RESUMO

Este trabalho acadmico realizou uma reviso na literatura procurando entender como a imunoterapia pode ajudar em variados tipos de cnceres. utilizada uma viso abrangente com conceituao dos mecanismos do cncer e das imunoterapias, focando nas tcnicas e procedimentos laboratoriais e mecanismos imunol gicos de combate da imunoterapia.

!alavras"chave# $munizao.

$munoterapia.

%ncer.

%itocinas.

&nticorpos.

'enes.

SUMRIO 1 INTRODUO............................................................................................ 3 1.1 Mecanismo do Cncer........................................................................... 1.2 Respos a im!no"#$ica con ra !mores ............................................... 1.3 Im!no erapia & i'a ................................................................................ 1.% Im!no erapia )assi'a ........................................................................... 2. IMUNOTER&)I& &TI+& ,,,,,,,,,,,,,,,,,,......... 2.1.Espec./ica............................................................................................... 2.1.1 +acinas ............................................................................................... 2.2 Inespec./icas.......................................................................................... 2.2.1 Ci ocinas .....,.................................................................................... 3 % ( * 13 13

2.2.2 Im!nomod!"adores,,,,,,,,................................................ 1( 2.2.3 Trans/ec01o de $enes ....,................................................................. 1* 3. IMUNOTER&)I& )&SSI+& ...................................................................... 12 3.1 Terapia Ce"!"ar &do i'a .......................................................................... 12 3.1.1 Terapia com c3"!"a a i'ada por "in/ocina 45&67 ................................ 12 3.1.2 Terapia com "in/#ci os in/i" ran es de !mor 4TI57 ............................ 28 3.2 &n icorpos ............................................................................................... 21 3.2.1 Uso de an icorpos an iidio .picos ...................................................... 22 3.2.2 Uso de an icorpos em 9e erocon:!n$ados ...................................... 23 3.2.3 &n icorpos an i !morais acop"ados ; mo"3c!"as #<icas= radiois# opos e dro$as ................................................................................ 23 %. C>NCERES TR&T&DOS COM IMUNOTER&)I& ..................................... 2( ( CONC5USO .............................................................................................. 2* RE?ER@NCI&S ........................................................................................... 2A

1. INTRODUO & imunoterapia tem o potencial de ser o tratamento mais especifico para tumores, pois respostas imunol gicas a tumores podem ser especificas para ant(genos tumorais 1.1 Mecanismo do cncer )ma clula normal, independente da e*posio ou no a agentes cancer(genos, sofre muta+es. Entretanto, tais muta+es no interferem no crescimento e desenvolvimento celular, pois so pontuais e na maioria das vezes so repar,veis por enzimas presentes no pr prio -.& celular. /casionalmente, ao longo do tempo, as clulas podem acumular muta+es em seus genes, e assim, originar clulas neopl,sicas.

Instituto Nacional do Cncer. Ministrio da Sade. 17/11/99. Disponvel em: < http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publi a oes/a oes!en"ermagem! ontrole! an er.pd"# $ esso em 19 set %&1'

0ais clulas neopl,sicas, devido as suas muta+es, crescem de modo descontrolado, originando outras clulas tambm anormais. 1uando essas clulas apresentam um crescimento de forma organizada, geralmente lento, com limites bem n(tidos, temos uma tumor benigno, ao passo 2ue, 2uando crescem de forma totalmente desorganizada, a ponto de invadir tecidos vizinhos, temos um tumor maligno, denominado, genericamente, de cncer.

Instituto Nacional do Cncer. Ministrio da Sade. 17/11/99. Disponvel em: < http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publi a oes/a oes!en"ermagem! ontrole! an er.pd"# $ esso em 19 set %&1' / tumor maligno 3cncer4, apresenta dois est,gios distintos# 5ase de cncer in situ# as clulas cancerosas esto somente na camada de tecido na 2ual se desenvolveram e ainda no se espalharam para outras camadas do rgo de origem. & maioria dos cnceres in situ cur,vel se for tratada antes de progredir para a fase de cncer invasivo. 5ase de cncer invasivo# as clulas cancerosas invadem outras camadas celulares do rgo, ganham a corrente sangu(nea ou linf,tica e tm a capacidade de se disseminar para outras partes do corpo.

Ins i ! o Naciona" do Cncer. 6inistrio da 7a8de. 9:;99;<<. -ispon(vel em#http#;;bvsms.saude.gov.br;bvs;publicacoes;acoes=enfermagem=controle=ca ncer.pdf> &cesso em 9< set ?@9A

1.2 Respos a im!no"#$ica con ra !mores -esde a dcada de 9<B@, acredita"se 2ue uma das fun+es do sistema imunol gico evitar o crescimento das clulas alteradas ou destru("las antes de se tornarem lesivas. -e fato, diversas evidncias indicam 2ue essa vigilncia imunol gica e*isteC entretanto, o fato de tumores se desenvolverem, tambm sugere 2ue essa imunidade tumoral no totalmente eficiente.

