SISTEMA HIPOTALAMO ADENOHIPOFISIARIO

La hipfisis se origina por la diferenciacin de dos brotes embrionarios. Uno de ellos es una evaginacin del techo de la faringe, la bolsa de Rathke la cual crece dorsalmente hasta alcanzar la cavidad craneana y se ubica en lo que ser la silla turca del esfenoides. El otro brote es una evaginacin del piso del diencfalo que crece ventralmente hasta ponerse en contacto con la bolsa de Rathke. La bolsa de Rathke da origen a las tres regiones de la hipfisis epitelial glandular o adenohipfisis. Ellas son la pars intermedia, la pars distalis y la pars tuberalis (Fig. 1). El brote dienceflico da origen a la hipfisis nerviosa o neurohipfisis, la cual se diferencia en tres regiones estructural y funcionalmente distintas: la eminencia media, el tallo y el lbulo neural (Fig. 1). Adenohipfisis. Pars intermedia. Esta porcin de la adenohipfisis est en ntimo contacto con el lbulo neural. Est constituida por un tipo celular virtualmente nico, organizado como una masa celular slida pobre en vasos sanguneos. Sera la glndula endocrina menos vascularizada. Sus clulas sintetizan pro-opiomelanocortina (POMC). Esta molcula precursora es procesada en estas clulas para dar origen a -MSH y -endorfina. La -MSH (hormona melanforo estimulante) se libera a la sangre y es considerada la hormona propia de la pars intermedia. No hay evidencias claras respecto de la liberacin a la sangre de la -endorfina de la pars intermedia. Las clulas secretorias de la pars intermedia estn bajo control inhibitorio del hipotlamo. Este control se ejerce por medio de fibras nerviosas que establecen contactos directos (sinaptodeos) con las clulas de la pars intermedia. Las fibras que ejercen este control inhibitorio se originan en neuronas del ncleo arcuato del hipotlamo, las cuales proyectan sus axones a travs del lbulo neural para alcanzar la pars intermedia. El neurotransmisor de estas neuronas es la dopamina. Esta amina biognica es la que finalmente inhibe la secrecin de -MSH. En ciertas condiciones, tales como la oscuridad ambiental, las neuronas dopaminrgicas son inhibidas, lo cual resulta en una desinhibicin de la pars intermedia y la consecuente liberacin de -MSH a la sangre. Pars tuberalis. Est localizada en ntima relacin con la eminencia media y los vasos del plexo primario

del sistema porta hipofisiario (ver ms adelante) (Figs. 1, 2, 5). En ella se pueden encontrar algunos de los tipos celulares propios de la pars distalis. Sin embargo, la mayor poblacin de clulas son propias de la pars tuberalis, las cuales tienen caractersticas ultraestructurales de clulas glandulares. Sin embargo, hasta hoy se desconoce la naturaleza y funcin de la o las hormonas que secretara la pars tuberalis. Pars distalis. Es la regin ms voluminosa de la hipfisis, est constituida por grupos y cordones de clulas epiteliales de tamao variable. Entre esta red epitelial se encuentra un plexo vascular muy rico en capilares sanguneos. Las clulas glandulares se pueden clasificar de acuerdo a su afinidad citoplasmtica por colorantes bsicos o cidos. Las clulas acidfilas representan alrededor del 40% de las clulas secretorias de la pars distalis. Son las productoras de prolactina (PRL) y de hormona de crecimiento (GH). Ambas de naturaleza proteica. Estos tipos celulares son los que poseen los grnulos ms grandes (PRL = 300-500 nm; GH = 150-400 nm). En condiciones fisiolgicas basales las clulas GH son las ms abundantes. Sin embargo, durante el embarazo y la lactancia las clulas PRL son las ms numerosas. Las clulas basfilas incluyen a las productoras de tirotrofina (TSH), de hormona folculo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Las tres son de naturaleza glicoproteica y por ello estas clulas son PAS-positivas. Las clulas TSH son escasas (1-2%) y tienen grnulos secretorios pequeos (40-150 nm). Las clulas FSH son abundantes y poseen una poblacin de grnulos secretorios de tamao heterogneo (75-200 nm). Las clulas LH poseen una poblacin ms homognea de grnulos. Las clulas que no muestran afinidad ni por colorantes bsicos ni cidos se denominan "cromfobas". A este grupo pertenecen las clulas intersticiales no secretorias (de reserva) y un sexto tipo secretor, el productor de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH). Estas clulas poseen grnulos secretorios

