Qumica Nova

Print version ISSN 0100-4042

Qum. Nova vol.30 no.8 So Paulo 2007
doi: 10.1590/S0100-40422007000800045
ASSUNTOS GERAIS

Uma viso da qumica bioinorgnica medicinal

Medicinal bioinorganic cemis!r"


Anna Maria #anavarro $eni!e
I% &
' S(rgio de )aula Macado
II% *
' Elie+er ,-
$arreiro
III% .
I
Instituto de Qumica, Universidade Federal de Gois, Campus II Samambaia, CP
131, 74000-970 Goinia - GO, Brasil
II
Departamento de Qumica Inorgnica, Instituto de Qumica, Universidade Federal
do Rio de Janeiro, CT, Ilha do Fundo, Cidade Universitria, 21945-970 Rio de
Janeiro RJ, Brasil
III
Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CCS, Ilha do
Fundo, Cidade Universitria, 21944-910 Rio de Janeiro RJ, Brasil


A$STRA#T
Metals play a vital role in human and plant physiology and important research is
directed towards exploring the interrelated mechanisms that govern their
interactions with biomolecules. Bioinorganic medicinal chemistry studies the
functions, processing, storage and applications of metal ions and their complexes in
biological systems. This paper presents a brief discussion about on interactions of
metals with biomolecules that determine their intracellular accumulation, where
metal ions may fulfill essential functions in cellular metabolism or, in certain cases,
exert toxic effects towards cells.
/e"0ords1 metals; coordination chemistry.


INTRO2U34O
Uma caracterstica dos metais que os torna to importantes como componentes
(funcionais e estruturais) dos seres vivos sua propenso em perder eltrons
facilmente formando ons com cargas positivas, que tendem a ser solveis em
fluidos biolgicos. na forma catinica que os metais desempenham suas principais
funes biolgicas
1-3
.
Enquanto ons metlicos apresentam-se deficientes de eltrons, biomolculas tais
como protenas e DNA so ricas em eltrons. A atrao entre estas oposies de
cargas conduz a uma tendncia geral de "ons metlicos interagirem com molculas
biolgicas". Os compostos de coordenao formados a partir destas interaes so
extremamente estveis e podem ser definidos a partir das Equaes 1-3
4-5
.
A reao de complexao envolve a desolvatao do on metlico e das
biomolculas, o processo de complexao e finalmente a solvatao do complexo
formado. Efeitos eletrnicos (e.g. tipo de ligao entre a biomolcula e o on
metlico etc), efeitos estricos, termos entrpicos e efeitos de solvatao
constituem a base da estabilidade do complexo formado
6
.
A coordenao entre biomolculas com ons metlicos inclui a deformao do centro
metlico pela biomolcula e vice-versa. Associada a esta deformao est a perda
de energia estrica que compensada pela energia da ligao que resulta da
formao da ligao tomo doador de par de eltrons da biomolcula com o on
metlico (Equao 4).
Na organizao das estruturas biomolcula livre, metal e, finalmente, o complexo
influenciam a especificidade do par on metlico/biomolcula ligante que envolve
tamanho e forma, assim como flexibilidade e liberdade torsional da biomolcula
7,8
.
Existem numerosos conceitos e teorias que so utilizados na interpretao e
previso da estabilidade dos complexos metal-biomolculas e propriedades
relacionadas (e.g. previso dos potenciais redox
9-11
, a correlao entre potenciais
redox e caractersticas eletrnicas das biomolculas
12-14
e/ou sinais de RMN
15
).
Algumas destas teorias so puramente qualitativas, outras permitem previses
semiquantitativas, mas todas so limitadas em sua aplicabilidade. Entretanto,
freqentemente as interaes metais-biomolculas so interpretadas, com sucesso,
com base no princpio HSBA de Pearson (dureza e maciez de cidos e bases)
16
.
A teoria dos cidos e bases de Lewis serviu de base para uma descrio qualitativa
da dureza e maciez dos cidos e bases feita por Pearson
17
. De acordo com Pearson,
uma espcie "macia" em geral tem grande raio atmico, baixa carga efetiva nuclear
e alta polarizabilidade, enquanto que uma espcie "dura" possui caractersticas
opostas. Enquanto os ons metlicos so considerados cidos de Lewis, seus contra-
ons so tomos ligantes com caractersticas de dureza e maciez. No contexto
fisiopatolgico, estes ligantes esto representados pelas cadeias proticas, pelas
bases dos cidos nuclicos, pequenos constituintes do citoplasma celular, cofatores
orgnicos e, claro, pela gua. Embora possam existir algumas excees, a regra
geral enuncia que cidos duros se ligam a bases duras enquanto cidos macios
preferem bases macias. Uma melhor visualizao da distino entre as espcies
macias e duras pode ser observada na Figura 1, que representa a correlao entre
potencial de ionizao e a razo carga/raio de algumas espcies M
2+
. Este grfico
uma maneira simplificada de representar a distino entre ons metlicos duros e
macios. Ele fornece qualitativamente a srie de Irving-Williams
18,19
.


