UNIVERSIDADE CATLICA DE GOIS UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS CENTRO UNIVERSITRIO DE ANPOLIS

MULTIPLICIDADE ESTRUTURAL DO PARACETAMOL NO ESTADO SLIDO

ODEIZE VIANA COSTA

Goinia 2009

UNIVERSIDADE CATLICA DE GOIS UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS CENTRO UNIVERSITRIO DE ANPOLIS

MULTIPLICIDADE ESTRUTURAL DO PARACETAMOL NO ESTADO SLIDO

ODEIZE VIANA COSTA

Dissertao apresentada ao Programa de PsGraduao em Gesto, Pesquisa e Desenvolvimento em Tecnologia Farmacutica, oferecido numa associao entre a Universidade Catlica de Gois, a Universidade Estadual de Gois e o Centro Universitrio de Anpolis, para obteno do ttulo de mestre.

Orientador: Prof. Dr. Hamilton Barbosa Napolitano

Goinia 2009

C837m

Costa, Odeize Viana. Multiplicidade estrutural do paracetamol no estado slido / Odeize Viana Costa. 2009. 56 f. Dissertao (mestrado) Universidade Catlica de Gois, Universidade Estadual de Gois, Centro Universitrio de Anpolis, 2009. Orientador: Prof. Dr. Hamilton Barbosa Napolitano. 1. Paracetamol polimorfismo estado slido. 2. Frmaco cristalizao aspecto estrutural. 3. Polimorfismo. I. Ttulo. CDU: 615.015(043.3)

iii

DEDICATRIA

Deus que sempre iluminou minha vida guiou

meus caminhos e me deu fora, coragem e determinao para lutar pelos meus sonhos e jamais desistir diante das adversidades.

Ao meu esposo Ronaldo e aos meus filhos Vitor e Talles, pelo incentivo e apoio em todos os momentos da minha vida. iv

AGRADECIMENTOS

A Deus, pois sem Ele este momento no seria possvel. Ele guia meus passos a cada dia de minha vida, dando-me coerncia e determinao para no desistir diante das adversidades.

Ao meu orientador Hamilton Barbosa Napolitano, exemplo de seriedade, competncia, dedicao, excelncia e simplicidade, seus princpios e carter simbolizam o verdadeiro mestre. Sua ateno, disposio e ensinamentos permitiram a

concretizao desse trabalho.

Aos professores da banca examinadora, por aceitar o convite para avaliar esta dissertao, me sinto honrada.

Enfim,

todos

que

direta

ou

indiretamente,

participaram comigo da realizao deste sonho de vida, vibrando por cada conquista.

Tudo possvel ao que cr (Marcos 9.23) v

Por vezes sentimos que aquilo que fazemos no seno uma gota de gua do mar. Mas o mar seria menor se lhe faltasse uma gota.

Madre Tereza de Calcut vi

SUMRIO

LISTA DE FIGURAS ................................................................................................... x LISTA DE TABELAS ................................................................................................. xii LISTA DE ABREVIAES........................................................................................xiii RESUMO.................................................................................................................. xiv ABSTRACT ............................................................................................................... xv 1. INTRODUO ........................................................................................................1 2. CONSIDERAES SOBRE O PARACETAMOL ..................................................4 2.1 Aspectos Qumicos .............................................................................................4 2.2 Aspectos Gerais ..................................................................................................5 2.3 Farmacocintica e Metabolismo ........................................................................6 2.4 Posologia .............................................................................................................7 2.5 Reaes Adversas e Toxicologia .......................................................................8 2.6 Mtodos Oficiais para Quantificao de Paracetamol .....................................8 2.6.1 Farmacopia Brasileira (2004).........................................................................9 2.6.2 Farmacopia Americana (USP XXI, 1985).......................................................9 2.6.3 Mtodo Oficial de Anlise (AOAC, 1984) ......................................................10 2.6.4 Laboratrios Que Produzem o Paracetamol ................................................10 2.7 Anlises para Identificao e Deteco de Polimorfos..................................11 2.7.1 Anlise Trmica ..............................................................................................11

vii

2.7.2 Espectrofotometria de Infravermelho ...........................................................13 2.7.3 Microscopia ptica e Eletrnica ...................................................................14 2.7.4 Espectroscopia Vibracional: Espectroscopia Raman .................................15 2.8 Anlise Conformacional ...................................................................................15 2.9 Parmetros Estruturais .....................................................................................16 2.10 Parmetros Fsicos Qumicos e Fsicos Mecnicos ....................................18 2.11 Polimorfismo do Paracetamol ........................................................................19 3. DESCRIO ESTRUTURAL DO PARACETAMOL ............................................23 3.1 Frmula Estrutural do Paracetamol .................................................................23 3.2 Cristalografia .....................................................................................................23 3.2.1 Simetria Translacional em Slidos Cristalinos............................................25 3.2.2 Simetria Pontual .............................................................................................25 3.2.3 Redes de Bravais ...........................................................................................26 3.2.4 Os 32 Grupos Pontuais Cristalinos ..............................................................27 3.2.5 Os Grupos de Laue ........................................................................................29 3.2.6 Os Grupos Espaciais .....................................................................................30 3.2.7 Difrao de Raios X ........................................................................................32 3.3 Dados Cristalogrficos obtidos pelo Banco de Dados CCDC para os trinta e oito polimorfos para o Paracetamol ......................................................................40 3.4 Trinta e duas diferentes formas de empacotamento cristalino obtidos pelo Banco de Dados CCDC para o Paracetamol .........................................................43 viii

4. CONSIDERAES FINAIS ..................................................................................49 5. REFERNCIAS .....................................................................................................51 APNDICES A1, A2, A3, A4, A5, A6 (POLIFORMOS DO PARACETAMOL) APNDICES B1, B2 (Resoluo da Farmacopia Brasileira) APNDICES C (Resoluo da Farmacopia Americana)

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Srie de compostos derivados do para-Aminofenol. Legenda: (1)

para-

Aminofenol, (2) Acetanilida, (3) Fenacetina e (4) Paracetamol. (SILVA, 2002)............5 Figura 2 - Curva de DSC de um Material Polimrico..................................................13 Figura 3 - Representao de um Espectrmetro de Infravermelho Simples ..............14 Figura 4 - Sistemas Cristalinos Fundamentais ...........................................................17 Figura 5 - A molcula de Paracetamol .......................................................................20 Figura 6 - Frmula Estrutural do Paracetamol............................................................23 Figura 7 - Disposio dos cristais no espao .............................................................24 Figura 8 - Retculo cristalino de um cristal de NaCl e sua cela unitria respectiva ....25 Figura 9 - Redes de Bravais.......................................................................................27 Figura 10 - Grupos pontuais para os sistemas triclnico, monoclnico, tetragonal e ortorrmbico. ..............................................................................................................28 Figura 11 - Grupos pontuais para os sistemas trigonal, hexagonal e cbico. ............29 Figura 12 - Grupos cristalinos centrossimtricos........................................................29 Figura 13 - Operao de simetria de rotao helicoidal. ............................................30 Figura 14 - Operao de simetria de reflexo deslizante. ..........................................31 Figura 15 - Espalhamento decorrente de uma distribuio discreta de carga............35 Figura 16 - Dependncia do vetor espalhamento S em relao a s e so. ..................37 Figura 17 - Representao esquemtica (fora de escala) da equao de Bragg.......39 Figura 18 - Forma 01: empacotamento cristalino AHEPUY .......................................43 Figura 19 - Forma 02: empacotamento cristalino HUMJEE .......................................43 Figura 20 - Forma 03: empacotamento cristalino HXACAN01 ...................................43 Figura 21 - Forma 04: empacotamento cristalino HXACAN04 ...................................43 Figura 22 - Forma 05: empacotamento cristalino HXACAN06 ...................................43 Figura 23 - Forma 06: empacotamento cristalino HXACAN07 ...................................43 x

Figura 24 - Forma 07: empacotamento cristalino HXACAN08 ...................................44 Figura 25 - Forma 08: empacotamento cristalino HXACAN09 ...................................44 Figura 26 - Forma 09: empacotamento cristalino HXACAN10 ...................................44 Figura 27 - Forma 10: empacotamento cristalino HXACAN11 ...................................44 Figura 28 - Forma 11: empacotamento cristalino HXACAN12 ...................................44 Figura 29 - Forma 12: empacotamento cristalino HXACAN13 ...................................44 Figura 30 - Forma 13: empacotamento cristalino HXACAN14 ...................................45 Figura 31 - Forma 14: empacotamento cristalino HXACAN15 ...................................45 Figura 32 - Forma 15: empacotamento cristalino HXACAN16 ...................................45 Figura 33 - Forma 16: empacotamento cristalino HXACAN17 ...................................45 Figura 34 - Forma 17: empacotamento cristalino HXACAN18 ...................................45 Figura 35 - Forma 18: empacotamento cristalino HXACAN19 ...................................45 Figura 36 - Forma 19: empacotamento cristalino HXACAN21 ...................................46 Figura 37 - Forma 20: empacotamento cristalino HXACAN22 ...................................46 Figura 38 - Forma 21: empacotamento cristalino HXACAN23 ...................................46 Figura 39 - Forma 22: empacotamento cristalino HXACAN24 ...................................46 Figura 40 - Forma 23: empacotamento cristalino MUPPES.......................................46 Figura 41 - Forma 24: empacotamento cristalino MUPPES01 ...................................46 Figura 42 - Forma 25: empacotamento cristalino MUPPES02 ...................................47 Figura 43 - Forma 26: empacotamento cristalino MUPPIW .......................................47 Figura 44 - Forma 27: empacotamento cristalino MUPPOC ......................................47 Figura 45 - Forma 28: empacotamento cristalino MUPPUI ........................................47 Figura 46 - Forma 29: empacotamento cristalino MUPQAP ......................................47 Figura 47 - Forma 30: empacotamento cristalino MUPQET.......................................47 Figura 48 - Forma 31: empacotamento cristalino OSMISIM ......................................48 Figura 49 - Forma 31: empacotamento cristalino OSMISIM ......................................48 xi

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Os sete sistemas critalinos com suas respectivas simetrias e restries de parmetros de cela unitria... ...............................................................................17 Tabela 2- Os trinta e oito polimorfos para o Paracetamol ........................................40

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LISTA DE ABREVIAES E ACRNIMOS

PVP - Polivinilpirrodona DSC - Calorimetria Diferencial por Varredura USP - Farmacopia Americana P& D - Pesquisa e Desenvolvimento FDA - Food and Drugs Administration AINE - Antiinflamatrio no esteroidal SQR - Substncia Qumica de Referncia COX-1 - Enzima Cicloxigenases 1 COX-2 - Enzima Cicloxigenases 2 TG - Termogravimetria PG - Prostaglandina DL - Dose Letal MEV - Microscpio Eletrnico de Varredura PPM Parte por milho

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RESUMO

O tema deste estudo focou a anlise do polimorfismo do Paracetamol no estado slido. Assim, diante do uso constante do Paracetamol na farmacologia e na qumica em geral, justifica-se estudos que possam mostrar mais sobre sua composio e suas variantes no estado slido. Conclui-se que as tcnicas de anlise de polimorfismo do frmaco Paracetamol, bem como outros, permitem verificar diferentes aspectos estruturais, dinmicos e energticos da substncia. Existem diferentes tcnicas e metodologia empregadas, tais como Cristalografia, Espectroscopia, Anlise Trmica e Microscpia. Neste estudo verificou-se a existncia de polimorfos que possam ser formados durante o ltimo estgio do desenvolvimento de um composto. A presena de polimorfos uma das principais fontes de variao no comportamento de dissoluo dos frmacos, sendo que a influncia sobre a velocidade de dissoluo determinada por mudanas na solubilidade dos distintos polimorfos. Qualquer alterao na forma de cristalizao pode, assim, alterar tambm a biodisponibilidade, a estabilidade qumica e fsica e ter implicaes na elaborao da forma farmacutica. Conclui-se, portanto que fatores tecnolgicos como a utilizao de solventes de cristalizao, precipitao, processos de compresso e reduo do tamanho de partculas so de grande importncia na transio polimrfica de frmacos. Caso no momento da formulao no se verifique qual ser o polimorfo utilizado pode-se obter um produto ineficaz devido ao comprometimento da dissoluo do princpio ativo e, conseqentemente, de sua biodisponibilidade. Palavras chaves: aspectos estruturais, cristalizao, Paracetamol, polimorfismo.

