ESCUELA POLITCNICA DEL EJRCITO DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DE LA VIDA INGENIERA EN BIOTECNOLOGA INMUNOLOGA

CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENOS Natal Constante y Daniel Ortiz INTRODUCCIN El organismo requiere de un sistema que le permita defenderse de la infinidad de microorganismos que atacan nuestro cuerpo, de tal manera nuestro organismo cuenta con tres barreras para bloquear la entrada de un patgeno: barreras externas no especficas, barreras internas no especficas y por ltimo una respuesta inmunitaria o defensa interna especfica. Si un patgeno intenta ingresar al organismo una clula de respuesta inmunitaria fagocita a ste intruso envolvindolo en una membrana formando un fagosoma, posteriormente los lisosomas del macrfago secretan enzimas que acaban con el patgeno y deja partes del mismo (polipptidos) que se unen a protenas especficas para presentarlas posteriormente en su membrana y as reconocer al microorganismo que ha ingresado y eliminar la infeccin (Audesirk, 2008). Los requerimientos para la presentacin de antgeno son: capacidad de captacin de antgenos del medio externo, maquinaria proteoltica eficiente que permita la degradacin del antgeno en pptidos capaces de ser presentados, expresin de molculas de MHC-II y expresin de molculas coestimuladoras y de adhesin. Interfern.- Son molculas de naturaleza proteica segregadas por las clulas infectadas por virus, que captadas por las clulas adyacentes, las estimulan a sintetizar enzimas antivirales evitando la proliferacin viral, inhibiendo la replicacin del genoma vrico, inhibiendo la sntesis de protenas o activando a las clulas NK para destruir a las clulas infectadas.

Las clulas presentadoras de antgeno tienen la misin de procesar un patgeno y exponer sus antgenos en la superficie de su membrana para activar a los linfocitos T

de forma especfica. Dependiendo del tipo de antgeno y de la ruta de procesamiento los antgenos pueden presentarse va clase I (MHC-I) o va clase II (MHC-II) lo que desencadenar un tipo de respuesta distinta. Casi todas las clulas del organismo expresan molculas MHC-I en su membrana, pero slo las clulas presentadoras especializadas llamadas APC (Antigen Presenting Cells) presentan molculas MHC -II. Son clulas APC las clulas dendrticas, las clulas de Langerhans de la piel, los macrfagos y los linfocitos B. La presentacin de antgeno es un proceso realizado por clulas presentadoras de antgeno del sistema inmune que consiste en la disposicin de antgenos procesados (generalmente, pptidos procedentes de la protelisis de protenas) en la superficie de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Estas molculas estn tpicamente presentes en los fagocitos. El proceso es de vital importancia puesto que las clulas T slo reconocen al antgeno as presentado, y la actividad de estas clulas T es necesaria para que se d una respuesta efectiva y se establezca la memoria inmunolgica.

Va I Las molculas MHC-I estimulan la accin de las clulas T citotxicas CD8+ que son capaces de destruir a las clulas que presentan el antgeno tras el reconocimiento especfico entre TCR y el pptido antignico presentado en clase I. La molcula de clase I est constituida por dos cadenas polipeptdicas unida de forma no covalente. (Tapia, 2010) Va II La va MHC-II es propia de las APC. Cuando se produce el reconocimiento especfico entre TCR y antgeno asociado a clase II las clulas presentadoras APC estimulan la activacin de linfocitos CD4, que a su vez disparan complejas respuestas del sistema inmune. Estas respuestas suelen esquematizarse en los perfiles Th1 y Th2. En el perfil Th1 predomina la respuesta mediada por IL-2 e IFN-gamma que disparan especialmente la accin efectora de linfocitos T citotxicos y de macrfagos. En perfil

TH2 predominan las interleuquinas IL4, IL5, IL6 e IL10 que hacen especiales protagonistas de la respuesta a los linfocitos B y a los eosinfilos. Las molculas de clase II del MHC estn compuesta por dos cadenas asociadas de modo no covalente, la cadena y la cadena .(Snchez, 2010) Los linfocitos T CD4+ reconocen el antgeno asociado al CMH II, y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase II. FUNCIN DE LAS APC Las clulas presentadoras de antgeno (CPA, o por sus siglas en Ingls: APC) son un grupo diverso de clulas del sistema inmunitario cuya funcin es la de captar, procesar y, como su nombre los indica, presentar molculas antignicas sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. El resultado de la interaccin entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia las respuestas inmunitarias antignicas (Reyes, 2010). Linfocitos t Fases de maduracin, proliferacin y despus de la infeccin vrica. Pueden ser CD8+ para CMH I y CD4+ para CMH II. Intervienen en la eliminacin de agentes y clulas de memoria.