A estabilidade termodinmica do centro metlico em ambientes biolgicos
determinada no somente por um estado de oxidao particular, pela biomolcula e
geometria de coordenao, mas tambm pela estrutura tridimensional do complexo
formado, pela estequiometria e disponibilidade das biomolculas para coordenao.
Outros fatores tais como hidrofilicidade ou hidrofobicidade local, impedimento
espacial dos stios de coordenao, e grupos ligantes de hidrognio que podem
interagir com tomos ligados e no ligados da esfera de coordenao metlica
podem aumentar ou diminuir a estabilidade dos complexos de metalo-biomolculas.
A carga positiva dos ons metlicos estabiliza os ligantes prticos (nions cidos) da
esfera de coordenao
20
.

META56$IOMO57#U5AS E A )ERMEA34O ATRA87S 2A
MEM$RANA #E5U5AR
Um processo celular dinmico reside na extrao de ons metlicos minerais e
insero nas biomolculas. Para muitos ons, tais como Na
+
, Mg
2+
, ou Zn
2+
,
solubilidade no representa um problema e apenas concentraes milimolares so
necessrias. Alguns elementos tais como ferro, entretanto, so to insolveis em
pH fisiolgico que esto indisponveis. Solubilizao parte, ons metlicos devem
ser absorvidos pelas clulas, um mecanismo que ainda permanece no muito claro
e caracterizado. Dois so os possveis caminhos
21,22
.
ons positivos, tais como sdio, tm acesso ao meio intracelular, atravs de canais
e bombas especiais na membrana celular
21
. Para outros ons, existem biomolculas
que facilitam seu transporte atravs da membrana celular, onde estes encontram
protenas transportadoras especficas (Tabela 1). Existem ainda vrios outros
mecanismos pelos quais a clula pode captar e concentrar um on metlico
especfico em seu ambiente.


As espcies carregadas negativamente entram na clula por um sistema especfico
denominado transporte de nions, tais como on sulfato, por meio da membrana
externa. Uma vez dentro da clula, o nion reduzido, liga-se a um componente
intracelular e, ento, difundido para o meio. Um exemplo interessante o cromo,
que, na forma do nion cromato, CrO4
2-
, carcinognico. Seu mecanismo de
entrada na clula pode ser ilustrado pela Figura 2.


