ETIOLOGA GENTICA DEL RETRASO MENTAL

Sndrome de Rett: actualizacin diagnstica, clnica y molecular

M.I. Tejada
RETT SYNDROME: A DIAGNOSTIC, CLINICAL AND MOLECULAR UPDATE Summary. Introduction. Rett syndrome (RS) was first reported in 1966 and in 1999 it was discovered that it was associated to mutations in the MECP2 gene. In the last 5 years over 500 articles have been written on the subject, which is clear evidence of how complex and important this syndrome is. Aim. To present an updated summary of the topic in Spanish. Development. RS is the second most common cause of mental retardation in females after Down syndrome, with an estimated prevalence of 1/15,000 girls in Europe. It is a syndrome involving progressive psychomotor deterioration, with autism, stereotypic movements of the hands, loss of acquired language and decreased cranial growth. It is a dominant X-linked pathology that is usually fatal in males and in which over 99% of cases involve de novo mutations. The MECP2 gene has four exons that code for two different isoforms of a protein that controls and regulates the activity of other genes by inhibiting their transcription. Molecular studies of the MECP2 gene have shown that the clinical phenotype of RS is far broader than the one initially described and has numerous variants, which may be either more or less severe, and there are even mutations in males and in other non-Rett phenotypes, as well as in cases of mental retardation in which the aetiology is unknown. More recently, in the variants with early epilepsy, mutations have been found in another gene CDKL5. Conclusions. The work carried out in recent years shows the vast complexity of neurological developmental diseases and illustrates the need to make further progress in molecular studies. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-9] Key words. Autism. MECP2. Mental retardation. Rett syndrome. Stereotypic movements of the hands.

INTRODUCCIN Y OBJETIVOS El sndrome de Rett (SR) fue descrito por primera vez en el ao 1966 por Andreas Rett [1]. Es la causa ms frecuente de retraso mental (RM) profundo en mujeres y es una enfermedad neurolgica de las llamadas raras porque aparece en 1 de cada 12.000-15.000 nias nacidas vivas [2]. Es una patologa ligada al cromosoma X pero que, a diferencia de la mayora de ellas, afecta sobre todo a mujeres, aunque tambin se da en unos pocos varones. Desde su primera descripcin, se han realizado enormes progresos en el conocimiento de este sndrome, entre ellos, el descubrimiento del gen MECP2 (methyl-CpG binding protein 2 gene) cuyas mutaciones mayoritariamente producen este sndrome [3]. El estudio del papel que desempea la protena de este gen en la sinaptogenia y en el desarrollo cerebral ha sido fundamental para entender en cada caso la correlacin fenotipo-genotipo. Adems, durante estos aos se ha visto que el fenotipo clnico del SR es mucho ms amplio que el inicialmente descrito, con numerosas variantes, desde las que presentan ms gravedad como las que menos, e incluso con presencia de mutaciones en varones y en otros fenotipos no Rett, como en casos de RM de etiologa desconocida. Ms recientemente, estudios en fenotipos considerados como Rett con epilepsia temAceptado: 22.11.05. Laboratorio de Gentica Molecular. Hospital de Cruces. Baracaldo, Vizcaya, Espaa. Correspondencia: Dra. M.I. Tejada. Laboratorio de Gentica Molecular. Hospital de Cruces. Plaza de Cruces, s/n. E-48903 Barakaldo (Vizcaya). E-mail: itejada@hcru.osakidetza.net Agradecimientos. A las becarias, investigadoras y tcnicos de laboratorio que han trabajado conmigo en el campo del retraso mental gentico; a quienes me remiten sus pacientes para estudio y profundizan en la descripcin de cada caso (neuropediatras, genetistas clnicos, psiquiatras infantiles, etc.), y a los pacientes y sus familias, que han otorgado su consentimiento informado para poder estudiar y publicar sus casos. Trabajo realizado gracias a la financiacin del ISCIII a la Red G03/098 (GIRMOGEN). 2006, REVISTA DE NEUROLOGA

