiune locala la nivelul cavitatii bucale, de obicei antiseptica 0ambazona, borat fenilmercuric, uleiuri volatile, anestezice locale, antibiotice de uz oral etc.1. se formuleaza cu e#cipienti placuti la gust, dar care sa confere o rezistenta mecanica mare si un timp de dezagregare prelungit. Se pot folosi in acelasi scop si pastile, obtinute prin turnarea in matrite a unor formulari pe baza de za!ar 0asemanatoare bomboanelor dropsuri1. 1//. .omprimat bioadezi$ aplicabil pe mucoasa bucala1 caracterizare. +ceste preparate, de obicei comprimate, contin pe langa SM si e#cipienti care dupa imbibare manifesta o adeziune crescuta fata de mucoasa, prelungind stationarea la locul de aplicare in scopul e#ercitarii unui efect de mai lunga durata. +stfel de e#cipienti sunt acidul poliacrilic 0Carbopol1, tragacant!a, !idro#ipropilmetilceluloza etc. I astfel de medicatie este posibila cu nitroglicerina, produsul fiind plasat intre buza si gingie, sau intre gingie si mucoasa obrazului. Cedarea SM poate prezenta variatii intre subiecti, ea fiind mai mare in cazul in care acestia vorbesc mai mult, fapt care creste eroziunea comprimatului. I alta formulare a unui comprimat bioadeziv a fost cea comercializata in (aponia, continand fie un corticosteroid, de#ametazona, pentru aplicare pe afte, fie cu prostaglandina 2G%*alfa pentru indepartarea ortodontica a dintilor sau cu lidocaina, ca anestezic local. In aceste cazuri comprimatul este constituit din * straturi' unul cu polimer bioadeziv impreuna cu SM, iar cel de"al doilea alcatuit dintr"un e#cipient inert, lactoza, spre a usura aplicarea la locul de actiune. %upa o presare cu degetul a comprimatului pe locul dorit, are loc imbibarea polimerului bioadeziv care mentine apoi produsul medicamentos atasat pe mucoasa, o perioada mai lunga. I formulare bioadeziva continand un corticosteroid 0acetat de !idrocortizona1 si un antibiotic sau c!imioterapic 0sulfat de neomicina, metronidazol, tetraciclina1 s"a preparat prin incorporarea acestora impreuna cu polimeri bioadezivi 0acid poliacrilic, !idro#ipropilceluloza, polivinilpirolidona etc.1 intr"o baza an!idra lipofila. %upa aplicarea produsului in cavitati !emoragice dupa interventii de c!irurgie ma#ilo"faciala, in special in care e#ista dificultatea formarii si pastrarii c!eagului de sange, acest preparat a dovedit o prelungita adeziune si efecte antimicrobiene si antiinflamatorii notabile. 2reparatul s"a dovedit un sistem bioadeziv protector alveolar la pacienti e#pusi alveolitei poste#tractionale uscate. 1/1. .um influenteaza motilitatea intestinala absorbtia s.m. in intestinul subtire 5 Motilitatea intestinala are un rol important in absorbtie. &a se caracterizeaza prin grupe de ."- contractii secventiale separate de 7"H/ secunde de inactivitate. umarul de contractii este determinat de natura fizica si c!imica a alimentelor. <idratii de carbon stimuleaza cel mai mare numar de contractii, iar numarul lor descreste sub influenta proteinelor si lipidelor. ?ipul contractiilor este de segmentare si peristaltice. 2eristaltismul intestinal este o continuare a celui gastric. Faza I este lipsita de activitate, faza a II"a demareaza activitatea, faza a III"a este perioada de activitate intensa dupa care in faza I; activitatea inceteaza. +ctivitatea interdigestiva dureaza cca .7/ de minute: cand un comple# ajunge in ileon altul incepe in duoden. Intensitatea undei scade spre ileon. 1/2. Exemple de contaminanti alimentari.

**

2esticide, %%?, lindan, aldrin, dieldrin. %aca ajung in organism pot determina inductie enzimatica. In consecinta pot micsora concentratiile plasmatice ale fenobarbitalului, difenil!idantoinei. +lcoolul poate micsora timpul de injumatatire al tolbutamidei. 1/!. Exemple de inhibitori de momoaminooxidaza. 2argilina, fenelzina, nialamida, tranilcipromina, izocarbo#azid. 1/". Exemple de alimente cu caracter acid. 2roduse animaliere 0carne, oua, branza1: vegetale 0ara!ide, nuci1: fructe 0afine, prune1: cereale si derivate 0paine, macaroane, prajituri1. 1/&. Exemple de alimente cu caracter alcalin. 2roduse lactate 0lapte, smantana, unt1: fructe uscate 0castane, migdale, nuci de cocos1: vegetale 0toate felurile, e#ceptie porumb, linte1: fructe 0toate tipurile e#ceptie prune, afine1. 1/(. .e reprezinta 9 sindromul restaurantelor chinezesti : 5 $tilizarea e#cesiva a unui aditiv alimentar, glutamatul )"monosodic, e#istent in concentrate uscate pentru supe, poate conduce la dureri de cap, senzatie de arsuri la e#tremitati, presiune faciala, dureri pseudoanginoase etc. 0Tsindromul restaurantelor c!inezesti in care produsul se foloseste in mod curent1. &fectul pare a fi legat de o !iponatremie severa. 1/*. .are sunt alimentele care pot modifica timpul de protrombina 5 +limentele de origine vegetala pot avea repercursiuni in terapia anticoagulanta. 2roduse vegetale de tipul spanac, varza etc., pot modifica timpul de protrombina al unor pacienti stabilizati cu o terapie anticoagulanta, datorita continutului bogat de vitamina D al acestor vegetale. 1/,. .are sunt bacteriile anaerobe existente la ni$elul colonului 5 Cele mai importante bacterii anaerobe sunt Jacteroides sp. si Jifidobacterium. 1/-. .are sunt bacteriile aerobe existente la ni$elul colonului 5 &sc!eric!ia coli, enterococi si )actobacillus. 11/. %orme farmaceutice utilizate in tratamentul colonului prin administrare rectala. ?ratamentul colonului prin administrare rectala' - Se folosesc' a. Microclisme medicamentoase 0eneme1: b. Spumele medicamentoase aplicate rectal. &#ista cercetari care dovedesc absorbtii bune rectale pentru substante precum' morfina, 3" mercaptopurina, salbutamol etc.: ifedipina in baze de supozitor constituie din polietilenglicoli s"a absorbit rapid, realizand concentratii plasmatice utile in tratament de urgenta anti!ipertensiv. 111. .aracterizarea glandelor sudoripare.