&DD&7, &bulC E$%F06&., &ndreG. $m!no"o$ia BCsicaD /!n0Ees e dis FrGios do sis ema im!no"#$ico. ! ?HB, A edio, Iio de Janeiro, Elsevier, ?@@<. /s tumores malignos e*pressam v,rios tipos de molculas 2ue podem ser reconhecidas pelo sistema imunol gico como ant(genos estranhos, entretanto, de forma surpreendente, verifica"se 2ue nos tumores humanos, os ant(genos 2ue provocam a resposta imunol gica so prote(nas 2ue so e*pressas acima do normal ou cuja e*presso limitada a certos tecidos ou est,gios particulares de desenvolvimento. 7endo assim, as principais estratgias para a imunoterapia do cncer visam prover efetores antitumorais 3anticorpos e clulas 04 aos pacientes, imunizar ativamente os pacientes contra os seus tumores e estimular as pr prias respostas imunol gicas antitumorais dos pacientes. 1.3 Im!no erapia a i'a Ela dividida em especifica e inespec(fica. a7 Im!no erapia a i'a inespec./ica# substncias estimulantes e restauradoras da funo imunol gica4 so administradas com a finalidade de intensificar a resistncia K doena. & D%', substncia comumente usada, induz uma reao inflamat ria, levando K infiltrao de linf citos e produzindo atividades fagocit,rias e citot *ica no local da

aplicao. Essa substancia promove a regresso do tumor sem efeitos colaterais significativos haja a vista o no"uso da 2uimioterapia. G7 Im!no erapia a i'a espec./ica# Lacinas so administradas com a finalidade de potencilizar a fraca resposta imunol gica aos tumores. Esse tipo de imunoterapia pode ser aut loga e heter loga. & primeira caracterizada 2uando as vacinas so produzidas a partir de molculas coletadas do pr prio paciente, o 2ue torna esse tipo menos vi,vel financeiramente. J, a heter loga, vacinas genricas 3alognicas4, so produzidas a partir de linhagens de clulas oriundas de outras pessoas por meio da procura de ant(genos 3prote(nas ou uma combinao de a8cares com gorduras, como o ganglios(deo4 2ue apaream nos tumores e 2ue so reconhecidos como estranhos pelo sistema imunol gico. TaGe"a 1. Im!no erapia de !mores

N1oH

D%', Propionibacterium acnes, levamisol, genes

Espec./ica de citocina, etc. & i'a clulas tumorais mortas ou seus e*tratos,

Espec./ica ant(genos recombinantes, idiotipo, genes de molculas co"estimulat rias, etc.

1.% Im!no erapia passi'a .a imunoterapia passiva ou adotiva, o objetivo proporcionar capacidade imunol gica de combate K doena. .esse tratamento, anticorpos antitumorais ou clulas mononucleares e* genas 3clulas 0 espec(ficas4 so administradas.

2 IMUNOTER&)I& &TI+&
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.a imunoterapia ativa, a finalidade intensificar a resistncia K doena, ou seja, potencializar a fraca resposta imunol gica a tumores pr"e*istente no organismo. 2.1 Espec./icas &s vacinas de clulas tumorais 3imunoterapia ativa espec(fica4 so administradas com a finalidade de intensificar a resistncia ao crescimento tumoral. & imunoterapia espec(fica pode ser aut loga ou heter loga. 2.1.1 +acinas 7o administradas por meio da injeo de clulas tumorais mortas ou irradiadas, juntamente com adjuvantes inespec(ficos com a finalidade de potencializar a fraca resposta imunol gica aos tumores. &s clulas tumorais portadoras de ant(genos podem induzir uma resposta imune maior se chegarem ao sistema imune sob condi+es artificiais 2ue favoream a ativao de linf citos &4 0cnicas e procedimentos laboratoriais F, duas variedades de vacinas, a2uelas individualizadas e feitas a partir das clulas do tumor da pr pria pessoa 3aut logas4 e as genricas 3heter logas4, feitas K base de linhagens de clulas oriundas de outras pessoas. &s personalizadas so muito mais trabalhosas e caras. &lm disso, 2uando feitas com as clulas inteiras re2uerem uma amostra do tumor, o 2ue nem sempre poss(vel. & estratgia mais vers,til, portanto, a das vacinas genricas. /s pes2uisadores procuram ant(genos do cncer, ou seja, componentes celulares 3prote(nas ou uma combinao de a8cares com gorduras4 2ue apaream nos tumores e 2ue so reconhecidos como estranhos pelo sistema imunol gico. F, amplas evidncias de 2ue os cnceres e*pressam ant(genos tumor"espec(ficos para os 2uais os hospedeiros tm linf citos 0 2ue podem responder a eles. .o entanto, no to f,cil encontrar componentes celulares com tais caracter(sticas.

