TRABAJO PRCTICO N 10 LL A

Leucemia Linfoblstica Aguda Es tambin conocida como leucemia linfoide aguda o leucemia linfoblstica aguda(LLA). Es el cncer mas frecuente en pediatra. La LLA puede ser de estirpe B o T. Aproximadamente 8 ! de los casos de LLA son de clulas linfocticas de lina"e B (LLA-B)# la LLA-T es diagnosticada en el $ ! de los ni%os & adultos con LLA. 1- Generalidades '(( casos)a%o en *+ (National Cancer Institute)# ,ico de incidencia a la edad de - a%os# generalmente menores de $ a%os 8(! de las leucemias en ni%os son LLA . 8 ! son de clula B# .$ ! son T# pero ambas frecuentemente presentan expresi/n aberrante de antgenos mieloides o linfoides asociados. Factores de riesgo: radiaci/n in 0tero# sndrome de 1o2n# ataxia telangiectasia# sin embargo la ma&ora de los casos no presentan causa conocida. S ntomas: de abrupto establecimiento# relacionados a depresi/n de la 34# (fatiga# fiebre# sangrado)# dolor /seo# dolor de articulaciones# linfadenopata generali5ada# 6epatoesplenomegalia# compromiso testicular# manifestaciones de sistema ner7ioso central. !resentaci"n at #ica: 6ipercalcemia# lesiones /seas# ausencia de blastos circulantes. Laboratorio: la anemia es com0n# el recuento de pla8uetas es 9$((x$( :)l en el ; ! de los casos & 9$(x$(:)l en el $ !< la leucopenia se presenta en el ' ! de los afectados# en un $( ! de los pacientes se obser7a leucocitosis (=B>?$((x$(:)l) !ron"stico fa$orable: edad entre '.$( a%os# sexo femenino# ra5a blanca< fenotipo preB# 6iperdiploida ? (# t($'#'$)# recuento de blancos normal a la presentaci/n# respuesta rpida a la 8uimioterapia# >1$(@. !ron"stico intermedio: 6iperploida -;. (# diploida# A8.# rerelos del 88'!ron"stico desfa$orable: 9 de ' a%os (pues generalmente presentan translocaciones $$8'B) o ?de $( a%os< t (:<'') (pero no si es ?de : a%os)< 6ipoploida# casi tetraploide# $;p.# t($$8'B)< LLA preB >1$( negati7a< expresi/n de 31C$ en ni%os & adultos. Diperleucocitosis & pla8uetopenia. %- &#idemiolog a La LLA es la enfermedad maligna mas frecuente en la edad peditrica. >onstitu&e un ' ! de los tumores peditricos & el ; ! de todas las leucemias peditricas. El pico de incidencia se sit0a entre los ' & a%os. En pases con poblaciones 6eterogneas se 6a obser7ado un aumento de frecuencia en la ra5a blanca. Es algo mas frecuente en los 7arones# sobre todo en la edad puberal. 1esde el punto de 7ista geogrfico# la LLA es mas frecuente en los pases ms industriali5ados. +e cree 8ue esto es debido a la ma&or exposici/n a agentes leucemognicos en dic6os pases. '- &tio#atogenia La LLA es la consecuencia de la transformaci/n maligna de una clula progenitora linfoide inmadura 8ue tiene la capacidad de expandirse & formar un clon de clulas progenitoras idnticas blo8ueadas en un punto de su diferenciaci/n. La secuencia de e7entos 8ue lle7an a la transformaci/n maligna es multifactorial. Estos e7entos se producen durante el desarrollo linfoide# momento en el 8ue los precursores linfoides tienen ma&or riesgo de presentar mutaciones espontneas debido a la alta tasa de proliferaci/n de estas clulas & al reordenamiento gentico 8ue se lle7a a cabo en ese proceso.

