REVISIN

Fundamentos y hallazgos de la neuroimagen en la esquizofrenia: una actualizacin

Jorge Cuevas-Esteban, Antonio Campayo, Leticia Gutirrez-Galve, Patricia Gracia-Garca, Ral Lpez-Antn

Introduccin. La neuroimagen de los trastornos psiquitricos, y en especial de la esquizofrenia, se ha incrementado en la ltima dcada. Las distintas modalidades de imagen cerebral se han convertido en una valiosa herramienta para investigar la siopatologa de la esquizofrenia. Objetivos. Presentar los fundamentos cientcos e histricos de la investigacin con neuroimagen en psiquiatra y documentar los hallazgos estructurales, funcionales y bioqumicos de la esquizofrenia obtenidos mediante tcnicas de neuroimagen, as como las posibles limitaciones que stas presentan. Desarrollo. Este trabajo sintetiza el conocimiento actual de la neurobiologa de la psicosis, mediante la revisin de estudios que incluyen tcnicas de neuroimagen estructurales resonancia magntica, imagen mediante tensor de difusin, funcionales tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT) y tomografa por emisin de positrones (PET) de perfusin, resonancia magntica funcional y bioqumicas o de transmisin PET y SPECT de transmisin, espectroscopia por resonancia magntica en la esquizofrenia. Conclusiones. Los estudios han conrmado los dcit cognitivos, las alteraciones estructurales y funcionales, la hiptesis dopaminrgica y las alteraciones en la sustancia blanca, entre otros muchos hallazgos; sin embargo, todava quedan muchas dudas y discrepancias por resolver en cuanto a los hallazgos de la neuroimagen en la esquizofrenia. Ensamblar distintas tcnicas de neuroimagen con estudios de gentica y farmacoterapia permitira obtener un conocimiento ms amplio de la siopatologa de la esquizofrenia. Palabras clave. Esquizofrenia. Estructural. Funcional. Neuroimagen. Neuroqumica. Psicosis. Psiquiatra.

Departamento de Psiquiatra; Unidad de Agudos; Parc Sanitari Sant Joan de Du; Sant Boi de Llobregat, Barcelona (J. CuevasEsteban). Instituto Aragons de Ciencias de la Salud; Zaragoza (A. Campayo, L. Gutirrez-Galve). Centro de Salud Mental Calatayud; Calatayud, Zaragoza (P. Gracia-Garca). Centro de Investigacin Biomdica en Red de Salud Mental, CIBERSAM; Ministerio de Ciencia e Innovacin; Madrid, Espaa (A. Campayo, L. Gutirrez-Galve, R. Lpez-Antn). UCL Institute of Neurology; Queen Square; Londres, Reino Unido (L. Gutirrez-Galve). Correspondencia: Dr. Jorge Cuevas Esteban. Unidad de Agudos de Psiquiatra. Parc Sanitari Sant Joan de Du. Doctor Antoni Pujadas, 42. E-08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona). Fax: +34 936 542 136.

Introduccin
La esquizofrenia es un complejo y variable trastorno psiquitrico caracterizado por una discapacidad cognitiva, social y emocional, acompaada de sntomas psicticos como delirios y alucinaciones. Es un invalidante trastorno mental que afecta a cerca del 1% de la poblacin general, y su incidencia es mayor en hombres que en mujeres. Los costes sociales y econmicos combinados son muy elevados, lo que la sita entre las diez primeras causas de discapacidad en el mundo [1,2]. Con el descubrimiento de las modalidades de imagen computarizadas en los aos setenta, fue posible crear mtodos cuantitativos para investigar si pacientes con diferentes trastornos psiquitricos podan diferir en tejido cerebral y volumen de uidos, como se revel a travs de la resonancia magntica (RM) y la tomografa computarizada (TC), as como en la densidad de neurorreceptores, como se observa a travs de la tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT) y la tomografa por emisin de positrones (PET) [3]. Entre los psiquiatras y otros especialistas en neurociencias, despierta gran inters la utilizacin

