Dpto. Farmacologa. UAM.

FARMACOS ANTIVIRALES
Dr. P. Guerra.
Abril 2012
Dpto. Farmacologa. UAM.
Dpto. Farmacologa. UAM.
El 14 de mayo de 1796 extrajo pus
de una pstula de la mano de Sarah
Nelmes, una ordeadora que haba
contrado la VIRUELA VIRUELA
VACUNA VACUNA ( (Cow Pox) e inocul a
James Phipps, un nio sano de 8
aos, mediante dos incisiones
superficiales. El nio desarroll
una leve enfermedad que
desapareci sin complicacin.
El 1 de julio, se inocul al
nio con la Viruela mediante varios
pinchazos e incisiones leves.
NO DESARROLL NO DESARROLL LA ENFERMEDAD. LA ENFERMEDAD.
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La Gripe espaola
fue una inusualmente
grave epidemia de gripe
de elevada mortalidad que
mat entre 25 y 40
millones de personas en
todo el mundo entre 1918
y 1919.
Gripe Espaola (1918-1919).
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Gripe Aviar Asia
Datos OMS, 23 Abril 2009
Country (2003-9)
Cases Deaths %
Azerbaijan 8 5 62.50
Bangladesh 1 0
Cambodia 8 7 87.50
China 38 25 65.79
Djibouti 1 0
Egypt 67 23 34.33
Indonesia 141 115 81.56
Iraq 3 2 66.67
Laos 2 2 100.00
Myanmar 1 0
Nigeria 1 1 100.00
Pakistan 3 1 33.33
Thailand 25 17 68.00
Turkey 12 4 33.33
Viet Nam 110 55 50.00
Total 421 257 61.05
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FARMACOS ANTIVIRALES
Principios de Teraputica y Quimioprofilaxis anti viral
Los Frmacos Antivirales deben poseer un elevado grado de
Selectividad.
Su evaluacin farmacodinmica in vitro o sobre modelos
experimentales es compleja.
La informacin sobre sus caractersticas farmacocinticas es a
menudo escasa.
Su eficacia (y a veces su toxicidad) estn relacionadas con la
competencia inmunolgica del paciente.
Su actividad es restringida al actuar sobre un rgano diana muy
especfico.
Desarrollo de Resistencias.
La mayora solo son eficaces durante la fase de Replicacin viral y no
sobre los virus Latentes.
La utilizacin ptima de los antivirales precisa de la realizacin de un
diagnstico clnico correcto.
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Ciclo de replicacin de un DNA virus
Goodman-Gilman 9th edition
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DNA VIRUS
POXVIRUS
Viruela
HERPESVIRUS
Varicela-Zoster
Herpes Tipo I y II
ADENOVIRUS
Conjuntivitis
Faringitis
HEPADNAVIRUS
Hepatitis B
PAPILOMAVIRUS
Verrugas
Papiloma
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Ciclo de replicacin de un RNA virus
Goodman-Gilman 9th edition
oseltamivir,
zanmivir,
oseltamivir
zamanivir
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RNA VIRUS
RABDOVIRUS FILOVIRUS
Rabia Ebola
PARAMIXOVIRUS
Sarampin
PICORNAVIRUS
Polio
Meningitis
ARENAVIRUS
Meningitis
Fiebre de Lhasa
ARBOVIRUS
Fiebre Amarilla
Encefalitis-Meningitis
ORTOMIXOVIRUS
Influenza Influenza
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Fase de Replicacin Viral Mecanismo de Accin Selectivo
Entrada en la Clula
+ Anclaje
+ Internalizacin
Anticuerpos Antireceptor,Seuelos de Receptores.
Decapsidacin
+ Liberacin de Genoma
Viral
Bloqueantes de canales Inicos, Estabilizadores de la Cpside,
Inhibidores de las Proteinas de Fusin.
Transcripcin del Genoma Viral
+ Transcripcin del mRNA
Viral
+ Replicacin del Genoma
Viral
Inhibidores de DNA Polimerasa, de RNA Polimerasa,
Transcriptasa Inversa, Helicasa, Primasa, Integrasa.