Linfocitos th17 Las clulas dendrticas activadas despus de capturar cierto tipo de antgenos por la va de receptores tipo Toll (TLR) producen TGF-beta, IL-6 e IL-23 induciendo la proliferacin de Th17. Estas clulas, a su vez, secretan IL-17A e IL-17F, promoviendo el reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares en infecciones agudas o heridas. La IL-17 tambin promueve la produccin de GM-CSF, IL-6 y TNF-alfa, las cuales sustentan a los linfocitos Th17 que participan en las lesiones crnicas de enfermedades

inflamatorias autoinmunes o causadas por microorganismos. Estas citocinas tambin activan a clulas epiteliales, endoteliales, estromales y fibroblastos, las cuales a su vez producen ms mediadores como IL-1, IL-6, TNF-alfa, iNOS, metaloproteinasas y qumiocinas que inducen inflamacin. (Tapia, 2010) Inmunosupresores Inmunosuprimir es reducir o evitar la respuesta inmune a travs de agentes externos que actan inhibiendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuesta inmune. Estos agentes tienen la propiedad de inducir una inmunosupresin del sistema inmune. Aunque la inespecificidad de los frmacos inmunosupresores supone un gran inconveniente, no es menos cierto que actualmente son imprescindibles para el control de las enfermedades autoinmunes y evitar el rechazo de los rganos trasplantados.

Tipos de clulas presentadoras de antgeno

Tabla 1. Clulas presentadoras de antgeno y su localizacin.

Clulas dendrticas Las CDs son capaces de responder a citoquinas y otros estmulos derivados de la respuesta inmune innata, ajustando y modificando sus funciones. (Tapia, 2010) Las clulas dendrticas que tambin presentan antgenos va MHC-II migran a los ganglios linfticos y al timo. All es donde se produce el reconocimiento por parte de los linfocitos T CD4 positivos. Este reconocimiento desencadena una respuesta u otra dependiendo de la naturaleza del antgeno que se presenta va MHC-II. Para activar a los linfocitos T CD4 positivos se precisan dos seales. Una es el reconocimiento del MHC-II por parte del TCR. La otra seal es compleja y proviene de sustancias como la interleuquina-1 (IL-1) producida por macrfagos o de seales coestimuladoras como la producida por el reconocimiento entre B7 (de la APC) y CD28 (del linfocito). La doble seal (TCR+CD28) activa al linfocito T helper para proliferar y segreg ar gran variedad de interleuquinas como la IL-2, que tiene un efecto de autoestimulacin en el propio linfocito T helper. Tambin se activan mecanismos de insensibilizacin de otras seales. (Snchez, 2010)

www.cancer.gov Linfocitos B Los linfocitos B expresan en su membrana los receptores BCR (B-cell receptor) que pueden reconocer especficamente un antgeno. Los anticuerpos que producir una clula B una vez activada son la versin secretada de los BCR y reconocen el mismo antgeno. Adems los linfocitos B son clulas APC por lo que pueden internalizar, degradar y presentar los antgenos asociados a las molculas de MHC de clase II que expresan en su membrana. De esta forma los linfocitos B tambin pueden presentar antgenos a la clula T CD4 positiva conectando ambos sistemas de respuesta. (Tapia, 2010) Macrfagos Clulas fagocticas mononucleares

Linaje mieloide Macrfagos inmaduros de sangre perifrica se denominan monocitos. Macrfagos en suspensin: alveolares y peritoniales. Los macrfagos de tejido slido son ms especializados. Funcin: fagocitosis, secrecin de protenas citotxicas.

Pueden ser alveolares, clulas de Kupffer, clulas microgliares. Su importancia mdica es como funcin fagoctica, antgenos, microorganismos, clulas envejecidas o apoptticas y en la secrecin de protenas citotxicas. (lvarez, 2009) APCs no profesionales Las clulas endoteliales expresan molculas del MHC-II y molculas accesorias que aumentan en condiciones de inflamacin y se las ha implicado en la presentacin de antgeno en reacciones de hipersensibilidad retardada en tejidos perifricos. (lvarez, 2009) Adems existen otras clulas, como las epiteliales o los fibroblastos que en presencia de citocinas, especialmente IFN-gamma, expresan MHC-II y como consecuencia podran presentar antgeno en determinadas situaciones. (lvarez, 2009) Por otra parte, todas las clulas nucleadas que expresan MHC-I pueden presentar antgeno a clulas T CD8+ aunque no son capaces de iniciar una respuesta inmune. (lvarez, 2009) Astrocitos o Astroglia Cuerpos celulares pequeos, prolongaciones citoplasmticos, pies perivasculares. largas y delgadas, filamentos

Tienen una funcin fagoctica, ocupan el lugar de las neuronas muertas, constituyen un conducto para los metabolitos o la materia prima, producen sustancias trficas.