&s vacinas aut logas podem ser de trs tipos# $4 $ntroduz"se um hapteno, a molcula 2ue induz a uma resposta imunol gica do organismo, ligada Ks clulas do tumor tratadas, anteriormente, com irradiaoC

I$DE$I/, Erlane 6ar2uesC 7&6!&$/, Elisabeth %ristina 7antosC 7&.0/7, Elisabete 0erezinha. Im!no erapia no Cncer. Ievista Drasileira de 6edicina, p.9BH"9M?. -ispon(vel em# http#;;GGG.moreirajr.com.br;revistas.aspNid=materiaO9<<MPfase &cesso em# ?B set ?@9A. Q$$4 $nsere"se nas clulas do tumor irradiado, um gene 2ue produz determinadas prote(nas capazes de estimular o sistema de defesaC

I$DE$I/, Erlane 6ar2uesC 7&6!&$/, Elisabeth %ristina 7antosC 7&.0/7, Elisabete 0erezinha. Im!no erapia no Cncer. Ievista Drasileira de 6edicina, p.9BH"9M?.

-ispon(vel em# http#;;GGG.moreirajr.com.br;revistas.aspNid=materiaO9<<MPfase &cesso em# ?B set ?@9A. $$$4 $solam"se das clulas do tumor as prote(nas de cho2ue trmico, 2ue se ligam a ant(genos, suscitando"se, assim, uma intensa resposta imunol gica.

I$DE$I/, Erlane 6ar2uesC 7&6!&$/, Elisabeth %ristina 7antosC 7&.0/7, Elisabete 0erezinha. Im!no erapia no Cncer. Ievista Drasileira de 6edicina, p.9BH"9M?. -ispon(vel em# http#;;GGG.moreirajr.com.br;revistas.aspNid=materiaO9<<MPfase &cesso em# ?B set ?@9A. &s clulas de tumor modificadas ou prote(nas de cho2ue trmico esto preparadas para serem injetadas no mesmo paciente. &s vacinas heter logas podem ser de trs tipos# $4 / ant(geno ligado a uma molcula portadora, 2ue pode ser at uma bactria. 7ua 8nica funo carreg,"lo

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I$DE$I/, Erlane 6ar2uesC 7&6!&$/, Elisabeth %ristina 7antosC 7&.0/7, Elisabete 0erezinha. Im!no erapia no Cncer. Ievista Drasileira de 6edicina, p.9BH"9M?. -ispon(vel em# http#;;GGG.moreirajr.com.br;revistas.aspNid=materiaO9<<MPfase &cesso em# ?B set ?@9A. $$4 & prote(na respons,vel pelo crescimento descontrolado das clulas 2uebrada em pedaos para ser percebida como estranha pelo sistema imunol gico.

I$DE$I/, Erlane 6ar2uesC 7&6!&$/, Elisabeth %ristina 7antosC 7&.0/7, Elisabete 0erezinha. Im!no erapia no Cncer. Ievista Drasileira de 6edicina, p.9BH"9M?. -ispon(vel em# http#;;GGG.moreirajr.com.br;revistas.aspNid=materiaO9<<MPfase &cesso em# ?B set ?@9A. $$$4 $njeta"se um pedao de -.& capaz de sintetizar substncias 2ue estimulam a ao das clulas 0