Oligonucletidos Sin Sentido, Ribozimas
Traduccin de Protenas Virales
+ Protenas Reguladoras
+ Protenas Estructurales
Inhibidores de Protenas Reguladoras.
Interferones, Ribozimas, Oligonucletidos Sin Sentido.
Modificaciones Post-Traduccin
+ Escisin, Proteolisis,
Glicosidacin
Inhibidores de Proteasas
Ensamblaje del Virin Interferones, Inhibidores de Protenas de Ensamblaje.
Liberacin del Virus
+ Liberacin
+ Citolisis
Anticuerpos Antivirales, Linfocitos Citotxicos.
Goodman & Gilmans. The Pharmacological basis of Therapeutics 9
th
edition.
Mecanismos de Accin de los Frmacos Anti virales
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Clasificacin por la Estructura Qumica
Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.
Anlogos de Nuclesidos. Interferones
Aciclovir-Valaciclovir o, |, .
Penciclofir-Famciclovir Peginterfern
Ganciclovir-Valganciclovir
Ribavirina
Lamivudina
Anlogos de Nucletios.
Cidofovir
Adefovir
Anlogos de los Pirofosfatos.
Foscarnet.
Aminas Tricclicas.
Amantadina
Rimantadina
Anlogos del Acido Silico.
Zanamivir- Oseltamivir
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Estructura Qumica de 11 Frmacos Antivirales
Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.
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Balfour HH. N.E.J.Med. 340(16):1255-68.1999.
Mecanismo de Accin del Aciclovir
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Agentes Antiherpesvirus
ACICLOVIR
Nuclesido, anlogo de la Guanosina.
Necesita la fosforilacin intracelular (Timidin-
Kinasa viral) para Acti varse.
Inhibidor Selectivo de la DNA-Polimerasa viral.
Finalizador de cadena.
Resistencias:
Mutacin en la Timidin-Kinasa.
Dficit de Timidin-Kinasa.
Alteraciones de la DNA-Polimerasa.
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Agentes Antiherpesvirus
ACICLOVIR
Farmacocintica
Biodisponibilidad oral 10-30%.
Vida media plasmtica 2.5 horas (1.5-6 h)
Eliminacin renal 60-90%.
Acontecimientos Adversos
Nefrotoxicidad (5%)
Neurotoxicidad (1-4%)
Trombopenia
Alt Digestivas
Indicaciones
Infecciones por HVs
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Antiherpesvirus
+Famciclovir es el diacetil ester de Penciclovir.
+Son inhibidores de la sntesis de DNA Viral.
+Menos potentes que Aciclovir (no es finalizador de cadena).
+Farmacocintica
Vida media intracelular muy prolongada.
Alcanza mayores concentraciones intracelulares.
+ Efectos Adversos: Similares a Aciclovir.
Cancerognico en animales.
Mutagnico en animales.
+Indicaciones: Herpes Zoster
Neuralgia postherptica.
Hepatitis B. ?
FAMCICLOVIR y PENCICLOVIR
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Antiherpesvirus
GANCICLOVIR / Valganciclovir
Anlogo Nuclesido, especialmente activo frente a CMV.
Fosforilacin por Fosfotransferasas (Gen UL97 CMV).
Fosforilacin por Timidin-kinasa (VHs, VVZ)
Farmacocintica.
Concentracin Intracelular 10 > Aciclovir.
Vida Media Intracelular > 24 horas.
Efectos Adversos.
Toxicidad en Mdula Osea a Concentraciones Teraputicas.
Resistencias
Mutaciones del Gen UL97.
Alteraciones de la DNA Polimerasa.
Indicaciones
Tratamiento y Profilaxis de las Infecciones por CMV
(Retinitis, Colitis (VIH), Transplante Renal y de M.O.)
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Antiherpesvirus
IDOXURIDINA
Anlogo Timidnico yodado.
Bloquea la sntesis de DNA viral por un mecanismo indirecto.
NO ES SELECTIVO. Afecta al DNA Celular
Indicaciones.
Unica Indicacin en USA, QUERATITIS HERPETICA, en
administracin Tpica.
Herpes labial, genital y Zoster (siempre Tpico)
Toxicidad
Fundamentalmente LOCAL.