*-

Glandele sudoripare sunt tubuloase, cu partea secretorie in forma de tub incolacit 0glomerul secretor1 situata in stratul subcutanat sau in stratul profund al dermului. In corp sunt cca - milioane de astfel de glande. Secretia lor contine 668 apa si alti componenti minori, are un p< de apro#imativ 7. 112. .aracterizarea glandelor sebacee. Glandele sebacee ane#ate radacinii parului sunt de tip acinos, situate in derm, cu dimensiuni /,*"* mm. 2rodusul de secretie, sebum, se elimina la radacina parului si suprafata pielii printr"un canal e#cretor scurt. Sebumul contine trigliceride, esteri grasi, scualen, esteri de colesterol si colesterol. )ipidele mentin un p< de cca 7 la suprafata pielii. 11!. Exemple de acceleratori de penetrare ai pielii. ?ensioactivii se pare ca determina o !idratare dar si o modificare conformationala a proteinelor prin care se e#plica efectul lor de promotori ai transportului cutanat. )aurilsulfatul de sodiu, cel mai puternic tensioactiv, denatureaza proteinele, produce o !idratare suplimentara ceea ce usureaza transferul, dar aplicat in produse un timp mai indelungat are efecte iritante. Cea mai importanta clasa de acceleratori de penetrare este cea care fluidizeaza canalele lipidice. %imetilsulfo#idul, decilmetilsulfo#idul si +zona 0azacicloalcan"*"ona1 actioneaza astfel. ?otusi, %MSI desi bun solvent, are actiune iritanta. 2ropilenglicolul singur sau asociat cu +zona are efecte favorabile asupra absorbtiei. 11". %actori care duc la cresterea absorbtiei s.m. prin piele. ;arsta pielii determina un grad diferit de penetrare. )a nou nascuti stratul cornos nu este pe deplin dezvoltat, deci este posibila o absorbtie mai rapida si mai intensa. &fectul poate fi favorabil pentru absorbtia unor SM, dar poate determina c!iar si into#icatii 0!e#aclorofen in concentratii mari1. )a adulti si batrani stratul cornos este mai putin !idratat, ceea ce duce la cresterea functiei bariera. Legiunea anatomica pe care se aplica preparatul medicamentos are grosimi diferite si determina absorbtia cu viteze diferite. Uona plantara, palmara este o bariera mai puternica pentru absorbtie decat zona anterioara a bratelor, zona auriculara, zona presternala, spatele. 2reparatele oclusive pot creste semnificativ absorbtia in multe cazuri. $n unguent gras impiedica perspiratia, apa se acumuleaza in stratul cornos, creste !idratarea acestuia, ceea ce conduce la cresterea permeabilitatii atat pentru substantele polare cat si cele nepolare. Cresterea temperaturii creste agitatia termica, difuzia moleculelor SM si transportul lor, modificand totodata si fiziologia pielii 0flu#ul sangvin1, contribuind prin cresterea sa la cresterea absorbtiei cutanate. Starea de boala poate influenta absorbtia cutanata. Inflamatia, dermatitele, cresc penetrarea c!iar daca epiteliul nu este lezat. 11&. Structura sistemului transdermic adezi$ cu cedare controlata prin difuzie. 2rogresele in formularea formelor farmaceutice cutanate destinate absorbtiei sistemice o reprezinta sistemele terapeutice transdermice. +cestea sunt alcatuite dintr"un rezervor medicamentos acoperit de un strat impermeabil, iar pe partea opusa o membrana polimerica sintetica avand o porozitate cunoscuta si un film adeziv pentru fi#are pe tegument. In alte sisteme terapeutice transdermice nu e#ista o membrana poroasa care sa controleze viteza de cedare ci aceasta este determinata de formularea matritei in care s"a incorporat substanta medicamentoasa. Cedarea este controlata prin difuzie. *H

11(. Structura corneei. Corneea cuprinde mai multe tesuturi suprapuse, diferentiate si lipsite de vascularizatie. utritia sa se face prin imbibare in lic!idele inconjuratoare. In regiunea centrala are o grosime de /,7 mm. %e la e#terior spre interior cuprinde' epiteliul, membrana JoVman, stroma, membrana %escemet si endoteliul. &piteliul este de natura lipofila si este format din mai multe randuri de celule, constituind cca ./8 din grosimea corneei. Se regenereaza rapid. Stroma este de natura !idrofila si reprezinta cca 6/8 din grosimea corneei. Se compune din lamele de colagen paralele unele fata de altele. Stroma este separata de epiteliu prin membrana JoVman si de endoteliu prin membrana %escemet, ambele formate din colagen. &ndoteliul este un strat monocelular, avand un caracter lipofil ca si endoteliul. &ste totusi mult mai permeabil decat epiteliul, reprezentand o bariera slaba. &ndoteliul este in contact cu umoarea apoasa a camerei anterioare. 11*. .aracterizarea in ectiilor subcon uncti$ale. Solutiile injectabile si perfuzabile isi au rolul in tratamentul intraocular, mai ales in timpul interventiilor c!irurgicale pe oc!i. 11,. .aracterizarea colirelor 1 aspecte biofarmaceutice. - Se folosesc frecvent: - Sunt ieftine: - %urata actiunii este mica: ecesita administrari frecvente: - J% este mica. 11-. 8nguentele oftalmice1 aspecte biofarmaceutice. - Se prepara din e#cipienti sterilizati, neto#ici, inerti, avand in asociere si emulgatori spre a favoriza contactul cu moacasa !idrofila: - 2roduc dificultati in vedere si de aceea se aplica pe timpul noptii: - +u avantajul unei durate prelungite de contact cu corneea. 12/. 0lergia la polen si influenta asupra absorbtiei s.m. la ni$el nazal. +lergia la polen se manifesta printr"o rinoree si un clearance al mucusului mai rapid 0-"3 minute1, probabil si prin alcalinizarea secretiei nazale care creste activitatea ciliara. 121. Substantele medicamentoase si ad u$antii folositi in picaturile pentru nas1 aspecte biofarmaceutice. Medicamentele administrate in afectiuni locale in nas sunt destinate in principal tratamentului unor alergii nazale 0cromoglicat1, pentru actiune decongestiva 0efedrina1 si cu actiune antiinfectioasa 0neomicina1. Medicamentele administrate nazal pentru actiune sistemica sunt cele care dupa administrare perorala pot fi inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului pasaj !epatic. In aceasta categorie intra peptidele. S"au facut studii care au dovedit o absorbtie sistemica buna dupa administrarea nazala a propranololului, progesteronei, en=efalinelor, #ilinei, nicardipinei, metoprololului, ergotaminei etc. %eoarece mucoasa nazala are o capacitate de metabolizare redusa, se pot administra peptide pe aceasta cale. S"a constatat o buna absorbtie a !ormonului luteininizant de cedare 0)<L<1, peptidei natriuretice, *7

interferonului etc. Insulina, calcitonina au dat raspunsuri variabile. 2rezenta unor acceleratori de absorbtie a condus la o crestere semnificativa a absorbtiei in aceste cazuri 0saruri biliare, deo#icolat de sodiu1. Calea nazala se dovedeste astfel o cale alternativa pentru administrarea unor medicamente, pentru care solutiile de pana in prezent ca forme farmaceutice si cai de administrare nu sunt cele mai corespunzatoare. 2rezenta agentilor de crestere a vascozitatii in picaturile pentru nas duce la o micsorare a clearance"ului solutiei aplicate, fara ca aceasta sa fie puternic semnificativa. In sc!imb, aplicarea unor produse bioadezive determina o stationare prelungita, cu posibilitatea unei cresteri a biodisponibilitatii sistemice. 122. )ipurile de preparate faramaceutice utilizate local la ni$el nazal. ?ipurile de preparate farmaceutice utilizate local - Sunt picaturile pentru nas si aerosolii: - I picatura dintr"o solutie nu acopera integral suprafata mucoasei absorbante dar un e#ces 0peste .// microlitri1 se elimina prin ing!itire: - +dministrarea de aerosol 0o apasare pe buton sau doua1 ofera o distributie locala buna. 12!. .aracterizarea mucoasei nazale. Substante care se absorb prin mucoasa nazala. Cavitatea nazala Cavitatea nazala este formata din cele doua fose nazale care comunica cu e#teriorul prin nari si cu faringele prin * orificii numite coane: la intrarea in nari, firele de par opresc impuritatile din aerul inspirat. Fosele nazale comunica si cu mici cavitati, pline cu aer, sapate in oasele din jur, numite sinusuri. Fozele nazale sunt despartite de septul nazal si sunt captusite de mucoasa nazala, bogat vascularizata, care incalzeste aerul inspirat 0este vorba de mucoasa respiratorie care captuseste partea inferioara a foselor nazale1. Mucoasa nazala care captuseste partea superioara a foselor nazale se numeste mucoasa olfactiva 0cu rol in olfactie5miros1. Mucusul produs de celulele mucoasei nazale asigura umiditatea, retine praful si unele microorganisme. Medicamente aplicate pe mucoasa nazala' - ?ratamentul unor alergii locale 0cromoglicat1: - +ctiune decongestiva 0efedrina1: - +ctiune antiinfectioasa 0neomicina1. - Sunt cele care, dupa administrarea perorala, pot fi inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului pasaj !epatic: - In aceasta categorie intra peptidele: - S"au facut studii care au dovedit o buna absorbtie sistemica dupa administrarea nazala in cazul propranololului, progesteronului, #ilinei, nircadipinei, metoprololului, ergotaminei etc.:

12". .aracterizarea dispoziti$ului presurizat de conditionare si preparare a unui aerosol de inhalare. In scopul eliberarii medicamentului sub forma de aerosol se folosesc' .. Lecipiente presurizate de conditionare si preparare a aerosolilor, unele cu valva dozatoare: *. ebulizatoare: -. In!alatoare pentru pulberi.