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I$DE$I/, Erlane 6ar2uesC 7&6!&$/, Elisabeth %ristina 7antosC 7&.0/7, Elisabete 0erezinha. Im!no erapia no Cncer. Ievista Drasileira de 6edicina, p.9BH"9M?. -ispon(vel em# http#;;GGG.moreirajr.com.br;revistas.aspNid=materiaO9<<MPfase &cesso em# ?B set ?@9A. D4 6ecanismos imunol gicos & vacinao para aplicao em tumores pode ser administrada de forma profil,tica ou teraputica. & primeira forma feita a partir de part(culas virais modificadas e no"modificadas e recai principalmente em indiv(duos os 2uais so mais suscept(veis a tumores associados a v(rus, como hepatite D e % e papilomav(rus humano. J, as vacinas teraputicas encontram ao mais restrita ao cncer e muitas dessas vacinas promovem a 2uebra de tolerncia contra o ant(geno 3mistura de ant(genos4. Essa 2uebra obtida em sistemas e*perimentais 2ue aumentam a atividade das clulas apresentadoras de ant(genos e aumentam o sinal dado pelo receptor das clulas 0, aumentando tambm a co"estimulao. &s vacinas podem ser baseadas em $4 %lulas# %lulas dendr(ticas &travs do potencial imunognico 2ue as %-s proporcionam, alguns estudos tm sido desenvolvidos a fim de elaborar uma vacina a partir dessas clulas amadurecidas in vitro, introduzidas com ant(genos tumorais para pacientes com neoplasias. &travs dessa nova
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interveno teraputica, o sistema imune estimulado a uma resposta espec(fica, alm de discriminar com muita e*atido seus alvos, tornando os mecanismos de ata2ue altamente precisos para os tecidos neopl,sicos. /utra vantagem 2ue a vacina contra o cncer pode provocar menos efeitos colaterais como 2ueda de cabelo n,usea, pois no leva K imunossupresso devido a no leso da medula ssea, como os 2uimioter,picos ou radioter,picos. / isolamento das -%s in vitro, embora poss(vel, trabalhoso e pouco eficiente. %ontudo, foi descrita a possibilidade de induzir, em cultura, a diferenciao de outros tipos celulares em clulas dendr(ticas. -entre esses tipos precursores est, o mon cito, uma clula facilmente obtida do sangue perifrico e 2ue d, origem a clulas morfol gica e funcionalmente e2uivalentes Ks dendr(ticas. &s clulas dendr(ticas possuem longos dendritos e esto alocadas em um grupo de clulas apresentadoras de ant(genos 3&!%4, respons,veis pelo controle e in(cio das respostas imunes. !rovenientes de mon citos, as clulas dendr(ticas e*pressam molculas de classe $$ do %omple*o de Fistocompatibilidade 36F%4, 2ue apresentam os ant(genos capturados Ks clulas 0 au*iliares.%om sua grande capacidade de captura, as clulas dendr(ticas podem apanhar e apresentar os ant(genos tumorais em suas superf(cies e iniciarem uma resposta imune contra tumores de seus pr prios hospedeiros. & vacinao com clulas dendr(ticas considerada uma imunoterapia Rde nova geraoS para o tratamento de pacientes com cncer, 7eu princ(pio b,sico consiste em estimular esta apresentao de ant(genos tumorais induzindo assim, uma resposta imune eficiente, principalmente amplificando respostas de clulas 0 antitumorais citot *icas. )ma estratgia desenvolvida contra melanomas consiste em isolar clulas dendr(ticas do paciente, apresent,"las in vitro a estes ant(genos e posteriormente, introduzi"las no mesmo paciente, agora carregadas com pept(deos tumorais ou clulas mortas do tumor. &lm disso, como a produo de vacinas com clulas dendr(ticas desenvolvida para cada paciente e tumor, isso

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torna seu custo economicamente invi,vel para ser utilizada na populao em geral.

$$4

-.&# se2uncias codificantes de citocinas, coestimuladores ou ant(genos.

$$$4

&nt(genos# !odem ser polivalentes, monovalentes e oligovalentes. &s polivalentes so vacinas contra diferentes tipos de ant(genos, j, 2ue esses ant(genos no so necessariamente conhecidos. -essa forma, esta vacina pode apresentar uma vari,vel 2uantidade de ant(genos irrelevantes bem como ant(genos pr prios, o 2ue poderia desencadear uma resposta auto"imune. J, as vacinas monovalentes ou oligovalentes, usam ant(genos conhecidos e 2ue desencadeiam respostas imunes de forma mais eficaz. Entretanto, apesar da resposta imunol gica ser melhor nestas vacinas, suas fabrica+es apresentam dificuldades devido a restrio da apresentao do 6F% 2ue cada paciente possui.

2.2 Inespec./ica 2.2.1 Ci ocinas %itocinas so prote(nas, produzidas por clulas do sistema imune, 2ue medeiam as rea+es imunes e inflamat rias. 3&DD&7 et al, 2@@<4 -esde a descoberta de 2ue essas substncias tm a+es potentes e seletivas em componentes do sistema imune tenta"se aplic,"las K imunoterapia. 3'F&55&I, ?@9@4 &4 0cnicas e procedimentos laboratoriais Foje e*istem tcnicas altamente desenvolvidas para se obter citocinas. &s principais usadas so a purificao e a obteno atravs da tcnica do -.& recombinante. & purificao uma srie de processos 2ue visa ao isolamento da prote(na, atravs de suas propriedades f(sicas, como a densidade, e
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2u(micas, como afinidade de ligao e carga. .a tcnica do -.& recombinante separa"se o gene respons,vel por codificar determinada citocina e o insere no material gentico de outro organismo, geralmente da bactria E. coli, a partir da( o oganismo 2ue recebeu esse trecho de -.& dever, produzir a prote(na por ele codificada. D4 6ecanismos imunol gicos /s efeitos das citocinas no so espec(ficos para as clulas tumorais, mas essa especificidade pode ser aumentada pela transfeco de genes. -iversas citocinas esto sendo estudadas e alguns resultados promissores j, foram obtidos. 3I$DE$I/ et al) &s mais estudadas foram listadas a seguir# In er/eron a"/a 4I?NHa"/a7 Esta citocina inibe a proliferao das clulas tumorais in vitroC aumenta o potencial das clulas .T provocarem a lise das clulas e aumenta a e*presso das molculas de 6F% da classe $ em diversos tipos celulares, o 2ue propicia a destruio dessas clulas pelo linf cito 0 citol(tico. J, observou"se diminuio ou desaparecimento dos sintomas em pacientes portadores de leucemia de clulas em cabeleira e de melanomas. &s e*perincias cl(nicas mostraram grande efic,cia dessa citocina em promover a regresso tumoral de v,rios tipos de cncer, como pode"se observar na tabela# 3I$DE$I/ et al4