de la neuroimagen en los trastornos psiquitricos, y en especial en la esquizofrenia; sin embargo, existe un gran desconocimiento acerca de stos, en ocasiones por la escasa disponibilidad de las tcnicas ms complejas en la prctica clnica, otras veces por la dicultad para sintetizar la gran cantidad de material publicado acerca de cada una de las tcnicas. No obstante, en la revisin efectuada por los autores no se encontr ningn artculo en el que se realizase una composicin general de los hallazgos llevados a cabo por cada una de las tcnicas, ya que suelen limitarse a una tcnica de neuroimagen concreta o a un rea cerebral especca. En esta revisin se trata de presentar los fundamentos tcnicos e histricos de la investigacin con neuroimagen en psiquiatra y de documentar de forma sinttica los hallazgos estructurales, funcionales y bioqumicos de la esquizofrenia obtenidos mediante tcnicas de neuroimagen, para facilitar la comprensin y accesibilidad de la informacin. Se descartaron aquellos estudios relacionados con la neuroimagen en primeros episodios psicticos y con gentica, ya que, si bien comportan gran inters, son aspectos demasiado amplios para que se traten en una nica revisin.

E-mail: jcuevas_esteban@yahoo.es Aceptado tras revisin externa: 03.11.10. Cmo citar este artculo: Cuevas-Esteban J, Campayo A, Gutirrez-Galve L, Gracia-Garca P, Lpez-Antn R. Fundamentos y hallazgos de la neuroimagen en la esquizofrenia: una actualizacin. Rev Neurol 2011; 52: 27-36. 2011 Revista de Neurologa

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Tabla I. Modalidades de las tcnicas de neuroimagen. Tipo de imagen Estructural Tomograa axial computarizada Resonancia magntica Imagen mediante tensor de difusin Densidad de los tejidos Distintas propiedades de los tejidos (difusin del agua, ujo sanguneo, detalle anatmico...) Cuanticacin de la difusin del agua en el tejido cerebral Parmetros obtenidos

Funcional Tomografa computarizada por emisin de fotn nico Tomografa por emisin de positrones Resonancia magntica funcional Perfusin y metabolismo cerebral Niveles de desoxihemoglobina en la sangre

Bioqumica o de neurotransmisin Espectroscopia por resonancia magntica Tomografa por emisin de positrones y tomografa computarizada por emisin de fotn nico de neurotransmisin Cuanticacin de la concentracin de metabolitos en el tejido cerebral Distribucin, densidad, ocupacin de receptores, transportadores, enzimas, neurotransmisores

La informacin obtenida se estructura en tres apartados que facilitan la comprensin y organizacin de la literatura revisada, en funcin de la tcnica de neuroimagen utilizada: estructural, funcional y neuroqumica (Tabla I).

Fundamentos histricos
Aunque la siopatologa subyacente permanece todava desconocida, Kraepelin y Bleuler, quienes primero describieron demencia precoz y esquizofrenia, crean que las anormalidades cerebrales estaran ntimamente ligadas a la etiologa de la esquizofrenia [4]. A nales del siglo y principios del , los esfuerzos para identicar anormalidades en los cerebros post mortem llevaron a decepcionantes y contradictorios resultados, debidos en su mayor parte a la utilizacin de herramientas de medida rudimentarias y a la expectativa de encontrar grandes alteraciones cerebrales [5]. Es por ello que, hasta mitad de los aos setenta, el inters y el progreso en la neuropatologa de la esquizofrenia disminuyeron enormemente [4]. El inters en la investigacin no surgi hasta 1976, cuando a travs de la TC se descubri el engrosamiento de los ventrculos laterales cerebrales [6]. Los hallazgos en la investigacin en esquizofrenia conrman la presencia de anormalidades cerebrales es-

tructurales y adems sugieren la implicacin de un gran nmero de regiones cerebrales, muchas de las cuales estn funcionalmente conectadas [7]. En las dos ltimas dcadas y media ha habido grandes avances en neurociencia, incluyendo el uso y aplicacin de dichos avances en la prctica psiquitrica. Los aos noventa se celebraron como la dcada del cerebro, con unos hallazgos en investigacin sin precedentes y una productividad que llevaron a reducir las diferencias entre las enfermedades psiquitricas y neurolgicas. El avance de mayor importancia fue la introduccin de las tcnicas de neuroimagen, complementado por el uso de la neurociencia cognitiva, que han revolucionado el estudio de los trastornos psiquitricos y sus mecanismos biolgicos subyacentes. Las emergentes revelaciones de los estudios de neuroimagen prometen reconstruir las entidades diagnsticas actuales en nuevas entidades funcionales con implicaciones para su tratamiento [8].

Neuroimagen estructural
En 1984 se llev a cabo el primer estudio con RM en esquizofrenia [9]. Desde entonces, la RM ha estado presente en un gran nmero de estudios y ha dado a conocer algunas de las evidencias de anormalidades cerebrales en la esquizofrenia ms convincentes [4]. En la actualidad la mayor parte de los

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estudios de imagen estructural en la esquizofrenia se realizan empleando la RM. Los hallazgos ms replicados mediante esta tcnica aparecen resumidos en la tabla II. En los comienzos de la neuroimagen estructural, en la esquizofrenia era habitual la bsqueda de regiones de inters (ROI) para la observacin de alteraciones estructurales [10]. Estas ROI se centraban en estructuras fcilmente identicables a expensas de otras reas neocorticales donde la variabilidad intersujeto haca ms complicada su observacin. Debido a estos problemas, se han ido desarrollando tcnicas de anlisis estructural morfomtricas VBM (voxel-based morphometry) [11] que, mediante la segmentacin (extraccin de estructuras de inters que posibilita la visualizacin y anlisis de las caractersticas funcionales y anatmicas de stas), permiten realizar mediciones en vxeles (representacin de un espacio tridimensional, bien estructural o bien funcionalmente) [12].

Tabla II. Hallazgos estructurales ms replicados mediante resonancia magntica. Disminucin del tamao cerebral Ensanchamiento en las astas temporales de los ventrculos laterales Ensanchamiento del tercer ventrculo Reduccin de volumen de los ncleos talmicos pulvinar y mediodorsal Anormalidades del cuerpo calloso Disminucin del tamao del complejo amgdala-hipocampo Reduccin bilateral del volumen de la amgdala Aumento del tamao de los ganglios basales Reduccin del volumen de la sustancia gris de la circunvolucin temporal superior Menor tamao del lbulo temporal Lbulo frontal Disminucin del volumen de la sustancia blanca y del crtex prefrontal Alteraciones estructurales en el rea frontal ventral, la circunvolucin recta y el crtex orbitofrontal Diferencias en el volumen del lbulo parietal Diferencias en el volumen del lbulo occipital

Resonancia magntica
En el ao 2001, Shenton y et al efectuaron la revisin ms amplia que existe hasta el momento de los hallazgos estructurales en esquizofrenia realizados mediante RM. En dicho trabajo se revisaron ms de 193 estudios publicados entre los aos 1988 y 2000. Un 22% inform de un volumen cerebral menor en esquizofrnicos, lo que concuerda con las revisiones de los estudios post mortem [13]. Un 80% comunic un ensanchamiento de los ventrculos laterales (uno de los hallazgos de mayor consistencia en la literatura) ms prominente en el lado izquierdo, y especcamente ms documentado en las astas temporales de los ventrculos laterales. Este ensanchamiento se ha relacionado recientemente con una disminucin focal del parnquima cerebral en zonas especcas como el putamen, el tlamo y la circunvolucin temporal superior [14]. En el 73% de los estudios se encontr un ensanchamiento del tercer ventrculo con la consiguiente reduccin del tlamo por su proximidad anatmica. Dicho hallazgo se ha visto corroborado posteriormente por otro estudio que identicaba una disminucin del volumen de los ncleos talmicos pulvinar y mediodorsal [15]. En el 61% de los estudios revisados se observ un volumen del lbulo temporal menor y en el 74% se encontr una disminucin del tamao del complejo amgdala-hipocampo. Este hallazgo era objetivable ya en los primeros episodios psicticos [16,17]. Diversos metaanlisis de imagen estructural en la esquizofrenia [10,18,19] establecieron una reduccin bilateral del volumen de la amgdala del

6-10%, lo que sugera que la amgdala izquierda podra estar ms afectada que la derecha [20]. Y en el 100% de los casos se advirti una reduccin del volumen de la sustancia gris de la circunvolucin temporal superior. Los hallazgos del lbulo frontal son equvocos: en un 60% de los estudios se describieron anormalidades; sin embargo, estos estudios consideraban el lbulo frontal como una nica estructura a pesar de su alta diferenciacin funcional [21]. En los ltimos aos se ha conseguido realizar investigaciones ms exhaustivas mediante tcnicas de parcelacin del lbulo frontal con RM, en las que se objetivaron alteraciones estructurales en el rea frontal ventral, la corteza orbitofrontal y la circunvolucin recta, tanto en pacientes con primeros episodios psicticos como en pacientes de evolucin crnica [22-25]. Asimismo, se han relacionado reducciones en el volumen de la sustancia blanca del crtex prefrontal con sntomas negativos [26].