*3

Lecipientele presurizate - Folosesc drept propulsori !idrocarburi fluorurate si clorurate: - +stazi se impun restrictii privind utilizarea lor, recomandarile $& si + M%M fiind de inlocuire treptata a lor deoarece sunt implicati in teoria deteriorarii stratului de ozon din atmosfera pamantului: - +lternativa o poate constitui folosirea in!alatoarelor de pulberi, sau inlocuirea cu alti propulsori care sa nu prezinte riscul de mai sus. In!alatoarele pentru pulberi - +u un dispozitiv tubular, cu un rotor actionat prin aspirare cu gura de catre pacient, care fluidizeaza o pulbere medicamentoasa plasata in locasul de aerosolizare al dispozitivului. %ispozitivele presurizate de aerosolizare - In cazul acestora este importanta constructia valvei care este responsabila de marimea particulelor produse si forma jetului de particule eliminat la apasarea pe buton: - $n dispozitiv suplimentar aplicat la iesirea aerosolului, un prelungitor 0spacer1, permite depunerea dupa formare a picaturilor mai mari, orientand spre caile respiratorii ale pacientului un aerosol cu o polidispersie mai redusa a particulelor si de finete dorita. 12&. Structura sistemului terapeutic intrauterin +rogestasert. - %ispozitivul comercializat 2rogestasert cedeaza 37 microni pe zi. Cedarea cu viteza constanta dureaza apro#imativ . an: - 2rogesterona se elimina din organism prin metabolizare. %e aceea actiunea fertilizanta poate fi asigurata doar de doze mari de progesterona sau de administrarea de levonorgestrel, un analog sintetic care rezista metabolismului !epatic: - %upa administrare, progesterona se elibereaza local, apoi este absorbita in circulatia generala si urmeaza apoi procesele farmacocinetice: - Concentratiile uterine cu progesterona cresc iar efectul contraceptiv s"a dovedit clinic: - S"au cercetat si fabricat si sisteme intrauterine de tip matrita, non"biodegradabile sau biodegradabile cu progesterona. 12(. .aracterizarea glandelor sali$are. Glandele salivare' a. Submandibulare: b. 2arotide: c. Sublinguale 2arotida , cea mai mare, perec!e: - 2redominant seroasa: - %ucte intercalate, lungi: - Secretie apoasa; - 2arotina' mentine troficitatea smaltului dentar: - 2rodusul de secretie' ductul Stenon, in cavitatea bucala. Submandibulara , glanda perec!e: - 2redominant mi#ta:

*K

- %ucte intercalate de dimensiuni medii: - Jogata in tesut limfoid: - %uctul principal' W!arton, orificii in vecinatatea frenului lingual. Sublinguala' - Multipla, predominant mucoasa: - 2arenc!im' acini mucosi, rar, micsti: - %ucte intercalate foarte scurte: - %uct principal' unic' Jart!olin: multiplu' Livinius. Glandele salivare mici sunt situate in sau sub mucoasa orala. Glanda parotid si subma#ilara produc o saliva apoasa, in timp ce glandele sublinguale produs mai ales o saliva vascoasa. Cantitatea de saliva produsa intr"o zi este de cca . litru. %ebitul este de /,7 m)5min dar in caz de stimulare ajunge la K m)5min. Saliva este !ipotona 0../".*/ mIsm5)1 si are p< intre 3,*"K,3, dar in jurul dintilor poate sa scada la p<>-"H din cauza actiunii bacteriilor asupra glucidelor. 12*. )esutul epitelial al mucoasei orale1 caracterizare. ?esutul epitelial al mucoasei orale este compus din celule scuamoase stratificate. In cazul palatului si limbii sunt celule epiteliale c!eratinizate, in timp ce la nivelul obrajilor sunt mai elastice si nec!eratinizate. 12,. .um poate fi masurata absorbtia bucala5 +bsorbtia bucala poate fi masurata. Metoda clasica consta in administrarea unei solutii medicamentoase in gura subiectului, iar dupa mentinerea solutiei o anumita perioada de timp, se goleste si se recolteaza, gura se clateste, iar cantitatea de SM neabsorbita se determina cantitativ. &#ista unele neajunsuri, determinate de faptul ca profilul concentratiilor absorbite in functie de timp se realizeaza din e#perimente separate, de posibilitatea ing!itirii sau de sc!imbari in flu#ul salivar. 12-. .ompozitia sali$ei. In compozitia salivei, pe langa apa intra o glicoproteina numita mucina, ioni, enzime' amilaza, ptialina 0care incep !idroliza poliglucidelor1 si lipaza 0care !idrolizeaza trigliceridele1. Saliva contine lizozim, o enzima bactericida. 2rezenta sa precum si a flu#ului salivar scade concentratia bacteriilor prezente in gura care pot distruge tesutul si forma carii. 1!/. .aracterizarea modului in care se absorb nitratii organici la ni$el sublingual si prin piele. itratii organici 0nitroglicerina, dinitratul de isosorbid1 se absorb rapid. itroglicerina administrata in solutie alcoolica in doze de pana la 7 mg se absoarbe in -/"3/ de secunde, mai rapid decat are loc absorbtia in plasturi 0S??1. In cazul administrarii nitratilor se cunoaste instalarea efectului de toleranta. ?erapia prelungita cu nitroglicerina administrata bucal sau transdermic poate conduce la un astfel de efect. +dministrarea bucala a nitroglicerinei produce un efect profilactic al crizelor de angina pectorala mai prelungit decat dupa administrare sublinguala, datorita unei durate mai mari de actiune. 2entru tratamentul crizelor, ambele cai de administrare sunt comparabile ca efect, dar in general se prefera calea sublinguala. In acest caz este important ca medicamentul, de obicei un comprimat, trebuie sa se dezagrege intr"un timp foarte scurt. 0sub -"7 minute1. 1!1. Exemple de steroizi care se absorb bine pe cale bucala. *9

Steroizii se pot absorbi bine pe cale bucala. #eoxicorticosterona se absoarbe dar sunt necesare doze triple fata de calea i.m. testosterona si metiltestosterona se absorb mai bine decat dupa administrarea perorala. In cazul metiltestosteronei e#ista un efect al primului pasaj !eatic insemnat, incat medicamentul administrat per os are biodisponibilitate redusa. +dministrarea bucala este eficienta, dar este important ca dezagregarea comprimatului sa fie lenta, pentru a elibera treptat !ormonul, cerinta motivata de solubilitatea redusa in apa a acestuia. %aca dezagregarea este rapida, absorbtia bucala este insuficienta, iar prin ing!itire nu se va putea evita efectul primului pasaj !epatic si micsorarea biodisponibilitatii. %e aceea dezagregarea comprimatelor cu metiltestosterona ar trebui sa se se prelungeasca pana la -/"H7 minute, comprimatul fiind plasat intre gingie si mucoasa bucala. I alternativa a acestui mod de administrare l"ar putea constitui administrarea orala cu doze superioare celei care determina saturarea enzimelor de metabolizare 0cca ./ mg1 la care sa se adauge doza terapeutica dorita 0cel putin ./ mg !ormon1, deci, in total, */ mg metiltestosterona. 1!2. .ompozitia mucusului stomacal. Mucusul este alcatuit din galactoza, "acetilglucozamina si fructoza. &l protejeaza mucoasa gastrica fata de autodigestia din pepsina si acid clor!idric. Se regenereaza continuu, turnoverul de la producere la digestie fiind de H"7 ore. 1!!. %orme farmaceutice flotabile1 aspecte biofarmaceutice. Forme farmaceutice cu retentie gastrica prelungita pot fi cele care asigura flotarea pe continutul gastric fluid. +cest obiectiv este avantajos pentru produsele care contin SM acizi slabi solubili in apa. S"au preparat astfel de forme farmaceutice, capsule sau comprimate cu un continut de polimeri !idrodispersabili cu densitate mai mica decat apa si care se imbiba si floteaza in stomac 0alginat de sodiu, !idro#ipropilmetilceluloza etc.1. Intrucat simpla flotare nu garanteaza remanenta gastrica, in lipsa bioadeziunii, intarzierea evacuarii gastrice este posibila doar dupa administrarea acestor preparate in prezenta alimentelor. &vacuarea gastrica a acestor forme farmaceutice unitare, flotabile sau ne"flotabile se faca dupa cca * ore la subiectii la ca s"au administrat pe stomacul gol, dar dupa cca H ore daca administrarea lor s"a facut impreuna cu alimente. Capsulele flotabile raman in stomac atata vreme cat alimentele sunt prezente in stomac. +dministrate pe stomacul gol raman sub * ore in stomac in timp ce cu un pranz evacuarea lor poate intarzia pana la .* ore 0K"6 ore1. +dministrarea de ./ m) a unui lic!id anti"reflu# 0Gaviscon lic!id1 pe stomacul gol s"a evacuat in cca */ minute: administrarea sa cu -/ de minute inaintea unui pranz usor a prelungit sederea in stomac peste - ore. Studii de biodisponibilitate a o#prenololului din comprimate flotabile cu o#prenolol administrate pe stomacul gol la voluntari sanatosi a condus la niveluri medicamentoase plasmatice asemenatoare cu cele obtinute dupa administrarea unor comprimate cu o#prenolol cu cedare rapida. In sc!imb, daca administrarea comprimatelor flotabile s"a facut cu alimente, J% o#prenololului a fost crescuta semnificativ. 1!". Sisteme farmaceutice gonflabile1 aspecte biofarmaceutice. Sistemele farmaceutice gonflabile reprezinta o modalitate de a creste rezidenta gastrica. +cest fapt se poate realiza prin aceea ca prin imbibare si umflare diametrul lor crescut nu le permite sa treaca prin pilor. 1!&. .aracterizarea mucoasei intestinului subtire. Mucoasa intestinului subtire este alcatuita din seroasa, tunica musculara, submucoasa si mucoasa. Mucoasa este acoperita de epiteliu, dintr"un singur strat de celule epiteliale cilindrice sau enterocite. &l acopera criptele si vilii.