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ABSTRACT

The theme of this study focused on polymorphisms of Paracetamol in the solid state. So, before the constant use of Paracetamol in Pharmacology and Chemistry in general, it justify studies that more about, its composition and its variations in the solid state. It is concluded that the technical analysis of polymorphism of the drug Paracetamol, as well as others, shows different structural aspects, and dynamic energy of the substance in the solid state. There are different techniques employed, such as Crystallography, Spectroscopy, Thermal Analysis and Microscopy. This study was important to verify the existence of polymorphisms that can be formed during the last stage of the development of a compound. Thus, the presence of polymorphism is a major source of variation in the behavior of dissolution of drugs, and the influence on the dissolution rate is determined by changes in the solubility of the different polymorphous. Any change in the way of crystallization can also change the bioavailability, chemical stability and physical development and have implications for the pharmaceutical form. It is finally concluded that technological factors such as the use of solvents to the crystallization, precipitation, process of compression and reducing the size of particles are of great importance in the polymorphic transition of drugs. If, at the time of formulation, it is not verified wich polymorphous can be used, its possible to obtain a product ineffective due to the involvement of the dissolution of the active principle and hence its bioavailability. Key words: crystallization, Paracetamol, polymorphism, structural aspects.

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1. INTRODUO

Frente necessidade de conhecimentos cada vez mais vastos dentro da rea de Sntese Orgnica, Qumica Orgnica e Qumica Medicinal, este estudo prope o tema: polimorfismo do Paracetamol no estado slido. Tem-se como objetivo principal analisar o polimorfismo do Paracetamol no estado slido. Como objetivos especficos tm-se: destacar a importncia do conhecimento estrutural molecular do Paracetamol; evidenciar as anlises necessrias para o Paracetamol; ressaltar quantos laboratrios produz; demonstrar a descrio estrutural do Paracetamol, evidenciando a cristalografia, os parmetros estruturais e demais anlises, e fazer um parmetro fsico-qumico e fsico-mecnico do Paracetamol. Para este fim, h uma variedade de tcnicas qumicas e fsicas. Dentre as qumicas temos faixa de fuso, pH, teor de gua resduo por incinerao, cloreto, sulfato, sulfeto, metais pesados, substncias facilmente carbonizveis, aminofenol livre, cloroacetanilida. A quantificao do princpio ativo no produto final um dos mais importantes, uma vez que fator primrio na garantia da administrao de doses corretas do Paracetamol. (FARMACOPIA BRASILEIRA, 2004). As tcnicas fsicas, associadas

principalmente aos mtodos espectroscpicos e espectromtricos constituem uma tarefa que recebe contribuies de carter multidisciplinar. Entretanto, poucas so as ferramentas rotineiramente disponveis quando se faz necessrio saber a distribuio espacial relativa dos tomos constituintes de uma dada molcula. Essas ferramentas incluem as seguintes metodologias: Difrao de Raios-X por Monocristais, Difraes de Nutrons, Ressonncia Magntica Nuclear (RMN), Espalhamento de Raios-X a Baixo ngulo (SAXS) em Soluo, Microscopia Eletrnica (ME), Modelagem Terica e outros. Dentre estas, o mtodo cristalogrfico apresenta-se como o mais adequado devido alta resoluo com que se pode descrever a densidade eletrnica (DRENTH, 1994). Esse mtodo fornece o

conhecimento da disposio tridimensional dos tomos da estrutura molecular para compostos no estado cristalino quando expostos radiao X, no necessitando algum conhecimento a respeito do composto (GIOCOVAZZO et al., 1992). A Cristalografia de Raios-X uma metodologia de determinao da estrutura molecular e da estrutura cristalina, baseada no fenmeno da difrao que ocorre devido interao da radiao eletromagntica com a matria cristalina. Quando um 1

feixe de raios-X atinge algum material cristalino, seus eltrons so forados a oscilar devido ao campo eletromagntico da radiao incidente, tornando-se uma nova fonte espalhadora em todas as direes, uma vez que carga acelerada emite radiao (GIACOVAZZO, 1992; CULLITY, 1978). Estes feixes difratados apresentam um padro recproco ao padro dos tomos no cristal. O padro de difrao o resultado da superposio das ondas espalhadas devido s interferncias construtivas e destrutivas, por objetos que sejam da mesma ordem de grandeza do comprimento de onda da radiao (NAPOLITANO et. al., 2005). Os dados obtidos atravs de experimentos de Difrao de Raios-X consistem apenas nas intensidades e nas posies dos feixes difratados, a partir dos quais se pode obter a amplitude dos fatores de estrutura e, a partir destes, a estrutura molecular e cristalina (VITERBO, 1992). Toda informao explcita das fases dos fatores de estrutura perdida durante o experimento, o que impossibilita a determinao analtica da estrutura a partir das intensidades medidas (CULLITY, 1978). As posies atmicas so determinadas pelos valores mximos da funo da densidade eletrnica (VITERBO, 1992). Para que essa funo seja conhecida, tornase necessrio o conhecimento dos fatores de estrutura (amplitude e fase) de cada reflexo coletada. Nesse sentido, o trabalho de caracterizao estrutural da amostra cristalina a construo da densidade eletrnica a partir das amplitudes e fases dos fatores de estrutura. Uma vez que estas informaes so obtidas e as posies dos tomos precisamente conhecidas, so calculadas as distncias inter-atmicas, os ngulos de ligao, e as caractersticas moleculares de interesse como, por exemplo, a planaridade e a estabilidade de um grupo particular de tomos, os ngulos entre os planos e os ngulos conformacionais (GLUSKER & TRUEBLOOD, 1985; STOUT & JENSEN, 1989). Assim, diante do uso constante do Paracetamol na farmacologia e na qumica em geral, justifica-se estudos que possam mostrar mais sobre ele, sua composio e suas variantes no estado slido. Como metodologia, destaca-se que a pesquisa ter uma abordagem descritiva, de acordo com seus objetivos, apontando caractersticas de um fenmeno: o polimorfismo do Paracetamol no estado slido. O mtodo de procedimento ser a pesquisa bibliogrfica onde os dados sero coletados na literatura especializada, tratando os dados de forma clara e contextual dentro do que for utilizado como base bibliogrfica. Ser uma pesquisa exploratria que visa proporcionar maior familiaridade com o problema com vistas a torn-lo explcito ou a 2

construir hipteses. Atualmente, a grande maioria dos frmacos so sintetizados em laboratrios. (LEE, STEVEN, 1995). Vrias etapas so necessrias para o seu processamento, e a caracterizao de um composto uma das fases mais relevantes. Por ser bastante seguro e no interagir com a maioria dos medicamentos, o Paracetamol ou Acetaminofeno um dos analgsicos mais utilizados atualmente. um frmaco com propriedades analgsicas, mas sem propriedades antiinflamatrias clinicamente significativas. Atua por inibio da sntese das prostaglandinas (HINZ et al., 2007), mediadores celulares responsveis pelo aparecimento da dor. Essa substncia tem tambm efeitos antipirticos (SCHILDKNECHT et al., 2008). utilizado nas formas de apresentao: cpsulas, comprimidos, gotas, xaropes e injetveis. Difere dos analgsicos opiides, porque no provoca euforia nem altera o estado de humor do doente. Da mesma forma que os antiflamatrios no esteroidais (AINES), no causa problemas de dependncia, tolerncia e sndrome de abstinncia. (BRUNTON et al., 2003).

2. CONSIDERAES SOBRE O PARACETAMOL

O Paracetamol, tambm denominado Acetaminofeno, foi sintetizado na Alemanha em 1878 por Morse, e primeiramente utilizado na clnica por Von Mering em 1887 (BERTOLINI et al., 2003). Porm, somente em 1949 foi oficialmente introduzido como agente teraputico, uma vez que foi reconhecido que essa substncia era o principal metablito ativo da Fenacetina e da Acetanilida, frmacos analgsicos e antipirticos que o precederam terapeuticamente desde o sculo XVIII (SILVA, 2002). A Acetanilida, membro original dos derivados do p-Aminofenol, foi introduzida na medicina em 1886 com o nome de antifebrina e sua ao antipirtica foi descoberta acidentalmente. Todavia, a Acetanilida demonstrou ser

excessivamente txica. Na busca de compostos menos txicos, outros derivados do p-Aminofenol foram testados e um dos mais satisfatrios foi a Fenacetina, introduzida para fins teraputicos em 1887, e foi extensamente empregada em misturas analgsicas at ser implicada em nefropatia causada por abuso de analgsicos (BRUNTON et al., 2003). Viu-se, ento, que as atividades analgsicas e antipirticas do Paracetamol eram semelhantes s da Fenacetina e da Acetanilida, contudo, ao contrrio destas duas drogas, no apresentava como efeito txico a formao de metahemoglobina (hemoglobina incapaz de transportar oxignio). A popularidade do Paracetamol como analgsico e antipirtico tornou-se marcante a partir de 1955 quando foi lanado nos EUA com o nome comercial de Tylenol (BOOTING, 2000).

2.1 Aspectos Qumicos

O Paracetamol, Acetaminofeno ou N-acetil-p-Aminofenol ou 4-acetamidofenol, um cido orgnico fraco (pKa= 9,5). Pertencente classe dos derivados do paraAminofenol (Figura 1), o ltimo frmaco ainda utilizado na clnica mdica representante dos analgsicos anilnicos: Acetanilida, Fenacetina e Paracetamol (BERTOLINI et al., 2003). Ele obtido por meio da reduo do p-Nitrofenol a pAminofenol, que acetilado por aquecimento de uma mistura de anidrido actico e cido actico glacial. A sua frmula qumica, cuja estrutura molecular est

representada na (Figura 1), C8H9NO2 e a massa molar 151,16g/mol (NATIONAL TOXICOLOGY PROGRAM, 1993).

Figura 1 - Srie de compostos derivados do para-Aminofenol. Legenda: (1) para-Aminofenol, (2) Acetanilida, (3) Fenacetina e (4) Paracetamol. (SILVA, 2002).

A principal rota de degradao que contribui para a instabilidade do Paracetamol (I) a sua hidrlise que produz p-Aminofenol (II) e cido actico (III). A reao de hidrlise (Equao 1) catalisada por cidos ou bases (CONNORS et al., 1986).