O cromo celularmente internalizado pelo sistema de transporte de nions. No
citoplasma, ele reage com a glutationa (GSH), um peptdeo intracelular. Nesta
reao com GSH o nion cromato reduzido a Cr(V) e Cr(IV), e forma-se uma
ligao Cr S com o grupo sulfidril do resduo de cistena da GSH. O on metlico
ento difundido para dentro do plasma, onde se liga ao DNA e sofre uma reduo
para Cr(III)
23
.
Para complexos metlicos ou metais neutros, a captao celular pode ocorrer por
difuso passiva atravs da membrana celular. Este o mecanismo que
aparentemente opera a administrao da cisplatina, com atividade anti-tumoral. A
cisplatina administrada por injeo intravenosa em soluo salina aquosa.
Aproximadamente metade da platina se liga s protenas do soro e excretada. O
restante distribudo para os vrios tecidos
24
.
ons metlicos so captados e absorvidos por clulas animais e vegetais, onde vo
desempenhar dois papis principais: atuam como cofatores enzimticos, mas,
tambm podem catalisar reaes citotxicas
25
.

TO9I2E: E ;OMEOSTASE MET<5I#A
Os efeitos txicos causados por metais so geralmente resultado da ligao destes
com bionucleoflos. Estes incluem aminocidos, polipeptdios, protenas e enzimas.
Por exemplo, muitos metais pesados ligam-se a grupos tiis, os quais
freqentemente constituem os stios ativos de muitas enzimas, cruciais para
fornecimento de energia ou transporte de oxignio nas clulas
26
. Evidncias indicam
que metais de transio atuam como catalisadores na deteriorao oxidativa de
macromolculas biolgicas e, portanto, a toxidez associada a estes metais deve-se,
em parte, tambm aos danos oxidativos causados aos tecidos
27
.
Metais so os componentes fundamentais dos minerais da crosta terrestre. Por isso,
encontram-se entre os mais antigos agentes qumicos txicos de origem natural
conhecidos pelo homem. O homem comeou seu processamento e extrao h
5000 anos atrs, mas somente no sculo XVIII, com o despontar do combustvel
fssil, a manufaturao de metais comeou a progredir.
Minerao, purificao, manuseio e processamento de metais conduziram
disperso destes no meio ambiente em geral e, desta forma, danos sade da
populao pela ingesto de comidas e bebidas contendo ou contaminadas por
metais
28,29
.
As principais intoxicaes crnicas resultantes da exposio profissional (atividades
mineradoras) esto associadas ao mercrio e ao chumbo. Por outro lado, arsnio
tem sido o metal mais empregado com fins suicidas e homicidas. As fontes de
exposio tm ampliando muito com o desenvolvimento das atividades agrcolas e
industriais. Um exemplo o aumento do chumbo na atmosfera, que tem conduzido
contaminao at mesmo das zonas polares, relacionado com seu emprego como
aditivo na gasolina.
Atualmente um grande nmero de atividades industriais implica na manipulao de
metais. Entre elas destacam-se as indstrias de transformao, fundio e
metalurgia em geral. Atividades especficas produzem riscos maiores frente a
determinados elementos, como a exposio ao chumbo em fbricas de baterias e a
exposio ao mercrio em operaes de eletrlise. Algumas das epidemias txicas
alimentares mais graves, como o caso do Hg na enfermidade de Minamata, so
produzidas por fungicidas usados no tratamento das colheitas de gros. A fonte de
exposio alimentar mantm sua importncia quando se recorda a epidemia de
arsenicosis por consumo de gua de poo com alta concentrao de As, em
diversos pases asiticos ao longo dos anos 90
30
.
O uso de metais como agentes teraputicos contribuiu para aumentar o interesse
na compreenso da funo de metais em processos biolgicos
31-33
.
Existem metais cuja funo em humanos j est bem estabelecida, tais como
berlio, cuja intoxicao causa pneumonia, pois este metal consegue ser captado
pelas clulas epiteliais ou, ainda, atravessar o revestimento epitelial pulmonar
interagindo diretamente com fibroblastos e macrfagos intersticiais iniciando,
assim, uma amplificao e conseqente extenso da reao local. E ainda,
osteosarcoma em animais e tumores na coluna em humanos. ndio usado na
indstria eletrnica est entre os mais potentes metais teratognicos j estudados.
Em adio, a atividade anti-tumoral de selnio e molibdnio est diretamente
relacionada com sua atuao antioxidante, atuando na proteo dos resduos
cistena (reduzida) da glutationa (GSH, considerado o mais importante composto na
destoxicao de carcinognicos). Para a sntese do GSH imprescindvel o aporte
clula de cistena, a qual constitui a principal fonte celular de grupos
sulfidrlicos
30,33
.
As=ec!os !o>icocin(!icos
As caractersticas e a efetividade do transporte atravs da membrana celular
condicionam a expresso da toxidez das substncias qumicas ao determinar seu