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Otros hallazgos interesantes del trabajo de Shenton et al [4] fueron los siguientes: anormalidades en el lbulo parietal (en el 60% de los estudios); diferencias en el volumen del lbulo occipital (44%); un rea cerebelosa menor (31%); un aumento del volumen de los ganglios basales (68%), si bien este hallazgo estaba inuido por el tratamiento con anti psicticos tpicos; disminucin del tlamo (42%) y anormalidades en el cuerpo calloso (63%). Un reciente metaanlisis llevado a cabo en el ao 2005 destac que, de las 50 regiones cerebrales estudiadas, las reas que se encontraban signicativamente reducidas en ms del 50% de los estudios eran la circunvolucin temporal superior izquierda y el lbulo temporal medial izquierdo, y en un 50% de los estudios se inform de cambios en la circunvolucin parahipocampal izquierda, la circunvolucin temporal superior derecha y la circunvolucin frontal medial izquierda [27]. Otro trabajo interesante es el publicado en el ao 2009 por Segall et al, que contaba con una muestra de 503 sujetos que provenan de dos estudios multicntricos. En l, se encontraron hallazgos signicativos de dcit en la sustancia gris del lbulo temporal, crtex cingulado anterior y regiones frontales de cerebros de pacientes con esquizofrenia con respecto a los controles [28]. En la esquizofrenia tambin se han demostrado asociaciones entre dcit de memoria, sntomas psicticos positivos y el tamao del hipocampo, la circunvolucin temporal superior y el lbulo temporal. Igualmente existe una asociacin entre funciones ejecutivas, sntomas negativos y el tamao del crtex prefrontal [18,29]. En denitiva, no hay resultados patognomnicos para la esquizofrenia. Los estudios de la asimetra cerebral muestran un solapamiento marcado entre pacientes esquizofrnicos y controles; sin embargo, la mayora de estos estudios sugiere la carencia o inversin de asimetras cerebrales [30]. Entre las principales desventajas de esta tcnica cabe destacar sus contraindicaciones absolutas: portar un implante de un dispositivo electrnico, como marcapasos, clips quirrgicos, vlvula cardaca articial o implantes auditivos metlicos. Adems, los tiempos de examen son an largos, se puede requerir sedacin, puede haber molestias relacionadas con el ruido del aparato y es difcil de realizar en personas que padecen claustrofobia.

Imagen mediante tensor de difusin

La imagen mediante tensor de difusin (DTI) es una relativamente nueva modalidad de imagen que ya se utiliza con asiduidad en investigacin. Debido a su

particular sensibilidad a la integridad de la sustancia blanca, se espera que la DTI permita nuevos avances en la siopatologa de la esquizofrenia [31], especialmente en lo que respecta a los cambios en la conectividad crtico-cortical [32]. Esta tcnica permite cuanticar la difusin del agua en el tejido cerebral [33]. En el interior de la sustancia blanca cerebral, las molculas de agua se difunden con mayor libertad a lo largo de los tractos mielinizados que a travs de ellos [34]. Dicha dependencia direccional de la difusin es denominada anisotropa, y cualquier reduccin en la anisotropa de la sustancia blanca indica una reduccin en el grado del orden tisular [35]. Las propiedades de los tractos brosos de la sustancia blanca incluyendo la densidad de las bras, el dimetro de las bras, el grosor de las vainas de mielina y la direccin de las bras afectan a la difusin de las molculas de agua. Proporciona informacin acerca de la relacin entre las anormalidades anatmicas y los sntomas clnicos observados en la enfermedad [33]. Una disminucin en la anisotropa, junto con un incremento en la difusin en el interior de los lbulos prefrontal y temporal, adems de anormalidades en los haces de bras que conectan estas regiones (incluyendo el fascculo uncinado, haces del cngulo y el fascculo arcuato), son los hallazgos positivos ms frecuentes en estudios de esquizofrenia [33]. Algunos estudios han descrito cambios en el cuerpo calloso [36] y anormalidades en la difusin de la cpsula interna [37]. La disfuncin del cuerpo calloso se ha visto implicada en las alucinaciones auditivas [38]. Dos estudios han investigado las diferencias en los pednculos cerebelosos de pacientes con esquizofrenia, comparados con controles, y los resultados fueron contradictorios. Uno de ellos no demostr diferencias [39] y el otro demostr una disminucin de la anisotropa en el centro de los pednculos cerebelosos [40]. La anisotropa de la sustancia blanca prefrontal se ha correlacionado con sntomas negativos, agresividad e impulsividad [41,42]. La anisotropa de las conexiones frontotemporales se ha puesto en relacin con errores en las funciones ejecutivas [43]. Las investigaciones ms recientes han utilizado, asociada a la DTI, la tractografa para investigar la continuidad de la orientacin axonal entre vxeles y, por lo tanto, poder inferir las vas de los tractos brosos en tres dimensiones [44]. Con esta novedosa tcnica se han obtenido nuevos hallazgos como los que se describen a continuacin: reduccin de la conectividad frontotemporal asociada a la edad en la esquizofrenia [45]; la contribucin de la disrupcin del frnix en la alteracin de la memoria en la esquizofrenia [46,47]; la reduccin de conexio-