*6

Mucoasa intestinului subtire are o suprafata mare, care este crescuta mult de cute sau plici circulare sau valvule conivente ale lui Derc=ring, de vili si microvili 0marginea in perie1 si are o marime de cca *// metri patrati la un adult. 2licile Derc=ring cresc suprafata cu un factor de -. Sunt dezvoltate mai ales in duoden si jejun si patrund in lumen cu cca 9 mm. Suprafata membranei mucoase a intestinului subtire poseda cca 7 milioane de vili, fiecare cu o lungime de /,7". mm. Fiecare vil contine o arteriola, o venula si un canal limfatic terminal numit lacteal sau c!ilifer. Fiecare enterocit are aproape ./// microvili care se proiecteaza in lumenul intestinal. Membrana care formeaza microvili este bogata in proteine, colesterol, glicolipide si contine enzime. 1!(. .ompozitia sucului intestinal.6intestinul subtire7. Sucul intestinal produs de glandele intestinale are o compozitie similara cu lic!idul e#tracelular in privinta compozitiei in electroliti. +re p<>K,7"9 si o enzima, enteropeptidaza care transforma tripsinogenul in tripsina. 1!*. Secretia pancreatica1 prezentare generala. Secretia pancreatica provine din pancreas, care secreta cca . litru de suc pe zi. Sucul pancreatic contine un lic!id alcalin si enzime. &ste izotonic cu lic!idul e#tracelulare. Contine majoritatea enzimelor care digera alimentele. 2roteazele sunt secretate ca precursori inactivi care se convertesc in forma activa in lumen. +milaza si lipaza pancreatica sunt secretate insa in forma activa. Secretia fazei apoase si a componentei alcaline este reglata de p<"ul c!imului care ajunge in intestin din stomac. Secretia pancreatica este reglata de cantitatea de grasimi si proteine care ajung in duoden. 1!,. Secretia biliara1 prezentare generala. Secretia biliara provine din ficat. ?oate celulele !epatice formeaza cotinuu mici cantitati de bila care este secretata in canaliculele biliare care se colecteaza si concentreaza in vezicula biliara. Jila se formeaza intr"o cantitate de K//".*// m) pe zi. Contine acizi biliari, fosfolipide 0lecitina1, colesterol si bilirubina. Sodiul si potasiul se gasesc in aceleasi proportii ca si in plasma, dar concentratiile de clor si bicarbonat sunt mai mici. Sarurile biliare sunt derivati de colesterol. +cidul c!olic si c!enodeo#ic!olic sunt sintetizati in ficat. +cizii biliari sunt slab absorbiti in intestinul subtire pro#imal dar se absorb printr"un proces activ in ileonul terminal. %upa absorbtie, acizii biliari sunt resecretati in bila. +cest proces se numeste recirculare entero!epatica. Sarurile biliare au actiuni importante' emulsioneaza grasimile din alimente prin reducerea tensiunii interfaciale producand o dispersare a picaturilor de grasimi in apa si ajuta la absorbtia acizilor grasi, monogliceridelor, colesterolului si altor lipide din tractul intestinal prin incorporare in micele. Cel mai important pigment al bilei este bilirubina. 2rin formarea sa are loc cel mai important mijloc de eliminare a !emului rezultat din degradarea !emoglobinei.

1!-. +rincipalii componenti alimentari. .aracterizare. 2rincipalii componenti alimentari sunt glucidele, proteinele si grasimile. %intre glucide, in alimentatie intra in principal amidonul 0cu doua poliza!aride importante , amiloza si amilopectina1 glucoza si lactoza. <idratii de carbon nedigerati 0celuloza1 reprezinta fibrele alimentare. +milazele salivare si pancreatice incep !idroliza amidonului la un p< apropiat de cel neutru. +milaza salivara -/

isi inceteaza activitatea in stomac. %igestia poliglucidelor are loc in principal in duoden prin prezenta unor cantitati mari de amilaza secretata de pancreas. Iligoza!aridele care rezulta din digestie se formeaza inainte ca c!imul sa ajunga in jejun. 2rodusii de digestie sunt maltoza si maltrioza. Carbo!idratii se absorb in regiunea pro#imala a intestinului subtire si sunt absorbiti inainte de a ajunge in ileon. %iza!aridele sunt digerate la monoza!aride de catre enzimele marginii in perie iar absorbtia urmeaza !idrolizei. Glucoza se absoarbe rapid si complet prin difuzie pasiva si transport activ totodata. %igestia proteinelor are loc in principal in intestinul subtire sub influenta enzimelor proteolitice ale secretiei pancreatice. %in stomac ele ajung in duoden mai ales sub forma de polipeptide mari. Sub atacul enzimelor pancreatice, tripsina si c!imotripsina sunt transformate in polipetide mici, apoi carbo#ipolipeptidazele le !idrolizeaza pana la aminoacizi. Membrana in perie contine diferite enzime pentru !idroliza polipeptidelor mici care au mai ramas. +minoacizii se absorb apoi. +minoacizii naturali sunt sub forma izomerilor ) si sunt transportati impotriva gradientului de concentratie printr"un mecanism activ in prezenta de transportor. Cantitati foarte mici de proteine ar putea sa se absoarba intacte. Grasimile alimentare contin trigliceride compuse din glicerol si acizi grasi. &#ista si cantitati reduse de colesterol, fosfolipide si esteri de colesterol in c!im. Grasimile sunt emulsionate de sarurile biliare fiind astfel supuse mai usor actiunii enzimelor digestive. ?rigliceridele sunt !idrolizate la monogliceride si acizi grasi de catre lipaza sucului pancreatic si lipaza celulelor epiteliale intestinale. +cizii grasi cu lant scurt si mediu se absorb pasiv prin epiteliu in sange. +cizii grasi cu lant lung si monogliceridele raman in micele si sunt internalizate de epiteliu. &le se reasambleaza in trigliceride in celula si se e#creta in limfa sub forma de mici picaturi numite c!ilomicroni cu marimea de /,. microni. 1"/. Efectul alimentelor asupra biodisponibilitatii medicamentelor. &fectul alimentelor asupra J% SM poate avea cauze diferite' .. +limentele influenteaza absorbtia: *. $nele componente nutritive din alimente pot influenta metabolizarea medicamentelor: -. +limentele pot modifica e#cretia renala a SM: H. $nele substante farmacologic active din alimente pot modifica raspunsul unor SM care se administreaza concomitent. 1"1. Exemple de substante farmacologic acti$e din alimente. Substantele farmacologic active din alimente pot fi diferite' .. +limente de origine vegetala sau animala pot contine' 7"!idro#itriptamina 0ananas, banane1: -, H di!idro#ifenilalanina 0fasole1: o#alati 0spanac etc.1: tiramina 0branzeturi fermentate1 etc.: *. +limente de origine marina' neuroto#ine in pesti otravitori: -. +ditivi alimentari' conservanti, antio#idanti, sec!estranti, tensioactivi, agenti de maturare, coloranti, edulcoranti etc.: H. Contaminati in alimente' micoto#ine, to#ine bacteriene, antibiotice, pesticide etc.: 7. +pa si bauturile alcoolice si nealcoolice' metale, #antine, alcool etc. 1"2. .e medicamente se recomanda a se administra concomitent cu alimente sau lapte5 Indometacin, fenitoina, fenilbutazona, nitrofurantoina, steroizii, clorura de potasiu, aminofilina, sarurile de fier etc. 0au actiune iritanta asupra mucoasei gastrice1. 1"!. )oxicocinetica1 definitie -.