pequeos (100-200 nm). A pesar de que el precursor de la ACTH (POMC) es una glicoprotena, los grnulos secretorios son cromfobos y no muestran afinidad por el PAS. Similares caractersticas tintoriales se encuentran en las clulas de la pars intermedia. Tanto las clulas ACTH de la pars distalis como las de la pars intermedia se caracterizan por sintetizar la misma pro-hormona (POMC). La diferencia est en el procesamiento de este precursor y por lo tanto en la expresin de los genes que codifican para las enzimas procesadoras. Mientras en la pars intermedia el resultado es la formacin de -MSH y -endorfina; en las clulas ACTH el resultado es ACTH y -endorfina, ambas liberadas a la sangre como hormonas. Sistema porta hipotlamo-hipofisiario. Un sistema vascular porta se caracteriza porque hay una capilarizacin extra respecto de la circulacin sistmica clsica. En esta ltima la secuencia de vasos es: arteria arteriolas capilares venas aurcula derecha. En cambio, el orden en un sistema porta es: arteria arteriolas capilares venas capilares venas aurcula derecha. Por lo tanto, un sistema porta consiste de dos plexos capilares unidos por venas. El plexo capilar prximo a la arteria se denomina plexo primario y el que est prximo a la vena de drenaje se conoce como plexo secundario. El sentido de la circulacin es desde el plexo primario al plexo secundario. Un sistema porta posibilita el transporte directo de sustancias desde un rgano "A", donde est el plexo primario, hasta un rgano "B", donde est el plexo secundario. Estas sustancias pueden llegar desde "A" hasta "B" en forma rpida y en altas concentraciones ya que no se diluyen en la sangre de todo el sistema circulatorio sino que slo en el volumen de la sangre del sistema portal. En el sistema porta hipotlamo-hipofisiario el plexo primario se ubica en la eminencia media y parte del tallo neural (Fig. 2, N 4) y el plexo secundario en la pars distalis. Las venas portales (Fig. 2, N 3) corren a lo largo del tallo neural. El plexo primario se origina por la capilarizacin de la arteria hipofisiaria superior (Fig. 2, N 1). La mayor parte de la sangre que llega a la pars distalis es sangre portal. La arteria hipofisiaria inferior (Fig. 2, N 2), que provee la vascularizacin al lbulo neural, enva algunos vasos que se comunican con los capilares de la pars distalis.

Este sera el nico aporte de sangre arterial a la pars distalis. Los capilares de la pars distalis drenan finalmente en la vena hipofisiaria y sta en la vena yugular. La sangre de la vena hipofisiaria es la que lleva al organismo todas las hormonas secretadas por la pars distalis. En el hipotlamo se encuentran varios grupos de neuronas formando ncleos o reas (Fig. 3). Las reas, formadas por neuronas laxamente dispuestas y sin lmites definidos, son las siguientes: a) preptica, b) hipotalmica anterior, c) hipotalmica dorsal, d) hipotalmica posterior, e) hipotalmica lateral. Los ncleos, de lmites ms definidos y formados por neuronas densamente agrupadas, son: 1) paraventricular (NPV); 2) periventricular (Nper); 3) supraptico (NSO); 4) ncleo supraquiasmtico (NSC); 5) arcuato (NAr); 6) ventromediano (NVM) y 7) dorsomediano (NDM). En gran parte de los ncleos hipotalmicos y en ciertas reas hipotalmicas se encuentran neuronas secretoras de pptidos o aminas biognicas, cuyos axones terminan en la eminencia media y liberan su contenido al plexo portal primario (Fig. 4, 5). Por lo tanto, pueden ser consideradas como neuronas neurosecretorias. Las neuronas neurosecretorias del sistema hipotlamo-neurohipofisiario y las del sistema hipotlamo-adenohipofisiario se diferencian en que las primeras liberan sus secreciones (OXY y AVP) a la circulacin sistmica, las cuales llegan as a sus efectores que no son clulas glandulares, mientras que las segundas liberan su secrecin a una circulacin portal y sus efectores son clulas glandulares (pars distalis), las cuales a su vez responden liberando hormonas a la circulacin sistmica (Fig. 8). Las neurohormonas peptdicas o aminas biognicas liberadas por neuronas secretorias del sistema hipotlamoadenohipofisiario controlan la liberacin de cada una de las hormonas sintetizadas en la pars distalis (Fig. 6). La primera hormona hipotalmica reguladora de una funcin de la pars distalis que se descubri es la (TRH) (thyrotropin-releasing hormone), un tripptido que regula la liberacin de tirotrofina (Fig. 7). El uso de anticuerpos contra TRH en tcnicas de inmunocitoqumica permiti determinar que las neuronas que lo producen se localizan en el ncleo dorsomediano y sus axones terminan en el tercio medio de la eminencia media (Fig. 5). La segunda hormona hipotalmica en descubrirse fue la hormona liberadora de LH y FSH. Es un decapptido y se denomin LH-RH