tempo de permanncia no interior celular. Estas caractersticas dependem de
diversos fatores, entre os quais se destacam a hidrossolubilidade e a
lipossolubilidade, volatilidade, peso molecular e a existncia de mecanismos
especficos de transporte.
No caso dos compostos metlicos, as caractersticas mencionadas podem diferir
muito entre compostos distintos de um mesmo elemento. As molculas inorgnicas
tendem a ser mais hidrossolveis que as orgnicas, exceto alguns sais, como por
exemplo os de chumbo que so totalmente insolveis como sulfato, carbonato,
cromato e fosfato.
Em relao absoro e distribuio, os compostos organometlicos beneficiam-se
de maior difuso porque so absorvidos por via digestiva e, inclusive, por via
cutnea. A via respiratria importante para o mercrio, j que o nico metal
voltil, entretanto, a no ser em quantidades muito altas, este metal no
absorvido pela via digestiva.
A exposio a humos e vapores metlicos, em condies extremas de temperatura,
como o caso do Pb que fagocitado pelos macrfagos alveolares, tambm muito
perigosa. Os sais de metais absorvem e difundem com maior dificuldade. O
metabolismo dos compostos metlicos afeta, em geral, muito pouco a sua toxidez
34
.
A vida mdia dos compostos metlicos no organismo varivel porque tende a ser
prolongada devido sua afinidade protica. Acumulam-se, por exemplo, Pb e Cd,
com vidas mdias superiores h 20 anos; As e Cr no se acumulam e tm vidas
mdias de dias, podem ser detectados durante um tempo maior em lugares
considerados como de eliminao, como as unhas
26
.
A?o !@>ica
A toxidez dos compostos metlicos diferencia-se da maioria das molculas porque
depende muito das caractersticas do elemento metlico em questo. A expresso
desta toxidez depende tambm das modificaes toxicocinticas derivadas do tipo
de molcula: por exemplo, o mercrio principalmente agente neuro-txico por
sua capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica promovendo migrao
neuronal anormal; por outro lado, cloreto de mercrio nefrotxico e consegue ser
eliminado pelos rins.
Os alvos da toxidez metlica so geralmente as protenas, muitas delas com
atividade enzimtica, afetando diversos processos bioqumicos, membranas
celulares e organelas
35,36
.
Os metais tambm podem afetar a biodisponibilidade de outros metais. Isto ocorre
quando um elemento se assemelha a outro na estrutura eletrnica, que tende
ento a exercer uma ao antagonista. Fato que pode ser exemplificado com a
proteo do selnio frente aos efeitos txicos de concentraes excessivas de zinco
e a ao de tungstnio frente captao em excesso de selnio
30
. Fatores genticos
tambm influenciam na toxidez metlica. Existem certas sndromes de deficincia
de ons metlicos que so inerentes a defeitos genticos, por exemplo, deficincia
de cobre gerando a doena de Menkes
37
.
In!o>ica?Aes me!Blicas
Metais, como qualquer outro agente qumico, podem produzir patologias agudas,
desenvolvidas rapidamente pelo contato com uma nica dose alta, ou crnica por
exposio a doses baixas em longo prazo.
A toxidez aguda pouco freqente. So muito escassas as intoxicaes suicidas ou
homicidas por via digestiva, capazes de produzir quadros clnicos graves e
fulminantes com comprometimento digestivo, cardiovascular e neurolgico. A
situao clnica mais freqente o quadro de febre dos metais, derivado da
exposio respiratria no ambiente de trabalho a vapores metlicos
37
.
As intoxicaes subagudas e crnicas, predominantemente de origem o ambiente
de trabalho, tm diminudo com o controle das empresas dos valores limites a
riscos ambientais por agentes qumicos. As exposies a doses baixas em longo
prazo, procedentes de fontes alimentares ou ambientais, podem produzir quadros
tpicos de intoxicao crnica. Outro possvel efeito a longo prazo a
carcinognese. A Agncia Internacional de Pesquisa em Cncer (AIPC) incluiu no
grupo I (agentes carcingenos em humanos) o arsnio, o berlio, o cdmio, o
cromo(VI) e o nquel
27
.
Por outro lado, deve-se recordar que a maioria dos oligoelementos considerados
imprescindveis para o funcionamento correto dos organismos em concentraes
trao so metlicos: Fe, Cu, Mn, Zn, Co, Mb, Se, Cr, Sn, Va, Si e Ni. Alguns
alcalinos, Na, K, e alcalinos terrosos, tais como Ca e Mg, so ctions de
extraordinria importncia para o funcionamento celular, onde se encontram em
altas concentraes.
A ausncia dos metais impede os organismos de completarem seu ciclo de vida na
sua ausncia porque esto diretamente envolvidos em seus processos biolgicos.
Suas concentraes ideais para manuteno da vida nestes organismos podem
variar de miligramas (mg) a gramas (g)
38
, conforme a Tabela 2.