Equao 1 - Hidrolise do paracetamol

2.2 Aspectos Gerais

I. Solubilidade solvel em lcool, tem dificuldade de solubilizar em gua a 25C, insolvel em benzeno e ter (DIAS et al., 2004). Apresenta estabilidade em soluo aquosa, cuja estabilidade mxima pode ocorrer em pH 6-7 (CONNORS et al., 1986). 5

II. Estabilidade Quando puro e seco estvel a temperaturas inferiores a 45C. III. Absoro no ultravioleta O pico de mxima absoro no ultravioleta em meio cido a 245nm, e em meio bsico, est a 257nm com uma absortividade molar de 13.000. IV. Sistema de classificao biofarmacutica considerado, no sistema de classificao biofarmacutica, altamente solvel e pouco permevel, sendo classificado no grupo 3. (LINDENBERG et al., 2004)

2.3 Farmacocintica e Metabolismo

O Paracetamol administrado por via oral e a absoro est relacionada taxa de esvaziamento gstrico, sendo que as concentraes sanguneas mximas habitualmente so alcanadas em 30-60 minutos (KATZUNG, 2003). Em crianas, os nveis mximos so obtidos aps 30 minutos (GOODMAN et al., 2003). No plasma, a concentrao teraputica est na faixa de 10 a 20 g/ml e pequenas doses de Paracetamol so rapidamente absorvidas, todavia a absoro de doses mais elevadas varia consideravelmente com o esvaziamento intestinal, a presena de alimento e a hora do dia. A biodisponibilidade de 70 a 90 % (MOFFAT, 1986). A meia-vida plasmtica do Paracetamol de 1,5 a 3 horas em adultos e de cerca de 5 horas em recm nascidos, e largamente distribudo no corpo humano por meio dos fluidos biolgicos sendo encontrado na mesma concentrao na saliva e no plasma. (MOFFAT, 1986; KATZUNG, 2003). A eliminao se d primariamente como conjugados no txicos de glicorundeos e sulfatos, mas uma pequena proporo oxidada pelo sistema enzimtico citocromo P450 (BRUNTON et al., 2003). Outras reaes metablicas acontecem nos rins e no intestino (NATIONAL TOXICOLOGY PROGRAM, 1993), sendo que a converso do Acetaminofeno em p-Aminofenol nos rins a provvel responsvel por nefrotoxicidade em altas doses de Paracetamol. Existem evidncias de que o Paracetamol atue no mecanismo antinociceptivo das vias descendentes serotoninrgicas (BONNEFONT et al., 2007), o que explicaria os seus efeitos analgsicos. Por outro lado, assim como os demais AINES, o Paracetamol tambm age sobre as cicloxigenases COX-1 e COX-2. 6

Ambas as enzimas convertem o cido araquidnico, inicialmente, em intermedirios instveis das prostaglandina G2(PGG2) e prostaglandina H2(PGH2), os quais so precursores de todos os ismeros de prostaglandina (PG), como tambm, da prostaciclina e do tromboxano (BRUNTON et al., 2003). A COX-1 a isoforma constitutiva, encontrada na maioria das clulas e tecidos normais. A COX-2, por sua vez, uma protena rara nos tecidos dos mamferos (SIMMONS et al., 2000). Dentre seus vrios efeitos fisiolgicos, a COX-1 induz a sntese de PG, que confere proteo mucosa gstrica, e sntese de tromboxanos envolvidos na agregao plaquetria (BRUNTON et al., 2003). A COX-2 altamente induzida nos fibroblastos, nos macrfagos, no endotlio vascular e em outros tipos celulares, por uma variedade de estmulos, especialmente em condies de inflamao, sendo responsvel pela sntese de PG relacionado aos processos febris, no sistema nervoso central, (SIMMONS et al., 2000) e pela sntese de prostaglandina relacionada aos processos inflamatrios (BRUNTON et al., 2003). Tm sido reportadas evidncias de que o Paracetamol atue como inibidor da sntese de Prostaglandina por meio de suas aes sobre a ciclooxigenase (COX-2) e, tambm, de que os efeitos deste frmaco sejam similares aos dos inibidores seletivos da COX-2 (HINZ et al., 2007). Tal observao permite a compreenso da eficcia do Paracetamol como antipirtico sem atividade gastrotxica e antiplaquetria associadas. Por outro lado, a fraca atividade antiinflamatria deste frmaco poderia ser explicada pela reduo da sua ao sobre a COX-2 na presena de altas concentraes de perxidos no tecido, como verificado nas leses inflamatrias (SCHILDKNECHT et al., 2008).

2.4 Posologia

A dose habitual varia de 300 mg a 1g dirios, em intervalo de 4 horas (KOROLKOVAS et al., 1988). A dor aguda e a febre podem ser tratadas com 325500 mg, quatro vezes ao dia, com doses proporcionalmente menores em crianas (KATZUNG, 2003). J LINDENBERG et al., (2004), citam doses de 100 a 500 mg.

2.5 Reaes Adversas e Toxicologia

O Paracetamol acabou substituindo a Fenacetina em diversas formulaes farmacuticas por apresentar menor toxicidade (no apresentar metemoglobinemia) (KOROLKOVAS et al., 1988). Quando administrado em doses teraputicas, pode-se verificar, algumas vezes, um leve aumento das enzimas hepticas na ausncia de ictercia: esse aumento reversvel quando se suspende a utilizao desse frmaco. Em doses maiores, observa-se a ocorrncia de tonteira, excitao e desorientao (KATZUNG, 2003). Dose letal (DL50) a quantidade de uma

determinada substncia que necessrio ingerir ou administrar para provocar a morte a pelo menos 50% da populao em estudo, geralmente expressa-se em mg/kg, o Paracetamol tem DL50 de 338 mg/mL em ratos por via oral e de 500 mg/mL por via intra-peritonial. A dose letal mnima cerca de 10 g do frmaco, sendo encontrados sintomas de necrose heptica aps 12 horas. Porm, com doses plasmticas de 120 a 300 g/mL pode-se verificar necrose heptica a partir de 4 horas da ingesto (MOFFAT, 1986). A ingesto de 15 g pode se fatal, sendo a morte causada por hepatotoxicidade grave com necrose no centro lobular, algumas vezes associadas necrose tubular renal aguda. Os sintomas iniciais da leso heptica incluem nuseas, vmitos, diarria, e dor abdominal. Dados recentes citam o Paracetamol em raros casos de leso renal sem comprometimento heptico. Em casos de superdosagens, alm da terapia de apoio, o suprimento de grupos sulfdricos para neutralizar os metablitos txicos constitui uma medida que se mostrou extremamente til (KATZUNG, 2003).

2.6 Mtodos Oficiais para Quantificao de Paracetamol

Para garantir que os medicamentos estejam adequados para administrao e assegurar que seu emprego no venha acarretar riscos sade humana, diversas anlises de qualidade descritas em compndios oficiais e baseadas em medidas fsicas, qumicas e microbiolgicas so recomendadas, devendo ser realizadas pelas empresas produtoras antes de sua liberao ao consumidor. A pureza das substncias de referncia de fundamental importncia para a validao dos mtodos analticos. Segundo a Food and Drugs Administration (FDA), existem duas 8

categorias de Sustncias Qumicas de Referncia (SQR): compendiais, so obtidas de fontes como The United States Pharmacopeia (USP) e no necessitam de caracterizao posterior; e as no compendiais que so aquelas com elevado teor de pureza, mas que devem ser cuidadosamente caracterizadas para garantir sua identidade, potncia e pureza (SWARTZ & KRULL, 1998). A credibilidade nos procedimentos aplicados ao controle de qualidade de medicamentos um fator essencial na indstria farmacutica. Para isto, necessrio que o mtodo analtico empregado seja, ento, validado, assegurando, assim, a confiabilidade dos resultados obtidos (GOMES, 2003). Com relao ao Paracetamol, dentre as anlises de qualidade realizadas temos: faixa de fuso, pH, teor de gua, resduo por incinerao, cloreto, sulfato, sulfeto, metais pesados, substncia facilmente carbonizveis, Aminofenol livres, Cloroacetanilida. A quantificao do princpio ativo no produto final um dos mais importantes, uma vez que fator primrio na garantia da administrao de doses corretas. Desta forma, a quantificao visa contornar episdios decorrentes da no-conformidade dos teores da substncia com o indicado nominalmente nos rtulos dos medicamentos, tais como: ineficcia teraputica devido administrao de subdoses, ou ainda, quadros de intoxicao associados s doses acima das recomendadas, (FARMACOPIA BRASILEIRA, 2004)

2.6.1 Farmacopia Brasileira (2004)

A Farmacopia Brasileira (2004) preconiza, para o doseamento de Paracetamol em amostras slidas (comprimidos e tabletes orais), a

Espectrofotometria de Absoro Molecular na regio do Ultravioleta.

2.6.2 Farmacopia Americana (USP XXI, 1985).

A Farmacopia dos Estados Unidos em seu Formulrio Nacional (The United States Pharmacopeia USP XXI; The National Formulary NF XVI, 1985) recomenda, para o doseamento de Paracetamol em amostras slidas (tabletes orais), a Cromatografia Lquida com Deteco Espectrofotomtrica na regio do Ultravioleta. 9

2.6.3 Mtodo Oficial de Anlise (AOAC, 1984)

O mtodo oficial recomendado pela Associao dos Qumicos Analticos Oficiais Association of Official Analyticak Chemists (AOAC), emprega para o doseamento do Paracetamol em tabletes orais a Espectrofotometria de Absoro Molecular na regio do Ultravioleta. O procedimento assemelha-se bastante ao mtodo empregado pela Farmacopia Americana.

2.6.4 Laboratrios que Produzem o Paracetamol

A indstria farmacutica possui caractersticas diferenciadas em relao a outros, e a sua principal caracterstica o elevado gasto com Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) de novos processos e produtos. Para se ter uma idia, enquanto os outros setores gastam em mdia 4% do faturamento em P&D, a indstria farmacutica gasta em mdia 21,2% (LISBOA et al., 2001).

Consequentemente, possui um elevado ritmo de inovaes e isto implica em variaes profundas em lideranas de mercado. O lanamento de um medicamento revolucionrio pode elevar um laboratrio a uma posio de destaque em pouco tempo. A concorrncia dos genricos e a sua rpida difuso pelo mundo tambm vem contribuindo para diminuir o tempo do monoplio efetivo do produto e, com isso, tem exercido maior presso sobre os laboratrios por novas descobertas. Olhando a questo sob outra perspectiva, questionam-se quantas das registradas inovaes na indstria nos ltimos 50 anos realmente representam novos benefcios aos consumidores. Segundo LISBOA et al. (2001): No temerrio afirmar que a estratgia de lanar novos produtos, mais que uma preocupao dos laboratrios em tratar um nmero cada vez maior de doenas, vem a ser uma estratgia de procupao de espao no mercado. De acordo com GRABOWSKI e VERNON (1994) os investimentos altos so consequncias do tipo de desenvolvimento que ocorre no setor farmacutico onde a maior parte resulta em fracasso: dentre 5.000 a 10.000 molculas sintetizadas, em mdia, apenas uma aprovada. Apenas 3 de cada 10 drogas lanadas de 1980 a 1984 tiveram retornos maiores que os custos mdios de P&D antes de incidirem os impostos. Segundo FAGAN (1998) os custos em P&D so muito elevados na indstria farmacutica, pois a aprovao de um medicamento 10

pelos rgos regulatrios requer que se efetuem estudos muito dispendiosos em seres humanos. A cifra para o desenvolvimento completo de um medicamento chega a alcanar 350 milhes de dlares e chegam a atingir, de acordo com RUPPRECHR (1999) em mdia 20,3% da receita da empresa. O tempo mdio entre o incio de um desenvolvimento e o lanamento do medicamento de 12 anos. A disponibilidade e o acesso aos medicamentos constituem parmetros que permitem medir a qualidade dos servios de sade e constituem indicadores sociais de justia e equidade na distribuio das riquezas de uma nao. Para se ter uma idia da concorrncia no setor, h sete anos existia apenas cinco laboratrios que fabricavam cerca de 260 medicamentos genricos. Hoje, j so 54 indstrias produzindo 1.670 diferentes produtos dessa categoria, segundo a Pr-Genricos. O Paracetamol, que tem o Tylenol como referencial, feito por 24 laboratrios, dentre eles: Apotex, Biosinttica, Brainfarma, Bunker, EMS, Eurofarma, Greenpharma, Hipolabor, Kinder, Medley, Merck, Neo Qumica, Prati-Donaduzzi, Prodotti, Teuto, Theodoro F Sobral, Unio Qumica, etc.

2.7 Anlises Para Identificao e Deteco de Polimorfos

As tcnicas analticas mais importantes e capazes de gerar dados que em conjuntos confirmam a presena de diferentes formas polimrficas cristalinas so: Anlise trmica, espectroscopia vibracional, espectrofotometria de infravermelho, microscopia eletrnica, estudos de solubilidade.

2.7.1 Anlise Trmica

As tcnicas de anlise trmica so amplamente utilizadas para caracterizao de substncias farmacuticas no estado slido. So tcnicas que avaliam as propriedades fsicas de uma amostra em funo da temperatura ou do tempo, enquanto essa substncia submetida a um programa controlado de temperatura. Embora exista um nmero grande de tcnicas termo analticas, as mais usadas so a Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) e a Termogravimetria (TG) (GIRON, 1995). Este conjunto de tcnicas permite determinar caractersticas trmicas de 11

materiais puros ou em mistura, medindo suas propriedades endotrmicas, como, por exemplo, fuso, ebulio, sublimao, vaporizao, dessolvatao, transio de fase slido-slido e degradao qumica, ou medindo propriedades exotrmicas, como, cristalizao e decomposio oxidativa. A Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) mede a diferena de energia fornecida substncia em anlise e a um material de referncia em funo da temperatura, enquanto essas so submetidas a uma programao controlada de temperatura (BRITTAIN, 1999). aplicada para investigaes de mudanas termodinmicas que ocorram durante o aquecimento da substncia. Na tcnica de DSC, a amostra e a referncia - que um cadinho de alumnio vazio, so aquecidas a uma taxa controlada, e o fluxo de calor necessrio para mant-las mesma temperatura medido durante o acontecimento de um fenmeno fsico ou qumico que ocorra com a amostra. As curvas de DSC so registradas como fluxo de calor versus temperatura. A rea do sinal diretamente proporcional quantidade de calor liberado (evento exotrmico) ou absorvido (evento endotrmico), e a integrao desse sinal fornecem a quantidade de calor envolvida em J/g ou cal/g. Na avaliao de substncias que apresentam diferentes formas cristalinas possvel determinar a mudana de estrutura cristalina, as temperaturas de fuso e dessolvatao que aparecem em sinais endotrmicos e exotrmicos na curva de DSC. Permite ainda a discriminao entre os sistemas polimrficos como monotropismos ou enantiotropismos e auxilia na preveno e anlise para a descoberta de hidratos e solvatos. Estudo de soro-dessoro tambm pode ser avaliado por esta tcnica provendo maiores detalhes para a caracterizao de estruturas polimrficas (GIRON, 1995; BRITTAIN, 1999).

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Curva tpica de DSC (Fig.2). Transies endotrmicas so representadas por sinais descendentes enquanto as transies exotrmicas so reconhecidas por sinais ascendentes.

Figura 2 - Curva de DSC de um Material Polimrico

2.7.2 Espectrofotometria de Infravermelho

A Espectrofotometria de Absoro na regio do Infravermelho uma tcnica espectroscpica fundamental que permite a identificao de uma substncia orgnica ou mineral pelos grupos funcionais presentes no material em anlise. Baseia-se na medida da energia absorvida para a vibrao de cada uma das ligaes qumicas presentes na substncia (BRITTAIN, 1999). A amostra

submetida a uma radiao de comprimento de onda na regio do Infravermelho. A faixa de radiao utilizada na qumica orgnica e vai de 0,6 a 2,5 (4000 a 500 cm1

). Um espectro de Infravermelho apresenta grande quantidade de sinais, chamados

de bandas, e caracterstico de uma molcula como um todo, porm os grupamentos e ligaes apresentam absores que geram bandas de formato caracterstico da estrutura da molcula (BRITTAIN, 1999).

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Figura 3 - Representao de um Espectrmetro de Infravermelho Simples

2.7.3 Microscopia ptica e Eletrnica

A Microscopia uma tcnica importante para a caracterizao de polimorfos, pois atravs dela pode-se observar a forma cristalina de uma substncia, como por exemplo, o tamanho e a forma dos cristais (BRITTAIN, 1999). O Microscpio ptico tem a iluminao e o conjunto de lentes como seus elementos bsicos. Para materiais opacos luz, observa-se uma superfcie polida e utiliza-se a luz refletida na amostra. A superfcie polida pode ou no sofrer ataque qumico para evidenciar a presena de alguns cristais. O aumento mximo de um microscpio ptico da ordem de 2000 vezes. Consequentemente, alguns elementos estruturais, por serem muito pequenos, tornam-se difceis de serem observados neste tipo de microscpio. Neste caso, emprega-se o Microscpio Eletrnico de Varredura (MEV). O MEV um equipamento que alcana um aumento mximo muitas vezes maior que o ptico. Permite a obteno de informaes estruturais como tamanho e forma dos cristais.

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2.7.4 Espectroscopia Vibracional: Espectroscopia Raman

O espectro Raman obtido fazendo-se a luz monocromtica de um laser incidir sobre a amostra que se deseja estudar. A luz espalhada dispersa por uma rede de difrao no espectrmetro e suas componentes so recolhidas num detector que converte a intensidade da luz em sinais eltricos que so interpretados na forma de um espectro Raman (BRITTAIN, 1999). A Espectroscopia Raman permite uma caracterizao mais fcil das diferenas estruturais e tambm pode ser usada como um mtodo de diferenciao de polimorfos ou solvatos, pois, devido sua habilidade em obter dados em frequncias vibracionais muito baixas, pode dar informaes sobre a rede vibracional de um cristal.

2.8 Anlise Conformacional

Uma variedade de mtodos encontra-se disponvel hoje, com os quais se pode determinar a estrutura dos receptores e seus complexos com os respectivos ligantes (sejam eles agonistas1 totais, parciais ou antagonistas2). Entre eles pode-se citar a Cristalografia de Raios-X de Alta Resoluo, que mostra quais subunidades do ligante esto interagindo com quais regies do receptor e onde as interaes por ligao hidrognio e hidrofbicas esto ocorrendo. Similarmente, as tcnicas de Ressonncia Magntica Nuclear bi e tri-dimensionais podem fornecer detalhes das interaes que h pouco tempo ainda no eram conhecidas. A expresso pseudopolimorfismo se aplica aos hidratos e solva tos3 obtidos numa cristalizao. As implicaes do pseudopolimorfismo se referem ao fato de que algumas molculas de solvente podem estar presentes na estrutura cristalina de uma substncia, interferindo na sua cristalizao (MORRIS, 1999; BECKMAN, 2003). Se a gua for a molcula solvatante, isto , se um hidrato for formado, a interao entre

Agonista: substncia qumica que, na dinmica biolgica, ao se conectar com os receptores alteram a sua conformao desencadeando um efeito celular. 2 Antagonista: substncia ou medicamento que se ope s atividades de outra substncia orgnica ou medicamentosa, por efeito fisiolgico, qumico ou mediante medicamento competitivo. 3 Solvatos: so cristais de uma substncia em que molculas de solvente (orgnico ou inorgnico) esto incorporadas ao retculo cristalino.

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a substncia e a gua, que ocorre na fase cristalina, reduz a quantidade de energia liberada quando o hidrato slido dissolve-se em gua. Consequentemente, cristais hidratados tendem a exibir uma solubilidade aquosa inferior de suas formas no hidratadas. Esse decrscimo em solubilidade pode levar precipitao de frmacos de solues (AULTON, 2005). Quando outros solventes, que no a gua, est presente no retculo cristalino, a substncia denominada solvato. De modo geral, indesejvel utilizar solvatos para fins farmacuticos, dado que a presena de vapores orgnicos pode ser vista como impureza desnecessria no produto. No caso de vapores orgnicos serem txicos, obviamente, sob nenhuma circunstncia a substncia ser apropriada para fins farmacuticos. A presena de pseudopolimorfos deve ser identificada, uma vez que a maioria dos polimorfos pode ser obtida mudando-se o solvente de cristalizao (AULTON, 2005). Esses resultados evidenciam a necessidade de se controlar e detectar todas as possveis formas cristalinas de um frmaco, evitando o aparecimento de diferentes fases cristalinas, de fases amorfas e solvatadas, em funo da interao das espcies do soluto com o solvente.

2.9 Parmetros Estruturais

As substncias no estado slido podem ser cristalinas ou amorfas ou uma combinao de ambas. As substncias cristalinas so aquelas nas quais as molculas esto dispostas segundo uma ordem definida, que se repete indefinidamente ao longo de toda a partcula. Uma das propriedades caractersticas dos cristais o Ponto de Fuso, que definido como a temperatura na qual a rede cristalina desestruturada, fazendo com que as molculas ganhem, a partir do aquecimento, energia suficiente para vencer as foras de atrao que mantm o cristal coeso. Consequentemente, o cristal, cujas molculas so mantidas por foras fracas, tem pontos de fuso baixos, enquanto cristais com estruturas mantidas por foras de atrao mais fortes, como numerosas ligaes de hidrognio, tm elevados pontos de fuso (VLACK, 1970). No estado slido, os tomos de uma molcula podem existir em um dos sete arranjos cristalinos fundamentais: triclnico, monoclnico, ortorrmbico, rombodrico, tetragonal, hexagonal ou cbico (VLACK, 1970). Qualquer empacotamento atmico dever se encaixar em um dos sete 16

principais tipos de cristais. Estes esto intimamente associados com o modo pelo qual o espao pode ser dividido em volumes iguais, pela interseo de superfcies planas. O mais simples e mais regular deles envolve trs conjuntos, mutuamente perpendiculares, de planos paralelos, igualmente espaados entre si, de forma a dar uma srie de cubos. Outros mtodos de diviso do espao inclui as combinaes mostradas na Tabela 1 (VLACK, 1970).

Figura 4 - Sistemas Cristalinos Fundamentais. Figura 4 Sistemas Cristalinos Fundamentais

Tabela 1 - Os sete sistemas cristalinos com suas respectivas simetrias e restries de parmetro de cela unitria. Sistemas Eixos ngulos Axiais Cbico Tetragonal Ortorrmbico Monoclnico Triclnico Hexagonal Rombodrico a= b = c a= b c a b c a b c a b c a= b c a= b = c Todos os ngulos = 90 Todos os ngulos = 90 Todos os ngulos = 90 2 ngulos = 90; 1 ngulo 90 Todos os ngulos diferentes; nenhum igual a 90. ngulo = 90 e 120 Todos os ngulos iguais, mas no 90.