Tipos de cncer

I dos casos em J!e 9o!'e re$ress1o !mora"

%arcinomas renais 6elanomas 7arcoma de Taposi Einfomas Eeucemia de clulas em

9@U9B V 9@"9B V 9@"9B V H@"B@ V W@"<@ V

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cabeleira In er"e!cinaH2 4I5H27 !romove a proliferao de linf citos 0 citol(ticos e ativao das clulas .T. 3I$DE$I/ et al4 &lm disso, promove a secreo de outras citocinas " principalmente o $5."a, o 0.5 e a $E"M " pela ativao de v,rias clulas do sistema imune, estas citocinas podem diretamente ou indiretamente influenciar a destruio de clulas do tumor. 3&E et al, ?@@:4 $E"? mostrou"se eficaz em casos de carcinoma de rim. 3I$DE$I/ et al4 / problema de seu uso a definio da dose 2ue deve ser empregada, j, 2ue doses maiores possuem efeitos citot *icos. !odendo levar, em casos mais graves, a uma alterao na permeabilidade capilar, diminuio da 2uantidade de l(2uido presente no sangue e ac8mulo de fluido e*travascular, resultando em edema perifrico e pulmonar 3&DD&7 et al, 9<<W4 ?a or de necrose !mora" 4TN?7 J, se observou in vitro a capacidade do 0.5 provocar necrose em tumores. &lm disso, v,rios estudos mostraram 2ue 2uando injetado em camundongos com sarcomas o 0.5 produziu necrose nesses tumores. 3&E et al, ?@@:4 / 0.5 2uando administrado junto a outras citocinas tem seus efeitos anti" proliferativos aumentados. &credita Use 2ue este fator atue induzindo a formao de poros na membrana plasm,tica das clulas tumorais.Foje j, se obtm 0.5 atravs de tcnicas de -.& recombinante, sendo produzido pela E. coli. -evido a sua citoto*idade a sua utilizao limitada. 3 &E et al, ?@@<, I$DE$I/ et al4 2.2.2 Im!nomod!"adores $munomoduladores so substncias 2ue possuem a capacidade de modificar a resposta imunol gica. 7o e*emplos as citocinas, imunoglobulinas e outros f,rmacos sintticos. 3$.5&I6E-4

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&4 0cnicas e procedimentos laboratoriais /s imunomoduladores sintticos, utilizados na terapia contra o cncer, so produzidos em laborat rio. 7ua administrao ao paciente pode ocorrer pos uso oral, injet,vel ou uso t pico. D4 6ecanismo imunol gicos 'rande parte dos imunomoduladores atuam inibindo ou superativando citocinas. Estes podem ser usados na terapia contra o cncer afim de modular uma resposta imune 2ue afete o tumor. )m e*emplo o imi2uimode, um creme de uso t pico amplamente usado em casos de carcinoma basocelular. 7ua principal ao consiste na ativao de citocinas 2ue promovem a inflamao local da pele. %om isso as clulas dendr(ticas passam a migrar para o local, reconhecer os ant(genos tumorais e apresent,"los aos linf citos 0 citol(ticos, 2ue migram para o s(tio onde se encontra o tumor e iniciam a lise das clulas afetadas. &lm disso, o imi2uimode parece ser capaz de levar K apoptose celular pela via das caspases. 3 6&%E-/ et al, ?@@<4

2.2.3 Trans/ec01o de Kenes & transfeco genica um termo 2ue inclui todos os procedimentos 2ue visem K entrada de algum material gentico 3na forma de -.&, I.& ou oligonucleot(deos4 em clulas"alvo. &4 0cnicas e !rocedimentos Eaboratoriais E*istem trs mtodos de se fazer essa transferncia genica# mtodos f(sicos, 2ue consistem na introduo de maneira mecnicaC mtodos 2u(micos nos 2uais o vetor alguma substancia de origem 2u(mica e os mtodos biol gicos, onde organismos naturalmente capazes de transferir material gentico 3por e*emplo, os v(rus4 so usados.
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& transfeco de genes usada como imunoterapia contra o cncer consiste na insero de material gentico nas clulas tumorais. 'eralmente, genes respons,veis pela s(ntese de citocinas e coestimuladores. D4 6ecanismos imunol gicos 1uando genes e* genos 2ue codificam citocinas ou co"estimuladores so introduzidos em clulas tumorais, e essas clulas so reintroduzidas no hospedeiro da 2ual foram derivadas, significativas respostas antitumorais so desencadeadas. &s clulas tumorais podem induzir respostas imunol gicas fracas devido ao fato de 2ue so desprovidas de co"estimuladores e geralmente no apresentam molculas 6F% de classe $$, no ativando portanto as clulas 0 %-HX. !ortanto, duas formas de potencializar a resposta imunol gica do hospedeiro ao tumor seria fornecer artificialmente co"estimuladores para as clulas 0 especificas para tumores e citocinas 2ue potencializem a ativao de clulas 0 especificas 3principalmente os linf citos 0 %-W X maduros " %0E4 alm de desencadearem respostas inflamat rias inespec(ficas 2ue so por natureza antitumorais. %lulas tumorais podem ser transfectadas com genes de citocinas para localizar os efeitos dessas citocinas nos s(tios onde so necess,rias. %itocinas diferentes podem estimular imunidade antitumoral por mecanismos diferentes. %lulas inflamat rias recrutadas por diferentes citocinas podem prover diferentes fun+es efetoras, bem como fun+es celulares acess rias necess,rias para melhor ativao de linf citos 0. / 2uadro abai*o relaciona a ao de alguns genes codificadores de citocinas com os efeitos das a+es dessas citocinas. & e*perincia clinica mais e*tensa foi com a $E"9?, 2ue funciona estimulando a proliferao e a atividade antitumoral das clulas .T 3clulas natural killer4 e dos %0Es.