Clulas dendrticas foliculares Intervienen de manera importante en la patogenia de distintas enfermedades, siendo clulas blanco. Desempean un papel esencial en el desarrollo de las clulas B de memoria. Clulas endoteliales Mesnquima embrionario (islas sanguneas) Revisten el sistema circulatorio formando epitelio plano y membrana basal. Tienen capacidad para limitar el transporte de sustancias y molculas a travs de la capa endotelial elemento que genera la principal funcin del endotelio como barrera mecnica. Producen sustancias que fenrreacion y fibrinlisis. regulan la agregacin plaquetaria, coagulacin

Participan en la respuesta inmune generando citoquinas que modulan la actividad de los linfocitos. La clula endotelial participa en todas las fases de la inflamacin; produce mediadores de la vasodilatacin como xido ntrico y prostaciclina y expresa molculas de adhesin que facilitan la adherencia y transmigracin de los leucocitos. El evento inicial en la inflamacin aguda es la vasodilatacin con el subsecuente aumento de la permeabilidad vascular y la exudacin de neutrfilos; aunque los mediadores de la vasodilatacin pueden surgir del plasma, los leucocitos o las plaquetas.

Aplicaciones en las enfermedades de arteroesclerosis.

Fibroblastos Son fibras del T.C. que producen colgeno y fibronectina. Cicatrizacin de heridas y adems son responsables de la fibrosis en los procesos de inflamacin crnica. Producen citoquinas como ser ILs 6, 8, factores formadores de colonias e IFNs... Participan en la fase de resolucin de la inflamacin y en la cicatrizacin de heridas, adems colaboran en la produccin de la IL-6 que induce al hgado la generacin de protenas especiales llamadas de la fase aguda de la inflamacin. Su proliferacin est controlada por citoquinas como el factor de crecimiento de la epidermis, el derivado de las plaquetas, el similar a insulina, IL-1, endotelina L y factor de crecimiento de fibroblastos. (lvarez, 2009)

Aplicaciones clnicas Si queremos vacunas que originen una respuesta celulares restringuida por MHC-I, lo ideal sera usar vacunas atenuadas, capaces de multiplicarse en el citoplasma, con ello logramos que se puedan procesar adecuadamente protenas antignicas que se espera que confieran proteccin contra el patgeno intracelular. (Brandan, 2010) Si queremos desencadenar una respuesta humoral se debera usar eptopos del patgeno reconocibles eficazmente por las clulas B que comenzaran en la ruta endoctica tras captar antgeno por endositosis mediada por receptor. (Brandan, 2010)

BIBLIOGRAFA

E Reyes Martn, J Monserrat Sanz, E San Antonio Snchez, A Prieto Martn. Conexiones entre la inmunidad natural y las respuestas inmunes adquiridas. Medicine (2010). Volumen 08 - Nmero 26 Audesirk, Teresa. Biologa: La vida en la tierra. Editorial Pearson Education (Mxico, 2008). Octava Edicin. Pg. 721 739. Educastur Pando. BIOLOGA y GEOLOGA de la E.S.O. y de 2 de bachillerato. Obtenido de: http://web.educastur.princast.es/proyectos/biogeo_ov/2bch/B5_MICRO_INM/T52 _INMUNOLOGIA/informacion.htm M. Mart y D. Jaraquemada. Procesamiento de antgenos. Obtenido de: http://www.uco.es/grupos/inmunologiamolecular/inmunologia/tema06/etexto06.htm

lvarez, R. (2009). Obtenido de http://www.juntadeandalucia.es/averroes/manuales/materiales_tic/INMUNOLOGI A/mi_inmunologia.htm Brandan, N. (2010). Complejo mayor de histocompatibilidad. Obtenido de http://www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/hla.htm Snchez. (2010). CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENO. Obtenido de http://www.sanidadanimal.info/sanidadanimal/files/publicaciones/Anales%202010 %20BTV.pdf Tapia, F. (2010). Universidad central de Venezuela. Obtenido de http://www.slideshare.net/felix.tapia/clase-clulas-presentadoras-de-antgenosy-su-funcin-presentation