La acumulaci/n de estos linfoblastos en la 34 & en di7ersos /rganos pro7oca las manifestaciones clnicas de las LLA. +e 6an identificado pocos factores 8ue estn relacionados con un aumento en el riesgo de LLA. Los factores de riesgo no genticos primarios aceptados son la exposici/n prenatal a los ra&os E & la exposici/n postnatal a dosis altas de radiaci/n. +e 6an identificado m0ltiples translocaciones cromos/micas en las LLA. Existe un ma&or riesgo de desarrollar leucemia aguda en pacientes con sndrome de 1o2n (6asta $ 7eces ms 8ue en la poblaci/n normal)# de +c62ac6man# Flinefelter# neurofibromatosis & en sndromes caracteri5ados por fragilidad cromos/mica como la ataxia.telangiectasia# sndrome de Bloom o la anemia de Ganconi. La frecuencia de LLA es ma&or entre familiares de pacientes afectados. Estos pacientes representan una minora de casos de LLA. S ndrome de (o)n. Los ni%os con sndrome de 1o2n muestran un aumento en el riesgo de presentar LLA & leucemia mieloide aguda# con un riesgo acumulati7o de presentar leucemia de aproximadamente '#$! a la edad de a%os & '#;! a la edad de B( a%os. Aproximadamente de la mitad a dos tercios de los casos de LA en ni%os con sndrome de 1o2n son LLA. Los pacientes con LLA & sndrome de 1o2n tienen una incidencia mas ba"a de 6alla5gos citogenticos# tanto de pron/stico fa7orable como desfa7orable# & una incidencia menor de fenotipo de clulas T. Aproximadamente un '(! de los casos de LLA 8ue surgen en los ni%os con sndrome de 1o2n presentan mutaciones JAK2 somticamente ad8uiridas. 3ientras 8ue la 7asta ma&ora de casos de L3A en los ni%os con sndrome de 1o2n se presentan antes de los cuatro a%os de edad (mediana de edad# un a%o)# la LLA tiene una distribuci/n de edad similar a la de los ni%os con LLA sin sndrome de 1o2n# con una mediana de edad de B a - a%os. Los factores 8ue se 6an asociado claramente a un ma&or riesgo de presentar LLA son el sexo masculino# la edad entre ' & a%os# la ra5a caucsica# la exposici/n intra0tero a radiaciones ioni5antes & la exposici/n posnatal a la radiaci/n causada por bombas at/micas o tratamientos con radioterapia. Ho se 6a comprobado asociaci/n clara entre el riesgo de desarrollar LLA & los campos electromagnticos de ba"a frecuencia o la exposici/n al rad/n. En los 0ltimos a%os se 6a dado muc6a importancia a la posible etiologa 7iral en las LLA. La 0nica asociaci/n clara descripta en pacientes peditricos 6asta a6ora 6a sido el 7irus de Epstein.Barr en el linfoma tipo BurIitt & algunos tipos de linfoma de DodgIin. *- Clasificaci"n +orfol"gica Los criterios morfol/gicos se basan en la definici/n del Jrupo KGABL (de Grenc6. AmericanM Britis6). El grupo GAB reconoce tres 7ariedades morfol/gicas de LLAN L1# L% & L', El subtipo morfol/gico L$ es el ms com0n (8 !)# le sigue el subtipo L' ($-!)# & el LB ($!). En la actualidad solo tiene un 7alor relati7o debido a 8ue los subtipos L$ & ' no definen a un subtipo biol/gicamente rele7ante# & su 7alor pron/stico es mu& limitado.
-asgos citol"gicos Tama.o celular Cromatina Forma del n7cleo Nucleolos 2acuoli;aci"n L1 C/lulas #e0ue.as 1omog/nea -egular3 8casionalmente 9endido No $isibles o #e0ue.os 1abitualmente ausente L% C/lulas grandes 2ariable3 1eterog/nea Irregular3 9endido o indentado :no o mas 1abitualmente ausente L' C/lulas grandes 1omog/nea mitosis 456 -egular 3o$al o redondo :no o mas !rominente