Pode-se verificar que a homeostase metlica tnue (Figura 3) tanto na deficincia
quanto no excesso de ons metlicos, constituindo doenas j bem caracterizadas,
em animais e vegetais, conforme apresentado de forma resumida na Tabela 3.




A homeostase um tipo de tamponamento. Um tampo qumico depende do
seguinte equilbrio:
mudanas na concentrao de M total no refletem diretamente no M livre e na
presena de L. A efetividade do tamponamento depende da quantidade de L e da
constante de ligao. A homeostase tambm est restrita a consideraes
cinticas: a velocidade em que o metal liberado ou precipitado no meio
intracelular constitui um gradiente de energia que deve ser considerado.

CUE5ATOTERA)IA
A intoxicao por elementos metlicos beneficia-se de um tipo de tratamento
especfico baseado em sua reatividade qumica, atravs de sua capacidade de
formao de complexos com diversas substncias denominadas agentes quelantes.
Formam-se compostos de coordenao atxicos e hidrossolveis, que so
eliminados pela urina. Por outro lado, as patologias oriundas da carncia de ons
metlicos nos organismos so geralmente tratadas com suplementao alimentar e
dieta adequada
42
.
A quelao refere-se coordenao de dois ou mais tomos de um ligante ao
tomo metlico central. O complexo metal-quelato resultante apresenta uma
estabilidade no usual aos compostos de coordenao devido, em parte, a fatores
entrpicos que acompanham a liberao de ligantes no quelantes da esfera de
coordenao, conforme exemplificado na Equao 6 para a quelao do nquel (II)
em soluo aquosa pelo ligante hexadentado etilenodiaminotetraacetato (1).
Ligantes deste tipo so utilizados em medicina para o tratamento da toxidez de ons
metlicos derivada do excesso enquanto aditivos alimentares e para limitar sua
disponibilidade a bactrias patognicas e impedir seus ciclos de vida.
Um importante exemplo do efeito quelato em Qumica Bio-inorgnica Medicinal
aquele representado pela porfirina. Estas molculas macrocclicas tm quatro anis
pirris coplanares vizinhos com tomos de nitrognio direcionados ao redor do
centro metlico. O resultado do quelato metal-porfirina um complexo
termodinamicamente muito estvel, capaz de acomodar uma variedade de ons
metlicos em diferentes estados de oxidao. Como conseqncia, este quelante
fornece grupos bioinorgnicos funcionais com ampla ocorrncia e utilidade em
medicina, sendo encontrados nos citocromos (Fe), clorofilas (Mg) e vitamina B-12
(Co), entre outros muitos exemplos.
Os agentes quelantes devem ser hidrossolveis, capazes de penetrar nos tecidos e
alcanar os metais atravs de afinidade qumica.
Entre os mais utilizados em medicina esto
43
: dimercaprol - utilizado nas
intoxicaes por arsnio, chumbo e mercrio
44
; cido 2,3-dimercapto-1-
propanossulfnico (DMPS) e cido meso-2,3-dimercatossuccnico - derivados de
dimercaprol, hidrossolveis empregados na intoxicao crnica pelos mesmos
agentes
45
; derivados do cido etilenodiaminotetraactico (EDTA) tais como
cicloexano-1,2-diaminotetraactico(CDTA), trietilenotetraminoexaactico (TTHA) -
utilizados na remoo de chumbo, estrncio radioativo, cobalto, mangans e
principalmente clcio
46
; dietilenotriaminopentaactico (DTPA) - tambm derivado do
EDTA empregado na remoo de istopos de plutnio e como regulador da
absoro de cobre; penicilamina (,- dimetilcistena)- empregada (por via oral)
para remoo de Cu (doena de Wilson), mercrio e chumbo
47
; desfer-rioxiamina
B (Desferral