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nes funcionales entre el hipocampo y regiones relacionadas con la memoria episdica como el crtex cingulado, el crtex prefrontal medial y la circunvolucin parahipocampal [48]; anomalas en el cuerpo calloso [49]; la relacin estructural del fascculo occipitofrontal superior con el tlamo y el rea prefrontal, y el deterioro de ste en la esquizofrenia [50]. Estos descubrimientos demuestran la superioridad de este mtodo para detectar anomalas sutiles en el conjunto de los tractos de sustancia blanca. La DTI es una tcnica de investigacin todava relativamente inmadura y los mtodos de adquisicin y anlisis de imgenes estn an en desarrollo. Algunas de las discrepancias en los hallazgos en los distintos estudios podra tener que ver con diferencias en la metodologa [51]. Una posible solucin a este problema sera realizar estudios con muestras ms grandes y homogneas de pacientes que compartiesen una fase comn de la enfermedad, as como su tratamiento [52], o un perl sintomatolgico similar [53]. La DTI es una herramienta nica para visualizar y segmentar los tractos de sustancia blanca, ya que permite evaluar los tractos segmentados cuantitativamente. La importancia de esta tcnica ser ms signicativa en la clnica y en las disciplinas de las neurociencias en el futuro [54].

Los primeros trabajos realizados mediante estas tcnicas pusieron especial nfasis en la hipofrontalidad en la esquizofrenia, hallazgo que con el tiempo se ha renado [60]. Este patrn de hipofrontalidad se ha comprobado durante la realizacin de determinadas tareas cognitivas, como el test de clasicacin de cartas de Wisconsin, la tarea de ejecucin continuada, la torre de Londres, etc. Si bien se observ un patrn de actividad cerebral similar, haba una importante heterogeneidad [61]. En cuanto al lbulo temporal, una revisin llevada a cabo en el ao 2000 hall un incremento de la actividad del lbulo temporal en 13 estudios con SPECT y 6 estudios con PET [62]. Estas tcnicas tambin se han empleado para identicar las reas implicadas en las alucinaciones auditivas, y se han relacionado con el aumento de la actividad en el crtex auditivo primario y secundario, regiones de Broca y de Wernicke, el estriado, el complejo amgdala-hipocampo y el crtex cingular anterior, aunque estos resultados no se han replicado en todos los estudios [63,64]. Estas tcnicas estn perdiendo terreno en favor de la RM funcional (RMf ), ya que son pruebas invasivas, que implican la utilizacin de radiotrazadores, con un coste econmico elevado y con una resolucin temporo-espacial pobre.

Neuroimagen funcional
El principal objetivo de cualquier tcnica de neuroimagen funcional es el de proporcionar un claro mapa de las reas de activacin o de desactivacin neuronal en el cerebro, asociadas a una tarea cognitiva determinada [55]. Desde el ao 1974, en el que Ingvar y Franzen [56] analizaron las anormalidades en la distribucin del ujo sanguneo cerebral de esquizofrnicos, los trabajos de imagen funcional en la esquizofrenia se han sucedido, utilizando tcnicas de imagen cada vez ms avanzadas. Las tareas cognitivas que se realizaron evaluaban funciones ejecutivas como atencin, abstraccin y memoria de trabajo, procesamiento emocional, lenguaje y alteraciones sensitivomotoras, entre otras [57]. La neuroimagen funcional proporciona un acceso directo a la investigacin de la siopatologa de la esquizofrenia in vivo [58].