Basofilia cito#lasmtica

Ligera

2ariable

+u< intensa

$.LOHG4BLA+T4+ '.LOHG4>OT4+

LOHG4BLA+T4+

Los linfoblastos L1 son clulas pe8ue%as caracteri5adas por una ele7ada relaci/n n0cleo)citoplasma (HN>). El citoplasma es a5ul plido & escaso# & esta limitado a una pe8ue%a porci/n del borde celular. Las clulas tienen nucleolo indistinto & la membrana nuclear 7aria de redonda a cli7ada. Los linfoblastos L% son ma&ores# frecuentemente son una poblaci/n ms 6eterognea# con menor relaci/n HN>. El nucleolo prominente (frecuentemente con condensaci/n de cromatina perinuclear). La membrana nuclear puede ser irregular o reniforme. Los linfoblastos L' son un grupo 6eterogneo de clulas# caracteri5ado por una profunda basofilia citoplasmtica & prominente 7acuoli5aci/n citoplasmtica. La LLA no esta tpicamente asociada con la presencia de grnulos a5ur/filos# 8ue son una figura muc6o mas com0n de las L3A. +in embargo# la LLA KgranularL es un fen/meno morfol/gico 8ue debe ser reconocido & no debe ser confundido con L3A. Este error puede ocurrir particularmente si existe una granulaci/n densa en con"unci/n con la morfologa GAB L'. Los estudios inmunol/gicos & cito8umicos corroborarn el diagn/stico correcto. La 7ariante granular ocurre en aproximadamente ;! de ni%os con LLA. La 7acuoli5aci/n citoplasmtica es una caracterstica de la categora GAB LB donde est asociada con un gran tama%o celular e intensa basofilia citoplasmtica. +in embargo# tales 7acuolas no son exclusi7as de la 7ariante LB. Jeneralmente menores & mas escasas# se las puede encontrar en clulas de una minora de ni%os con LLA L$ & L'. Los blastos 7acuolados de la LLA peditrica suelen ser ,A+ positi7os & son mas com0nmente encontrados en pacientes de B a ; a%os de edad con ba"os recuentos leucocitarios & positi7idad al >1 $(. &l sistema de escarificaci"n #ro#uesto enfati;a la im#ortancia de la ele$ada relaci"n N:C < ausencia de nucleolo #ara L1 < la ba=a relaci"n N:C3 nucleolo #rominente3 irregularidades de membrana groseras < gran tama.o del blasto #ara la L% ,or otra parte el subtipo LB# 8ue se reconoce inmunofenotpicamente como LLA B# se considera como la fase leucmica del linfoma de BurIitt. 5- Cito0u mica Acido #eri"dico de Sc9iff >!AS?: Aproximadamente en el 8( ! de los casos de LLA los linfoblastos son ,A+ reacti7os . La reacci/n es positi7a en un -(. ;(! de los blastos de las LLA. Estas clulas caractersticamente presentan un patr/n granular o en ma5acote (rosado

fuerte) con un fondo negati7o. Los blastos mieloides o monocticos son dbilmente positi7os o negati7os. Los blastos en la LLA son negati7os a la reacci/n de 3,4# +udan BlacI B & naftol AS( cloroacetato esterasa# sin embargo 6a& casos descriptos de positi7idad al +udan BlacI en estas leucemias. En la LLA LB las 7acuolas se ti%en con la coloraci/n aceite ro=o 8 (oil red 4).
CIT8@:A+ICA +!8 S:(AN BLACB !AS FAC NAS(A NAS(A E FANAB& ANA& LLA - B C C d/bilDNo se in9ibe LLA - T C d/bil C focal C No se in9ibe C C

F- Clasificaci"n Inmunol"gica +e basa en la expresi/n de antgenos especficos presentes durante las diferentes fases de la diferenciaci/n de la clula. La co expresi/n en clulas blsticas de DLA.1C & antgenos asociados a la clula B como el >1$:# >1'' o >1$( es consistente con el diagnostico de LLA de clula B. 1entro de las LLA# el grupo EJOL (European group for t6e immunological c6aracteri5ation of leuIaemia) 6a establecido una clasificaci/n inmunol/gica tanto de las LLA de lnea B como de las de lnea T basada en la expresi/n de diferentes antgenos. 1entro de las de lnea B# uno de los aspectos mas importantes es identificar correctamente las LLA B maduras. Estas se caracteri5an por la expresi/n de cadenas li7ianas de Og en la superficie celular (ocasionalmente en el citoplasma). Aun8ue se relacionan con el tipo morfol/gico LB# se 6an identificado casos sin esta morfologa. +u identificaci/n es de gran importancia# &a 8ue su tratamiento & pron/stico es diferente al del resto de las LLA. Clasificaci"n inmunol"gica de las LLA LLA de estir#e B >1$:@ &)o >1;:@ &)o >1'(@ (al menos ' @). La ma&ora Tdt@ & DLA.1C@ !roB : sin expresi/n de otros antgenos de diferenciaci/n Com7n : >1$(@ !reB : Og3 citoplasmtica @ B madura : Og superficie @ LLA estir#e T >1B citoplasmtico @. La ma&ora Tdt @# DLA.1C . & >1B- . !roT : >1; @ !reT : >1' @ &)o >1 @ &)o >18 C T intermedia : >1$a @ T madura: >1B @ en membrana. Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de clulas precursoras B# tienen inmunofenotipo de la clula precursora B com0n & cuentan con el me"or pronostico. Aproximadamente ! de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor pro.B. Este fenotipo es el ms frecuente en ni%os "/7enes & con frecuencia se relaciona con un t(-<$$). Las clulas leucmicas de pacientes con LLA ,CE.B# contienen Ogc & el ' ! de los pacientes con LLA ,CE.B# tienen t($<$:).

Aproximadamente el '! de los pacientes presentan leucemia de c/lulas B (expresi/n Og de superficie# generalmente con morfologa GAB LB & despla5amiento del gen C-MYC) tambin se llama leucemia de BurGitt. +u tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil. H- Citogen/tica Con$encional < Gen/tica +olecular La citogentica con7encional detecta solo clulas neoplsicas en metafase. Actualmente# el desarrollo de tcnicas 8ue inclu&en nue7os mtodos de bandeo cromos/mico e 6ibridi5aci/n de fluorescencia in situ (GO+D)# tcnicas de gentica molecular de cariotipo espectral (+FP) e 6ibridi5aci/n gen/mica comparati7a (>JD)# permiten reconocer anormalidades cromos/micas en las clulas leucmicas en la ma&ora de los casos de LLA peditrica. Las anormalidades genticas reportadas en LLA inclu&en n7mero cromos"mico (ploida) & rearreglos estructurales. (es#la;amientos cromos"micos 1e todas las anomalas cromos/micas estructurales# las translocaciones son las ms frecuentes. - La anormalidad cromos/mica mas frecuente en pacientes peditricos con cncer es la t>1%I%1? 8ue se encuentra en ' ! de los ni%os con LLA de lina"e B. Estas alteraciones son el resultado de la fusi/n del gen TEL (del cromosoma $') con el A3L (del cromosoma '$) & se asocia a pron/stico fa7orable. - La t>JI%%? es com0n en adultos & en ni%os se presenta en aproximadamente el ! de los casos# asociada con mal pronostico. - Los reordenamientos con el gen +LL>110%'? se presentan en alrededor del 8! de los ni%os con LLA & se asocia generalmente a un aumento del riesgo de fracaso al tratamiento. La t>*I11? es el despla5amiento mas frecuente relacionado con el gen 3LL & se presenta en '! de los casos# estos pacientes son generalmente lactantes con recuentos ele7ados de leucocitos & respuesta pobre al tratamiento. La t>11I1J? se presenta en el $!. - La t>1I1J? se presenta con una frecuencia del .A!# asociada con fenotipo ,CE.B & resulta en la formaci/n del gen de fusi/n E'A en el cromosoma $: al gen ,BE$ en el cromosoma $. Los pacientes presentan 6iperleucocitosis# & el pron/stico es pobre. - La t>KI1*?>8'-<pB') afecta al $.'! de los casos. Los genes afectados son 3P>.OgD - La desregulaci/n TAL.$ es la anormalidad gentica ms com0n en LLA.T. ,uede ocurrir como resultado de t>1I1*? o mas com0nmente debido a deleciones en el cromosoma $pB' La LLA puede ser clasificada en - subgrupos en base al nQ modal de cromosomasN . 9i#erdi#loide con mas de -; cromosomas (B .- ! de los casos) .#seudodi#loide -A cromosomas con anormalidades numricas o estructurales (-(!) . 9i#odi#loide 9 -A cromosomas (aproximadamente 8! de los casos) La 6iperdiploida es com0n & se 6a comprobado 8ue en los linfoblastos es un factor de buen pron/stico. En la actualidad se sabe 8ue esto probablemente se deba a 8ue las clulas leucmicas 6iperdiploides tienen una ma&or predisposici/n a la apoptosis por8ue son capaces de acumular ma&or concentraci/n de metabolitos acti7os del metotrexato (poliglutamatos) & por ello son ms sensibles a este frmaco. K- !resentaci"n cl nica La LLA puede presentarse en forma insidiosa o aguda# como un 6alla5go incidental en un recuento de rutina en un ni%o asintomtico o como una 6emorragia con riesgo de 7ida# infecci/n# o episodio de distress respiratorio. La duraci/n de los sntomas en ni%os con LLA puede 7ariar de das a meses. Los primeros sntomas son generalmente no.especficos e inclu&en# anorexia# irritabilidad & letargia. La fiebre es el 6alla5go ms com0n# & ocurre en aproximadamente A(! de los pacientes. ,rogresi7amente el fallo medular conduce a palide5 (anemia)# sangrado (trombocitopenia) & susceptibilidad a las infecciones (neutropenia).

La linfadenopata (generalmente indolora# locali5ada o generali5ada) debido a infiltraci/n leucmica es tambin un signo frecuente. Los pacientes con LLA de estirpe T# generalmente de ma&or edad# presentan manifestaciones clnicas caractersticas# como ma&or frecuencia de masa mediastinal & ma&or porcenta"e de afectaci/n del sistema ner7ioso central. La exploraci/n fsica debe ser ex6austi7a & minuciosa# sin ol7idar nunca la exploraci/n de los testculos en el 7ar/n. J- (iagn"stico La prueba complementaria 8ue mas frecuentemente confirma la sospec6a clnica inicial de una LLA es el 6emograma. En el se puede encontrar leucocitosis en el (! de los casos# anemia en el 8(! & trombocitopenia menor de $((x$(:)l en el ; ! de los pacientes. En el examen de la extensi/n perifrica pueden obser7arse linfoblastos# aun8ue en algunas ocasiones no aparecen. El diagn/stico de una leucemia aguda siempre debe reali5arse con el aspirado de 34. La #resencia de al menos un L%M6 de blastos en la +8N confirma el diagn"stico de leucemia. El diagnostico de LLA se establecer con los estudios de inmunofenotipo# biologa molecular & citogentica de dic6o aspirado. +e deber reali5ar exmen del l8uido cefalorra8udeo en toda leucemia al diagn/stico# para descartar la afectaci/n del sistema ner7ioso central. *na radiografa de t/rax inicial permitir conocer la existencia de una masa mediastnica (mas frecuente en LLA de estirpe T). 1M- Laboratorio Al momento del diagnostico estn generalmente presentesN anemia# recuento de leucocitos & diferencial anormales# & trombocitopenia# refle"ando el grado en el cual 6a sido reempla5ada la medula /sea por linfoblastos leucmicos. El recuento de leucocitos 7aria desde (.$ a $ ( x$( :)L (mediana $ x$(:)L) & se encuentra ele7ado (?$(x$(:)L) en casi mas de la mitad de los pacientes. Diperleucocitosis (? $((x$(:)L) ocurre en $(! a $ ! de los pacientes. El grado de ele7aci/n del recuento de leucocitos al diagnostico es un predictor mu& importante del pronostico en LLA. Heutropenia (9 de (( granulocitos por mm B) es com0n & esta asociada con un aumento de riesgo de infecciones serias. Dipereosinofilia# generalmente reacti7a# puede estar presente al diagnostico Los recuentos disminuidos de pla8uetas (mediana (x$( :)L) estn frecuentemente presentes al diagnostico & pueden ser rpidamente diferenciados de una trombocitopenia inmune# dado 8ue la trombocitopenia aislada es rara en la leucemia. >oagulopata generalmente le7e# puede ocurrir en LLA.T & esta solo raramente asociada con sangrado se7ero. 3as del ; ! de los pacientes presentan anemia# la cual es generalmente normoctica & normocr/mica & asociada con recuento de reticulocitos normales a ba"os. La anemia o trombocitopenia es frecuentemente le7e (o aun ausente) en LLA T. En raros casos una pancitopenia seguida por un periodo de recuperaci/n 6ematopo&tica espontnea puede preceder al diagnostico de LLA & debe ser diferenciada de la anemia aplsica. 11 E LLA ACT:ALIOACIPN 1- Cambios en el diagn"stico < clasificaci"n de neo#lasias de c/lula #recursora B < T,