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Numa definio simples, cristais so arranjos atmicos ou moleculares cuja estrutura se repete numa forma peridica tridimensional, a qual devida coordenao atmica no interior do material. Algumas vezes, esta repetio controla a forma externa do cristal, mas em todos os casos, o arranjo atmico persiste mesmo que as superfcies externas sejam alteradas. Diferenas visuais no caracterizam polimorfismo, pois a cristalizao de uma substncia ocorre em trs diferentes direes e um composto pode produzir cristais morfologicamente diferentes porque cresceu preferencialmente numa determinada direo (VLACK, 1970)

2.10 Parmetros Fsico-Qumicos e Fsico-Mecnicos

Entre as principais propriedades farmacotcnicas do Paracetamol esto a pouca habilidade de compresso, a tendncia ao capeamento e o baixo escoamento como o descrito por HONG-GUANG e RU-HUA (1995). Essas caractersticas fazem com que sua fabricao na forma de comprimidos seja quase que exclusivamente por granulao mida. Na granulao mida, um agente aglutinante na forma de soluo adicionado mistura de ps promovendo a formao do granulado. O granulado submetido secagem, calibrado por meio da passagem atravs de um tamis de tamanho definido, misturado com o lubrificante e comprimido. Na compresso direta os ps so misturados e comprimidos. A simplicidade desse processo em relao granulao mida traz inmeras vantagens como a diminuio no tempo de fabricao, aumentando a produtividade, a eliminao de vrias etapas de processamento, diminuindo a probabilidade de contaminao cruzada, o consumo de energia e a reduo do custo final do produto (THOMPSON, 2004). A compresso direta tambm requer uma rea fsica menor e menor nmero de equipamentos e de mo-de-obra, j que envolve somente trs estgios: a pesagem dos ps componentes da formulao, a mistura destes e a compresso (PRISTA et al., 1995). Alm disso, o mtodo de compresso direta o que melhor preserva a estabilidade dos componentes da formulao, quando comparado aos procedimentos que incluem granulao, j que no utiliza umidificao (adio de soluo aglutinante) e aquecimento (secagem) durante a produo. Por isso considerado adequado para o processamento de substncias higroscpicas e 18

termolbeis. Outra vantagem da compresso direta a desintegrao rpida do comprimido, onde as partculas do frmaco so liberadas facilmente dos excipientes do comprimido e ficam prontamente disponveis para a dissoluo (SHANGRAW, 1989). Por essas razes, o mtodo de obteno de comprimidos por compresso direta muito utilizado e, cada vez mais, as indstrias farmacuticas esto procurando desenvolver formulaes que possam ser fabricadas por esse mtodo. A principal limitao dessa tcnica consiste em utilizar at 30 % de princpio ativo, no sendo indicado para frmacos que apresentam baixo escoamento e segregao (JIVRAJ et al., 2000). H vrias formas de Paracetamol para compresso direta em misturas com vrios tipos de granulado como gelatina, polivinilpirrolidona, amido, entre outros (FACHAUX et al., 1995). Porm nessas misturas o Paracetamol no est puro (a 100 %), sendo que uma forma de Paracetamol pura para compresso direta seria muito conveniente comercialmente. J foi obtida uma forma de recristalizao do Paracetamol em soluo de Dioxano, que proporciona uma estrutura sintetizada e favorece a compresso, porm muito difcil a eliminao total do resduo de Dioxano (DI MARTINO et al., 1996). FACHAUX et al. (1995)

desenvolveram duas tcnicas de obteno de Paracetamol puro para compresso direta: a primeira, por cristalizao de uma soluo supersaturada, e a segunda, por transio de fase de uma suspenso densa. Em ambas as tcnicas os autores obtiveram Paracetamol sintetizado que diretamente compressvel. As limitaes das duas tcnicas foram a presena de resduo do solvente orgnico Dioxano, que variou de menos 50 PPM at 500 PPM, o baixo rendimento e o alto custo dos equipamentos e do processo, o que inviabiliza a produo de Paracetamol por estas tcnicas a nvel industrial. THOMPSON et al. (2004) estudaram os efeitos das impurezas durante a cristalizao do Paracetamol e verificaram que a presena das impurezas Acetanilida e Metacetamol altera a cristalizao desse frmaco formando um cristal menor, aumentando ainda mais a caracterstica de baixa compactao do Paracetamol.

2.11 Polimorfismo do Paracetamol

Muitos compostos orgnicos so capazes de adotar uma ou mais formas cristalinas puras de forma identificvel e definida, ou uma forma amorfa sem 19

estrutura definida, dependendo das condies (temperatura, solvente, tempo) sob as quais a cristalizao induzida. Essa propriedade pela qual uma nica substncia pode existir em mais de uma forma cristalina chamada de polimorfismo (DOELKER, 2002).

Figura 5 - A molcula de Paracetamol A molcula de Paracetamol (B) pode se cristalizar com os empacotamentos moleculares diferentes, gerando dois polimorfos (A e C) com propriedades fsicoqumicas diversas.

O interesse pelo polimorfismo em frmacos expandiu-se em consequncia de problemas enfrentados pela indstria farmacutica durante as dcadas de 1950 e 1960. Dois polimorfos de um mesmo composto podem ser to diferentes em estrutura cristalina e propriedades fsico-qumicas como dois compostos diferentes (VIPPAGUNTA et al., 2001). No entanto, essas diferenas aparecem quando o frmaco cristaliza-se em diferentes conformaes, e manifestam-se quando o frmaco encontra-se em estado slido (ANSEL et al., 2000). Assim, o ponto de fuso, a densidade, a solubilidade, a forma dos cristais, as propriedades eltricas, e o espectro de Difrao de Raios-X so caractersticas que podem variar com a forma polimrfica (RITSCHEL; KEARNS, 1999). Essas propriedades fsico-qumicas e algumas tcnicas de anlise auxiliam na caracterizao do polimorfo. As tcnicas de anlise permitem verificar diferentes aspectos estruturais, dinmicos e energticos da substncia no estado slido. Existem diferentes tcnicas empregadas, tais como Espectroscopia, Anlise Trmica e Microscopia, conforme j mencionas

anteriormente. A identificao e a caracterizao das formas de cristais devem ser realizadas para assegurar que a forma do cristal no produto final permanea inalterada. No entanto, durante a produo, certas operaes unitrias tais como 20

aquecimento, mistura e exposio ao solvente, alm de todas as qualidades atribudas a um produto slido, incluindo estabilidade, dissoluo, biodisponibilidade, aparncia, fabricao, densidade, dureza, podem ser influenciadas pela fase de transformao do cristal. Por isso, a possibilidade de alterao da forma do cristal durante a formulao e o processo de desenvolvimento devem ser considerados (ZHANG et al., 2004). Caso, no momento da formulao, no seja verificado qual ser o polimorfo utilizado, pode-se obter um produto ineficaz devido ao comprometimento da dissoluo do frmaco e, consequentemente, de sua biodisponibilidade. Os polimorfos podem ser classificados em enantitropos e montropos, sendo que os primeiros so reversveis e podem passar da forma metaestvel para a forma estvel, porm menos energtica (STORPIRTIS et al., 1999). Essas substncias que sofrem transio para a forma termodinamicamente estvel podem induzir alteraes nas formas farmacuticas de ps e formas farmacuticas slidas (BERGLUND et al., 1990). O uso de formas metaestveis, em geral, resulta em velocidades de dissoluo e solubilidade maiores que as formas cristalinas estveis do mesmo frmaco. (MARTN; VILADROSA, 2000). No entanto, o maior problema com o uso de polimorfos metaestveis para aumentar a dissoluo a converso da forma mais solvel e de maior energia para a forma cristalina de menor energia. Por este motivo, durante o desenvolvimento do medicamento, o cristal polimorfo de menor energia deveria ser identificado e escolhido, considerando que uma possvel converso polimrfica e o aparecimento deste polimorfo de menor energia, comparado ao polimorfo que est sendo comercializado, podem ser catastrficos, como aconteceu com o Ritonavir (BAUER et al., 2001). Outro aspecto importante que deve ser destacado no desenvolvimento e processo de seleo da forma do sal a capacidade de aumentar a escala de fabricao, j que fazer a forma do sal consistente e reprodutvel em larga escala ainda extremamente desafiante (HUANG; TONG, 2004). A existncia de polimorfos uma das principais fontes de variao no comportamento de dissoluo dos frmacos, sendo que a influncia sobre a velocidade de dissoluo determinada pelas mudanas na solubilidade dos distintos polimorfos (MARTN; VILADROSA, 2000). Em geral, a forma polimrficas mais estvel tem uma menor solubilidade (SNIDER et al., 2004). Apesar da interferncia de formas polimrficas em vrios aspectos do medicamento, nem sempre os testes adequados para identificar a presena de polimorfos so descritos. De acordo com DOELKER (2002), mais da metade das substncias 21

orgnicas da Farmacopia Europia existem em suas vrias formas cristalinas e esto divididas da seguinte maneira: Substncias unicamente monomorfas (42 %); Substncias unicamente amorfas (2 %); Polimorfos, hidratos e/ou solvatos (56 %). Atualmente, h algumas formas polimrficas conhecidas de frmacos que j esto sendo estudadas. A primeira a disponvel comercialmente e se encontra nos medicamentos comerciais. Possui baixa capacidade de compresso, sendo geralmente granulada para a manufatura dos comprimidos. A estrutura ortorrmbica apresenta outro tipo de plano com certa plasticidade, e esta propriedade confere caractersticas necessrias compresso direta. Todavia, para o processo de obteno da forma ortorrmbica, a temperatura e o tempo de congelamento devem ser muito bem controlados. Mesmo assim, traos da forma monoclnica permanecem, alm de haver uma converso da forma ortorrmbica para a monoclnica aps algum perodo de tempo (DI MARTINO et al., 1996). HONGGUANG e RU-HUA (1995) mostraram que os cristais de Paracetamol na forma de agulhas tm maior dificuldade para serem comprimidos, aumentando as chances de laminao e capeamento. AL-ZOUBI, KACHRIMANIS e MALAMATARIS (2002), obtiveram o Paracetamol na forma ortorrmbica a partir de uma soluo etanlica. Controlando-se a temperatura e o tempo de congelamento da soluo etanlica contendo o Paracetamol na forma monoclnica, conseguiram alta porcentagem de transformao para a forma ortorrmbica. Os autores tambm verificaram que os melhores resultados foram obtidos quando se utilizou menor temperatura (-20 C) e maior tempo de congelamento (34 minutos). Apesar dos bons resultados, a forma monoclnica aparece em quantidade razoveis durante o processo de secagem, provavelmente pela nucleao secundria estimulada pelo prprio solvente. GAREKANI et al. (2000), demonstraram que o Paracetamol cristalizado em presena de PVP numa concentrao de 0,5 % p/v tem as propriedades de compresso melhoradas quando comparado ao Paracetamol no tratado. Os comprimidos produzidos com Paracetamol cristalizado com PVP 10000 ou 50000 a 0,5 % p/v tiveram a fora de tenso aumentada e no demonstraram tendncia a capear mesmo em altas velocidades de compresso. Houve um aumento no grau de fragmentao durante a compresso, aumentando assim a fora de ligao inter partculas entre as partculas cristalizadas com PVP, fazendo esses comprimidos exibirem um comportamento mais plstico do que elstico. 22

3. DESCRIO ESTRUTURAL DO PARACETAMOL

3.1 Frmula Estrutural do Paracetamol

Figura 6 - Frmula Estrutural do Paracetamol N-(4-hidroxifenil)etanamida PM151,163g/mol Formula molecular C8H9 NO2

O Acetaminofeno (Paracetamol; N-acetil-p-Aminofenol) o espao metablito ativo da Fenacetina, analgsico bastante conhecido derivado do alcatro. uma alternativa eficaz para a Aspirina como agente analgsico-antipirtico; contudo, ao contrrio desta ltima, sua atividade antiinflamatria fraca e desta forma ele no til para tratar as condies inflamatrias. Como o Acetaminofeno bem tolerado, no produz muitos dos efeitos colaterais da Aspirina e vendido sem prescrio, ele tem assumido um papel importante como analgsico caseiro comum. Entretanto, a intoxicao aguda causa leso heptica fatal e os nmeros de auto-

envenenamentos e suicdios com acetaminofeno tm aumentado de forma alarmante nos ltimos anos. Alm disso, muitas pessoas, inclusive mdicos, parecem desconhecer que este medicamento possui pouca atividade

antiinflamatria (GOODMAN & GILMAN, 1996)

3.2 Cristalografia

. O mtodo cristalogrfico tem contribuies relevantes em diversas reas, dentre as quais pode-se citar Biologia Estrutural, Mineralogia, Geologia, Fsica e Qumica. O trabalho de determinao da estrutura tridimensional atravs da

Cristalografia de Raios-X envolve as seguintes etapas: sntese, cristalizao, coleta 23

de dados, processamento dos dados, resoluo da estrutura, refinamento, validao e anlise do modelo cristalogrfico, e ainda depsito da estrutura no banco de dados apropriado. Essa ltima etapa , s vezes, suprimida quando h algum valor econmico agregado estrutura resolvida. O mtodo difratomtrico fornece o conhecimento tridimensional de estruturas moleculares a nvel atmico para compostos no estado cristalino, proporcionando confiana nos resultados em pesquisas erigidas a partir do modelo estrutural obtido. A cristalografia uma cincia experimental que tem como objeto de estudo a disposio dos tomos em slidos. Estuda o cristal, ou cristais. Numa substncia cristalina os tomos esto dispostos em posies regulares no espao, ou seja, rede + base, onde, rede a estrutura geomtrica, e base a distribuio dos tomos em cada ponto da rede (Fig. 7).