+d literam se ocupa de cinetica toxinelor in organism dar, in masura in care, in functie de doza, un medicament poate fi si to#ic sau c!iar foarte to#ic, to#icocinetica si farmacocinetica se suprapun. +tunci cand corelam efectele to#ice ale unui medicament cu concentratia sa in sange, putem spune in egala masura ca facem to#ocinetica si farmacocinetica. Metodele de lucrur sunt aceleasi, diferind doar scopul urmarit prin aplicarea acestor metode. 1"". )oxicologia clinica 3 definitie Se ocupa de probleme in principal cu problemele de tratament al into#icatilor. +ici, pe langa metodele generale de reanimare si terapie intensiva, valabile pentru grupe mari de to#ice,, se adauga si metode de tratament antidotic specifice pentru fiecare tip de to#ic.dat fiind capacitatea de adaptare a daunatorilor si mijloacele de combatere a lor sunt in continua sc!imbare. ?rebuie mentionat ca, la fel ca la medicamente 0in special la antibiotice1, cu cat compusii utilizati sunt mai activi, cu atat si to#icitatea lor pentru organismul uman este mai mare. )egatura stransa intre toxicologia clinica si toxicocinetica este legata de faptul ca tratamentul antidotic trebuie corelat cu concentratia toxicului in sange sau la nivelul unor organe cu tropism crescut pentru to#ic. 1"&. Istoricul biofarmaciei. Se accepta ca farmacocinetica incepe cu doua articole ale lui ?orsten ?!eorell care a publicat in .6-K doua lucrari despre cinetica distributiei substantelor administrate in corp. termenul de farmacocinetica se pare ca a fost introdus de F.<. %ost in .67- iar cel de biofarmacie de catre (. Wagner care a scris o carte fundametnala in .6K. , Jiop!armacG X Jazele matematice ale domeniului au fost puse de catre +ldo Lesigno si Giorgio Segre a caror carte ramane a fi pe deplin inteleasa in intregime probabil in secolul urmator. ?raducerea ei in engleza %rug and ?racer Dinetics este o carte fundamentala in ingineria c!imica Intre cei care si"au adus contributii importante in farmacocinetica mentionam pe )oo Liegelman, Ger!ard )eviX di S$. In ceea ce priveste sutdiile de farmacocinetica legate de evaluarea bioec!ivalentei medicamentelor o contributie importanta ii revine lui ;inod S!a!. )a capitolul biofarmacie o contributie fundamentala a avut"o ?a=eru <iguc!i, singura lege teoretica in domeniu, legea radacinii patrate purtand numele lui. In Lomania primele articole de biofarmacie si farmacocinetica au fost scris de prof. icolae Jonciocat, ilustru c!imist, fizician si matematician in .639 in .639 iar din interiorul lumii farmaceutice domeniul a fost introduc de prof. Sorin )eucuta, incepand in anul .6K. 1"(. %aza farmacodinamica1 caracterizare Faza in care are loc actiunea medicamentului: &ficienta unei SM depinde de cantitatea care ajunge la locul de actiune si de durata mentinerii unei concentratii corespunzatoare: Intensitatea raspunsului biologic depinde in general de concentratia SM in plasma. Faza farmacodinamica are doua etape' .. Fi#area moleculeor de S+ pe substratul reactiv: *. %eclansarea actiunii farmacodinamice. %eclansarea modificarii biologice locale 0actiunea primara1 se manifesta apoi la nivel de tesut, organ, organism 0actiune farmacodinamica1. +ceasta faza face obiectul farmacodinamiei.

-*

1"*. .onstanta de ionizare Constanta de ionizare 0pDa1 , reflecta solubilitatea in lic!idele biologice: solutiile apoase ale SM 0in general, electroliti organici slabi1 fiind un amestec de ioni si molecule neionizate care vor favoriza difuzia prin membrana celulara a fractiunii neionizate, dependent de coeficientul de partaj lipide5apa: 1",. Solubilitatea1 definita cantitati$. In termeni cantitativi reprezinta concentratia de substanta medicamentoasa intr"o solutie saturata, la o anumita temperatura. 1"-. +olimorfismul si forma de cristalizare 1aspecte biofarmaceutice. 2olimorfismul , poate influenta solubilitatea, ceea ce va indica modificatia activa in formularea de medicamente: 2olimorfismul este intalnit in clasa sulfamidelor in proportie de H/8, !ormonii steroizi 3K8, derivatilor barbiturici 3-8. In &2 sunt prevazute peste -38 SM care prezinta polimorfism. In realizarea unor astfel de medicamente, se folosesc amestecuri in proportii diferite din * sau mai multi polimorfi cu conditia de a obtine solubilitate si J% a fiecarui efect t!erapeutic este convenabil in practica medicala. <idratii care se pot forma in timpul cristalizarii SM in apa sunt cause de modificarea J%. Formele an!idre sunt mai solubile decat cele !idratate si cu absorbtie mai rapida, motiv pentru care se prefer in formularea si prepararea medicamentelor. &#emple de forme an!idre mai solubile decat cele !idratate sunt' succinilsulfatiazolul, cafeina si ampicilina: +mpicilina se gaseste sub forma an!idra si tri!idrat. In studiile de dizolvare in vitro si in cele de J% la animal si om se constata ca ampicilina an!idra este mult mai solubila decat ampicilina tri!idrat. 1&/. Emulsii1 aspecte biofarmaceutice. &mulsii , emulsiile administrate pe cale orala cu actiune imediata sunt cele de tip $5+, avand substanta dizolvata in faza interna sau e#terna. SM poate ajunge la nivelul membranei celulare pornind din faza interna cu interventia emulgatorului 0necesar stabilirii emulsiei1 si care faciliteaza procesul de absorbtie prin eliminarea la interfata epiteliului. Microparticulele de ulei cu substanta liposolubila se comporta ca micele, asigurand eliberarea la interfata mucus"epiteliu. +bsorbtia substantei dizolvata in faza e#terna este influentata de proprietati c!imice si fizice ale acesteia, de formularea emulsiei si conditiile fiziologice ale tractului gastro"intestinal. &mulsiile de tip +5$ actioneaza ca preparate cu actiune prelungita avand in vedere procesele de difuzie prin faza apoasa a substantei in cea uleioasa, interventia emulgatorului si transportul in mediul gastric, !idrofil, cu influente provocate de p<, continut alimentar, vascozitate, peristaltismul gastrointestinal. &mulsiile multiple +5$5+ preparate cu actiune prelungita: in prima etapa, dupa administrare, emulsiile multiple transfera substanta dizolvata din mediul !idrofil in lipofil pentru a ajunge la o emulsie de tip $5+ din care substanta dizolvata in ulei sa fie in ec!ilibru cu cea din apa. +ceeasi factori vor prelungi timpul necesar pasajului transmembranar pentru a se realiza absorbtia, respectiv J% substantelor incorporate in emulsii. 1&1. Solutii medicamentoase1 aspecte biofarmaceutice. Solutii , solutia > ff in care SM este dizolvata in momentul prepararii medicamentului si moleculele sunt disponibile pt absorbtie, imediat dupa administrare. --