prana, pero sin mutaciones en MECP2, han demostrado la existencia de mutaciones en otro gen, el CDKL5 (cyclin dependent kinase-like 5). El objetivo de este artculo de revisin es presentar al lector, de una forma sencilla y cmoda, todos estos aspectos, as como no slo lo que ya se conocan sobre el SR clsico, sino tambin los ltimos avances biolgicos y genticos en este campo. Tambin se revisa los conocimientos ms actuales de los que se dispone hasta el ao 2005 y se analiza el esperanzador futuro de las investigaciones en curso. ASPECTOS CLNICOS Desde la descripcin de 35 familias realizada por Hagberg et al en 1983 [2] y durante los aos ochenta, se definieron las caractersticas clnicas del SR como un sndrome progresivo de autismo, demencia, prdida de la utilizacin de las manos y aparicin de estereotipias de lavado de manos [4]. En general existe un deterioro psicomotor progresivo, que evoluciona en brotes, y que aparece en nias de aspecto normal en sus primeros meses de vida. El estancamiento y la regresin comienzan entre los 6 y los 18 meses de edad. As, el crecimiento del permetro craneal normal al nacer se estanca y evoluciona hacia una microcefalia adquirida; la comunicacin empieza a fallar con la desaparicin del lenguaje oral, y entonces aparece el sntoma ms tpico, que es la prdida del empleo til de la mano, con movimientos estereotipados y repetidos en forma de lavado de manos y golpeteo. La epilepsia puede aparecer en la mitad de los casos. Con todo ello se va instaurando un RM grave que, al ser progresivo como todos los otros sntomas, no se llega a diagnosticar hasta los 3-5 aos de edad, en los que se cumplen la mayora de los criterios diagnsticos. Ms adelante se llega a un estado de estancamiento, en el que los progresos de aprendizaje son muy lentos. En la mitad de los casos los pacientes pueden llegar a caminar, aunque se reduce la estatura y la comunicacin puede mejorar. Se puede clasificar esta evolucin del proceso en cuatro etapas o estadios:

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Tabla. Criterios diagnsticos para el sndrome de Rett (adaptado de [5]). Criterios esenciales Perodo prenatal y perinatal aparentemente normal Desarrollo psicomotor aparentemente normal hasta los 6 meses de vida Permetro craneal normal al nacer Desaceleracin del crecimiento ceflico entre los 5 meses y los 4 aos Prdida del empleo til de la mano y del contacto social entre 6 y 30 meses Prdida del lenguaje adquirido asociado a retraso psicomotor Aparicin de movimientos estereotipados de las manos Anomalas en la deambulacin o no adquisicin de la marcha Diagnstico tentativo hacia los 2-5 aos de vida Criterios de soporte Anomalas del ritmo respiratorio y apneas peridicas en vigilia Electroencefalograma anmalo Epilepsia Espasticidad, con atrofia muscular y distona Trastornos vasomotores Escoliosis progresiva o cifosis Retraso del crecimiento Pies pequeos, hipotrficos y fros Acortamiento del cuarto metacarpo y/o metatarso Patrones del sueo alterados con crisis de terror nocturno y apneas Bruxismo Figura 1. Espectro de variabilidad clnica en el sndrome de Rett, segn el esquema adaptado de la Universidad de UCLA [8].

Evidencia de que ha habido un dao cerebral adquirido en el perodo perinatal. Existencia de un trastorno metablico u otro tipo de anomala neurolgica progresiva identificable. Existencia de problemas neurolgicos debidos a infecciones graves o traumatismos cerebrales [6]. Entre el 75 y el 80% de los casos presenta esta forma descrita hasta aqu, llamada tpica o clsica, pero existen toda una serie de formas atpicas que se pueden catalogar de una forma muy esquemtica en tres grandes grupos: Variantes congnitas de inicio temprano, en las que podemos incluir la epilepsia temprana. Formas frustres, en las que la regresin aparece entre el primer y el tercer ao de vida y que pueden tener el lenguaje conservado. Formas de regresin tarda, con un RM inespecfico en la infancia y que regresa adquiriendo el fenotipo del SR a partir de los 10-15 aos. Para considerar que una paciente pertenece a uno de estos dos ltimos grupos, ha de presentar al menos tres de los seis criterios principales y cinco de los once criterios de soporte definidos en Baden Baden y que son similares a los definidos para el SR clsico [6]. El SR se ha descrito tambin en nios afectados por encefalopatas graves, aunque la descripcin clnica de estos casos es muy poco homognea y no se corresponde con el fenotipo tpico descrito para las nias [7]. El equipo de la Universidad de UCLA ha esquematizado de una forma muy didctica la amplia variabilidad clnica hallada hasta la fecha [8] (Fig. 1). ASPECTOS GENTICOS Y MODO DE HERENCIA En 1999, Amir et al [3] descubrieron que este sndrome es debido, en el 60% de los casos, a mutaciones puntuales en el gen MECP2, situado en Xq28. La herencia es de tipo dominante ligada al cromosoma X y por ello, en los varones, los nios no llegan a nacer o mueren al poco tiempo debido a una encefalopata congnita grave [2]. En cambio, en las mujeres, este gen