Figura 7 - Disposio dos Cristais no Espao

A Cristalografia moderna tem por objetivo essencial o conhecimento da estrutura dos materiais a nvel atmico, independentemente do seu estado fsico e de sua origem, e das relaes entre essa estrutura e suas propriedades. A simetria tem fundamental importncia na cristalografia, pois possibilita caracterizar um monocristal a partir de uma unidade fundamental, simplificando o trabalho de determinao estrutural. Um ponto, um eixo ou um plano constituem os elementos de simetria. Inverses em relao a um ponto, rotaes em torno de um eixo, e 24

reflexes sobre um plano, caracterizam as operaes de simetria (GLASSER 2001). Em geral, existem dois tipos de simetria translacional e pontual. A simetria translacional descreve uma repetio peridica de um aspecto estrutural atravs de um comprimento, de uma rea ou um volume. A simetria pontual descreve a repetio peridica em torno de um ponto. Reflexes, rotaes, inverses so simetrias pontuais.

3.2.1 Simetria Translacional em Slidos Cristalinos

Um slido cristalino consiste em um grande nmero de molculas idnticas arranjadas de maneira regular que se repete em todas as direes. Esta repetio de uma estrutura unitria individual em um padro regular quanto forma e orientao s possvel via simetria translacional, que a caracterstica fundamental do estado slido cristalino (TRUEBLOOD, 2004). Todos os cristais perfeitos apresentam simetria translacional nas trs dimenses, no entanto outros elementos de simetria (rotaes, inverses e reflexes) tambm esto presentes (LAKE, 2004).

Figura 8 - Retculo cristalino de um cristal de NaCl e sua cela unitria respectiva

3.2.2 Simetria Pontual

Para molculas individuais, todas as operaes de simetria podem ser classificadas em: rotaes prprias (rotaes de uma determinada frao de 360 25

em torno de um eixo de rotao), e rotaes imprprias (a combinao de uma rotao e uma reflexo simultnea em um plano perpendicular ao eixo). As operaes de rotao e inverso so casos especiais das operaes de rotao imprprias. Todas as operaes de simetria imprprias envolvem a mudana de quiralidade4 da molcula, enquanto que as operaes de rotaes prprias mantm a mesma configurao. Isto tem implicaes importantes em estruturas de molculas quirais (LAKE, 2004). Para uma molcula simples, todos os elementos de simetria presentes devem passar atravs de um ponto comum no centro da molcula. Por esta razo, a coleo total de todas as operaes de simetria para uma molcula constitui os grupos pontuais, e cada grupo pontual possui sua prpria caracterstica e um smbolo convencional (LAKE, 2004).

3.2.3 Redes de Bravais

Em funo das localizaes das partculas (tomos, ons ou molculas) na cela unitria e de seu padro de vizinhana (topologia), foram estabelecidas 14 estruturas cristalinas bsicas, as denominadas redes de Bravais. Todos os materiais cristalinos at agora identificados pertencem a um dos 14 arranjos tridimensionais correspondentes s estruturas cristalinas bsicas de Bravais (GIACOVAZO, 1992). Para determinar completamente a estrutura cristalina de um slido, alm de definir a forma geomtrica da rede, necessrio estabelecer as posies dos tomos, ons e molculas que formam o slido cristalino na cela, que so denominados pontos reticulares e so constituintes do retculo cristalino. Retculo uma rede tridimensional de pontos, gerada pelos vrtices das celas unitrias, o que implica em que cada um desses pontos tenha exatamente a mesma vizinhana em todas as direes. Segundo a disposio espacial dos pontos reticulares obtm-se as seguintes variantes dos sistemas de cristalizao. P; cela unitria primitiva, ou simples, onde todos os pontos reticulares esto localizados nos vrtices do paraleleppedo que constitui a cela. F; cela unitria centrada nas faces, apresentando pontos reticulares nas faces para alm dos localizados nos vrtices.
4

Quiralidade: termo usado em Qumica para definir objetos no sobreponveis sua prpria imagem no espelho.

26

Quando apresentam somente pontos reticulares nas bases so designadas pelas letras A, B ou C, segundo as faces que contm os pontos reticulares. I ; cela unitria de corpo centrado tendo, para alm dos pontos que determinam os vrtices, um ponto reticular no centro da cela. R; cela unitria primitiva com eixos iguais e ngulos iguais, ou hexagonal, tendo, para alm dos pontos que determinam os vrtices, pontos duplamente centrados no corpo.

Figura 9 - Redes de Bravais

3.2.4 Os 32 Grupos Pontuais Cristalinos

Os cristais podem ser classificados em grupos a partir da relao entre suas operaes de simetria. Cada um destes grupos conhecidos como grupos pontuais possui uma combinao possvel dos elementos de simetria cristalogrficos. Os 32 grupos pontuais cristalogrficos so derivados da combinao dos eixos de rotao prprios e imprprios sendo respeitadas as suas restries quanto s combinaes, sendo que a combinao de duas operaes de simetria necessariamente ir criar uma terceira operao (LAKE, 2004). Os 32 grupos pontuais cristalogrficos so arranjados segundo o sistema cristalino, sendo subdivididos em trs categorias. Existem 11 grupos pontuais centrossimtricos que so conhecidos como Grupos de Laue. Outros 11 grupos pontuais no centrossimtricos e enantiomrficos podem 27

apresentar uma mistura racmica de espcies quirais. Os outros 10 grupos restantes so grupos no-centrosimtricos e no-enantiomrficos que apesar de no terem centro de simetria, apresentam eixos de rotao imprprios sem inverso. As projees estereogrficas dos 32 grupos pontuais esto representadas nas Figuras 10 e 11.

Figura 10 Grupos pontuais para os sistemas triclnico, monoclnico, tetragonal e ortorrmbico.

28

Figura 11 Grupos pontuais para os sistemas trigonal, hexagonal e cbico.

3.2.5 Os Grupos de Laue

Figura 12 Grupos cristalinos centrossimtricos

29

Os 11 grupos pontuais centrossimtricos apresentados na Figura 12, so conhecidos como Grupos de Laue, e toda Difrao de Raios-X simtrica ignora o efeito da disperso anmala. O Grupo de Laue possibilita determinar em qual parte da esfera de difrao de dados do espao recproco nica e qual redundante. Para uma esfera de dados triclnica, dois equipontos esto presentes, mas somente metade da esfera necessria. A outra metade redundante. Para o caso do grupo pontual para o sistema ortorrmbico, preciso somente um oitavo da esfera para representar toda a simetria. O restante da esfera pode ser criado pela associao de espelhos planos mutuamente perpendiculares (LAKE, 2004).

3.2.6 Os Grupos Espaciais

Os grupos espaciais descrevem o arranjo interno de um cristal. Existem apenas 230 maneiras diferentes de organizao interna de um cristal de forma a se preencher todo o espao periodicamente e ordenadamente. Estes arranjos de simetria so combinaes de operaes de simetria translacionais (rotaes helicoidais, reflexo deslizante ou deslizamento) com os grupos pontuais (LAKE, 2004). As rotaes helicoidais (parafuso) so operaes de simetria que combinam as operaes de rotao com a translao. O smbolo internacional usado para descrever a rotao helicoidal Xn, onde X a ordem do eixo de rotao e n o nmero de celas unitrias necessrias para completar a rotao de acordo com a regra da mo direita. Um eixo de parafuso 21 mostrado na Figura 13 abaixo:

Figura 13 Operao de simetria de rotao helicoidal.

30

O eixo de parafuso 21 envolve de translao ao longo de seu comprimento. Se o eixo de parafuso ao longo da direo b, a operao de simetria parafuso 21 ir mover um ponto inicial da posio x, y, z para x, + y, -z. As operaes de parafuso possveis so: 21, 31, 32, 41, 42, 43, 61, 62, 63, 64. As reflexes deslizantes (deslizamentos) so operaes de simetria compostas pelas operaes de reflexo e translao, podendo ocorrer paralelamente aos eixos de cela a, b, c, paralelos s diagonais (n), meia translao com centragem em um ponto da rede (d). (LAKE, 2004).

Figura 14 Operao de simetria de reflexo deslizante.

A combinao dos elementos de simetria translacional com os 32 grupos pontuais cristalogrficos nos fornece todas as diferentes maneiras possveis de se empacotar a matria. A combinao das redes de Bravais com os grupos pontuais geram 73 grupos espaciais nicos simrficos, na qual as redes de Bravais so os nicos tipos de simetria translacional presente. As combinaes das reflexes deslizantes e das rotaes helicoidais com os grupos pontuais geram os 157 grupos espaciais adicionais do total de 230 grupos espaciais existentes. (LAKE, 2004). Os 230 grupos espaciais esto catalogados no livro International Tables for X-ray Crystallography (HENRY, 1952).

31

3.2.7 Difrao de Raios X

A difrao um fenmeno de utilidade diversa na pequisa cientfica sendo conhecida por todos que estudam fenmenos ondulatrios. verificada, por exemplo, quando um feixe de ftons incide sobre um obstculo contendo um ou mais orifcios com dimenses da ordem de seu comprimento de onda sendo assim uma natureza conclusiva da naturaza ondulatria da luz. Quando verificamos a difrao de eltrons ou nutrons temos, por outro lado, uma evidncia do carter ondulatrio da associao onda partcula atribuda matria. Essa associao de ondas a partculas materiais deve satisfazer a conhecida Equao de Broglie (NAPOLITANO, 2007). Restringindo esta difrao por ondas eletromagnticas, podemos distinguir trs fenmenos de interao entre a radiao e a matria: absoro, emisso e espalhamento. A absoro est associada a transies de estados eletrnicos para nveis de mais alta energia podendo ocasionar em alguns casos at a ionizao do tomo, enquanto que a emisso a radiao resultante do retorno destes estados exitados para nveis de menor energia. O espalhamento a radiao emitida pelas cargas aceleradas sob ao de um campo eltrico da onda incidente, que juntamente com o fenmeno da interferncia caracterizam a difrao

(NAPOLITANO, 2007). As diversas tcnicas espectroscpicas e difratomtricas disponveis utilizam esses fenmenos em alguma banda do espectro eletromagntico, para extrair indiretamente informaes sobre a estrutura da matria, uma vez que a absoro, a emisso e o espalhamento so especficos para cada composto. Estas regies do espectro eletromagntico so caracterizadas pelo comprimento de onda, pela energia e/ou pela frequncia (GIACOVAZZO, 2002). A difrao de raios-X foi realizada no laboratrio de Max Von Laue tendo como resultado duas descobertas fundamentais: a natureza eletromagntica dos raios-X e a natureza descontnua da matria. Estabeleceu-se, dessa forma, o fato de todos os materiais serem constitudos por tomos e/ou molculas que, nos cristais, apresentam distribuio peridica tridimensional definindo uma rede tridimensional

32

de difrao para raios-X de comprimento de onda da ordem de 1, o retculo cristalino. Quando a excitao de um tomo conduz remoo de um eltron de uma camada interna, o tomo volta ao estado fundamental por transferncia de um eltron das camadas externas para a interna havendo, consequentemente, emisso de energia sob a forma de raios-X. Cada tomo de um cristal difrata em todas as direes um feixe de raios-X incidente. A condio para que se observe a difrao de um feixe de raios-X pelo cristal dada pela Lei de Bragg (VLACK, 1970): n = 2 d sen (Eq.2)