In mediul gastric , reactii in care substanta poate ramane dizolvata sau sufera transformari care o fac mai putin solubila. Substantele din compozitia medicamentului 0conservanti, macromolecule, cosolventi1 sau din sucul gastric, prezenta unor alimente pot favoriza reactii cu S+ formand noi compusi si cu alte proprietati' proprietati, solubilitate, coeficient de partaj, difuziune. ;ascozitatea mediului poate influenta difuzia substantei, efectul asupra absorbtiei depinde de concentratia si de modificarile peristaltismului gastric. Cu o prezentare sub forma de pulbere sau granule, preparatele vegetale, instant pt ceaiuri, provin din una sau mai multe preparate din produse vegetale. )a administrare sunt destinate realizarii e#"tempore a unei solutii pentru uz oral. In acest fel principiile active e#trase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate in forme solide care asigura stabilitatea fizico"c!imica ale acestora. Folosirea unui ve!icul uleios pentru substante insolubile a dovedit o crestere a J% a acestora. +stfel de substante sunt avantajate in absorbtie de sarurile biliare, peristaltismul si p<"ul gastric. J% solutiilor medicamentoase este cea mai mare in raport cu celelalte forme farmaceutice lic!ide si solide orale avand S+ dizolvata la nivel de molecule si ioni disponibili pt absorbtie. 1&2. Suspensii 1aspecte biofarmaceutice. Suspensii , suspensia e forma farmaceutica lic!ida in care SM este in stare solida, in cea mai mare parte, cu o fractiune dizolvata in faza e#terna 0apoasa1. Faza solida constituie un rezervor care va mentine saturarea fazei continue in masura in care are loc absorbtia moleculelor dizolvate. In suspensiile uleioase, S+ va fi absorbita in functie de procesul de dizolvare, de difuziune sau particulele solide sunt transferate in lic!idul gastric si, apoi, prin dizolvare, sunt disponibile absorbtiei. Factori care pot influenta absorbtia sunt dependenti de' - S+ 0solubilitate, marimea particulelor, concentratie, polimorfism, densitate, proprietati de suprafata1: - Conditii de formulare a unei suspensii floculanta si defloculanta 0caracteristici ale fazei e#terne, prezenta substantelor au#iliare ca' agenti de floculare, vascozifianti, tensioactivi si conservanti1. - Comportarea in organism. 1&!. +ulberi 1aspecte biofarmaceutice. 2ulberi , pulberea medicamentoasa este cea mai simpla forma solida dozata de uz oral locul ei fiind preluat de noi sisteme de conditionare, capsule sau comprimate. - %upa administrarea pulberii dozate cu apa 0dizolvate sau dispersate in apa1 anterior administrarii un rol important in absorbtia substantei medicamentoase il are umectarea acesteia, proprietate dependenta de caracteristicile fizico"c!imice 0structura c!imica, cristalina, grad de !idratare, marimea particulelor, interactiuni cu alte substante1. - +glomerarea particulelor in formatiuni mai mult sau mai putin voluminoase se datoreaza fortelor de adeziune intre particule cauzate de absorbtia umiditatii la suprafata particulelor. - +glomeratele cu substantele putin !idrofile se pot inconjura cu aer, ceea ce diminueaza si mai mult dizolvarea. - 2entru a asigura dizolvarea substantelor medicamentoase, se respecta o anumita granulometrie in care marimea particulelor sa corespunda atat pulberii care se administreaza oral cat si pentru realizarea altor forme farmaceutice cu te!nologii mai complicate 0crp, drajeuri1 la care eliberarea si dizolvarea SM costituie etapa limitanta a procesului de absorbtie in organism. -H

1&". <ranule 1aspecte biofarmaceutice. Granulele , ff solida, de uz oral obtinuta prin aglutinarea unei pulberi si formarea unor aglomerari de particule egale ca marime si forma 0granule , forma intermediara in procesul de obtinere al comprimatelor1. - Granulele obtinute pe cale umeda utilizeaza un aglutinant lic!id 0sirop simplu, solutie de glucoza sau derivati de celuloza etc.1 iar cele obtinute prin compactare utilizeaza uneori lianti solizi. - ?ransformarea unei pulberi in granule prin intermediul unui aglutinant mareste coeziunea particulelor, confera o mai multa solubilitatea S+ in lic!idul gastric, cu o absorbtie si J% crescute. - Fiecare etapa a procesului de granulare se respecta factorii care pot influenta principalele calitati necesare granulelor, granulometria pulberii primare, natura si cantitatea subst au#iliare, forma si marimea granulelor, conditiile de uscare si selectarea granulelor. - Formulari speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru realizarea de suspensii cu eliberare prelungita sau modificata, formulari care respecta si conditiile de formulare, preparare ale preparatelor efervescente, enterosolubile, suspensiilor cu actiune prelungita sau controlata. - Lealizate ca o forma solida de prezentare si administrate pacientilor ca solutii 0granulele efervescente1 sau suspensie fluida 0granulele pentru suspensii reconstituibile1 se obtine avantajele unei absorbtii rapide cu J% S+ la nivelul preparatelor lic!ide. 1&&. .apsule1 aspecte biofarmaceutice. Capsule , cps gelatinoase, moi 0elastice1 si tari 0dure1 sunt considerate ff solide datorita consistentei invelisului de gelatina, continutul poate fi lic!id 0solutii, emulsii, suspensii1 sau solid 0pulberi, granule, microtablete1. Conditiile de administrare 0cantitatea de apa, pozitia corpului, variatiile intra si interindividuale ale p<" ului gastric, temperatura si umiditatea, timpul pastrarii1 pot fi cauze care prelungesc durata de dizolvare a invelisului de gelatina, incetinind absorbtia substantelor in interiorul capsulei. Cps dure se deosebesc de cele moi prin compozitia gelatinei, forma cps, te!nologia de fabricatia, continutul medicamentos pt a asigura stabilitatea, curgerea in cps si dizolvarea. Cps prezinta un mare avantaj biofarmaceutic' contin SM sub forma de pulbere fina intr"o stare ideala pt a forma solutie sau dispersie in lic!idul gastrointestinal. 1&(. .omprimate1 aspecte biofarmaceutice. Comprimatele , utilizate cu cea mai mare frecventa dintre ff orale pentru actiuni terapeutice diferite' imediata, eliberare si absorbtie accelerata, actiune prelungita sau o cedare cu viteza controlata in vederea realizarii unei concentratii constante de S+ in sange timp de *H!, zile, saptamani. Comprimatele conventionale, cu actiune imediat 0imediatlG release , I.L.1 reprezinta un sistem fizic solid in care SM dispersata omogen, va fi eliberata si dizolvata in organism dependent de factorii de formulare, preparare si administrare. Comprimat prin dezintegrare rezulta macroparticule, granule, agregate care prin deagregare rezulta particule 1&*. Suprafata pielii. Suprafata pielii nu este uniforma, pe ea fiind prezente orificii, cute si proeminente. Irificiile sunt de * tipuri' unele sunt mari, conducand in cavitatile naturale 0gura, nas etc.1 iar altele sunt mici, de abia vizibile cu

