Validao na Indstria Farmacutica

Imprescindvel para a vida do ser humano ao longo de sua histria, o medicamento requer cuidados especficos em sua composio. Uma srie de normas estabelecidas em boa parte do mundo direcionam a fabricao dos medicamentos para sua integridade e eficcia nos mais variados tipos de tratamento de sade.

Para estabelecer um alto padro de qualidade na produo das medicaes, a validao na indstria farmacutica um mecanismo pelo qual assegura que um sistema de fabricao encontre-se em um grau capaz de fornecer de uma forma constante e consistente artigos medicamentosos, atendendo todas as especificaes farmacuticas. Trata-se de um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema seja realmente conduzindo de aos resultados esperados. Fabricao.

Desta forma, a validao constitui em uma parte essencial das Boas Prticas

Validao Farmacutica

A validao uma exigncia de agncias regulatrias, como a Agncia de Vigilncia Sanitria (Anvisa). Para que uma empresa farmacutica obtenha o Certificado de Boas Prticas de Fabricao e possa funcionar deve apresentar todos os documentos exigidos pela Anvisa, como o Plano Mestre de Validao (Validation Master Plan - VMP).

Plano Mestre de Validao um documento elaborado com todos os detalhes da validao que, geralmente, so classificados como: Validao dos Processos Produtivos o VMP lista todos os produtos que a empresa fabrica, as datas que ocorreram a validao de cada um deles, as datas das prximas revalidaes e o nmero do relatrio de validao para cada um; Validao de Limpeza o Plano Mestre de Validao indica os produtos escolhidos como crticos, que necessitam sofrer validao de limpeza e os respectivos relatrios finais emitidos; Validao de Sistemas Computadorizados atualmente, a Anvisa exige que os sistemas computadorizados sejam validados, como, por exemplo, um software acoplado s mquinas de produo,

equipamentos do laboratrio, entre tantos outros. Desta forma, o PMV deve conter quais so os sistemas da empresa e o nmero dos relatrios; Qualificao de Equipamentos toda a lista de equipamentos da empresa que sofrem qualificao (produo, controle de qualidade, almoxarifado, pesagem, etc.) devem ser descritos no PMV, com as respectivas datas de qualificao/requalificao e ndices dos relatrios finais.

A validao na indstria farmacutica gera as seguintes vantagens para empresas do setor: Reduo de perdas no processo; Menor incidncia de desvios; Maior racionalizao das atividades desenvolvidas; Reduo dos nveis de estoques de segurana; Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

A importncia da validao

Segundo a Resoluo da Diretoria Colegiada n210/2003 (RDC 210), que regulamenta a produo farmacutica no Pas, a fabricao de produtos farmacuticos est diretamente ligada ao servio de sade pblica, sendo essencial que os responsveis pela produo dos medicamentos sejam altamente instrudos, garantindo assim que os consumidores finais recebam os produtos de maior qualidade possvel.

No Brasil, o Ministrio da Sade e a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), nos Estados Unidos o Food and Drugs Administration (FDA) e, no mundo, a Organizao Mundial da Sade (OMS) estabelecem, cada rgo com suas orientaes, as diretrizes que visam erradicar os erros que podem aparecer durante o processo de manufatura dos medicamentos.

Essas diretrizes so conhecidas como Boas Prticas de Fabricao (BPF) para medicamentos, pelas quais encontram-se seus constituintes essenciais que so os estudos, desafios e testes de validao conduzidos por protocolos de estudos que, aps a realizao de seus testes, provm contedo para confeco dos relatrios conclusivos que devem ser mantidos e modificados por outro estudo de validao nos casos em que ocorrem alteraes significativas e nas revalidaes peridicas que visam manter sempre a reprodutividade dos processos.

Validao de Processos O FDA (Food and Drug Administration) define validao como sendo uma evidncia documentada estabelecida que fornece com um alto grau de confiana que um processo especfico ira gerar de forma consistente um produto que esteja de acordo com especificaes pr-determinadas e atributos de qualidade.

A ANVISA, na RDC 210/03 que trata de Boas Prticas de Fabricao (BPF) segue uma linha semelhante: Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, realmente processo, conduza equipamento, aos material, operao ou sistema resultados esperados.