Onde n um nmero inteiro, d a distncia entre planos paralelos, o comprimento de onda dos raios-X e o ngulo de incidncia. A posio dos feixes difratados por um cristal depende apenas das dimenses e forma da unidade repetitiva deste cristal e do comprimento de onda do feixe incidente. As intensidades dos feixes difratados dependem igualmente, do tipo de tomos presentes no cristal e de sua localizao na unidade fundamental repetitiva, ou seja, a clula unitria. No h, portanto, duas substncias que tenham exatamente o mesmo modelo de difrao, considerando-se tanto a direo quanto intensidade de todos os feixes difratados. Entretanto, a literatura (CULLITY, 1959) cita a existncia de compostos orgnicos complexos que possuem modelos quase idnticos. A difratometria de raios-X um mtodo rpido e eficiente de avaliar se uma amostra se encontra no estado amorfo ou cristalino. Permite identificar as fases cristalinas presentes numa amostra e s vezes o nico meio de determinar, entre possveis polimorfos de uma substncia, a forma predominante (CULLITY, 1959). Muitas substncias podem existir sob diferentes formas cristalinas e tambm podem se apresentar no estado amorfo, no assumindo forma definida, sendo, por conseguinte irregular em suas trs dimenses (GRANT, 1999). A capacidade de uma molcula em se cristalizar sob duas ou mais formas definida como polimorfismo. As diferentes formas, apesar de apresentarem a mesma composio qumica, possuem estruturas cristalinas diferentes. Quando molculas de solvente esto presentes na estrutura cristalina, o fenmeno denominado

pseudopolimorfismo (GRANT, 1999). Embora uma substncia ativa exista sob duas 33

ou mais formas cristalinas, apenas uma destas formas termodinamicamente estvel. a uma determinada temperatura e presso. As outras formas se converteriam forma estvel com o passar do tempo. Todas as outras estruturas polimrficas so consideradas metaestveis, ou seja, so fases que no se transformam na fase de equilbrio, embora tenham mais energia que esta. (VLACK, 1970). Em geral, a forma estvel de uma substncia polimrfica exibe um ponto de fuso mais alto, menor solubilidade com o mximo de estabilidade qumica, ou seja, ela mantm sua integridade qumica dentro de limites especificados e mantm as mesmas propriedades e caractersticas durante o perodo de armazenamento e uso. Considerando que estruturas polimrficas envolvem substncias com a mesma estrutura qumica, transformaes de uma forma em outra no envolvem uma mudana na estrutura molecular do frmaco. As estruturas polimrficas podem ser interconvertidas por transformaes de fase, que so induzidas atravs de calor ou processos mediados por solventes. Como, em geral, as diferentes formas cristalinas no possuem o mesmo fator de empacotamento atmico, essas transformaes de fase so acompanhadas por variaes de volume e densidade. As transformaes de uma estrutura em outra envolvem apenas pequenos movimentos atmicos, pois as combinaes do reagente e do produto coincidem, mas mesmo assim, necessrio romper as ligaes existentes e rearranjar os tomos segundo uma nova estrutura cristalina (VLACK, 1970). Os raios-X so uma radiao eletromagntica situada na regio entre os raios gama e ultravioleta, com intervalo de comprimento de onda de particular interesse para o fenmeno da difrao por cristais variando entre 0,4 e 2,0 . Quando um feixe de raios-X atinge algum material, seus eltrons so forados a oscilarem devido ao campo eltrico da radiao incidente, tornandose uma nova fonte espalhadora em todas as direes, uma vez que carga acelerada emite radiao (CULLITY, 1978). Devido forte interao entre o campo eltrico e os meios materiais, quando comparada com as interaes de campos magnticos com estes meios, pode-se afirmar, numa primeira aproximao, que apenas o campo eltrico aparece na interao dos raios-X com a matria quando se analisa o espalhamento (CULLITY, 1978; STOUT & JENSEN, 1989). Como o comprimento de onda dos raios-X da ordem das distncias entre os tomos que constituem a matria, ocorrer difrao desta onda espalhada, contendo informaes estruturais, pelos diversos espalhadores (tomos ou eltrons) no interior da amostra. Esses espalhadores discretos so uma das conseqncias da atomicidade da 34

matria. Essa difrao pode ser explicada pelo princpio de Huygens que, qualitativamente, diz que todos os pontos de uma frente de onda de luz podem ser considerados fontes puntiformes que produzem ondas secundrias

(SCHWARZENBACH, 1996). Claro que, se a disposio dos tomos na amostra for aleatria, no haver relaes fixas de fase entre as ondas espalhadas (espalhamento incoerente, portanto), e o efeito combinado das diversas ondas espalhadas ser difuso. No entanto, se a distribuio dos tomos obedecer a algum padro regular, o efeito combinado dessas ondas difratadas tambm obedecer a um padro regular, recproco ao padro de distribuio dos tomos. Com o objetivo de localizar geometricamente as direes de interferncia construtiva (CULLITY, 1978), representa-se um cristal por uma distribuio discreta de densidade eletrnica, parcialmente representada na Fig. 15. Essa figura mostra um tomo a2 posicionado em M, que est a uma distncia r do tomo a1, posicionado na origem O. Os tomos a1 e a2 so dois centros espalhadores, o vetor unitrio s0 representa a direo do feixe incidente enquanto o vetor s, tambm unitrio, representa uma direo particular do feixe espalhado. A diferena de caminho tico entre as duas ondas espalhadas pelo contedo eletrnico dos tomos a1 e a2
= OB AM = r (s s 0 ) (CULLITY, 1978; STOUT & JENSEN, 1989).

Figura 15 - Espalhamento decorrente de uma distribuio discreta de carga. As direes dos feixes de raios-X incidentes e espalhadas esto representadas pelos vetores unitrios s0 e s, respectivamente. Os tomos a1 e a2 ilustram dois centros espalhadores da amostra.

35

Considerando a radiao incidente monocromtica com comprimento de onda , a diferena de fase entre essas duas ondas ser

= 2r

(s s0 )

2r S

(Eq.3)

Mostrando que o clculo da interferncia entre as ondas espalhadas no depende explicitamente dos trs parmetros s, s0 e , mas unicamente da combinao (ss0) / =S. Para que as duas ondas espalhadas estejam em fase, necessrio que a diferena de caminho entre elas seja zero ou um nmero inteiro de comprimento de onda, ou seja, r

s (inteiro ou zero). Para o espalhamento

elstico, cada feixe de raios-X espalhado (na direo indicada por S) possui o mesmo comprimento de onda do feixe incidente, porm uma onda que tem fase e amplitude prpria. Conforme descrito na Eq. (3), a fase depende da mudana de direo do vetor S, e da posio r do espalhador. A amplitude do feixe espalhado depende da densidade eletrnica (r) dos espalhadores, ilustrado pelos tomos a1 e a2 na Fig. 15. O espalhamento a partir de uma regio com densidade eletrnica (r) pode ser expresso a partir da funo espalhamento F(S). O espalhamento da radiao por um tomo na posio rj em relao origem da cela unitria dado por
f
j

= f j . exp( 2 i r j S ),

onde fj o fator de espalhamento atmico do tomo aj, que

depende do nmero total de eltrons desse tomo e da direo do feixe espalhado. Uma forma conveniente de estudar o espalhamento por todos os tomos dentro do cristal identificarmos o espalhamento resultante para a cela unitria (por ser o menor espao fsico que se repete por translao). A amplitude total da onda espalhada pela cela unitria, F(S), ser a soma das contribuies dos N tomos da cela unitria (STOUT & JENSEN, 1989).

sen 2 F (S ) = f j0 n j exp B j 2 j =1

exp( 2ir j S )

(Eq.4)

onde j0 o fator de espalhamento atmico do j-simo tomo da cela unitria em seu estado fundamental. As quantidades nj (onde n j 1 ) e Bj correspondem ao fator de ocupao e ao parmetro de deslocamento atmico do j-simo tomo, respectivamente. o ngulo de espalhamento correspondente direo h e o comprimento de onda da radiao X. A quantidade rjS na Eq. (4) corresponde ao 36

produto escalar entre o vetor posio de cada tomo rj = xja + yjb + zjc e o vetor do espao recproco S = ha* + kb* + lc*, onde xj, yj e zj so as coordenadas fracionrias para o tomo particular j da cela unitria (GIACOVAZZO, 2002; STOUT & JENSEN, 1989). A Fig. (16) ilustra a direo do vetor
S = (s s 0 ) /

, que perpendicular ao plano

reticular que forma um ngulo com os feixes incidente e espalhado, coincidindo com a direo de ON , que bi - secciona o ngulo formado entre s e so (Giacovazzo, 2002). Como o ngulo entre a direo de observao e o feixe incidente 2, temos que o mdulo do vetor S dado por temos:

S s = sen 2

. Como |s| = 1, por ser unitrio,

S=

2 sen

(Eq.5)

Figura 16 - Dependncia do vetor espalhamento S em relao a s e so. O diagrama demonstra o espalhamento da onda incidente para um ngulo particular 2. Por definio, o vetor S indica a direo que satisfaz condio de interferncia construtiva para o feixe espalhado; seu mdulo |S| dado por 2sen/. P representa o plano reticular e N a normal a esse plano reticular.

A Eq. (5) nos informa qual a magnitude do vetor espalhamento S. Para identificar as direes permitidas para que o vetor S satisfaa a condio de interferncia construtiva, considera-se o arranjo de tomos igualmente espaados no cristal. Para isto o cristal visto como uma rede ideal de difrao tridimensional, de forma a constituir um arranjo tridimensional infinito de pontos uniformemente espaados ao longo de a, b e c. Os mximos de difrao ocorrero apenas para algumas direes particulares definidas pelo vetor S, sendo o produto rS nulo ou 37

inteiro, de forma a satisfazer s condies S a = h , S b = k e S c = l , onde h, k, e l so os ndices de Miller (GIACOVAZZO, 2002). Essas equaes satisfeitas simultaneamente estabelecem a condio de Laue para a existncia de um feixe difratado na direo definida pelos ndices hkl. Uma forma de compreender estas condies de Laue analisar o cristal como sendo constitudo por um empilhamento tridimensional de celas unitrias (DRENTH, 1999; NAPOLITANO et al., 2004). Isto equivale, por exemplo, a n1 translaes na direo a, n2 na direo b e n3 na direo c. A amplitude total da onda espalhada K(S) por esta pilha de celas unitrias ser
K (S ) = F (S ) exp( 2 it a S ) exp( 2 iu b S ) exp( 2 iv c S )
t =0 u =0 v=0 n1 n2 n3

(Eq. 6)

onde F(S) a amplitude da onda espalhada pela cela unitria, dado pela Equao (6). Como o cristal composto por uma grande quantidade dessas celas, a
n1

somatria

exp( 2 it a S )

t =1

igual a zero, a menos que o argumento da exponencial seja

um nmero inteiro de 2, ou seja, aS inteiro. O mesmo argumento vale para as outras duas somatrias. Dessa forma, as nicas condies em que K(S) diferente de zero so nas equaes de Laue. A equao fundamental pode ser representada atravs de uma construo geomtrica dada pela equao de Bragg, conforme representado na Fig. 17. O vetor recproco S perpendicular ao plano difrator hkl. O mdulo do vetor S igual ao inverso da distncia interplanar dhkl. Assim o mdulo de

1 / S interpretado geometricamente como a distncia interplanar dhkl entre planos

hkl. A Eq. (7) fica ento:

2dhklsen =

(Eq.7)

que a equao de Bragg, onde dhkl corresponde distncia entre os planos hkl, ao ngulo de incidncia, ao comprimento de onda do feixe incidente.

38

Figura 17 - Representao esquemtica (fora de escala) da equao de Bragg. o ngulo entre o feixe de raios-X incidente e o plano difrator hkl. A diferena de caminho entre as duas ondas espalhadas por A e C BC + CD = 2dhklsen. A condio de difrao verificada quando a diferena de caminho for um mltiplo inteiro do comprimento de onda . O mdulo do vetor Shkl o inverso da distncia interplanar dhkl.

Devido a sua diferena de empacotamento molecular, formas cristalinas de um material polimorfo possuem diferentes propriedades fsicas que diferenciam uma forma cristalina de outra. A seguir sero relatadas as propriedades fsicas que mostram as diferenas entre vrias estruturas polimrficas (GRANT, 1999): I. Propriedades de empacotamento: volume de densidade molar; ndice de refrao; condutividade eltrica e trmica, e higroscopicidade. II. Propriedades termodinmicas: temperatura de fuso e sublimao; energia interna (energia estrutural); entalpia; entropia; energia livre; solubilidade e capacidade calorfica. III. Propriedades espectroscpicas: transies eletrnicas, vibracionais

(Raman), rotacionais e transio de spin nuclear. IV. Propriedades cinticas: taxa de dissoluo; taxas de reaes no estado slido e estabilidade oxidativa. V. Propriedades de superfcies: energia livre de superfcie; tenso interfacial e morfologia cristalina. VI. Propriedades mecnicas: endurecimento; fora de tenso;

compatibilidade; manuseio; fluxo; manipulao e mistura. 39

3.3. Dados Cristalogrficos obtidos pelo Banco de Dados CCDC para os trinta e oito polimorfos do Paracetamol

Frmula C8H9N2,2,5(C4NO2) C8H9NO2,H2O C8H9NO2 C8H9NO2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1o2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9N1O2 C8H9NO2 C8H9NO2 C8H9N1O2 C8H9NO2 C8H9NO2 2(C8H9N1O2),C4H8 C8H9NO2,0.5(C4H8O2) C8H9NO2,0.5(C4H8O2) 2(C8H9N1O2),C6H14N2

Grupo Espacial P-1 P21/n P 21/a P 21/c P 21/n P 21/n P 21/a P 21/a P 21/n Pba P 21/n P 21/n P 21/n P 21/n P 21/a P 21/a P 21/a P 21/a P 21/a P 21/a P 21/a P 21/a P 21/n P cab Pc a b Pc a b Pc a b P 21/c Pb c a P 21/c P 21/c

Temperatura de Coleta (C) 150 150 205 295 295 150 205 105 123 295 295 295 295 295 20 50 80 80 150 200 250 330 123 100 200 300 360 220 295 123 150

Sistema Triclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Ortorrmbico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Monoclnico Ortorrmbico Ortorrmbico Ortorrmbico Ortorrmbico Monoclnico Ortorrmbico Monoclnico Monoclnico

a 8,710 4,504 12,93 7,12 11,725 7,0939 12,940 12,763 7,0941 17,1657 6,980 6,885 6,820 6,625 12,667 12,698 12,709 12,709 12,769 12,815 12,833 12,872 7,0939 7,1986 7,2927 7,4057 7,4807 12,421 12,6078 12,325 10,6970

B 9,920 10,570 9,40 9,40 9,3794 9,2625 9,408 9,250 9,2322 11,7773 8,915 8,5819 8,374 7,985 9,166 9,173 9.,173 9.,173 9,240 9,278 9,315 9,370 9,2625 11,782 11,806 11,8 11.,853 12,05 12,1129 11.,965 11,0240

c 12,365 17,048 7,10 12,88 7.,065 11,657 7,150 7,082 11,6196 7,212 11,566 11,519 11,559 11,916 7,073 7,073 7,077 7,077 7.079 7,084 7,086 7,085 11,657 17,183 17,1 17,162 17,160 13,396 13,413 13,384 9,4896

102.35 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90

106.33 96.40 115.9 116.2 97.472 97.672 115.73 115.52 97.821 90 98.54 99.12 99.32 99.41 115.51 115.51 115.57 115.57 115.54 115.57 115.60 115.6 97.672 90 90 90 90 91.5 90 92.01 100.684

96.66 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90

40

2(C8H9NO2,C4H9NO C8H9N1O2,CH4O C16H16N2O4,H2O

P212121 P 21/c C 2/c

150 293 205

Ortorrmbico Monoclnico Monoclnico

7,2791 7,630 7,617

14,6277 17,209 15.,433

18,303 7,3710 13,652

90 90 90

90 115.52 90.112

90 90 90

41

Com o objetivo de aprimorar as propriedades farmacocinticas e demonstrar as diferentes formas polimrficas para o Paracetamol a metodologia cristalogrfica se apresenta como poderosa ferramenta de suporte para a Engenharia Molecular de determinao estrutural. Os dados cristalogrficos apresentados na Tabela 2 para os trinta e oito polimorfos do Paracetamol, foram obtidos do Banco de Dados (CCDC) em arquivos no formato CIF, e foram analisados graficamente atravs do software Mercury, sendo representados pelas Figuras de 18 a 49, que nos mostram as diferentes estruturas tridimensionais para o Paracetamol com suas respectivas formas de empacotamento. Esses dados cristalogrficos obtidos no formato CIF contm informaes necessrias para a obteno da estrutura molecular e cristalina, tais como os parmetros da cela unitria, o sistema cristalino e o grupo espacial em que est acomodada a estrutura, a frmula molecular, as operaes de simetria pertinentes ao grupo espacial em questo, dentre outras informaes. A anlise dos dados nos mostra que todos os polimorfos do Paracetamol se empacotam em um dos trs grupos cristalinos: monoclnico, ortorrmbico e triclnico. O sistema monoclnico apresenta predominncia de empacotamento seguido do ortorrmbico e triclnico na proporo de 29 : 7 : 1, respectivamente, levando a supor que esteja nesse sistema a forma mais estvel para o empacotamento do Paracetamol, seguida do sistema ortorrmbico que qualifica como um estado metaestvel. Observa-se uma diversidade de valores para os parmetros de cela como comprimentos a, b, e c, e ngulos , , . Dentro do mesmo sistema cristalino, para as diferentes formas, a simetria predominante foi P21/a, seguida da P21/n. A anlise nos mostra que a cela primitiva o modo mais simples e estvel para o empacotamento do Paracetamol.

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3.4 Trinta e duas diferentes formas de empacotamento cristalino obtidos pelo Banco de Dados CCDC para o Paracetamol

Figura 18 - Forma 01: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC AHEPUY

Figura 19 - Forma 02: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HUMJEE

Figura 20 - Forma 03: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN01

Figura 21 - Forma 04: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN04

Figura 22 - Forma 05: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN06

Figura 23 - Forma 06: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN07

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Figura 24 - Forma 07: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN08

Figura 25 - Forma 08: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN09

Figura 26 Forma 09: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN10

Figura 27 - Forma 10: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN11

Figura 28 - Forma 11: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN12

Figura 29 - Forma 12: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN13

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Figura 30 - Forma 13: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN14

Figura 31 - Forma 14: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN15

Figura 32 - Forma 15: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN16

Figura 33 - Forma 16: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN17

Figura 34 - Forma 17: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN18

Figura 35 - Forma 18: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN19

45

Figura 36 - Forma 19: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN21

Figura 37 - Forma 20: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN22

Figura 38 - Forma 21: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN23

Figura 39 - Forma 22: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC HXACAN24

Figura 40 - Forma 23: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPPES

Figura 41 - Forma 24: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPPES01

46

Figura 42 - Forma 25: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPPES02

Figura 43 - Forma 26: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPPIW

Figura 44 - Forma 27: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPPOC

Figura 45 - Forma 28: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPPUI

Figura 46 - Forma 29: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPQAP

Figura 47 Forma 30: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC MUPQET

47

Figura 48 - Forma 31: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC OSMISIM

Figura 49 - Forma 32: empacotamento cristalino do Paracetamol: cdigo CCDC SAZNEN

48

4. CONSIDERAES FINAIS

Conforme foi observado as alteraes na rota de sntese do frmaco pode provocar alteraes nas caractersticas fsico-qumicas do frmaco e das substncias empregadas na formulao e na tecnologia de fabricao, podendo ter influncia significativa at na biodisponibilidade do princpio ativo, comprometendo a eficcia clnica do produto. Por isso, essencial que as reaes de uma rota sinttica possam ser controladas e planejadas adequadamente para a obteno da molcula desejada. Considerando estes aspectos, conforme j foi demonstrado neste trabalho, importante verificar a existncia de polimorfos que possam ser formados durante o estgio de desenvolvimento de um composto. A presena de polimorfos uma das principais fontes de variao no comportamento de dissoluo dos frmacos, sendo que a influncia sobre a velocidade de dissoluo determinada por mudanas na solubilidade dos distintos polimorfos. Qualquer alterao na forma de cristalizao pode, assim, alterar a estabilidade qumica e fsica e ter implicaes na elaborao da forma farmacutica. Fatores tecnolgicos

como a utilizao de solventes de cristalizao, precipitao, processos de compresso e reduo do tamanho de partculas so de grande importncia na transio polimrfica de frmacos. Alm do fator polimorfismo, principal fator de interesse neste trabalho, existem outros fatores fsico-qumicos que afetam a biodisponibilidade de frmacos. A dissoluo pode ser definida como o processo pelo qual um frmaco liberado de sua forma farmacutica e se torna disponvel para ser absorvido pelo organismo. As caractersticas qumicas e fsicas de uma substncia farmacutica podem afetar no somente a dissoluo, mas a segurana do produto, sua eficcia e sua estabilidade, e, portanto, devem ser consideradas na fabricao do produto. Entre os fatores, alguns j mencionados neste trabalho, que podem alterar a desagregao da forma farmacutica e a dissoluo do frmaco e, sua Biodisponibilidade, destaca-se: Tamanho de partcula; forma cristalina ou amorfa; higrocospicidade; coeficiente de partio; forma de sal; solubilidade; isomeria; tecnologia de fabricao; Interao com excipientes: Os excipientes presentes em uma forma farmacutica podem afetar a dissoluo do frmaco, a velocidade e a quantidade pelas quais os mesmos estaro disponveis para ser absorvidos. Alguns 49

componentes das formulaes, como amido e outros desintegrantes tendem a favorecer a dissoluo. Outros como o talco e o estearato de magnsio, que atuam como lubrificantes e deslizantes, respectivamente, dificultam a dissoluo. A compatibilidade dos excipientes com o frmaco e algumas traes de elementos nos excipientes tambm podem afetar a estabilidade do produto; fatores fisiolgicos e caractersticas do paciente: idade, tempo de esvaziamento gstrico, tempo de trnsito intestinal, ingesto de alimentos, anormalidade ou patologia gastrintestinal, pH gastrintestinal; a estabilidade em soluo muitas vezes afetada pelo pH do veculo; devido ao pH do estmago, conhecer o perfil de estabilidade ajuda a evitar ou prevenir a degradao do produto durante a conservao e depois da administrao. O pH gastrintestinal tambm interfere na estabilidade, assim como na ionizao dos frmacos, promovendo uma alterao na velocidade e na extenso de absoro; Metabolismo do frmaco (no intestino e na primeira passagem pelo fgado): o alimento ingerido junto com o frmaco tambm pode influenciar a biodisponibilidade do frmaco atravs da modificao do pH do contedo gastrintestinal, esvaziamento gstrico, aumento de trnsito intestinal e ligao direta do frmaco com componentes dos alimentos. Assim, a composio da dieta influencia o tempo de permanncia dos frmacos no trato digestivo e aumento ou diminuio da absoro dos mesmos.

50

5. REFERNCIAS

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APNDICES (POLIFORMOS DO PARACETAMOL)

A1

A2

A3

A4

A5

A6

APENDICE Resoluo da Farmacopia Brasileira para o Paracetamol

B1

B1

B2

B2

APENDICE C Resoluo da Farmacopia Americana para o Paracetamol