-7

oc!iul liber, dar bine vizibile cu lupa. $ltimele raspund fie foliculilor pilosi 0din acestea rasar fire de par1, fie glandelor sudoripare ecrine 0pori1. ?oate orificiile, dar mai ales cele mari, precum si cele foliculare, sunt intens populate de microbi, fenomen ce e#plica frecventa mare a foliculitelor. Irificiile foliculare reprezinta totodata si locul unde absorbtia percutanta a apei, electrolitilor, medicamentelor 0unguente, creme etc.1 si altor substante, este ma#ima. Cutele pielii sunt de * feluri' congenitale 0sau structurale1 si functionale, ultimele aparand odata cu imbatranirea pielii si scaderea elasticitatii. Cutele structurale sunt fie cute mari 0plica a#ilara, ing!inala etc.1 fie microcute. Cutele mari au unele particularitati fiziopatologice ca' umiditatea mai mare fata de restul pielii, un p< alcalin sau neutru, pilozitate mai accentuata. %atorita acestor caractere, ele pot prezenta unele imbolnaviri specifice ca' micoze, fisuri etc. Cutele mici sau microcutele sunt prezente pe toata suprafata pielii reunind orificiile porilor: ele determina astfel mici suprafete romboidale care constituie e#presia unei elasticitati normale. +ceste microcute dispar la nivelul cicatricelor, in starile de atrofie epidermica sau de scleroza dermica 0sclerodermice1. )a nivelul palmelor microcutele sunt asezate in linii arcuate dispuse paralel, realizand amprentele, cu caractere transmisibile ereditar, importante pentru identificarea juridica a individului. Crestele dintre cute, dispuse de asemenea in linii paralele, prezinta pe ele orificiile porilor sudoripari. Cutele functionale se constituie ca urmare a scaderii elasticitatii cutanate si a contractiilor musculare 0riduri1. 1&,. .uloarea pielii. Culoarea pielii depinde de ' cantitatea de pigment melanic care confera nuante de la pielea alba 0lipsa pigmentului1, pana la cea neagra 0e#cesul de melanina1. Cantitatea de melanina este determinata genetic, dar variatiile culorii pielii, dupa latitudinea geografica 0de la pol la ecuator1, arata si o adaptare. Melanina variaza intre anumite limite si in functie de e#punerea la razele $;. Gradul de vascularizatie capilara determina nuanta roz"rosie. ;ascularizatia mai abundenta a fetei produce si anumite particularitati morbide regionale' bolile congestive ale fetei sunt mai numeroase. Culoarea pielii depinde si de cantitatea de !emoglobina 0paloarea in anemii1. 2ielea copiilor mici este bogat vascularizata si mai subtire, motiv pentru care este roz. 1&-. <rosimea pielii. Grosimea pielii influenteaza culoarea ei' pielea copiilor mici este mai subtire si e roz, pielea de pe palme si talpi are o culoare galbuie datorita stratului cornos 0=eratinei1 mai ales in conditii de !iper=eratoza. +bundenta =erato!ialinei 0strat granulos1 confera pielii o culoare alba. Grosimea pielii variaza dupa regiuni' e subtire pe fata, frunte, organe genitale, este mai groasa pe toracele anterior, abdomen si marile pliuri. Grosimea creste la spate si pe suprafetele e#tensorice ale membrelor, cea mai groasa e la palme si talpi. %intre straturile pielii epidermul este cel mai subtire 0intre /,/- si . mm1, dermul este mai gros 0are intre /,7"* mm la fata, * mm pe torace1 iar !ipodermul are variatii mari regionale.

1(/. p=1ul pielii1 aspecte generale. p<"ul pielii. In general, pielea are un p< > 7,7. p<"ul pielii variaza usor in functie de zona, aciditatea este mai pronuntata la a#ile si mucoasele intime si este usor diferita in functie de varsta. p<"ul pielii normale este unul usor acid. 1(1. #ermul1 descriere. -3

%ermul , constituie sc!eletul rezistent conjunctivo"fibros al pielii. &l este separat 0si totodata reunit1 de epiderm prin membrana bazala. Membrana bazala este alcatuita dintr"o impletire de fibre epidermice si dermice. &a indeplineste o functie de filtru selectiv pentru substantele provenite din derm si care servesc la nutritia epidermului, dar constituie si a *a bariera pentru substantele ce ar putea patrunde din epiderm. 1(2. =ipodermul1 descriere. <ipodermul , este stratul care separa pielea de straturile subiacente. &l este alcauti din lobuli de celule grase 0lipocite1 continand trigliceride, cu rol de rezerva nutritiva si de izolator termic si mecanic. +cesti lobuli sunt separati prin septuri conjunctive in care se gasesc vase si nervi. I structura tegumentara mai deosebita este linia apocrina. &a se intinde de la a#ila in regiunea mamelonara si coboara convergent lateral spre perineu. &ste alcatuita din aglomerari celulare clare ce, structural, se apropie de culele glandulare mamare. In aceasta acceptiune, glanda mamara poate fi privita ca o glanda apocrina enorma cu o structura corelata cu functia sa secretorie. 1(!. %orme adezi$e cutanate. Forme adezive cutanate - Sunt produse destinate a fi aplicate pe piele: - Clasificare' Forme adezive nemedicamentoase 0pentru a fi#a materialul de pansament , emplaste cauciucate sau pentru a izola5proteja pielea , pansamente adezive, gelatine1: Forme adezive medicamentoase , pentru actiune locala si sistemica 6S))7. 1(". 0$anta ele formelor farmaceutice cu eliberare modificata 6piele7. Se elimina degradarea substantelor sub influenta sucului gastric: Se evita influenta variabilelor fiziologice din traiectul tubului digestiv si efectele primului pasaj !epatic: &ste o posibilitate de aplicare in cazul substantelor cu timp de injumatatire scurt sau indice terapeutic scazut: Se evita inconvenientul administratii pe cale i.v.: 2ermit oprirea tratamentului in orice moment: 2ermite pastrarea actiunii terapeutice pe timpul unei perioade mai lungi de timp: Leducerea incidentei si severitatii efectelor adverse sistemice: &liberarea si difuzia substantelor active se produce dupa o cinetica bine definita.

1(&. #eza$anta ele formelor farmaceutice cu eliberare modificata 6piele7. u se aplica pentru substante care necesita concentratii plasmatice ridicate sau nu sunt tolerate pe piele: Substantele care asigura o buna absorbtie transdermica si actioneaza sistemic in concentratii mici sunt in numar restrans comparativ cu alte cai de administrare , scopolamina, nitroglicerina, nicotina, progesteron, estradiol, clonidina1.

-K

1((. .lasificarea S)) in functie de tehnologia de obtinere. - Sisteme cu rezervor si membrana: - Sisteme matrita 0monolitice1: - Sisteme cu rezervor multilamelar: - Sisteme microcompartimentate 0microrezervoare1. 1(*. Sisteme cu rezer$or si membrana1 descriere Componente' " folie impermeabila de plastic metalizat: - Lezervor cu o concentratie determinata substantei medicamentoase dizolvata 0in etanol1, suspendata in lic!ide vascoase 0ulei de silicon1 sau dispersata cu un polimer solid 0poliizobutilena1: - I membrana cu proprietati speciale de permeabilitate' poate fi poroasa sau neporoasa: - Strat adeziv pe suprafata e#terna a membranei, compatibil cu SM: !ipoalergenic si presosensibil. 1(,. Sisteme cu rezer$or si membrana1 exemple. - Scopolamina pentru actiune in raul de miscare de - zile: itroglicerina pentru o actiune de prevenire a atacului de angina pectorala pe o perioada de *H!: - Clonidina administrata in <?+ cu actiune de K zile: - &stradiol recomandat in menopauza cu actiune de -"H zile. 1(-. Sisteme matrita 6monolitice71 descriere si exemple. Componente' - Folie impermeabila: - Folie ocluziva de aluminiu: - Lezervor cu o dispersie a SM intr"o matrita de polimer !idrofil sau lipofil cu suprafata si grosimea bine determinate: - 2olimerul adeziv nu participa la eliberarea S+ ci formeaza o pelicula adeziva in jurul rezervorului: - &#emple' nitroglicerina cu un timp de actiune constanta de *H!. 1*/. Sisteme cu rezer$or multilamelar1 descriere si exemple. Componente' - Folie impermeabila de plastic metalizat: - Lezervor cu mai multe straturi in care concentratia de SM scade catre zona de aplicare pe piele 0rezervorul cel mai departe de piele are concentratia mai mare1: prin difuzie scade concentratia initiala a substantei, gradientul de concentratie realizat va propulsa moleculele S+ spre locul de absorbtie: - Strat adeziv: - &#emplu' nitroglicerina

1*1. Sisteme microcompartimentate 6microrezer$oare71 descriere. Componente' - Folie ocluziva: - Strat adeziv: -9