Estadio 1, o de detencin temprana del desarrollo psicomotor, que aparece a los 6-18 meses y dura varios meses. Estadio 2, o de deterioro rpido, que transcurre entre 1 y 4 aos de edad y puede durar semanas o meses. Estadio 3, o de fase pseudoestacionaria, entre 4 y 6 aos de edad. Estadio 4, o de deterioro motor tardo, que transcurre entre los 5 y los 7 aos de edad. Entre la diversa bibliografa consultada cabe remarcar la claridad con la que la pgina web de Orphanet [5] resume los principales criterios diagnsticos que se redefinieron en una nueva reunin del grupo de trabajo sobre el SR, que tuvo lugar en Baden Baden [6]. En la tabla se muestran los criterios para identificar a las pacientes con SR en su forma clsica, tanto los de inclusin como de soporte. Como en todo sndrome, es importante enumerar unos criterios de exclusin para definir mejor las caractersticas especficas del SR. As, no consideraremos que hablamos de un SR si se trata de casos con: Retraso de crecimiento intrauterino. Visceromegalia o signos de enfermedad de acmulo. Retinopata o atrofia ptica. Microcefalia al nacimiento.

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Figura 2. Esquema del gen MECP2 con sus cuatro exones y su dominio C terminal (acortado en el dibujo). MBD (methil binding domain): dominio funcional de unin al ADN; TRD (transcription represion domain): dominio de represin de la transcripcin; NLS (nuclear localitation signal): seal de localizacin nuclear.

sigue la lionizacin o inactivacin al azar de uno de los dos cromosomas X, y por ello hay un amplio rango de expresividad fenotpica clnica (Fig. 1), que en parte depender del porcentaje de cromosomas X mutados que estn activos o inactivos. En ms del 99% de los casos las mutaciones son espordicas o de novo y los casos de recurrencia en algunas familias se suelen producir por mosaicismos germinales se ha sugerido que stos pueden ser de origen paterno [9,10] o al heredar la mutacin de una madre fenotpicamente normal [11], que presentara una inactivacin preferencial de su cromosoma X (o locus) mutado. Es muy importante tenerlo en cuenta a la hora del consejo gentico [9] y de la prevencin mediante diagnstico prenatal. Mutaciones en el gen MECP2 y relaciones genotipo-fenotipo El gen MECP2 tiene cuatro exones que codifican para dos diferentes isoformas de una protena llamada MeCP2 [12], que controla y regula la actividad de otros genes e inhibe su transcripcin. Es una de las cinco protenas que forman la familia de protenas de unin al cido desoxirribonucleico (ADN) metilado, y presenta dos importantes dominios funcionales: el MBD (methyl binding domain) de unin al ADN y el TRD (transcription repression domain) de represin de la transcripcin (Fig. 2). Un tercer dominio funcional, no muy bien conocido todava, se encuentra en la zona C terminal de la protena CTD y podra relacionarse con la estabilidad de la protena. Dentro del dominio TRD, existe una seal de localizacin nuclear (NLS) [13]. Al mutar el gen MECP2 en pacientes con SR, no se reprime convenientemente la transcripcin de otros genes, que se encuentran ms expresados que en los controles normales. Entre ellos, se encuentran genes que contribuyen al desarrollo y el mantenimiento de la sinapsis, as como excelentes genes candidatos para el estudio del desarrollo neuronal [13]. Los estudios de expresin en estos genes, as como los trabajos de correlacin fenotipo-genotipo, demuestran que las variaciones clnicas se han de explicar no slo por la diferente inactivacin de los cromosomas X, como ya hemos dicho, sino tambin segn el tipo de mutacin y de donde se encuentra, si en el dominio MBD o en el TRD. En general, las mutaciones missense o de cambio de aminocido producen una menor gravedad y un mejor lenguaje, mientras que las mutaciones del tipo nonsense, en las que aparece un codn stop, producen una mayor afectacin y un lenguaje no conservado. Con respecto al dominio en el que se encuentran, las missense que se hallan en el TRD producen un crecimiento ceflico mejor y las que se hallan en el MBD, un ma-