(luteinizing hormone-releasing hormone) o Gn-RH (gonadotropin releasing hormone). La LH-RH se sintetiza en neuronas ubicadas en el rea preptica y sus axones contactan los capilares portales de las zonas laterales de la eminencia media (Fig. 5). Segn la cantidad y tiempo en el que se libere la Gn-RH a la sangre portal, se estimula la liberacin de LH o de FSH a nivel de la pars distalis (Fig. 6). La liberacin de la hormona de crecimiento (GH) de la pars distalis est bajo un doble control hormonal por parte del hipotlamo. La somatostatina (SRIF) que la inhibe y GH-RH (growth hormone-releasing hormone) que estimula la liberacin de GH. La somatostatina tiene 14 aminocidos (Fig. 7) y se sintetiza en neuronas de los ncleos periventriculares y arcuato, sus axones terminan en la regin media de la eminencia media (Fig. 5). En condiciones basales el control inhibitorio que ejerce la somatostatina predomina sobre el control estimulatorio del GH-RH. Cuando la hipfisis se desconecta del control hipotalmico (accidentes, tumores o ciruga), las clulas GH se desinhiben e hipersecretan GH. La hormona hipotalmica que controla la liberacin de ACTH es conocida como CRH (corticotropinreleasing hormone). La CRH posee 41 aminocidos (Fig. 7) y se sintetiza en numerosos ncleos neuronales del SNC. Sin embargo, las nicas neuronas productoras de CRH cuyos axones proyectan a la eminencia, y liberan al sistema porta, estn localizadas en la regin parvocelular del NPV. En el NPV existen neuronas que son capaces de co-sintetizar dos pptidos derivados de genes diferentes: AVP y CRH. Estas neuronas productoras de AVP proyectan a la eminencia media y no al lbulo neural. Si bien la CRH es la hormona especfica para la liberacin de ACTH, la accin de la CRH se potencia considerablemente si simultneamente se libera AVP a la sangre portal. Por lo tanto, ambas hormonas pueden ser consideradas como liberadoras de ACTH.

En la Fig. 8 la neurona productora de CRH corresponde a la clula N 3. Ante un estmulo doloroso estresante las neuronas dibujadas en negro estimulan las neuronas CRH del NPV. Estas liberan CRH a la sangre portal (N 4 y 5). A nivel de la pars distalis (N 6) la CRH estimula a las clulas corticotropas para que liberen ACTH a la sangre sistmica (N 7). La ACTH al llegar a la glndula adrenal estimula las clulas de la corteza (N 8) para que liberen glucocorticoides a la sangre. Los glucocorticoides a su vez ejercern su efecto a nivel del hgado (N 10) para que ste libere glucosa a la sangre. La hiperglicemia favorece la funcin muscular y con ello la respuesta ante el estmulo que caus el estrs. Pero los glucocorticoides en la sangre tambin pueden actuar sobre las neuronas productoras de CRH (N 11) ejerciendo un efecto inhibitorio y constituyendo el mecanismo de retroalimentacin (feed-back) largo.

Los aumentos en la sangre perifrica de los niveles de algunos de las hormonas de la pars distalis, ACTH en el ejemplo anterior, hacen que dicha hormona pueda actuar frenando la accin de la neurona hipotalmica correspondiente (en el ejemplo la neurona CRH). Esto constituye el mecanismo de retroalimentacin (feed-back) corto (Fig. 8, N 13). La existencia de hormonas peptdicas hipotalmicas que estimulen (PRF) o inhiban (PIF), la secrecin de prolactina (Fig. 6), no ha podido ser confirmada. El factor hipotalmico que sin duda ejerce un control sobre la secrecin de PRL no es un pptido sino una catecolamina, la dopamina (DA). En el SNC existen

numerosos ncleos productores de DA. El que controla la PRL es el ncleo arcuato (Fig. 4). Las neuronas DA de este ncleo proyectan sus axones a la eminencia media donde la DA es liberada a la sangre portal (Fig. 5) para ejercer un control inhibitorio sobre la sntesis y liberacin de PRL. Cualquier factor que interfiera con este control inhibitorio (disfuncin o degeneracin de neuronas DA, tumores que comprimen el tallo hipofisiario, accidentes, etc.) resultar en una desinhibicin de las clulas prolactotropas y la consiguiente hipersecrecin de prolactina. Una hiperprolactinemia crnica puede llevar a trastornos del ciclo menstrual (galactorrea y amenorrea) y probablemente tambin participe en la gnesis de cncer en la glndula mamaria.