)- utilizada para remoo de ferro

48
.
A quelatoterapia tem sido a base da teraputica contra o excesso de metais nas
ltimas quatro dcadas. Agentes quelantes so usados clinicamente como antdotos
para intoxicao metlica aguda e crnica. Estes compostos se ligam e aumentam a
velocidade de excreo dos elementos txicos. Infelizmente nos ltimos anos,
pequenas atividades embriotxicas e teratognicas de alguns agentes quelantes
tm sido relatadas em mamferos
49-51
. Linhas de pesquisa que visam desenvolver
novos agentes quelantes tm se estabelecido no mundo inteiro
25,48,50,52-63
.

#ON#5USDES
Esforos para elucidar o mecanismo de coordenao que envolve a participao de
ons metlicos com funes especficas em sistemas biolgicos tm impulsionado o
crescimento da Qumica Bioinorgnica Medicinal nos sculos XX e XXI. A principal
proposta deste artigo foi correlacionar, brevemente, funo, estrutura e reatividade
de elementos inorgnicos nos organismos vivos elucidados at agora.
Pode-se concluir que complexos metlicos expressivos para manuteno da sade
podem ser de origem endgena (tais como metaloprotenas) e exgena. Complexos
metlicos exgenos so expressivamente representados pelos frmacos ou
inconvenientemente (de forma descontrolada) por poluentes do ar e da dieta. A
atividade farmacolgica de um complexo metlico depende do metal, da
biomolcula ou de ambos. Dois fatores so importantes no planejamento de
complexos metlicos para aplicao em medicina: estabilidade termodinmica e
seletividade.
Finalmente, o sucesso do uso de complexos metlicos como agentes teraputicos
depende do controle de suas propriedades cinticas e termodinmicas por meio da
escolha adequada do estado de oxidao, tipo e nmero de biomolculas ligantes, e
geometria de coordenao. Este mecanismo torna possvel encontrar atividade e
especificidade biolgica e, muito mais importante, minimizar os efeitos colaterais.

AGRA2E#IMENTOS
Aos Profs. C. A. M. Fraga e C. M. Sant'Anna pela colaborao. FAPERJ, CNPq,
CAPES, FUJB, Fundao Jos Pelcio Ferreira, Pronex pelo apoio financeiro.

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Recebido em 2/2/07; aceito em 18/5/07; publicado na web em 9/11/07


* e-mail: anna@quimica.ufg,br
# Laboratrio de Qumica Inorgnica Computacional
& Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas (LASSBio)