yor uso de la mano [14]. Las mutaciones de tipo nonsense son siempre ms graves, estn donde estn. Las mutaciones en la regin NLS son tambin ms graves, y a partir de la regin NLS el fenotipo es mucho ms atenuado [15]. En la regin C terminal (Fig. 2), las mutaciones halladas parecen producir distona y escoliosis con RM [16]. Si bien en los primeros estudios pareca que mayoritariamente las mutaciones eran del tipo de cambio de base (ms de 100 diferentes descritas hasta la fecha), ms tarde se ha visto la importancia de las deleciones, estudiadas con diversas tcnicas moleculares [16-18], lo que hace aumentar al 70-80% los casos en los que una mutacin en el gen MECP2 es la causa del sndrome. Ms an, las tcnicas muy recientes que detectan grandes reordenamientos, como la MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), han puesto de manifiesto importantes deleciones en las formas clsicas de SR en las que previamente no se haba encontrado mutacin [19], con lo que se podra llegar al 95% de deteccin molecular en estos casos, si se realiza un estudio completo de todos los exones para chequeo mutacional y para grandes deleciones. La figura 3 muestra el nmero total de mutaciones descritas hasta la fecha (30 de octubre de 2005) en la Human Gene Mutation Database [20]. Estudios del gen MECP2 en pacientes con retraso mental inespecfico u otros sndromes Probablemente debido a la amplia variabilidad fenotpica hallada como consecuencia de las mutaciones en el gen MECP2, se pens que este gen podra ser tambin la causa de algunos casos de RM no sindrmico o inespecfico ligado al cromosoma X. Efectivamente, varios grupos hallaron una proporcin importante de casos con mutaciones [21-23], pero en seguida otros grupos publicaron lo contrario [24,25], por lo que esta cuestin est pendiente de revisar y se necesitan ms series de pacientes para estudiar. En la Red GIRMOGEN quisimos contribuir en este tema con nuestros propios pacientes y estudiamos a 294 (172 varones y 122 mujeres) con RM no filiado. Nuestros resultados parecen corroborar la no implicacin del gen MECP2 en el RM inespecfico en nuestra poblacin [datos en preparacin]. De hecho, la nica mutacin hallada en esa serie lo fue en una paciente que, una vez revisada, presentaba criterios de forma frustre y que por lo tanto se haba diagnosticado mal de pseudoautismo con parlisis cerebral. Este hallazgo pone de manifiesto la necesidad de que los clnicos conozcan bien las diversas presentaciones fenotpicas del SR para orientar posteriormente la peticin de diagnstico molecular. Tambin hay un solapamiento entre las caractersticas clnicas del SR y el autismo, ya que las nias con SR presentan, en algunas fases de su proceso, autismo/rasgos autistas y se sabe que en ambas patologas hay un descenso del nmero de dendritas y una anomala de la sinaptogenia [26]. Pues bien, recientemente, en algunos casos de autismo, se ha encontrado mutaciones en la regin 3UTR del gen MECP2, aunque estos hallazgos estn por confirmar en series ms grandes [27]. Asimismo, las nias con SR tienen caractersticas fenotpicas similares al sndrome de Angelman. Por ello se ha estudiado a pacientes con este sndrome para el gen MECP2, y se ha hallado mutaciones en ste [28]. Incluso se ha descrito a tres nias con mutaciones en MECP2 y cambios en la regin 15q11-q13 [29], y se han hallado defectos en la expresin de los genes UBE3A/E6AP (Angelman) y GABAB3 (15q11-q13) en casos con mutaciones en MECP2 [30], lo que confirma la relacin

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entre estos sndromes y sugiere un solapamiento en la desregulacin de la expresin de estos genes en el desarrollo posnatal del cerebro [15]. Criterios de orientacin diagnstica para el estudio molecular del gen MECP2 Con todo lo descrito, uno se puede preguntar si adems de los casos con fenotipo tpico del SR, se ha de solicitar el estudio del gen MECP2 en cualquier caso de RM inespecfico o de autismo, etc. En un reciente y excelente trabajo de Kammoun et al [31], se recopilan retrospectivamente 171 casos estudiados en Francia (137 nias y 34 nios) y 3. Nmero total de mutaciones descritas hasta la fecha (30.10.2005) en la Human Genetics se encuentran los resultados siguientes: en- Figura Molecular Database [20]. La clasificacin en tres grandes grupos es responsabilidad de la autora. tre los 28 casos tpicos se halla un 89% de mutaciones en el gen MECP2, y entre los 51 casos atpicos (con tres de los ocho criterios esenciales y otros nes en este gen en pacientes con la forma clsica del SR [33]. seis de los 11 de soporte) hay un 47% de mutaciones. Sin em- Pero en cambio s se ha encontrado muy recientemente en un bargo, en un tercer grupo de 55 pacientes, que presentaban me- caso tpico de SR una mutacin en un gen autosmico localizado nos de tres criterios necesarios, con RM no sindrmico y rasgos en el cromosoma 1p, el gen Netrin G1 (NTNG1) o laminet 1. autistas, hallaron slo un 6% de mutaciones. sto nos hace pen- Los autores sugieren que este gen debe ser considerado como sar en que probablemente este ltimo grupo se ha de evaluar en otro candidato ms para el SR [34]. proyectos de investigacin, pero no en diagnstico clinicomolecular protocolizado. En este mismo trabajo [31], los autores extraen tambin la CONCLUSIONES conclusin de que en realidad no son necesarios tantos criterios En los ltimos aos se han llevado a cabo enormes progresos resde diagnstico para el SR, sino que con slo cuatro esenciales pecto a: se cubre el espectro fenotpico y mutacional. Estos nuevos crite Clarificar y definir la gran variabilidad fenotpica en los carios seran: sos con SR. Retraso psicomotor grave aparente a partir de los 6 meses Estudiar el mecanismo de actuacin de las mutaciones en el 3 aos, con deterioro del lenguaje receptor y expresivo. gen MECP2 en relacin con el fenotipo que producen. Permetro ceflico inferior a la normalidad, adquirido. Averiguar la existencia de otros genes cuyas mutaciones pue Prdida del empleo til de la mano, asociado a una disfundan estar en el origen del SR y de anomalas en la maduracin en la comunicacin y a un anmalo contacto social. cin del sistema nervioso central, en general. Aparicin de movimientos estereotipados de las manos (de lavado, golpeteos, etc.). Con ellos se sabe hoy da que el gen MECP2 es la causa principal del SR, aunque su funcin no es slo reprimir la transcripOtros genes implicados cin de otros genes, sino tambin regular la expresin dinmica El hecho de no encontrar mutaciones en el 100% de los casos de otros genes en las neuronas. Por ello, en el SR hay una altecon SR hace pensar en la existencia de otros genes y varios tra- racin de la plasticidad neuronal, una disfuncin de las neurobajos recientes parecen confirmar esta sospecha. Por ejemplo, se nas aminrgicas con fallos en la sinaptogenia, una detencin del han identificado mutaciones en el gen CDKL5, tambin llamado normal desarrollo neuronal, alteraciones todas ellas complejas, STK9 (serine/threonine kinase 9) [32], cuya actividad es catalti- para las que tambin existen otros genes implicados y que asica y est localizado en el cromosoma X, en Xp22. Los 14 pa- mismo se hayan en otros sndromes, como el autismo. cientes descritos hasta la fecha [33] eran todos formas atpicas: Aunque muchos aspectos se van clarificando poco a poco, unos con la forma congnita de epilepsia temprana, otros con como los criterios de inclusin para estudios moleculares, sern fenotipo autstico y hasta un chico con epilepsia temprana y en- necesarios muchos ms trabajos para entender el funcionamiencefalopata grave. Hasta la fecha no se han encontrado mutacio- to normal del desarrollo cerebral y los genes implicados en ste.
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SNDROME DE RETT: ACTUALIZACIN DIAGNSTICA, CLNICA Y MOLECULAR Resumen. Introduccin. El sndrome de Rett (SR) se describi por primera vez en 1966 y en el ao 1999 se descubri que estaba asociado con mutaciones en el gen MECP2. En estos cinco ltimos aos se han escrito ms de 500 artculos que han evidenciado la complejidad y la importancia de este sndrome. Objetivo. Presentar un resumen actualizado en castellano. Desarrollo. El SR es la causa ms frecuente de retraso mental en mujeres despus del sndrome de Down, con una prevalencia estimada de 1/15.000 nias en Europa. Es un sndrome de deterioro psicomotor progresivo, con autismo, movimientos estereotipados de las manos, prdida del lenguaje adquirido y disminucin del crecimiento craneal. Es una patologa dominante, ligada al cromosoma X, que en los varones es mayoritariamente letal y en la que ms del 99% de los casos son mutaciones de novo. El gen MECP2 tiene cuatro exones que codifican para dos isoformas diferentes de una protena que controla y regula la actividad de otros genes, inhibiendo su transcripcin. El estudio molecular del gen MECP2 ha demostrado que el fenotipo clnico del SR es mucho ms amplio que el descrito inicialmente con numerosas variantes, tanto con ms gravedad como con menos, e incluso con presencia de mutaciones en varones y en otros fenotipos no Rett, as como en casos de retraso mental de etiologa desconocida. Ms recientemente, en las variantes con epilepsia temprana, se han hallado mutaciones en otro gen, el CDKL5. Conclusiones. Los trabajos en estos ltimos aos demuestran la enorme complejidad de las enfermedades de desarrollo neurolgico y la necesidad de seguir avanzando en los estudios moleculares. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-9] Palabras clave. Autismo. Estereotipias manuales. MECP2. Retraso mental. Sndrome de Rett.