A continuaci/n se detallan cambios en la clasificaci/n =D4 de neoplasias de clulas B & T precursorasN 1, La nomenclatura 6a cambiado de LleucemiaDlinfoma linfoblstico #recursor BN & LleucemiaDlinfoma linfoblstico #recursor TN a LleucemiaDlinfoma linfoblstico BN & LleucemiaDlinfoma linfoblstico TN %. Leucemia)linfoma linfoblstico B 6a sido posteriormente di7idido en ; entidades distinti7as definidas por anormalidades cromos/micas recurrentes especificas< los casos de LLA.B 8ue carecen de estas anormalidades son consideradas como Lsin otra es#ecificaci"n,N +i bien la distinci/n entre leucemia linfoblstica & linfoma linfoblstico es ob7ia cuando el paciente presenta una masa compuesta por linfoblastos B o T & sin blastos en +, o 34# es ms arbitraria cuando 6a& masa & compromiso medular limitado. +e sugiere 8ue cuando 6a& masa presente & ' ! o mas de las clulas nucleadas en 34 son linfoblastos# el diagn/stico sea leucemia linfoblstica antes 8ue linfoma linfoblstico. LeucemiaDlinfoma linfoblstico B R Leucemia)linfoma linfoblstico B# sin otra especificaci/n R Leucemia)linfoma linfoblstico B con anormalidades genticas recurrentes R Leucemia)linfoma linfoblstico B con t(:<'')(8B-<8$$.')< BCR-ABL 1 R Leucemia)linfoma linfoblstico B con t(7<$$8'B)<reordenamientos MLL R Leucemia)linfoma linfoblstico B con t($'<'$)(p$B<8'') TEL-AML1 R (ETV6-RUNX1) R Leucemia)linfoma linfoblstico B con 6iperdiploida R Leucemia)linfoma linfoblstico B con 6ipodiploida R Leucemia)linfoma linfoblstico B con t( <$-)(8B$<8B') IL3-IGH R Leucemia)linfoma linfoblstico B con t($<$:)(8'B<p$B.B)< TCF3-PBX1 LeucemiaDlinfoma linfoblstico T 1% E T-ATA+I&NT8 Aun8ue el tratamiento de la LLA debe ser dirigido < es#ec fico #ara los distintos gru#os de riesgo# el tratamiento en todos ellos comprende las siguientes fasesN inducci/n de la remisi/n# tratamiento del sistema ner7ioso central# intensificaci/n (consolidaci/n) & mantenimiento. - Tratamiento de inducci"n El ob"eti7o inicial de todo tratamiento de una LLA es inducir una remisi/n completa con una recuperaci/n de la 6ematopo&esis normal. 4btener la remisi/n completa es la base del tratamiento de la LLA & un re8uisito imprescindible para obtener una super7i7encia prolongada. +e define la remisi"n com#leta cuando no existe e7idencia de leucemia en la exploraci/n fsica# en el examen de sangre perifrica ni de 34. La remisi/n completa inclu&e tambin la ausencia de afectaci/n del sistema ner7ioso central o de afectaci/n extramedular. El tratamiento de inducci/n inclu&e necesariamente un glucocorticoide# un alcaloide de la 7inca (7incristina) & por lo menos otro frmaco (antraciclina o asparraginasa). Algunos protocolos 8ue inclu&en un cuarto frmaco como la daunorrubicina 6an demostrado prolongar la duraci/n de la remisi/n completa incluso en grupos de riesgo alto. El fracaso de la inducci/n es un acontecimiento raro 8ue tan solo ocurre en un porcenta"e inferior al ! de los pacientes peditricos con LLA & determina un pron/stico mu& desfa7orable. - Tratamiento de intensificaci"n >consolidaci"n?, En la fase de consolidaci"n se administra un tratamiento intensi7o inmediatamente despus de finali5ar el tratamiento de inducci/n# 8ue se 6a mostrado mu& efecti7o sobre todo en los pacientes de alto riesgo. La intensificaci/n retardada o la reinducci/n promulgada por el grupo BG3 (Berln.GranIfurt. 3unic6) es probablemente el rgimen mas utili5ado. >onsiste en una repetici/n del tratamiento