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I$DE$I/, Erlane 6ar2uesC 7&6!&$/, Elisabeth %ristinaC 7&.0/7, Elisabete 0erezinha. $munoterapia no %ncer. Ievista Drasileira de 6edicina, p.9BH"9M?. -ispon(vel em#http#;;GGG.moreirajr.com.br;revistas.aspNid=materiaO9<<MPfase &cesso em# ?@ set ?@9A, 9M#A@#A@ & transfeco de clulas tumorais tambm pode ocorrer com genes 2ue codificam molculas co"estimulat rias, ou seja, molculas 2ue intensificam as respostas especificas dos linf citos 0 aos ant(genos tumorais. & efic,cia dessa tcnica de potencializar a co"estimulao das clulas 0 para imunoterapia anti" tumoral foi demonstrada atravs de e*perimentos com a molcula co" estimuladora D:. 5oi demonstrado 2ue clulas tumorais transfectadas com o gene codificador da molcula co"estimulat ria D: so potentes estimuladores de resposta imune 2uando comparadas Ks clulas tumorais 2ue no e*presso D:. & imagem abai*o demonstra a imunizao atravs da transfeco de -.& em clula dendr(tica , 2ue ativa a produo de ant(genos tumorais por essas clulas 2ue so apresentadoras de ant(geno profissionais 3&!%s4. &ssim, esses ant(genos tumorais so apresentados K linf citos 0 citot *icos 2ue se ativam e passam a e*ercer sua funo de combate a clulas tumorais.

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&DD&7, &bulC E$%F06&., &ndreGC !/-EI, J7. Im!no"o$ia Mo"ec!"ar.

3. IMUNOTER&)I& )&SSI+& .a imunoterapia passiva ou adotiva, anticorpos antitumorais ou clulas mononucleares e* genas so administradas, objetivando proporcionar capacidade imunol gica de combate K doena. 3.1 Terapia ce"!"ar ado i'a

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$munoterapia celular adotiva refere"se K transferncia de clulas imunes cultivadas 2ue tenham reatividade antitumoral para um hospedeiro portando tumor. 3.1.1 Terapia com c3"!"a a i'ada por "in/ocina 45&67 &4 0cnicas e !rocedimentos Eaboratoriais Envolve a gerao in vitro de clulas E&T pela ativao com altas concentra+es de $E"? de leuc citos do sangue perifrico removidos de pacientes com tumores. &s clulas E&T so, ento, injetadas de volta nos pacientes com cncer. D4 6ecanismo $munol gico %itocinas produzidas por clulas 0h9 ativadas, particularmente $l"? e $5."=, tambm ativam clulas .T para se tornarem clulas assassinas ativadas por linfocina 3clulas E&T4. %lulas E&T so capazes de matar clulas infectadas por virus ou clulas tumorais de maneira no restrita ao 6F%. /s mecanismos efetores usados pelas clulas .T e E&T para matar clulasalvos similar ao usado pelas E0%s 3e*., perforina e granzimas4. !ara 2ue isso ocorra, a clula E&T ativado produz duas prote(nas envolvidas nesse processo. 7o elas a perforina e a granzima. Essas prote(nas se concentram em grnulos citoplasm,ticos ligados K membrana.&s membranas da E&T e da clula alvo se fundem e, por um processo de e*ocitose, a clula ativada por linfocina transfere o conte8do desses grnulos 2ue levam K lise celular.& perforina uma prote(na formadora de poros em membrana celular e as granzimas so serino"proteases 2ue entram na clula alvo atravs dos poros formados pela perforina e induzem a apoptose.