SNDROMA DE RETT: ACTUALIZAO DIAGNSTICA, CLNICA E MOLECULAR Resumo. Introduo. O sndroma de Rett (SR) foi descrito pela primeira vez em 1966 e em 1999 descobriu-se que estava associado a mutaes no gene MECP2. Nestes ltimos 5 anos, escreveram-se mais de 500 artigos, que forneceram informaes sobre a complexidade e a importncia deste sndroma. Objectivo. Apresentar um resumo actualizado. Desenvolvimento. A SR a causa mais frequente de atraso mental nas mulheres depois do sndroma de Down, com uma prevalncia estimada de 1/15.000 meninas na Europa. um sndroma de deteriorao psicomotora progressiva, com autismo, movimentos estereotipados das mos, perda da linguagem adquirida e diminuio do crescimento craniano. uma patologia dominante, ligada ao cromossoma X, que nos homens maioritariamente fatal e na qual mais de 99% dos casos so mutaes de novo. O gene MECP2 tem quatro exes que codificam duas isoformas diferentes de uma protena que controla e regula a actividade de outros genes, inibindo o seu transporte. O estudo molecular do gene MECP2 demonstrou que o fentipo clnico da SR muito mais amplo que o descrito inicialmente com numerosas variantes, tanto com mais gravidade como com menos, e inclusive com presena de mutaes nos homens e noutros fentipos de Rett, assim como nos casos de atraso mental de etiologia desconhecida. Mais recentemente, nas variantes com epilepsia precoce, foram encontradas mutaes noutro gene, o CDKL5. Concluses. Os trabalhos nestes ltimos anos demonstram a enorme complexidade das doenas do foro neurolgico e a necessidade de continuar a avanar no mbito dos estudos moleculares. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-9] Palavras chave. Atraso mental. Autismo. Estereotipias manuais. MECP2. Sndroma de Rett.

REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-S59

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