- Matrita de polimer cu rezervoare microscopice de SM. 1*2. .limara plasturi menopauza. Compozitie' Climara , plasture de .*,7 cm* continand *,6 mg estradiol intr"o matrita acrilata adeziva: Climara forte , plasture de *7 cm* continand K,9 mg estradiol intr"o matrice acrilata adeziva. +ctiune terapeutica , inceperea perioadei climacterice este caracterizata prin aparitia unei scaderi din ce in ce mai pronuntate a productiei de estrogeni ovarieni. +ceasta conduce la o deficienta estrogenica in organismul femeii care da nastere la diverse tulburari si dereglari ale starii generale de bine pana cand organismul se adapteaza singur la scaderea productiei de estrogeni. %eficitul de estrogeni si simptomele sale caracteristicie perioadei climacterice sunt reduse rapid si sigur prin administrarea regulata a !ormonilor deficienti. 2lasturele Climara creste estradiolul sangvin. +junge in circulatia sangvina prin piele 0transdermic1 si conduce la un nivel !ormonal constant. Indicatii , terapie de substitie estrogenica la pacientele cu tulburari datorate climacteriului natural sau indus c!irurgical 0doar pentru afectiuni necanceroase1 de e#. Simptome vasomotorii 0bufeuri, transpirarii1, tulburari de somn, atrofii cauzate de insuficienta productiei de estrogeni endogeni. 1*!. >itroderm ))S. Compozitie , S+' .,*,-"propanetriol trinitrat 0nitroglicerina1 *7 mg 0 itroderm ??S 71 si 7/ mg 0 itroderm ??S ./1. &#cipienti' dimeticona, silica aerogel, silicon adeziv medical. Indicatii , tratamentul profilactic al crizelor de angina pectorala: +ctiune' vasodilatator coronarian si antianginos. +ctiune terapeutica' provoaca ;% coronariana ameliorand aprovizionarea cu sange a miocardului isc!emic: provoaca ;% sistemica, indeosebi venoasa dar si arteriolara 0la doze mari1 micsorand presarcina si postsarcina, ceea ce usureaza munca inimii si scade consumul de o#igen al miocardului: dozele mari diminueaza presiunea arteriala. 2entru adiministrarea perlinguala efectul apare in *"7 minute si dureaza ./"-/ minute: pentru aplicarea pe piele efectul apare in */"3/ min si dureaza -"3 ore: in cazul introducerii i.v. efectul este imediat si dispare repede dupa oprirea perfuziei. 1*". %ormularea medicamentelor oftalmice. %ormularea medicamentelor oftalmice? - p=1ul; - ideal >R p< ec!ivalent cu cel al lacrimilor 0K,H1: - p<"ul dorit trebuie optimizat pentru stabilitate: - p< > H"6. - )onicitatea > presiune osmotica e#ercitata de sarurile din solutiile apoase: - 2resiunea osmotica a lic!idului apos intraocular: - Izotonicitatea > foarte importanta in cazul solutiilor intraoculare. - 2impiditatea , solutiile oftalmice nu contin ingrediente nedizolvate sau particule straine: - Filtrare: - Conditii aseptice. - Vascozitatea , solutiile si suspensiile oftalmice pot contine polimeri care sa le confere vascozitate si sa prelungeasca timpul de contact cu corneea: - 2olimerii !idrofili utilizati' metilceluloza, !idro#imetilceluloza, !idro#ietilceluloza, alcool polivinilic etc. -6

- Substante acti$e' clasificate in clase farmacologice: ne intereseaza' Stabilitatea: Leactiile de degradare fizico"c!imice, e#emple: ?oleranta pe mucoasa oftalmica. Substante auxiliare' substante care ajusteaza p<"ul, sisteme tampon: +ntio#idanti, c!elatanti: Conservanti: Izotonizanti: +genti de crestere a vascozitatii.

1*&. +reparate oftalmice moderne1 obiecti$e. 2reparate oftalmice moderne , obiective - Cresterea J%' a. +genti de vascozitate' - Strategie importanta a cercetarilor recente din domeniul preparatelor oftalmice: 2olimeri !idrofili' derivati de celuloza, 2;+, acid poliacrilic: +vantaje' formularea de solutii care se pot administra prin picurare, preparare usoara, prelungirea remanentei: %ezavantaje' efectul asupra J% a fost minimal la om, semnificatie clinica modesta5buna. b. Geluri' - Majoritatea agentilor de vascozitate fomreaza geluri la concetratii mari in apa: - +vantaje' 2relungirea remanentei: Leducerea e#punerii sistemice: - %ezavantaje' Crestere limitata a J%: Leducerea numarului de administrari: Leduc complianta pacientului' 2ilopine <S gel 0+lcon1: ?imoptic 0Merc=1: c. 2rodroguri - Cresterea permeabilitatii corneei prin modificarea !idrofiliei sau lipofiliei medicamentului. &liberarea controlata a SM a. anoparticule' - )ate# pilocarpina"acetoftalat de celuloza 0pilocarpina absorbita pe particule care au fost suspendate intr"o solutie apoasa 0p<>H.711: - 2ilople# , dispersie apoasa polimerica de pilocarpina sub forma de sare si copolimerul de acid acrilic" laurilmetacrilat. b. Implanturi .. Implanturi biodegradabile' - Fabricate din polimeri !idrofobici dar biodegradabili: - SM este eliberata prin eroziunea suprafetei implanului: H/

*. Implanturi solubile' - +u la baza polimeri !idrofili solubili in apa: - !acri"ert. 1*(. 0nestezice inhalatorii1 aspecte biofarmaceutice si exemple. - +gentii anestezici in!alatori sunt un grup de substante cu structuri si proprietati comune 0e#ceptie proto#idul de azot1 cu acelasi mecanism de actiune care au capacitatea de a mentine anestezia 0componenta de !ipnoza in special1 si, uneori, de a o induce. <alotan 0C*<JrClF-1 , este o !idrocarbura !alogenata cu fluor, introdus in medicina in anul .673' 2roprietati fizice' 2unctul de fierbere' 7/.*C: %ensitatea' ..939 g5cm cub 0la */ de grade1: Solubilitate' -,H7 mg5m): Greutate moleculara' .67,96: Coeficientul de partitie creier5sange' .,6: u este inflamabil sau e#ploziv.

&nfluran 0C-<*ClF7I1: - &fluranul este folosit pentru inducerea si mentinerea anesteziei generale in timpul interventiei c!irurgicale, de asemenea, pentru analgezie in timpul nasterii. - 2roprietati fizice' - 2unctul de fierbere' 73,7C: - Solubilitate' practic insolubil 07,3*/ mg5)1: - Greutate moleculara' .9-,6K: - ?o#icitate' 7,H m)5=g: - Coeficient de partitie creier5sange' .,- ;olatil Isofluran 0C-<*ClF7I1: Isofluran este un izomer structural al enfluranului: u este inflamabil: ?o#icitate mica: 2rezinta un miros intepator de eter: Coeficient de partitie creier5sange , satisfacator. Greutate moleculara mica: 2unct de fierbere' H9,7 C: %esfluran 0C-<*F3I1: Miros intepator de eter: +gent incolor, neinflamabil: Coef de partitie creier5sange' .,- , satisfacator: Greutate moleculara mica: H.

- %ensitate supraunitara: - 2unct de fierbere scazut > **,9C: - +re un coeficient de partitie gaz5sange scazut 0/,H*1 asemanator proto#idului de azot: inducerea anesteziei este foarte rapida teoretic insa este limitata de mirosul intepator. Sevofluranul 0CH<-FKI1 %ensitate supraunitara: Greutate moleculara' *//,/7 0mica1: 2unct de fierbere' 79,3C: Coeficient de partitie creier5sange' .,K: &ste neinflamabil: +re un miros placut: In prezenta apei sau absorbantelor de CI* sufera reactii de !idroliza:

Singurul anestezic gazos folosit la momentul actual este proto#idul de azot - +socierea anestezicelor volatile cu *I: avantaje: - Leduce necesarul de anestezic volatil 0cu apro#imativ 7/81: - +pare efectul celui de"al doilea gaz' administrarea de *I in concentratie crescuta accelereaza rata preluarii unui al doilea gaz 0anestezic volatil administrat concomitent1. +nestezice in!alatorii volatile care se folosesc in medicina' - <alotanul, enfluranul, isofluranul, sevofluranul si desfluranul care sunt lic!ide la temperatura camerei, solubile in sange si in apa, au greutati moleculare similiare si nu sunt inflamabile sau e#plozibile.

H*

Potrebbero piacerti anche