Resonancia magntica funcional

La RMf se est imponiendo como una tcnica de gran inters en el estudio de la actividad cerebral por su escasa invasividad y su alta resolucin temporoespacial. Se trata de una tcnica que localiza las reas del cerebro que se activan como respuesta a un estmulo o funcin cognitiva, ya que tiene la capacidad para obtener informacin sobre el nivel relativo de oxigenacin del tejido sin la utilizacin de un tra zador radioactivo [65]. No slo se impone en el estudio de la esquizofrenia, sino tambin en el de otros trastornos mentales, como el obsesivo-compulsivo [66,67] o el de dcit de atencin/hiperactividad [68], y en el estudio de la ecacia de terapias no farmacolgicas, como la terapia cognitivo-conductual [69]. En una amplia revisin de neuroimagen funcional en esquizofrenia llevada a cabo por Kindermann et al en el ao 1997 [55], se analizaron los hallazgos ms importantes obtenidos por distintos estudios. Entre ellos cabe destacar: una menor activacin de las reas corticales sensitivomotoras al realizar tareas motoras, una menor activacin de la circunvolucin temporal superior en respuesta a los estmulos auditivos durante las alucinaciones auditivas y una menor activacin del crtex prefrontal durante

PET y SPECT de perfusin

Tanto la PET como la SPECT proporcionan informacin funcional, es decir, de actividad neuronal, a travs del metabolismo caso de la PET o de la perfusin cerebral regional caso del SPECT [59].

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tareas cognitivas complejas como la uidez verbal y el lenguaje auditivo. Estudios ms recientes centran sus esfuerzos en encontrar anomalas en distintas reas cerebrales: algunas investigaciones han revelado conexiones anormales entre las reas frontales y estructuras corticales y subcorticales [70], y han llegado incluso a postular que la relacin daada entre el crtex prefrontal dorsolateral derecho y otras reas frontales podra estar relacionada con falsas creencias, ideacin delirante y percepcin distorsionada del mundo externo [71]. Otros sugieren que la conectividad del crtex prefrontal dorsolateral con el rea temporal podra subyacer a los dcit en la codicacin de las palabras [72]. La amgdala, el cerebelo y el crtex insular se han estudiado tambin desde el punto de vista funcional. La amgdala en la esquizofrenia se caracteriza por una reducida activacin ante estmulos emocionales y una mayor activacin asociada a la sintomatologa psictica positiva [20]. En cuanto al cerebelo, los resultados de diversos estudios apuntan a una implicacin en las funciones cognitivas, disgregacin del pensamiento y memoria de trabajo verbal [73]. El crtex insular se ha relacionado con una mayor activacin durante las alucinaciones auditivas [74]. En el tlamo se ha hallado una disminucin de la activacin en la esquizofrenia al realizar tareas relacionadas con memoria de trabajo, atencin selectiva, velocidad de procesamiento y aprendizaje verbal [75]. Todas estas investigaciones reconocen la posible inuencia de las medicaciones antipsicticas en los resultados obtenidos, lo que plantea la necesidad de estudios ms exhaustivos que tengan en cuenta este posible sesgo. Adems el anlisis de los datos es complejo y largo, y los resultados pueden ser en ocasiones artefactados. En la actualidad, algunos autores reivindican una mayor utilidad para la RMf, tanto en la clnica como en la teraputica, dado el enorme potencial de esta tcnica [76].

Espectroscopia por resonancia magntica

La ERM es un procedimiento no invasivo y no radioactivo que permite la cuanticacin de diversos metabolitos en regiones especcas del cerebro humano [78]. Desde 1991 se ha empleado para identicar los cambios en el cerebro de pacientes esquizofrnicos [79]. El fsforo y el hidrgeno son los tomos ms utilizados en la ERM [80]. Mientras que la espectroscopia de fsforo permite estudiar el metabolismo de la clula y el neurodesarrollo, la del hidrgeno da informacin acerca de los niveles de neurotransmisin y la integridad. La ERM de hidrgeno hace posible la medicin de determinadas sustancias qumicas metablicamente importantes. El metabolito visible mediante ERM ms abundante en el cerebro humano es el N-acetil-aspartato (NAA), que est presente casi exclusivamente en el sistema nervioso y que es, de forma hipottica, un marcador de las neuronas viables; por lo tanto, puede considerarse un marcador de densidad neuronal por volumen de tejido cerebral [81]. De acuerdo con un amplio metaanlisis llevado a cabo por Steen et al [82] en el 2005, los nicos tejidos en los que se han obtenido hallazgos de reduccin de NAA reproducibles y slidos son el lbulo frontal, incluyendo la sustancia gris y blanca cortical, y el hipocampo. La evidencia de reduccin de NAA es menor en tejidos de los ganglios basales, en los lbulos cerebrales distintos del frontal y en estructuras medias cerebrales. Esta reduccin de NAA podra ser un reejo de la prdida de volumen debido a cambios metablicos o a un menor nmero de conexiones sinpticas [83]. Existen investigaciones recientes que ponen de maniesto que el tratamiento con medicacin antipsictica puede tener efecto sobre los niveles de NAA de los cerebros de esquizofrnicos. Los pacientes tratados con antipsicticos atpicos tienen niveles ms elevados de NAA en el hipocampo que los de pacientes tratados con haloperidol [84]. Los pacientes que fueron tratados ms tiempo con antipsicticos tenan mayores niveles de NAA en el cingulado anterior, lo que lleva a pensar que los antipsicticos atpicos podan revertir la disminucin observada en esquizofrnicos crnicos [85]. La ERM de fsforo es de gran utilidad para investigar la disfuncin de la membrana celular neuronal [83]. Los hallazgos mediante esta tcnica sugieren alteraciones en la membrana, al objetivarse una menor regeneracin de membrana en la esquizofrenia temprana y tarda [57]. Como inconveniente de la tcnica cabe destacar que no todos los metabolitos medidos son relevantes en la enferme-