de inducci/n a los B meses de la remisi/n completa & su beneficio es claro en los pacientes de riesgo estndar - Tratamiento de mantenimiento, Los pacientes con LLA re8uieren un tratamiento prolongado de mantenimiento. >on las nue7as & sofisticadas tcnicas de laboratorio los in7estigadores 6an comprobado 8ue en pacientes 8ue estn en aparente remisi/n completa puede existir enfermedad minima residual (E3C). La combinaci/n de metotrexato administrado semanalmente & A.mercaptopurina a diario constitu&e el tratamiento estndar de mantenimiento en las LLA. En la actualidad# la norma general es prolongar el tratamiento un total de ' a%os o ' a%os & medio. 3uc6os in7estigadores prefieren ampliarlo a B a%os en el caso de los 7arones# por su peor pron/stico comparado con el sexo femenino. -Tratamiento del sistema ner$ioso central, La importancia de la afectaci/n del +H> en el tratamiento de la LLA estriba en 8ue dic6o sistema act0a como un KrefugioL para las clulas leucmicas 8ue residen en el# al 8uedar protegidas por la barrera 6ematoenceflica de las dosis teraputicas sistmicas de los distintos 8uimioterpicos. Actualmente# la ma&ora de los protocolos en Europa & EE.**. 6an prescindido de la irradiaci/n intracraneal como profilaxis del +H> & se utili5a ma&oritariamente la profilaxis intratecal con metotrexato en monoterapia# "unto con la 8uimioterapia intensi7a sistmica. Tras#lante 9emato#o</tico, En las ultimas ' dcadas los a7ances en el campo de los trasplantes de progenitores 6ematopo&ticos 6an sido notables. 1estacan la me"ora en la pre7enci/n de la enfermedad del in"erto contra 6usped# el desarrollo de los bancos de donantes no emparentados# la disminuci/n del tiempo de in"erto 6ematopo&tico & las me"oras en el tratamiento de soporte. +in embargo# el desarrollo paralelo de la 8uimioterapia 6ace 8ue en la actualidad las indicaciones de trasplante 6ematopo&tico en pacientes en primera remisi/n sean difciles de establecer & tan solo se aceptan como claras en los pacientes con cromosoma ,6 positi7o & en pacientes 8ue no alcan5an la remisi/n completa al finali5ar el tratamiento de inducci/n. &nfermedad m nima residual >&+-? La resistencia a agentes teraputicos es el factor principal en el fracaso del tratamiento del cncer. En la leucemia# las clulas resistentes remanentes en 34 &)o +, constitu&en la E3C & son detectables por ensa&os de alta sensibilidad cuando el paciente aparenta estar en remisi/n completa. La detecci/n temprana de la expansi/n de clulas residuales permite inter7enci/n clnica con el ob"eti7o de re7ertir la proliferaci/n de clulas leucmicas resistentes. 1e esta forma# la medici/n exacta & precisa de E3C puede me"orar la optimi5aci/n del mane"o clnico del paciente oncol/gico. Sarios estudios 6an demostrado el 7alor pronostico de la E3C durante. El anlisis de E3C en el final del tratamiento de inducci/n & comien5o del de consolidaci/n 6a mostrado tener la significaci/n ms rele7ante en la identificaci/n de pacientes con diferentes riesgos de recada# independientemente de otros parmetros biol/gicos & clnicos desde entonces utili5ados como criterio de estratificaci/n.

LLA M L$

LLA M L'

LLA M LB