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Antiherpesvirus
SORIVUDINA
Anlogo del Nuclesido de PIRIMIDINA.
Inhibidor potente y SELECTIVO de la sntesis de DNA viral del
VHZ.
Necesita concentraciones 1000<Aciclovir.
Acta tambin frente al VEB.
MECANISMO DE ACCION
1 Fosforilacin Inicial por TMQ viral.
2 Fosforilacin por Timidilatoquinasa viral.
Frmaco activo: SORIVUDINTRIFOSFATO
No es terminador de la cadena de DNA viral.
Resistencias: MUTACIONES DE LA TMQ viral.
INDICACIONES: Herpes Zoster?
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Antiherpesvirus
SORIVUDINA
FARMACOCINETICA
Buena absorcin oral.
T1/2: 5-7 horas. Aumenta un 50% en Ancianos.
Unin a Protenas: 98%.
Metabolismo heptico 5%.
BROMOVINILURIDINA
INTERACTUA CON 5FU:
Toxicidad Grave por inhibicin de la Dihidropirimidin
Deshidrogenasa.
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Antiherpesvirus
TRIFLURIDINA
Nuclesido Pirimidnico Fluorado.
Activo frente a HV tipo 1 y 2, CMV, algunos Adenovirus.
Mecanismo de Accin:
Trifluridin monofosfato: Bloqueo de Timidilato Sintetasa.
Trifluridintrifosfato: Bloquea DNA Polimerasa.
INDICACIONES:
Queratoconjuntivitis
Primaria y Recurrente
En pacientes inmunodeprimidos
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Antiherpesvirus
VIDARABINA
Anlogo de la Adenosina.
Activo frente a HV tipo 1 y 2, Poxvirus, Rabdovirus,
Hepadnavirus y algunos virus tumorales.
Mecanismo de Accin:
Bloquea la DNA Polimerasa Viral, tas su fosforilacin.
Inhibe la Ribonucleco Reductasa.
Inhibe la S- Adenosil Homocisten Hidrolasa.
Efectos Adversos
Toxicidad GI. Dosis Dependiente.
SSIADH.
Neurotoxicidad.
INDICACIONES:
Encefalitis HV.
Herpes Neonatal.
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FOSCARNET
Pirofosfato Inorgnico (Fosfomonofosfato Trisdico).
Inhibidor muy selectivo de la sntesis de cidos Nucleicos
Virales (1/100).
Inhibidor No Competitivo de la DNAasa viral en los Herpesvirus
y de la Transcriptasa Inversa en el VIH.
Farmacocintica.
Escasa Biodisponibilidad Oral.
Vida Media Plasmtica 4-8 horas.
Escasa Unin a Protenas.
Acumulacin en Hueso.
Indicaciones.
Infecciones por CMV (coriorretinitis) y HVs.
Toxicidad
Fundamentalmente Renal.
Anemia, Fiebre, Nauseas, Alt. Hepticas, Alt. Metab. Ca.
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Cidofovir
Anlogo acclico fosforilado de Citosina (Nucleti do).
Amplio espectro de actividad frente a Herpesvirus.
Fosforilacin por Fosfoquinasas CELULARES, Inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa viral.
Farmacocintica.
No se absorbe por va oral.
Administracin IV o Intravitrea.
Vida media 20-30 h.
Eliminacin renal inalterada en el 80%.
Efectos Adversos.
Toxicidad RENAL.
Neutropenia, fiebre, acidosis.
Indicaciones
Retinitis por CMV en pacientes VIH.
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Adefovir
Anlogo de la Adenina.
Amplio espectro de actividad frente a VHB, VIH y HVs.
Fosforilacin por Fosfoquinasas CELULARES, Inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa viral.
Farmacocintica.
No se absorbe por va oral. Adefovir Pivoxil (profrmaco)
Biodisponibilidad 40%.
Vida media 16-18 h.
Eliminacin renal inalterada en el 80%.
Efectos Adversos.
Toxicidad RENAL en un 20% de pacientes.
Cefalea, Astenia, Dispepsia.
Indicaciones
Hepatitis B crnica (48 semanas).