Neuroimagen bioqumica o de transmisin

El trmino imagen cerebral neuroqumica no es estndar en el campo de la neuroimagen, y nicamente puede denirse vagamente por los criterios de inclusin y exclusin [77]. En esta revisin hemos incorporado bajo esta denominacin las siguientes tcnicas: espectroscopia por resonancia magntica (ERM), PET y SPECT. stas se encargan de medir objetivos neuroqumicos en el cerebro (densidad de receptores, concentracin de neurotransmisores, metabolitos, etc.).

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dad, que muchos metabolitos no se pueden medir y que necesita de un hardware muy especco para su utilizacin.

PET y SPECT de neurotransmisin

Las tcnicas de neuroimagen mediante PET y SPECT proporcionan una importante va para examinar la neuroqumica in vivo [57] y, consecuentemente, la biologa de la esquizofrenia. Se espera que los avances en el conocimiento de la neurobiologa de la esquizofrenia conduzcan a mejoras en el tratamiento y a avances clnicos. Tambin nos ayudan a conocer de qu modo el tratamiento afecta a la enfermedad, a travs del mecanismo de accin de los antipsicticos atpicos [3]. Los receptores D2 de dopamina (DA) son de un inters esencial en la siopatologa de la esquizofrenia. En la revisin llevada a cabo por Zipursky et al en el ao 2007 [3], los estudios revisados sugeran que los pacientes con esquizofrenia tenan mayores niveles de DA intrasinptica, que eran ms sensibles a las propiedades deplecionadoras de las drogas como la anfetamina, y que mayores niveles de DA se asociaban a sntomas psicticos ms graves y con una mejora sintomtica mayor de los sntomas positivos al administrar medicaciones que bloquean la DA. Un metaanlisis de estudios con PET, que cuanticaba la densidad de receptores dopaminrgicos D2 estriatales en pacientes esquizofrnicos con o sin tratamiento, mostraba una variabilidad signicativamente mayor de la densidad de receptores dopaminrgicos D2, con posible elevacin, comparada con sujetos controles sanos [86]. Adems, en el ao 2004, Parellada et al [87] demostraron la ausencia de diferencias entre sexos en la unin a los receptores D2, lo que contradeca las investigaciones previas que hablaban de asimetra estriatal izquierda en pacientes esquizofrnicos varones. En conjunto, se puede extraer de los estudios que los pacientes que sufren psicosis o con gran riesgo de padecerla tienen hipersensibilidad del sistema de la DA, que podra ser especialmente vulnerable al efecto deplecionador de DA de las drogas ilcitas (cocana, anfetamina, cannabis...) y del estrs [3]. Los estudios de neurorreceptores ms recientes relacionan la funcin de la DA con los procesos cognitivos en la esquizofrenia [57]. La transmisin dopaminrgica cortical va receptores D1 podra tener importancia en la memoria de trabajo daada y en la sintomatologa negativa [88], mientras que la actividad estriatal dopaminrgica va receptores D2 podra modular la organizacin temporal, el rendimiento motor y la inhibicin conductual [89].