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&s e*perincias de terapia com clulas E&T humanas tm"se restringido a casos avanados de tumores metast,ticos, e a efic,cia desta abordagem parece ser altamente vari,vel de paciente para paciente 3.1.2 Terapia com "in/#ci os in/i" ran es de !mor 4TI57 &4 0cnicas e !rocedimentos Eaboratoriais# Envolve a gerao de clulas E&T de clulas mononucleares, originalmente derivados do infiltrado inflamat rio presente nos tumores metast,ticos, e em torno deles ap s sua resseco cir8rgica. D4 6ecanismos imunol gicos# Einf citos D so encontrados fre2Yentemente entre as clulas 2ue infiltram tumores humanos. &pesar disto, seu papel na hist ria natural das neoplasias no foi estabelecido. &lguns pes2uisadores sup+em 2ue estas clulas representam uma populao selecionada de linf citos, secretando anticorpos 2ue desempenham um papel significativo na relao hospedeiro"tumor, 2uer por reagirem com ant(genos tumor"associado, 2uer por se ligarem a citosinas liberadas no microambiente tumoral.

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3.2 &n icorpos /s anticorpos so molculas de glicoprote(nas com a funo de reconhecer, neutralizar e marcar 3opsonizar4 ant(genos para 2ue eles sejam eliminados ou fagocitados pelos macr fagos. /s anticorpos so produzidos pelos linf citos B e tm a capacidade de se combinar especificamente com substncias estranhas ao corpo, inativando"as. /s ant(genos so e*tremamente espec(ficos, por isso podemos dizer 2ue para cada um dos seus tipos e*iste um tipo de anticorpo, com forma complementar K do ant(geno. .ovas modalidades teraputicas tm como objetivo dirigir o tratamento mais especificamente Ks clulas doentes, poupando as normais. Este tipo de estratgia chamada de terapia dirigida ao alvo. Entre os medicamentos com este perfil esto os anticorpos monoclonais, 2ue so uma forma de imunoterapia. .este caso, imunoterapia passiva, pois os anticorpos so produzidos em laborat rio e no pelo paciente. /s anticorpos podem destruir clulas tumorais por meio da ativao do complemento ou da citoto*idade dependente de anticorpos mediada por clulas, na 2ual macr fagos portadores de receptor 5c ou clulas .T medeiam a destruio, alm de blo2uearem sinais de crescimento, tais como a formao de novos vasos. &nticorpos espec(ficos para tumor podem ser acoplados a molculas t *icas, radiois topos e drogas antitumorais para promover a destruio desses agentes citot *icos especificamente para o tumor. &4 6ecanismo imunol gico geral dos anticorpos teraputicos " .eutraliza alvos sol8veis 3citocinas4 " $nterfere nas intera+es receptor"ligante " $nfluencia na sinalizao celular 3ao direta4 o $nterferindo diretamente no crescimento celular o -esencadeando processos de morte celular " 6edeia fun+es efetoras imunes 3mecanismos R5c dependentesS4# D4 6ecanismos Efetores o %ito*icidade dependente de complemento 3%-%4

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& prote(na %92 se liga ao comple*o anticorpo monoclonal"ant(geno e ativa a via cl,ssica do sistema complemento. o %itoto*icidade celular dependente de anticorpo 3%%-&4 &s clulas efetoras 3.T, macr fagos, neutr filos4 se ligam ao comple*o ant(geno"anticorpo atravs do receptor 5c 35cI4 e promove a liberao de granzimas, perforinas e granulisina. o 5agocitose celular dependente de anticorpo 35%-&4 /s fag citos mononucleares e neutr filos possuem 5cIs 32ue se liga a poro 5c do anticorpo4 e receptores do complemento 3%I U 2ue se ligam a %Ab4 e ativam a fagocitose. 3.2.1 Uso de an icorpos an iidio .picos &4 0cnicas e !rocedimentos Eaboratoriais & produo desses anticorpos feita pela imunizao de coelhos com clulas D de um paciente e pela reduo da reatividade do plasma contra todas as outras imunoglobulinas humanas. D4 6ecanismos $munol gicos $diotopo a poro da regio vari,vel da molcula de imunoglobulina 3$g4 2ue interage com o ant(geno. Ele pode atuar como anticorpo frente ao ant(geno 2ue reconhece e como antigeno frente a um anticorpo antiidiotipo. 1uando atua como ant(geno, o idiotopo um antigeno tumoral altamente espec(fico, j, 2ue e*presso apenas nos clones neopl,sicos de linf citos D. /s anticorpos antiidiot(picos so usados no tratamento de linfomas de clulas D 2ue e*pressem $g de superf(cie com idiotopos espec(ficos.

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3.2.2 Uso de an icorpos em 9e erocon:!n$ados &4 0cnicas e !rocedimentos Eaboratoriais# )m anticorpo espec(fico para um ant(geno tumoral acoplado covalentemente a um anticorpo dirigido contra uma prote(na de superf(cie das clulas efetoras citot *icas, como as clulas .T ou E0c. D4 6ecanismo $munol gico# &nticorpos heteroconjugados so imunoglobulinas com duas

especificidades. !ara isso, um anticorpo espec(fico para um ant(geno tumoral acoplado covalentemente a um anticorpo contra uma prote(na de superf(cie das clulas efetoras citot *icas, como as clulas .T ou linf citos 0. -essa forma, a ligao do anticorpo com cada um dos ant(genos 2ue reconhece resulta na apro*imao das clulas tumorais e das clulas efetoras, aumentando sua atividade destrutiva.