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Parmetro ACICLOVIR FAMCICLOVIR GANCICLOVIR SORIVUDINA FOSCARNET
Bi odi sponi bi l i dad
(%)
10 - 20 65 - 77 < 10 60 12 - 22
AUC- Ingest a (%)
+18 No |20 No No
T1/2 Pl asm.(h)
1.5 - 6 2 2 4 5 7 4 - 8
T1/2 Cel . (h)
1 7 20 > 24 ?
Rati o CSF/Pl asma
0.5 ? 0.2 0.7 ? 0.7
Uni n Prot.(%)
9 - 33 < 20 1 - 2 > 95 15
Metabol i smo (%)
15 10 No 5 No
Excr. Renal . (%)
60 - 90 90 > 90 65 - 80 > 80
Aj uste Dosi s s
CLcr (ml /mi n)
<50 (IV)
<25 (VO)
<60 <70 ? <1.6
(ml /kg/mi n)
Goodman & Gil mans. The Pharmacol ogi cal basi s of Therapeutics 9
th
editi on.
Antiherpesvirus. Farmacocintica
Dpto. Farmacologa. UAM.
Ribavirina
Anlogo Nuclesido de la Guanosina.
Amplio espectro de actividad in vitro .
Fosforilacin por Fosfoquinasas CELULARES.
Farmacocintica.
Biodisponibilidad oral 50-60%.
Biodisponibilidad Aerosol 60%
Acumulacin en HEMATIES.
Eliminacin renal inalterada en el 30-40%.
Efectos Adversos.
TERATOGENICA y MUTAGENICA.
Anemia dosis dependiente, reversible.
Nauseas, vmitos, cefaleas, insomnio.
Irritacin corneal y bronquial en aerosol.
Indicaciones
Aerosol: Infecciones graves por VRS en nios.
Hepatitis C (junto con interfern).
Fiebre de Lhasa.
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Aminas Tricclicas
AMANTADINA / Rimantadina
Activos frente al Virus de la GRIPE.
Mecanismo de Accin:
Impide la Decapsidacin del virus.
Buena Absorcin oral.
Vida media 12-17 horas.
Eliminacin renal
INDICACIONES
Prevencin y Tratamiento de la infeccin por virus A de la Gripe
Efectos Adversos
Toxicidad NEUROLOGICA
Diarrea, Exantemas, Retencin Urinaria.
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Anlogos del Acido Silico
Zanamivir (Relenza

) - Oseltamivir (Tamiflu

)
Inhiben las neuraminidasas del virus de
la Gripe.
Activos frente a los virus A y B
Administracin por va inhalatoria
(Zanamivir).
Administracin por va oral
(Oseltamivir).
Biodisponibilidad Sistmica:
15-20% (Zan) 70% (Osel)
Eliminacin renal
INDICACIONES
Prevencin y Tratamiento de la
infeccin por virus A y B de la Gripe
Efectos Adversos
Broncoespasmo.
Nauseas y Vmitos.
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Interferones
Grupo de Protenas Inducibles sintetizadas por
Linfocitos, Fibroblastos, otras Clulas del organismo y
Biotecnologa.
Impiden la sntesis de protenas virales.
Mecanismo de accin Anti viral INDIRECTO.
Segn su origen:
Interfern o: Interfern Leucocitario Tipo 1.
24 especies
Interfern |: Interfern Fibroblstico Tipo 1.
1 especie
Interfern : Interfern de Linfocitos T y cels NK.
1 especie
Dpto. Farmacologa. UAM.
Interferones
Toxicidad.
Sndrome Pseudogripal (75%),
Toxicidad Medular (solos o en asociacin con Rivabirina)
Toxicidad Gastrointestinal
Toxicidad en SNC.
Indicaciones:
Hepatitis B y C.
Leucemias y Linfomas.
Infecciones por CMV, HVs.
Farmacocintica:
No se absorben por va oral.
Administracin IV, IM o SC.
Pese a tener vidas medias de eliminacin relativamente
breves su actividad antivrica es prolongada.
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Comparacin del perfil Pk de Interferon o-2A vs
Peginterfern o