Otro importante hallazgo in vivo es la disfuncin de los receptores dopaminrgicos D1 en el crtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia [90]. La concentracin de los receptores dopaminrgicos D2 en el crtex cingulado anterior y subregiones talmicas se da en menor nmero en el cerebro de esquizofrnicos, segn una investigacin de Takaha shi et al en el ao 2006 [91]. En cuanto al tratamiento con antipsicticos, se sabe que los efectos adversos extrapiramidales de los antipsicticos tpicos resultan del elevado bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 estriatales, mientras que los antipsicticos atpicos producen el benecio teraputico a travs de niveles de ocupacin modesta y transitoria de los receptores D2 estriatales [57]. Es necesario profundizar ms para determinar qu niveles de ocupacin de los receptores dopaminrgicos se requieren, cunto tiempo es necesario que estn ocupados y por qu algunos pacientes no responden a la medicacin a pesar de una importante ocupacin de los receptores D2. Adems, tambin resulta de inters averiguar qu otra sintomatologa podra relacionarse con la unin de los frmacos a receptores dopaminrgicos o no dopaminrgicos (serotonina, cido -aminobutrico, glutamato).

Conclusiones
La introduccin y el uso de tcnicas de neuroimagen han proporcionado poderosas herramientas para el estudio de la neurobiologa de los trastornos psiquitricos, especialmente en el de la esquizofrenia. Los estudios han conrmado los dcit cognitivos, las alteraciones estructurales, la hiptesis dopaminrgica o las alteraciones en la sustancia blanca, entre otros muchos hallazgos; sin embargo, todava quedan muchas dudas y discrepancias por resolver en cuanto a los hallazgos de neuroimagen en la esquizofrenia. En general, la mayor parte de estudios coincide en armar que las futuras investigaciones deberan incluir muestras ms amplias y homogneas de pacientes que compartiesen una fase comn de la enfermedad, muestras de pacientes con primeros episodios psicticos con seguimientos longitudinales, adems de incluir muestras de familiares de pacientes con esquizofrenia. Las diferencias metodolgicas que existen entre los distintos estudios podran resolverse creando grupos de investigacin que se estandarizasen en la adquisicin, procesamiento y anlisis de los datos. Adems, ensamblar distintas tcnicas de neuroimagen con estudios de gentica y

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farmacoterapia permitira obtener un conocimiento ms amplio de la siopatologa de la esquizofrenia. Las alteraciones estructurales y funcionales podran relacionarse con factores de riesgo genticos como el gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y de la neurorregulina 1 (NRG1). Diversos factores neurobiolgicos, al interactuar, podran ser el nexo de unin entre dichas alteraciones genticas y las alteraciones en la neuroimagen. Estas interacciones requeriran grandes estudios multicntricos con el n de tener la suciente envergadura como para identicarlos [92]. En un futuro estos avances quiz permitan la reconstruccin de los actuales diagnsticos en nuevas entidades basadas en el genotipo-fenotipo y colaboren en el desarrollo de nuevos frmacos y en la introduccin de intervenciones preventivas, as como en la deteccin temprana del trastorno. En ese sentido, es importante resear la importancia que la neuroimagen cobrar en el futuro en lo que a la prctica clnica diaria hace referencia, por lo que el uso de la neuroimagen junto con la valoracin clnica nos permitir mejorar en aspectos diagnsticos de las enfermedades neuropsiquitricas. Asimismo, probablemente la neuroimagen estar ligada a las intervenciones y a las elecciones teraputicas, como as lo constatan la imagen molecular y la neuroimagen genmica.
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Background and ndings of neuroimaging in schizophrenia: an update

Introduction. Neuroimaging of psychiatric disorders, especially on schizophrenia, has been increased in the last decade. Dierent brain imaging techniques have become a useful tool to discover the pathophysiology of schizophrenia. Aims. To describe scientic and historical background of neuroimaging in psychiatry, and to describe the current structural, functional and neurochemical ndings in schizophrenia using brain imaging techniques, and their potential disadvantages. Development. This review synthesizes our current knowledge on the neurobiology of psychosis, reviewing studies including structural (magnetic resonance imaging, diusion tensor imaging), functional (PET and SPECT, functional magnetic resonance imaging) and neurochemical/transmission (neurochemical PET and SPECT, magnetic resonance spectroscopy) neuroimaging techniques on schizophrenia. Conclusions. Cognitive impairment, structural and functional disturbances, dopaminergic hypothesis, white matter changes, and any other ndings, have been reported. Nevertheless, there are still many doubts and discrepancies to solve, regarding to neuroimaging in schizophrenia. Coupling multimodal imaging with genetics and pharmacotherapeutic studies will further assist in understanding the pathophysiology of schizophrenia. Key words. Functional. Neurochemical. Neuroimaging. Psychiatry. Psychosis. Schizophrenia. Structural.

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