3.2.3 &n icorpos an i !morais acop"ados ; mo"3c!"as #<icas= radiois# opos e dro$as &4 0cnicas e !rocedimentos Eaboratoriais 0o*inas como a ricina ou a to*ina da difteria so inibidores altamente potentes da s(ntese de prote(nas e podem ser teoricamente 8teis em doses e*tremamente imunoto*inas. Esta abordagem re2uer fi*ao covalente da to*ina a uma molcula de anticorpo antitumoral, sem perda da to*idade ou especificidade do anticorpo. & imunoto*ina injetada sistemicamente deve sofrer endocitose por clulas tumorais bai*as se estiverem ligadas a anticorpos, formando

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D4 6ecanismo $munol gico# &nticorpos espec(ficos para tumor podem ser unidos a molculas t *icas, radiois topos e drogas antitumorais para agir com mais especificidade. Essa abordagem re2uer a ligao covalente da to*ina a uma molcula de anticorpo, sem perda da to*idade ou especificidade do anticorpo. & especificidade dos anticorpos deve ser de maneira 2ue ele s se ligue as clulas tumorais, numa 2uantidade suficiente. -evido a diversas dificuldades pr,ticas, as imunoto*inas tem no tem tido o sucesso esperado.

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%. C>NCERES TR&T&DOS COM IMUNOTER&)I& /s principais tipos de cnceres tratados com imunoterapia so# &4 6elanoma maligno# cncer desenvolvido nos melan citos 3clulas

respons,veis pelapigmentao da pele4 2ue se manifestam atravs de les+es malignas 2ue podem aparecer na pele, nas membranas mucosas, nos olhos e no 7.%C tratado com imunoterapia ativa inespec(fica atravs da citocina D%', $nterferon, $nterleucina"?, fator de necrose tumoral, anticorpos monoclonais, Eevamisole e %orZnebacterium parvum 3$.%&4, ou tratados com imunoterapia ativa inespec(fica atravs da citocina $nterferon 3DIE.EEE$, et al, ?@@M4 D4 %ncer superficial de be*igaC com imunoterapia ativa inespec(fica

atravs da citocina D%' 3$.%&4 ou 3.ELE7, -anili, ?@@W4 %4 Eeucemia# acomete os leuc citos 3gl bulos brancos do sangue

presentes nos gnglios linf,ticos e na corrente sangu(neo4C tratado com imunoterapia ativa inespec(fica atravs da citocina $nterferon 3$.%&4 -4 6ieloma m8ltiplo# tipo de cncer de medula ssea 2ue afeta as clulas

plasm,ticasC tratado com imunoterapia ativa inespec(fica atravs da citocina $nterferon 3$.%&4 E4 Einfoma no Fodg[in# tipo de cncer 2ue se desenvolve nos linfonodos e

acometem os linf citosC tratado com imunoterapia ativa inespec(fica atravs da citocina $nterferon 3$.%&4 54 %arcinoma# cncer 2ue se origina de um tecido epitelial 3recobre nossa

pele e nossos rgos4, a imunoterapia indicada, juntamente com outras formas de atuao como 2uimioterapia e radioterapia, a vacinao com clulas dendr(ticas. 3D&.%FEIE&)C 70E$.6&., 9<<W4 '4 %ncer de pulmoC h, tratamentos mais ade2uados para cada subtipo,

porm o mais utilizado atualmente a tranfeco gnica. 3J).$/I et al4 F4 %ontrole de tumores associados K infeco por v(rus papiloma humano

3F!L4, como o cncer cervical, atravs de vacina teraputica. 3'F&55&I et al4

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$4

%ncer de mama, o tratamento com anticorpos monoclonais, sendo o

mais utilizado o trastuzumabe 2ue reconhece uma oncoproteina, o FEI; .eu ? ou c"erbD"?, supere*pressas em alguns cnceres de mama, especialmente os mais agressivos. 3.E00/ et al4 J4 %ncer de rim, tratado com imunoterapia ativa inespec(fica atravs da

citocina $nterferon"alfa. 3%/%FI&.E et al4

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(. CONC5USO & imunoterapia do cncer esteve concentrada no uso de vacinas de ao inespec(fica, e e*tratos de clulas tumor. & identificao de ant(genos tumorais trou*e novas possibilidades para o tratamento de pacientes com cncer. & imunoterapia para cncer tem ao pela imunidade ativa, 2ue compreende o uso de vacinas, linfocinas, imunoto*inas, e o uso de agentes 2ue promovem a diferenciao celular ou a terapia genticaC e passiva, transferncia adotiva de clulas ativadas. & imunoterapia do cncer hoje resultados cl(nicos relevantes e poder, vir a ser uma modalidade de tratamento to importante 2uanto a cirurgia, 2uimioterapia e radioterapia.

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