Em um primeiro momento tais definies parecem objetivas e claras contudo algumas dvidas surgem em uma leitura mais crtica.

Como definir um alto grau de confiana? Os resultados esperados por quem, fabricante, consumidor final ou agncia regulatria? Definies amplas so importantes para universalidade das aplicaes, contudo, ao se criar um plano amplo demais corre-se o risco de perder o foco e gerar dvidas no que se refere a aplicao prtica de um conceito.

Uma resposta possvel a questo da validao se encontra na prpria RDC 210/03 no item 19.3.2 onde diz Ao contrrio de muitos outros requisitos das BPF, a validao por si s, no melhora os processos.

Ela apenas pode confirmar ou no, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. Tal definio ento trs a tona que a validao em si no um ferramenta de melhoria de processo mas sim um indicador de que auxilia a melhoria.

Por

que

validar?

Toda ferramenta tem um objetivo em sua aplicao e no diferente o caso da validao. Espera-se, em um objetivo mais primordial, assegurar que o processo esteja ocorrendo da maneira como foi planejado e objetivado.

Esta viso, contudo, por demais simplista e perde uma riqueza de informaes que podem ser obtidas. Ao aplicar a validao em passos do processo, ou seja, validar individualmente cada etapa relevante de um processo, possvel se obter informaes sobre a performance de cada setor envolvido, sugerir avaliar alteraes pontos em crticos etapas de do controle processo e de entre melhoria, outras.

Aplicando

validao

A deciso sobre a validao vai alm de apenas cumprir uma exigncia regulatria. Ela deve ser estudada e avaliada sobre qual seu impacto no sistema como um todo e quanto de recursos justificado investir em tal ferramenta. Tais recursos devem ser justificados dentro do retorno esperado decorrente da monitorao do processo no sendo cabveis como um forma de melhoria de investimentos no compatveis com o retorno esperado.

Alm disso, processos das mais diversas naturezas podem ser validados, independente desses estarem relacionados ou no a produo de um produto. Dentro da definio do FDA onde h um enfoque apenas no produto obtido, tal situao no vislumbrada, porm ao se considerar a definio ampla presente na RDC 210/03 da ANVISA possvel enquadrar tal situao. Esta diferena pode se dar devido a definio do FDA datar de 1987 e a da ANVISA ser de 2003 j que constante a evoluo tanto da definio quanto da aplicao de conceitos relacionados com a melhoria.

Como citado anteriormente possvel validar um processo como um todo ou ento desmembrar este em seus diversos componentes e valid-los individualmente. A deciso sobre qual destas duas vises aplicar dependente to somente dos valores a serem agregados.

Em alguns casos avaliar o produto final apenas no s uma opo como a nica vivel como o caso da aquisio de produtos ou servios terceirizados onde s h a possibilidade de se monitorar o final do processo. J em uma linha de produo de um produto com diversas etapas, o desmembramento em

seus componentes permite uma resoluo de problemas mais rpida e eficaz tendo em vista que a rastreabilidade menos demorada.

A questo da confiabilidade da validao est relacionada muitas vezes com as ferramentas de suporte utilizadas durante o processo. Estas ferramentas ajudam a fornecer dados que colaborem com a questo de fornecer confiabilidade aos dados obtidos durante a validao.

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VALIDAO

DE

PROCESSO

DE

LIMPEZA:

Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva no s para as reas de produo como tambm para todos os equipamentos e utenslios utilizados.

Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado, no s para os equipamentos de produo (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matrias-primas e equipamentos de laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor nos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questo na qualidade final do produto.

primeira

considerao

ser

feita

seria:

O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO????

A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamento ou rea poder evitar problemas gravssimos, como;

Exemplo:

DIAZEPAM

CITRATO

DE

SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto nele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza.

Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparao de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a O uma Federal enchedeira register em de seu ampolas CFR para 211.67 injetveis. preconiza:

Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo devero ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza de um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e de estabilidade. Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica.

Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este conhecido Protocolo Plano Responsabilidades como Written cleaning de de program. Neste deve constar: validao validao

Documentao Mtodos Desvios Programas Proteo Explicao Inspeo Prazo Registro dos mximo e dos racional de dos equipamentos conservao em analticos relao aos de equipamentos limites limpos limpeza dos antes e documentos de da e outros sua lotes

correlata validao precedentes treinamento limpos aceitao validao etiquetagem produzidos

Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados; -Produtos -Frmacos -Formas farmacuticas finais biotecnolgicos

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas devem ser desenvolvidos para cada caso especfico.

nvel

qumico

devemos

analisar:

-Resduos -Resduos -Produtos -Resduos de

de de de detergente

princpio

ativo excipientes degradao

ou

sanitizantes

nvel

microbiolgico

devemos

analisar:

-gua -D value

-Curva

de

descontaminao

De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de um processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan.

Neste Diagrama Equipamentos Anlise Procedimento Formato Recursos Definio de do

documento, do a crtica analtico envolvidos critrios a do utilizado de e serem protocolo e fluxo

dever

constar:

de serem processo tcnica validao qualificao de de de do novos

produo limpos limpeza amostragem limpeza pessoal produtos

aplicados

para

Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; o clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos;

-Parte -Tipo -Tcnica

do

equipamento de

testar material

de

recuperao

do

resduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais. Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo.

Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres e especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados. Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo -Tipo

de de

produo:

Estril,

slido, Manual

cosmtico ou

etc...

limpeza:

automtica

-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpeza deve observar;

-Nenhum

resduo

deve

ser

detectado

visualmente

aps

limpeza

-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto -Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente de limpeza

-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dose mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza

Caso

este

critrio

no

seja

aplicvel

por

alguma

razo,

temos:

No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos:

Produtos

de

uso

tpico:

0,1

0,01%

Produtos

de

uso

oral:

0,01-0,001%

Produtos

estreis:

0,001-

0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado.

Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado:

-Poltica -Uso do mtodo em com

da desenvolvido gua os dos em produtos do

empresa futuros produto excipientes excipientes

-Solubilidade -Afinidade -Solubilidade -Toxicidade -Restries

ao

emprego

do

produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados. Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do uso de gua para limpeza (precipitao do ativo).

A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade

em

gua.

PREPARAO

DO

PROTOCOLO

DE

VALIDAO:

Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo do procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas; Descrio responsabilidades Descrio Matriz Solubilidade Dados Dose Posologia Desenvolvimento do critrio de toxicolgicos teraputica em e DL gua 50 mnima diria aceitao do produto: do objetivo do trabalho

Descrio do processo de fabricao evidenciando -se os pontos crticos Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento superfcie de contato total (cm2) Material Local de limpeza NOP Misturador 20.000 ao inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneirador mecnico 7.800 rede de teflon com suporte em ao inox sala de lavagem Granulador Bomba Diosna dosador 130.000 650 ao ao inox inox in setup place room 04-12 04-04 04-20

Determinar Best

critrios

de

aceitao case

Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos

solvel reduo Tipo Placebo Swab Imerso Mtodo Concluses

em

gua a

tivo

na 10

menor

dosagem ppm amostragem

de

de e

anlise

utilizado final

sua do

validao protocolo

Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias aprovao

Observaes

gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade de catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do terceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.

http://boaspraticasfarmaceuticas.blogspot.com.br/2009/03/validacao-naindustria-farmaceutica.html

Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao? Reduo de perdas no processo; Menor incidncia de desvios; Maior racionalizao das atividades desenvolvidas; Reduo dos nveis dos estoques de segurana; Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens; - Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaes significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processo de fabricao, matriasprimas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento. - Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos. Considerase serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo. - Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuio do produto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.

A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica transcorrer segundo as seguintes etapas: 1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto. 2- Etapa de pr-qualificao: - Definio das necessidades da empresa; - Seleo de fornecedores; - Inspeo de fornecedores; - Inspeo prvia da planta; - Comissionamento de equipamentos; - Definio das caractersticas do sistema. 3- Etapa de qualificao/ validao: - Qualificao de instalaes; - Qualificao operacional (instalao, operao e performance);

- Validao de processos. Sistema validado 4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao.